1Resistencia mediada por células B

Los anticuerpos son poderosos mediadores de la inmunidad protectora contra muchas enfermedades infecciosas, y el
objetivo de las estrategias de vacunación es estimular su producción.

Sin embargo, en la infección y la enfermedad de M. tuberculosis, el papel de la inmunidad humoral es probablemente

complejo y no está claro. La transferencia pasiva de anticuerpos no siempre ha conferido protección, y los individuos
deficientes en inmunoglobulina G (IgG) no exhiben un control reducido de las infecciones bacterianas. En contraste, un
análisis post hoc del ensayo de la vacuna MVA85A encontró que los títulos elevados de IgG específicos de Ag85A se
correlacionaban con la protección contra la TB. Además, el agotamiento de las células B en un modelo de infección por
M. tuberculosis en primates no humanos dio como resultado un aumento de la carga bacteriana de las lesiones.
Además, en pacientes con TB activa, la función de las células B es inicialmente anormal, pero vuelve a la normalidad
después de un tratamiento exitoso. Estas observaciones resaltan el papel inmunorregulador de las células B en el control
de las infecciones por M. tuberculosis, que se extiende más allá de sus funciones efectoras directas mediadas por
anticuerpos.

2Resistencia mediada por anticuerpos a Mycobacterium tuberculosis.

Más allá de su papel en la eliminación de patógenos, los anticuerpos también dirigen la rápida destrucción de las células
infectadas a través del reclutamiento de células inmunes innatas (como los fagocitos) que expresan receptores de
fragmentos cristalizables (Fc). Dos modificaciones al dominio Fc de un anticuerpo controlan su afinidad por los
receptores de Fc, a saber, los cambios en la subclase o isotipo del anticuerpo y su glicosilación. Fab, fragmento de unión
a antígeno; Célula NK, célula asesina natural; ROS, especies reactivas del oxígeno.

3Anticuerpos e infección por Mycobacterium tuberculosis latente.

Los anticuerpos, las células plasmáticas y las células inmunes innatas que responden a los anticuerpos que expresan
receptores de fragmentos cristalizables (Fc) son abundantes en los granulomas de M. tuberculosis, lo que indica que
estas células inmunes innatas están activamente reclutadas y podrían contribuir potencialmente a la actividad
antimicrobiana.

Se observaron distintos perfiles de efector de Fc en individuos con LTBI versus aquellos con enfermedad activa. Los
individuos con LTBI tenían una funcionalidad de anticuerpos mejorada que estaba vinculada a una unión elevada a la
inmunoglobulina de baja afinidad γ Receptor de la región Fc III-A (FcγR3A), que es altamente expresado por células
asesinas naturales, neutrófilos, macrófagos maturen y células dendríticas. Además, estos anticuerpos no solo mejoraron
la actividad de las células inmunitarias innatas, sino que también contribuyeron a la restricción de la supervivencia
intracelular de M. tuberculosis en macrófagos primarios previamente infectados. Curiosamente, esta actividad funcional
diferencial no se relacionó con la selección de subclases alterada, sino que se relacionó con cambios sustanciales en la
glicosilación de anticuerpos entre los individuos infectados con M. tuberculosis

4Los anticuerpos y el fenotipo resistente.

No está claro si los anticuerpos contribuyen al fenotipo resistente, pero es plausible que, en el momento de la
exposición repetida a M. tuberculosis, los anticuerpos preexistentes puedan dirigir la actividad antimicrobiana de los
macrófagos, neutrófilos o células dendríticas para eliminar las bacterias de manera más efectiva. Aunque los estudios in
vitro indican un papel limitado para la prevención opsonofagocítica mediada por anticuerpos de la infección por
macrófagos por M. tuberculosis, la adición de IgG combinada derivada de individuos con LTBI a macrófagos primarios de
donantes sanos previamente infectados puede conducir a la eliminación de bacterias mediante un proceso que
probablemente involucre Activación del inflamasoma. Estos resultados sugieren que, además de su papel menor en la
limitación de la infección inicial a través de la opsonización, los anticuerpos "curan" a los macrófagos infectados si están
presentes en el momento y lugar correctos. Aunque la mayoría de los macrófagos de donantes sanos restringieron la
supervivencia de M. tuberculosis en presencia de IgG combinada de individuos con LTBI1, el nivel de restricción varió
según el donante de macrófagos.
lo que sugiere que la muerte mediada por anticuerpos de M. tuberculosis también depende de factores que son
intrínsecos a las células inmunitarias innatas.

Por lo tanto, se desconoce si existe inmunidad humoral natural o con madurez de afinidad entre los resistentes, pero la
inmunidad humoral podría proporcionar un eje inmunológico novedoso y emocionante que vincule lo adaptativo y lo
innato.

las respuestas inmunes al objetivo y erradicar M. tuberculosis después de la exposición y justifican una mayor
exploración.

CONCLUSIONES

Históricamente, se han logrado avances significativos en el tratamiento de enfermedades infecciosas mediante el

estudio de los mecanismos de resistencia en lugar de la susceptibilidad a las infecciones. El ejemplo histórico más
notable es la observación de que las lecheras expuestas a la viruela de vaca eran resistentes a la viruela. Un ejemplo más
contemporáneo es la resistencia al VIH.

de individuos con una variante de CCR5, CCR5Δ32 (refs166,167). Ambas observaciones llevaron a intervenciones
terapéuticas transformadoras: la vacuna contra la viruela y los inhibidores de CCR5, respectivamente

Durante gran parte del siglo pasado, muchos investigadores han postulado que algunos individuos son naturalmente
resistentes a la infección por M. tuberculosis ante la exposición intensa. Sin embargo, varios desafíos han impedido el
esclarecimiento de los mecanismos de resistencia potenciales, incluidas las limitaciones de usar una prueba
inmunológica indirecta para definir el fenotipo de resistencia y la necesidad de incorporar medidas de intensidad de
exposición en los diseños de los estudios. A pesar de esto, la evidencia epidemiológica contemporánea apoya la
existencia de resistencias. El análisis de asociación genómica de datos de estudios independientes ha identificado loci
que están asociados con la resistencia a la infección por M. tuberculosis. La elucidación de los mecanismos
inmunológicos y genéticos del fenotipo de resistencia se encuentra en una etapa temprana, pero estos estudios pueden
revelar respuestas protectoras heterogéneas que son relevantes para diferentes tipos de resistencias. Por ejemplo, las
vías dependientes de macrófagos que previenen la captación bacteriana o que eliminan rápidamente M. tuberculosis
antes del desarrollo de una respuesta inmune adaptativa definen resistencias innatas. Alternativamente, las resistencias
adaptativas son individuos en los que las funciones de los efector de las células T y B eliminan o restringen las
infecciones por M. tuberculosis, ya sea independientemente de la producción de IFNγ o mediante cebado con antígenos
no proteicos. Se requieren estudios adicionales para aclarar si las resistencias adaptativas tienen mayor resistencia a la
progresión a la TB activa que los individuos con LTBI tradicionalmente definidos; sin embargo, estos estudios podrían
identificar nuevos correlatos de la protección inmunitaria o ayudar a los esfuerzos de pronóstico actuales para
estratificar a aquellos individuos con mayor riesgo de progresión de la enfermedad

En estudios futuros, las características de un registro definido de manera óptima deben incorporar varias variables
descritas en el Cuadro 1, que incluyen, primero, los índices de exposición (intensidad y duración) utilizando, como
mínimo, la puntuación de riesgo epidemiológico validada; segundo, el uso tanto de la prueba de reactividad cutánea
PPD como de la IGRA para evitar el sesgo de clasificación errónea resultante de pruebas inmunológicas discordantes; y
tercero, muestreo longitudinal para pruebas seriales de LTBI.

Las puntuaciones de riesgo epidemiológico deben incluir una evaluación de la naturaleza del contacto entre el caso
índice o los casos y la persona expuesta (es decir, si el caso índice es el cuidador principal y la frecuencia y la proximidad
del contacto) y una evaluación de la infectividad de la exposición medio ambiente (por ejemplo, si el caso índice es
toser, si su esputo es un frotis positivo para M. tuberculosis y si hay múltiples casos índice dentro de un hogar o entorno
laboral). Aunque todavía no está listo para la implementación práctica, evaluaciones más avanzadas de
El riesgo infeccioso, como el muestreo ambiental aerobiológico donde el riesgo de transmisión se ha correlacionado con
el grado de ventilación y con el número de bacterias viables extraídas de los aerosoles para la tos, podría incorporarse
en estudios futuros