Mecanismos neuronales
en las niveles
molecular y celular
SIGNIFICADO DE LA CAPACIDAD DE ADAPTACION
DEL SISTEMA NERVIOSO
LA CAPACIDAD DE MODULACION: LA NEURONA
Y LA SINAPSIS
Descubrimiento de la neurona y la sinapsis
Componentes generales de la neurona
Glia
Panorama de eventos en la sinapsis
ACTIVIDAD NEURONAL EN LOS NIVELES MOLECULAR Y
CELULAR
Fuerzas fisicas subyacentes al movimiento de iones
Potencial de reposo de membrana
Efectos de la liberaci6n de neurotransmisores sobre
la membrana poslnaptica
lntegraci6n de entradas en el cono del axon
Potencial de acci6n
Conducci6n saltatoria
En este capiiulo veremos al sistema neroioso en el micro-
cosmos, enfocdndonos en la celula neruiosa individual, con
especial aiencion en la sinapsis individual. Los inuestiga-
dores han llegado a comprender algunos de las complejos
mecanismos eleciroquimicas que 110 solo permiten la
comunicacion de una celula neruiosa con la siguiente, sine
tambien que la comunicacion sea modificada dependiendo
de las circunstancias. Son estos mecanismos las que per-
miien a las organismos superiores -en particular a las
seres humanos-« ir inds allti de las rejl.ejos y comprome-
terse en conducias complejas requeridas para la sobreoi-
Liberaci6n de neurotransmisores
Mecanismos para eliminar neurotransmisores
despues del disparo neuronal
Respuestas a la asociaci6n neurotransmisor-receptor
MECANISMOS NEURONALES DE APRENDIZAJE
Habituaci6n y sensibilizaci6n en la Aplysia: ejemplos
de modulaci6n presinaptica de la actividad neuronal
Condicionamiento clasico
Potenciaci6n a largo plazo
DOS EXCEPCIONESA LAS REGLASGENERALES:
POTENCIALRECEPTORY TRANSMISION ELECTRICA
Potencial receptor: transducci6n sin potenciales de
acci6n
Transmisi6n electrics: comunicaci6n entre neuronas
sin sinapsis qufmica
RESUMEN
uencia y el exito en las complicados ambienies fisico y
social.
Pam comprender estos mecanismos primero considera-
mos la naturaleza de la membrana de la celula neroiosa, as!
coma las [aciores y las [uerzas que infl.uyen en el moui-
mienio de las tones a traces de ella. Luego echamos un vis-
iazo a coma la actioidad de las sinapsis multiples, siiuadas
en miles de lugares diferentes sabre la membrana de la celu-
la de una neurona recepiora, se suman e integran para pro-
uocar que la celula neroiosa se active y libere neuroirans-
misores, lo que afecta a otras neuronas. Luego considera-
 CAP{TULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular
mos Los iipos de neurotransmisores, Los procesos mediante
Los wales se ligan a los recepiores y los [aciores adicionales
que influye11 sus efectos. Finalmenie se examina conio cier-
tos aspectos def aprendizaje y la memoria empiezan a ser
comprelldidos ell terminos de procesos a nioel neuronal.
"""1 SIGNIFICADO DE LA CAPACIDAD DE
ADAPTACION DEL SISTEMA NERVIOSO
El sistema nervioso de los marruferos es el producto
de millones de afios de evoluci6n. 2,Cuales son los
aspectos de este sistema que lo hacen altamente
adaptativo? Una respuesta es que el sistema nervio-
so hcic~ posible li1 __ comun.:ica~i~n yIacoordinacion
~J.J.tre los millones de celulas que conforman los cuer-
pos de los grandes animales. Para apreciar las venta-
jas de un sistema nervioso s6lo se tienen que compa-
rar organismos que lo poseen con organismos que
carecen de el, como hace William James en este pasa-
je de Principios de psicologia:
Si comienzo a tomar la comida de un arbol,
sus ramas no se mueven por mi acto, y sus
hojas rnurmuran tan pacilicamente como
cuando lo hacen con el viento. Si, por el
contrario, tomo con violencia la comida de
un hombre amigo, el resto de su cuerpo
responde de manera instantanea a la agresi6n
mediante movimientos de alarma o defensa.
(James, 1890/1950, vol. 1, p. 12.)
Pero la posibilidad de comunicaci6n rapida y
~~E_dinada solo es parte del ruento. El complejo Sis-
tema nervioso de los rnamfferos es el fundamento de
la flexibilidad de respuesta que caracteriza a los
organismos inteligentes. No son la rapidez y la ine-
vitable/r,~~puest~ del reflejo, con toda s~ vel_ocid~d,
las queproporcionan las bases para la inteligencia.
Mas que eso, es la capacidadpara responder o_po
responder, lo cual depende de factores corno la natu-
raleza de la situaci6n, su similitud o diferencia con
situaciones pasadas, y su significado potencial para
elfuturo del organismo. Para comprenderesta_':_apa-
cidad del sistema nervioso para la ~?£.i!Iaciqn_)_ la
capacidad para responder de rnanera flexible a
nuestro ambiente, tomando en consideracion .. un
complejo arreglo de factores=-, se debe examinar el
sistema nervioso a nivel micro y considerar la celula
nerviosa individual y las conexiones entre las celu-
las nerviosas.
21
Al obseriiar Los procesos que ocurren en los nioeles
molecular y celular podemos iener alguna idea del tipo de
ioma de decisiones que experimenta el sistenza neruioso
come un todo. Como tieremos, estos procesos permiien al
sistema codificar o representer una enorme conzplejidad.
""'' LA CAPACIDAD DE MODULACION:
LA NEURONA Y LA SINAPSIS
El sistema nervioso central esta conforrnado por un
vasto numero de celulas nerviosas individuales,
conocidas como neurones. En los humanos este
numero alcanza aproximadarnente los 100 mil millo-
nes (algunas estirnaciones estan en orden de magni-
tud arriba o abajo). De este numero, pocas son neu-
~onas sensoriales prirnarias, el primer vfnculo en la
cadena aferente entre los receptores sensoriales (las
primeras neuronas en registrar la presencia de es-
timulos) y_el_c_gr~bro. Esto es hasta cierto punto, debi-
do a que en el sistema somatosensorial las cuerpos
celulares de(la __mc3.yorii1 de las neuronas sensoriales
primarias estan ubicados en el.ganglio que yace afue-
!si del sistema nervioso centrall Mas aun, existen s6lo
cerca de 3 millones de neuronas motoras, las cuales(y,,
dejan la medula - espi~~l- pa-;a-~~tivar de rnanera ': .
directa al rruisculo esqueletico. Todas las dernas celu-
las en el sistema nervioso central humano estan ubi-
cadas entre las neuronas sensoriales primarias y las
neuronasJFlotoras. Se ha estimado (Nauta y Feirtag,
1979) que99.98% de las ~as_ en~!_siste_m._a_ner-
vioso central de las marnfferos son igt_~ffi_~!_OI}aS, es
'decfr; neuronas que no reciben informaci6n directa
del ambiente o provocan de modo directo la contrac-
ci6n muscular. Las interneuronas tienen la funci6n
rnenos directa, pero particularmente importante de
proporcionar la base para el proceso de modulaci6n
que hace posible el comportamiento complejo. Res-
ponder a alguien que pis6 nuestro pie con un grufu-
do de ira, un cortes "disculpe", un abrupto golpe en
la nariz o una sonrisa coqueta depende de un cumu-
lo de factores que son sopesados entre las neuronas
sensoriales en nuestro pie y las neuronas motoras
que manifiestan la respuesta eventual.
Los a_gi_rnales simples no tienen esta complicada
capacidad para regular su respuesta a las estimulos.
Par eso se les llama "simples". Un ~~pjo es la
medusa, la cual tiene un sisterna nervioso compuesto
de dos capas de neuronas. Este tipo de sistema ner-
vioso ha sido llamado sistema nervioso "campanilla"
(Nauta y Feirtag, 1979), y. con buena raz6n. Cuando
I
22 PARTE I Fundamentos
un estimulo de intensidad adecuada incide sobre una
neurona sensorial de la medusa, la neurona motora
conectada con ella siempre responde igual. No existe
un mecanismo por medio del cual la medusa pueda
responder de manera diferente depend.iendo de si en
la puerta se encuentra el bravuc6n de la clase o una
persona atractiva del sexo opuesto.
Descubrimiento de la neurona y la sinapsis
Al iniciar el siglo xx se desarroll6 un importante
debate en Ia neurobiologia. El tema era si el sistema
nervioso estaba compuesto de una red de tejido
interconectado ode celulas individuales (neuronas)
con espacios entre ellas. L.§1_ priit1erc1}-tipQ!.E?Si?.fue
conocida como la h_~E~~esis reticular (dellatfn ,:.<;_ti.<;:u­
lum, "red"). De acuerdo con esta teoria, el sistema
-n:ervioso e"ra concebido como una red continua de
tejido que constituia una e:.:c:~pc::i6n a la regla general
de que el tejido viviente e5-tc1pa conformado de uni-
dades individuales o celulas (teorfa celular). En con-
traste, la hipotesis de la neurop.a (en ocasiones Ila-
mada laidoctrina de la neuronal sostenia que el sis-
tema nervioso se conforma de celulas individuales,
que estaban cercanas entre ellas, pero que no forma-
ban una estructura continua.
A comienzos del siglo xx, la hipotesis de la neuro-
na llego a ser c:iominante, aunque la hip6tesis reticu-
lar habfa tenido eminentes seguidores. Uno de estos
1fue>C:cll1lillo Golgi, biologo italiano que descubrio la
t~c:rticc1 delt~ii.icio_celular que lleva su nombre y que
es de arnplio USO e;·1a·a-ctualidad. Este tefiido, el cual
ha sido llamado el mas importante avance individual
en la metodologia neuroanat6mica despues del
microscopio mismo (Hubel, 1979), hace posible la
visualizacion de neuronas individuales con todas sus
rarnas. Es posible hacer esto porque, por alguna
razon desconocida, se tine cerca de 1 % de las
neuronas con las cuales entra en contacto. De mane-
ra ironica, fue su meticulosa observacion de neuro-
nas con tincion de Golgi lo que condujo al biologo
espafi.ol Santiago Ramon y Cajal. a reunir fuerte evi-
dencia hist6rica en apoyo de la hip6tesis de la neuro-
na en contra de la teoria de conexion de Golgi. Torno
varias decadas de investigacion adicional y el desa-
rrollo de nuevas tecnicas, incluyendo el microscopio
electronico, para resolver el tema en favor de la hip6-
tesis de la neurona.
. Antesdeque el debate fuese resuelto, el fisiologo
( britanic-o)sit Charles Sherrington pwpuso el concepto
de un espacio estrecho entre .las neuronas, al cual
llamo sJ:n~P.~.!s, con bases conductuales mas que ana-
t6micas. El propuso este concepto para proporcionar
una explicaci6n de su observaci6n de que se podfa
provocar un reflejo cuando se presentaban en secuen-
cia, a intervalos menores de 1 segundo entre ellos,
varios choques electricos jubumbiales, cada uno
demasiado debil como para provocar el reflejo cuan-
do se aplicaba de manera aislada. Esto sugiri6 a She-
rrington que, en el punto de union entre neuronas, se
realizaba un tipo de proceso de suma. Ahora se sabe
que cada estimulaci6n es acompafi.ada por la Iibera-
cion en la sinapsis de pequefi.as molecules llamadas
neurotransmisores y que estos ef~c:t()s son acumula-
..tivos. Evidencia adicional para esta hip6tesis provino
de Ia demostraci6n por parte de Qtt:g Loewi, en\1920)
de que el I}E?r:viovc1go segregaba una sustancia que
dt!'>_mi1]1,1Jc1gLritmo pgc:liacQ. Loewi llarno a esta sus-
tancia esencia vagal y desde entonces ha sido identifi-
cada como c\C::E;JUc::QJµ.a, Ia que ahora se sabe es el
(principa], neµi:otrc1D,,S.@S9!' excitatorio .~11 _ la union
\er1t~e unaneurona motora y el musc:ul~, pero que
ejerce un efedo inhibitorio sobre el ritmo cardiaco.
... Estas y otras lineas de evidencia convergentes que
apoyan la hip6tesis de la sinapsis, induyendo inves-
tigaciones fisiol6gicas extensas, fueron corroboradas
por los hallazgos hechos posibles con el desarrollo
de la microscopia electronica. Esto posibilit6 la
visualizacion de la sinapsis y se encontro que era un
espacio realmente pequefi.o: aproximadarnente 20~40
nilJ1.9111etros (un nan6metro [run] es 1Q-9 metros). A
pesar de su minuscule tamafio, resulta que la sinap-
sis tiene enormes implicaciones para el funciona-
miento del sistema nervioso. Esto significa que la
influencia de una neurona sobre sus vecinas puede
ser modificada por eventos que tienen lugar dentro
de la sinapsis. Esto, a su vez, es parte del mecanisrno
por medio del cual una porcion del sistema nervioso
es sensible a una variedad de influencias de otras
partes del sistema. Echemos un vistazo a come fun-
ciona el sistema al nivel de la celula individual.
C:()n,ponentes generales de la neurona
Las neuronas tienen formas y tamafios rnuy diferen-
tes, adoptan forrnas maravillosamente diversas en
diferentes partes del sistema nervioso. La figura 2.1
muestra una vision esquernatica de una neurona
cormin. El cuerpo celular (o soma) contiene el micleo
y muchos de los varios organelos que son criticos para
el funcionamiento de la celula. Proyectandose desde
el cuerpo celular se encuentran finos tubas, llamados
.i;i,eurita~. Cada neuronatiene dostipos de neuritas: las.
muy ramificadas, llairi_a:cl,~~-dendritas, que {reciben
sefiales, y unaxon, quelpasa las sefiales a la siguiente
neurona. La longitud del axon varia bastante; puede
 CAPfTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular
Fibra terminal
excitadora ./Fibras
de un axon "":,. / ~er1'.1i~ales
· inhibidoras
de un axon
Cuerpo
celular
Terminal
preslnaptica
Hendidura
) sinaptica
1( - '-
\'; ~ Dendrita
- posinaptica
ser micrasc6pico o, en el caso de las neuronas cuyos
axones se extienden desde la corteza hasta la region
caudal de la medula espinal en los grandes animales,
extenderse muchos pies. El ax6n no es responsaple_de
la_s_~r1.sibiEcic1_ci del_~is_tE!mc! para diversas influencias.
En lugar de ello, juega un importante papel en la
transrnision de sen.ale_§ desde una estructura a otra,
Una vez que es activada la porci6n del ax6; cercana al
cuerpo celular, Ia serial recorre su Iongitudsin modi£i-
caci6n_ o modulaci6n hasta que alcanza ef final de!
ax6n, denominado axon terminal o bot6n. El ax6n
terminal estirarnificad;, aunque de m~era menos
extensa que la dendrita, de modo que un solo ax6n
puede hacer contacto funcional con cientos de sitios
dendriticos sobre muchas otras neuranas. Aunque la
transmisi6n de sefiales que bajan por el ax6n puede
ser un proceso simple, obviamente es esencial para
comunicar informaci6n entre las neuronas.
Glfa
A_c:l~mas de las neuronas, los sistemas nerviosos cen-
tral y periferico contienen muchas celulas llamadas
neuroglia, o simplemente glia (palabra griega que
se refiere a "pegarnento"). Estas celulas obtuvieron
su nombre debido a que parece que dan soporte a la
estructura del cerebra. Las celulas gliales son nume-
23
FIGURA 2.1 Esquema de una neurona
tipica. El cuerpo celular contiene un ruicleo
que mantiene al material genetico de la
celula, Dos tipos de procesos se extienden
desde el cuerpo celular, las dendritas y el
axon. Las dendritas son la mayor superficie
receptora de la neurona, aunque las sefiales
de otras neuronas tambien arribanal cuer-
i poceh1Jar. El axon conduce el potencial de
aco6n, la senal de la celula, hacia la
siguiente neurona. El cono del axon es el
punto donde se inicia el potencial de
acci6n. Muchas neuronas estan aisladas por
medio de una vaina de mielina que perio-
dicamente es interrumpida por nodos de
Ranvier. Las ramas de un axon (la terminal
presinaptica) transmiten senates a otra neu-
rona (la dendrita posinaptica) en un sitio
llamado sinapsis. (Tomndo de Knndel, Schwartz y
Jessel/, 1995, p. 22.)
rasas; en el cerebra sur-erari._en numeroalas ___I_l~uro-
D§:.S. Los tiposprincipales de glia son la 11!.i.f.l_IJglfa, los
aJtr9.citfS y los oligodendrocitos en el(sist)ma nervioso
central y las celulas de Schwarm en el' sistema ner-
vioso perifericOj{figura 2.2). La glia en el sistema
nervioso central proporciona soporte estructural y
nutritive a J?S neuranas. Adernas, cada tipo de glia
realiza fun_si_ones especificas. La microglia, que
torn a la form a de p_~q~~~-~~_<:el u!~ES_QJ:l, figµr__a)F!e:
_gular, inv~9:~x_r~mu.~ve teE,99 _danacto,. Los astrocj-
tos son _grancies c~~~las con forma de estrella que
r.9.9:_e~n _ la vasculatura del __ cerebro y Jop'!\_~n una
barrera que lo pi:otege y s6lo permite que pasen
hacia el ciertas moleculas provenientes de la circula-
ci6n general. Esta es li,LR,!rrera hematoen.c_E;falica,
un mecanisrno importante para PI~servar la integri-
dad fisiologica del cerebra. -
Nose ha demostrado que la glia transmita o alma-
cene informaci6n de rnanera directa; sin embargo,
realiza una funci6n critica que esta relacionada mas
directamente con el tema del presente capftulo.
Durante su curso, Ios oligodendrocitos (en el siste-
ma nervioso central) y_lf;!S ceiufas de Schwarm (en el
sistema nervioso periferico) enredan sus membranas
celulares alrededor de los axcines de ciertas neuro-
nas, rodeando al ax6n con una cubierta de capas con-
centricas llamada,lnJ_-ieii_nJ (vease la figura 2.2). Exis-
t_~n ~echas peri6dicas';~ esta cobertura llarn'adas
 24 PARTE I Fundamentos

A) Oligodendrocito B) Celula de Schwann O Astrocito

Axon

Oligodendrocito

Schwann
Nocleo

FIGURA 2.2 Las celulas gliares principales en el sistema nervioso son la microglia (no mostrada), los oligodendro-
citos y los astrocitos en el sistema nervioso central, y las celulas de Schwarm en el sistema nervioso periferico, A)
Un solo oligodendrocito forma vainas de mielina alrededor de muchos axones. B) Las celulas de Schwann forman . o
\_}
las vainas de mielina que aislan a las neuronas en el sistema nervioso periferico. Elias forman segmentos de vaina 0
,~)
de mielina de aproximadamente l rrfrn·de largo con intervalos descubiertos en el axon, conocidos como nodos de
Ranvier, entre los segmentos de mielina. C) Los astrocitos con forma de estrella tienen pies finales anchos que los
ponen en contacto tan to con los capilares como con las neuronas. Ellos juegan urt papel central en la formaci6n de
la barrera hematoencefalica cerebral. tTomado de Kmzdel et al.. 1995, p. 28.J

no dos dE:!_ Ra11yier, en honor del anatomista frances
Louis Antoine Ranvier, quien fue el primero en des-
cribirlas. La mielina aumep!a la velocidad de trans-
rnision de sefiales por el axon. La irnportancia de este
proceso se evidencia con los efectos debilitantes de
las enfermedades desmielinizadoras, como la escle-
rosis multiple, que interfiere con los efectos facilita-
torios de la mielina. La esclerosis multiple interrum-
pe severamente la funcion de las partes afectadas del
sistema nervioso, conduce a sintomas cada vez mas
severos y, a final de cuentas, a la muerte. En una sec-
cion ulterior analizaremos el mecanismo por el cual
la mielina aumenta la velocidad de transrnision en
los axones, despues de haber analizado el rnecanis-
mo de la transmision neuronal en sf.
.,- Panorama de eventos en la sinapsis
vesiculas -~inap_tica~ se fusionen con la membrana
pre51ri:aptica )' viertan SU contenido en la sinapsis.
Entonces el neurotransmisor se difunde ajraves del
espacio sinaptico y entra en contacto con un receptor,
~a molecula proteicaespecializada O molecula com-
ple}a en la membrana posinaptica (es decir, la mern-
brana de la neurona receptora), la cual r~onoce y se
liga con el neurotransmisor. Reconocirniento y enla-
'c-e 'son eventos bioquimicos por media de los cuales
el neurotransmisor, en virtud de su configuraci6n
espacial y electrostatica, es ligado a una molecula
-:
especifica (el receptor) que se complementa con
dicha configuraci6n. La mayoria de los neurotrans-
rnisores se liga a receptores en la membrana dendri-
tica; sin embargo, existen tarnbien receptores en el
cuerpo celular y el axon terminal.' Cuando el neuro-
transmisor se liga a un receptor se ponen en rnovi-

Para comprender las complejidades y sutilezas de la

transrnision neuronal, debemos dirigir nuestra aten-
cion a los dos extremos de la neurona. Comencemos
en el axon terminal'. Aquf encontramos vesfculas
sinapticaidesferas con paredes de rnernbranajrelle-
nas con pequenas molecules llamadas neurotransmi-
sores (figura 2.3). Cuando un i__Il}E.uJ§o que viaja por
un axon alcanza el axon terminal, provoca que estas
1
Con frecuencia se denominan las sinapsis en terminos de la
parte presinaptica de la neurona transrnisora seguida por las par-
tes posinapticas de la neurona receptora. 6.d.emas de las sinapsis
axodendnticas convencionales, e_:si.?Jen ~inapsis .. axosornaticas.y,
axoaxonales. Tarnbien seven otras combinaciones en el sistema
;~"n,losoi aunque con rnenor frecuencia, de corriente para dispa-
rar la liberacion de neurotransmisores. Tendrernos masque decir
acerca de las sinapsis electricas al final de este capitulo.
 CAP(TULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular 25

Dendrita lfpidos de la membrana la hacen altarnente imper-

meable al fluido dentro de la celula (fluido intrace-
lular o citoplasma), el fluido exterior a la celula (flui-
do extracelular) y a los iones (atornos o molecules
cargados) disueltos en estos fluidos. No obstante,
bajo ciertas condiciones, los iones son capaces de
atravesar la rnembrana celular. Esto se logra por las
proteinas que atraviesan la rnembrana y forman
canales que regulan la permeabilidad o conductan-
cia de la membrana para iones especificos. Algunos
de estos canales proteicos para los iones, denornina-
" , dos canales de reposo, se abren durante el estado de
;:>. .reposo de la neurona y 'j:iermiten elJJyjQ.,R~~iY.O de
iones particulares a traves de la rnernbrana. Como
regla general, los canales proteicos alteran la conduc-
tancia de la membrana para union particular al cam-
biar su estado deconformacion (es decir, ~_1::onfigu-
raci6n espacial), un proceso llamado activacion de
Vesiculas Ax6n Espina compuerta, La activad6n de compuerta de ciertos
sinapticas dendritica cariales ocurre en respuesta al enlace de un neuro-
transrnisor especifico a receptores posinapticos (ca-
FIGURA 2.3 La sinapsis. La parte presinaptica de la sina\ nales activados por transmisor o canales activados
psis esta llena con vesfculas sinapticas redondas en las por ligando). La activaci6n de compuerta de otros
cuales se almacenan neurotransmisores. La dendrita, la canales responde a J?mbios en el voltaje (canales
parte posinaptica de la sinapsis atraviesa la parte superior activados por voltaje); en consecuencia, los canales
de! campo. A la mitad de! campo, la dendrita emite una difieren tanto con respecto a los factores que contro-
rama descendente llamada espina dendritica, cuyo !ado lan su apertura coma con el ion particular al cual
izquierdo hace contacto con el axon. Las espinas dendriti-
son selectiVC?S- Como veremos, son estas propieda-
cas aumentan el area superficial de la dendrita y permite
el establecimiento de mayor numero de sinapsis. La hen- des de las canales i6nicos de la membrana las que
didura sinaptica tiene aproximadamente 20 mm de ancho. subyacen en la complejidad de las eventos neurona-
Advierta que la membrana sinaptica es mas oscura, grue- les. .
sa y distintiva que las otras partes de la mernbrana celu- Otro tipo de transmisi6n tri.enos cornqn tarnbien
lar. (Tomndo de Nauta y Feirtag, 1986, p. 7.) ocurre a traves de la sinapsisLos canales de puen-
tl!~ de baja resistencia -tambien Hamada ~inapsis
ele_~trica- u_!jliz_an conexiones estructu_rales entre
dos neuronas para crear flujos de corriente directa
entre ellos, en lugar de usar cambios.
miento importantes eventos en la neurona receptora.
No obstante, antes de considerar estos eventos, enfo-
caremos nuestra atenci6n en la membrana celular, ~- Fuerzas fisicas subyacentes
porque son las propiedades de esta las que subyacen movimiento de iones
en las eventos moleculares involucrados en la trans-
misi6n sinaptica. La neurona cuando no es estimulada pe>_!: un neuro-
!r.ansm_isor, esta en su estado de reposo. EI movi-
miento de iones a traves de los canales i6nicos en la
ACTIVIDAD NEURONAL EN LOS NIVELES membrana de la neurona subyacen al estado de
MOLECULAR Y CELULAR reposo de la neurona y a muchos de los eventos
involucrados en la transmisi6n neuronal. Par tanto,
Como todas las dernas celulas del cuerpo, la neurona debemos examinar primero las fa<::~()r.e:sque influyen
consiste de citoplasma rodeado par una membrana sabre el movimiento de los iones a traves de las
celular. En la neurona, la mernbrana esta cornpuesta membranas biol6gicas: conductancia, fuerza de
par una doble capa de moleculas de lfpidos (bicapa difusion y fuerza electrostatica, La ~!.~!!El-cia se
de lipidos) con proteinas incrustadas que atraviesan refiere a la medida en_la cual una membrane, bajo
la rnembrana (figura 2.4). La bioffsica de la bicapa de condiciones especificas, tiene canales que pueden

-
A
.s;,
s ,
26 PARTE I Fundamentos
)>­
Lado extracelular
} Bicapa de lipidos
Lado citcplasmico
abrirse para el paso de un ion particular. La califica-
ci6n "bajo condiciones especificas" es necesaria por-
q ue la conductancia de la membrana neuronal a un
ion particular varia en gran medida, dependiendo
del estado de sus canales activados por transrnisor y
los activados por voltaje. Obviamente, la conductan-
cia es un factor limitante; deben existir intensas fuer-
zas que dirigen el movimiento de un ion a traves de
una membrana, aunque dicho movimiento puede no
ocurrir (o estar rnuy lirnitado) si no hubieran (o hay
pocos) canales de membrana disponibles para el
paso de dicho ion.
·Las.otras dos fuerzas que regulan el movirniento
de fones.son ia fuerza de difusi6n y la fuerza elec-
trostatica, La fuerza de difusi6n tiende a equilibrar
la concentraci6n de una molecula particular, por
ejernplo la dispersion de una gota de tinta introduci-
da en un vaso con agua. El principio basico involu-
crado en la fuerza electrostatica es que cargas iguales
se repelen y cargas opuestas se atraen. En consecuen-
cia, si tenemos moleculas con carga negativa en un
recipiente de laboratorio con agua y agregarnos algu-
nas moleculas con carga positiva, ambas se atraeran.
2_Pero que ocurre si una membrana separa las dos
mitades del recipiente? Digamos que existen mole-
l FIGURA 2.6 Conforme la concentraci6n de iones positives
I
Membrana
FIGURA 2.5 Un recipiente con una rnembrana permeable
a los iones positives. pero no a los grandes iones negati-
vos. En esta situaci6n, los iones cargados positivamente se
rnoveran hacia el !ado izquierdo de! vaso.
FIGURA 2.4 Los fosfolipidos y las glico-
proteinas forman las bicapas de lipidos
autosellantes que son la base para todas las
membranas celulares. La bicapa de lfpidos
es extrernadamente impermeable al fluido
que la rodea (principalmente agua) y a los
iones disueltos en dicho fluido. Los canales
i6nicos son proteinas que se extienden a
traves de la membrana para permitir que
pasen a traves de ellos uno u otro tipo de
ion. (Adaptado de Kandel et al., 1995, pp. 116, 117.)
culas con carga negativa (aniones) en el lado izquier-
do del recipiente, pero dichas molecules son derna-
siado grandes corno para pasar a traves de la mern-
brana. En el lado derecho existen iones con carga
positiva (cntiones), y estas moleculas son lo suficien-
temente pequenas corno para pasar a traves de la
mernbrana (figura 2.5). 2.Que ocurrira? Los iones con
carga positiva seran atraidos hacia las molecules con
carga negativa, algunas pasaran a traves de la rnern-
brana e ingresaran en el lado izquierdo del recipien-
te. Sin embargo, mientras esto ocurre, la concentra-
ci6n de iones con carga positiva en el !ado izquierdo
se elevara y eventualmente alcanzara una concentra-
ci6n mas grande que la del lado derecho (estamos
suponiendo que las moleculas con carga negativa de
la izquierda tienen en conjunto una gran carga nega-
tiva, de modo que la carga neta del lado izquierdo
aun es negativa a pesar del influjo de iones con carga
positive).
Conforme la concentraci6n de iones con carga
positiva en el lado izquierdo comienza a exceder al
de! !ado derecho, las dos fuerzas -fuerza de difu- 0
()
.J,
. 8 + +·
\~~~8~~-~~•is ~&cp,:!A•~ff:t0-
1'v\embrana
en el lado izquierdo de! vaso de laboratorio exceda la con-
centraci6n en el !ado derecho, la fuerza de difusi6n
ernpujara a los cationes hacia el !ado derecho y la fuerza
electrostatica llevara a los cationes hacia el !ado izquierdo.
Cuando la magnitud de! movirniento en las dos direcciones
este balanceada, se alcanzara el equilibria electroquimico.

CAP{TULO 2 Mecanismos neuronales en las niveles molecular y celular
si6n y fuerza electrostatica-> conducen a los iones
con carga positiva hacia direcciones opuestas. La
fuerza de difusi6n empuja a los iones hacia el lado
derecho, el area de menor concentraci6n. La fuerza
electrostatica jala a los iones hacia el lado izquierdo,
que tiene carga negativa. En cierto punto, la fuerza
de difusi6n y la electrostatica seran iguales, con lo
que se alcanzara un equilibria entre el movimiento
del ion particular en los compartirnentos izquierdo y
derecho (figura 2.6). A esto se le llama equilibrio
electroquimico; a la diferencia de carga entre los dos
compartimentos en cuyo punto un tipo de ion parti-
cular alcanzarfa el equilibria electroquimico se le
conoce como el potencial de equilibria para dicho
ion.
Potencial de reposo de membrana
2,Que tiene que ver este ejemplo con la neurona? De
hecho, el fluido intracelular de la neurona tiene algu-
nas de las propiedades del lado izquierdo de nuestro
vaso y el fluido extracelular, propiedades similares al
de! lado derecho del vaso.
· EL PAPEL DE LOS IONES POTASIO Dentro de la
dendrita y el cuerpo celular existen grandes protef-
nas con carga negativa que son demasiado grandes
coma para pasar a traves de la membrana y hacia
afuera de la celula. Al mismo tiempo, la membrana
es permeable a los iones potasio con carga positiva
(K+). Por tanto, como en nuestro vaso, los iones
Krson atratdos al interior de la celula por la fuerza
electrostatics. La concentraci6n de K+ dentro de la
celula se eleva hasta que excede la concentraci6n en
el exterior de la celula, en tal medida que la fuerza
electrostatica que jala los K+ dentro de la celula equi-
libra la fuerza de difusion que los empuja hacia fuera
de la celula. Esto ocurre cuando se alcanza. el equili-
bria: el interior de la neurona es"-Hegafiv'cten relacion
con el exterior en una magnitud de -75 milivoltios
(my). Este es eLpotencial de equilibria de K+. El
potencial de reposo, es decir, el potencial de la mem-
brana cuando esta en reposo (no esta disparando), es
muy cercano a tal valor, pero un poco rnenos negati-
vo (aproxirnadamente -65 mV). 2,Cual es la raz6n
para tal discrepancia?
-:i"iEL PAFEL DE LOS IONES SODIO En las celulas
gliales, el potencial de membrana, que es la diferen-
cia en la s::arga entre el interior y el exterior de la celu-
la, puede ser explicadapor completo en terminos del
potencial de equilibria del K+ (figura 2.7). Sin embar-
go, eE_!~~ n~uronas, el potencial de reposo tiene una
; .. ,­·
27
base molecular mas compleja. Como hemos visto,
debido a que la membrana en reposo tiene mayor
conductancia para el K+, el equilibria electroquimico
del K+ es el factor mas importante que contribuye al
mantenimiento del potencial de repose. No obstante,
la mernbrana -en repose tambien es permeable otros a
_dos_iones: sodio (Na+) y cloro (CI---). Vimos que hay
mayor concentracion de K+ en el interior de la neu-
rona que en el exterior; por otra parte, el f\la+ esta
mas concentrado en el exterior queen el interior. Esto
significa que arnbas fuerzas, la de difusi6n y la elec-
trostatica, tienden a dirigir el Na+ hacia el interior de
la neurona. Sin embargo, existen porns canales de
Na+ abiertos en la membrana en repose; esta baja
conductancia significa que solo ocurre un pequefio
influjo de Na+, a pesar de la magnitud de las fuerzas
que influyen sabre el rnovimiento. Sin embargo, este
pequefio flujo al interior del Na+ produce un efecto:
· reducir el poten:cial de la membrana, haciendolo
menos negative que el potencial de equilibria del K+.
Esta despolarizacion provoca un ligero eflujo (movi-
miento hacia fuera) de K+ a una tasa que apenas
equilibra el flujo al interior del Na". Tal estado esta-
ble se alcanza en aproximadamente -65 m V, una
polarizaci6n algo menos negativa que el potencial de
equilibria de! K+ (figura 2.8). , i 1 \ -,
LA BOMBA SODIO-POTASIO Bernos vista' que,
en el estado de reposo, la membrana tiene una ligera
conductancia para el Na-, que resulta en un flujo
lento de sodio al interior de la neurona debido tanto
a la fuerza de difusion como a la fuerza electrostati-
ca. Conforme la neurona se vuelve ligeramente des-
polarizada (menos negativa), resulta un eflujo com-
pensador de K+ que apenas equilibra el influjo de
Na+ y, de esta manera, mantiene el potencial de repo-
so. Sin embargo, este intercambio _pre~enta un pro-
blema: a lo largo del tiempo, conducina al agota-
miento de las diferencias de concentraci6n extracelu-
lar-intracelular de cada uno de esto_s _dos iones, lo
cual eventualmente resultaria en la abolici6n de!
potencial de repose.
Para explicar c6mo el sistema evita este resultado,
debemos introducir el concepto de una bornba meta-
b6lica. Hasta ahora hemos hablado acerca de! rnovi- 'ff
miento de los iones a traves de las membranas, en
respuesta a la fuerza de difusi6n, la fuerza electrosta-
tica y la conductancia de la membrana; sin embargo,
en ocasiones, @_ion es transportado de manera acti-
va__a traves de una membrana en una direcci6n que
desafia estos factores. Este trayecto requiere elabora-
dos mecanismos bioquimicos que consurnen energfa
metab6lica, cuya fuente es la energia(Uberada_p_C?.r el
rompfrn1ento qufmico de! adenosintrifosfato (ATPJ1
28 PARTE I Fundamentos
­75 mV
Fuerza de
diiusi6n
Fuerza
electrostatics
Grandes
aniones
FIGURA 2.7 Base molecular de! potencial de membrana
en las celulas gliales. En la glia la membrana casi es exclu-
sivamente permeable al K+-, y el potencial de membrana
esta determinado, por tanto, por el potencial de equilibria
deK•.
Estos mecanismos son Ilamadosibombas metabofis
cas, debido a que transportan, de nianera-acti~,
iones a traves de las membranas en direccion opues-
ta a la dictada por las fuerzas electroqufmicas.
La bomba rnetabolica que resuelve el presente
problema se llama bomba sodio-potasio. Esta born-
ba ~~~p~rta Na+ hacia ~~ra de la dlula yK+ hacia
dentro. Como en el caso de todas las bombas meta-
bolicas, la de sodio-potasio requiere el gasto de ener-
gia rnetabolica. Esta bomba metabolicarnente costo-
sa m_antiene elestado estable subyacente al poten-
cial de r1=posc,i de la membrana.- De hecho, gran parte
delaenergfa gastada por el cerebr9 se usa.paraman-
tener los gradientes de concentracion de K+ y Na+
que subyacen en el potencial de reposo de la mern-
brana. Las neuronas utilizan bastante energia solo
para mantener un estado de presteza para la activi-
dad.
En resurnen, en el estado de reposo, la membrana
neuronal es mas permeable a K+ y, en consecuencia,
el potencial de equilibria de K+, de -75 m V, es el
principal determinante del potencial de reposo. Sin ,, Efectos de la liberaci6n de neurotransmisores
embargo, la membrana en reposo tambien es ligera-
mente permeable a Na", y las fuerzas electroqufmi-
cas que conducen a este ion hacia dentro de la celula
resultan en un influjo lento de Na+. Esto es compen-
sado por media de un pequefio flujo exterior de K+.
El efecto neto lleva al potencial de reposo a -65 m V, La union del neurotransmisor produce un profundo
un nivel que es menos negativo que el potencial de
equilibria de K+, de -75 mV.
Flujo neto de
Na+ y K+
Eflujo
Flujo de Na+
+55
! I
Vm(mV)
lnilujo
FIGURA 2.8 Magnitud y direccion del movirniento de K.;.
y Na+ a diferentes potenciales de membrana (m V) cuando
la membrana esta en.estado de reposo. Adernas de las
fuerzas electrostatica y de difusi6n, la conductancia de la
membrana en el estado de reposo para diferentes iones
(mediados por los canales de repose) es el principal deter-
minante de! flujo de iones. En el potencial de reposo de
-{i5 m V, el eflujo de K+ es igual al influjo de Na+. Las
lineas representan curvas de flujo para K+, Na+, y el flujo
neto de K.;. y Na+, La curva mas pronunciada de! flujo de
K+ refleja el hecho de que la membrana en reposo tiene
mayor conductancia para el K+ que para el Na". Los earn-
bios en la conductancia de la membrana para un ion parti-
cular, provocados por la activaci6n de los canales activa-
dos por transmisor o activados por voltaje, alteran el flujo
de dicho ion. Este carnbio podrfa ser reflejado por media
de un cambio en la pendiente de la curva de flujo de
dicho ion: la conductancia aumentada esta representada
por una curva de flujo que tiene una pendiente mas pro-
nunciada y la conductancia disminuida se representa
mediante una curva de flujo con una pendiente menos
pronunciada. El cambio en la conductancia de la rnembra-
na para union particular no afecta el potencial de equili-
bria de ta] ion (el punto en el cual la curva de flujo inter-
seca la abscisa en esta figura). Al cambiar la pendiente de
la curva de flujo de un ion particular, mientras mantiene
constante su punto de intersecci6n con la abscisa, uno
puede darse cuenta de! cambio neto en la dinarnica del
flujo i6nico que resulta de un cambio en la conductancia
de dicho ion. tlnspirado en Kandel et al., 1995, p. 138.J
sobre la membrana posinaptica
Ahora el escenario esta preparado para los eventos
que son iniciados por la union de los neurotransmi-
sores a los receptores en la membrana posinaptica.
cambio en los canales ionicos de la membrana posi-
naptica. Mientras que la conductancia de la mernbra-
~:
CAPITULO 2 Mecanismos neuronales en las niveles molecular y celular
na en reposo es altamente favorable para el K+ en
comparacion con el Na", la union de un transmisor a
un receptor excitatorio pone en movimiento una
cadena de eventos bioquimicos que resultara en la
apertura de canales Na+ adicionales. Este cambio en
la permeabilidad es breve y local, pero mientras esta
en efecto, las fuerzasde difusion y electrostatica pro-
vocan un influjo de Na". Este influjo de iones con
carga positiva crea una disi:rti£l~~i_on_gradual y tran-
si!()ria -~-!1.-rlpQtE~.n.daLelectrico entre el interior y el
ixt!ggr de la celula en una pequena area de la mem-
brana, de modo que produce una despolarizacion de
vario_s milivoltios. Cada instancia de esta despolari-
~!§ se denomina potenci~1 excitatorioposinapti-
<;Q_{§PSP, .pQr_sus siglas en ingles). Conforme esto
ocurre, el efecto de despolarizacion del influjo de
Na+ aumenta la tasa de eflujo de K+ (debido a que la
fuerza electrostatics que mantiene K+ en el interior
ha disminuido), y el potencial de reposo rapidamen- ..-· lntegraci6n de entradas en el cono del axon
te es reestablecido (vease figura 2.8).
Para agregar una importante dimension adicional,
c~eitQs .neurotransrnisores se. enlazan a receptores
que ejercen un efecto inhibitorio sabre la neurons, El
I mecanismo de inhibicion mas corruin es la apertura
- adicional de canales de cl()i:9_(~1-:-). Mientras esta en
efeCfo-:el poteridal. de reposo, existen pocos canales
Cl- abiertos, y hax_pgco flujode(~l- a traves de la
membrana, ~ll.£1, cuando su gran concentracion extra-
celular lo conducirfa al interior de la neurona, si le
fuese permitido el paso. Sin embargo, la apertura de
canales de CI­ por un neurotransmisor inhibitorio
origina un influjo de Cl+y un~.umento dela negati-
y:Ldad)dentro de la neurona, e~ decir, 4ipe_rpolariza-
ci6n. A esto se le denomina potencial inhibitorio
_posin~.e_tico_jIP§P, por SUS siglas en ingles). De
manera alternativa, un IPSP puede ser provocado
por elaumentoenla conductancia de K+ de la mem-
brana en reposo. La apertura de canales de K+ adi-
cionales resulta en un incremento en el eflujo de este
ion conforme se mueve en la direccion para estable-
cer su potencial de equilibria de -75 m V, un valor
que es mas negativo que el potencial de reposo.
Cada uno de estos mecanismos inhibidores es
ejemplificado por la accion del acido gcimm<!:anpno-
butirico (GABA, por sus siglas en ingles), uno de los
principales transmisores inhibitorios en el Sistema
nervioso central. Cuando el GABA se enlaza al recep-
tor GABA-A, comienza la inhibicion rnediante la
aperture de c:a_!l~tes de- ~f-=. E; contraste, __cuando el
GABA se enlaza ai re.ce:ptor.Gh.BA-13, inicia la inhibi-
cion mediante el incremento de la conductancia de!
K+ de la mernbrana en reposo. En ambos casos ­y axort_se.cfo5-p_9J2'!:!Za..a.25.mY, .kinitja~@p9tendaj_de
en todos las casos de inhibicion donde se une un
neurotransmisor con un receptor posinapticc--> el
29
resl!!tc!cio.esunlPSP. Estes trabajan en oposicion a
los EPSP, que hemos discutido con antelacion.
En la union neuromuscular, la inhibicion no juega
un papel importante. Las entradas excitadoras al
rruisculo son sumadas hasta que se alcanza el umbral
de activacion del rmisculo. En contrasts, la inhibicion
juega un papel vital en el sistema nervioso central. En
particular, el sistema par lo general codifica informa-
cion en terrninos de una disminucion en la frecuencia
de disparo neuronal que disminuye la tasa de referen-
cia, caracteristica de las neuronas que no reciben
entrada. Al eliminar elementos dentro de la secuencia
de disparo de referenda, la inhibicion puede resultar
en intrincados patrones de disparo neuronal, un pro-
ceso al que en ocasiones se le refiere como papei de
modelador de la inhibicion (figura 2.9).
Una vez que hemos analizado el efecto sabre el po-
tencial de membrana de la union de un neurotrans-
misor individual, se estudiara el complejo patron de
eventos que tiene lugar sabre la totalidad de la den-
drita y del cuerpo celular. En promedio, cada dendri-
tc1_!ecil:>_~ entradasde mas de 1 000 axones (esto signi-
fica que el cerebra humano tiene una cantidad de
s.ini!p.Si_s-ubicada en algun lugar ~ntre JOO y 1 000 tri-
llones, dependiendo de cual estimacion del ruirnero
de neuronas en el cerebra humano utilicemos).
Estas miles de sinapsis de entrada, ~_nas excitado-
ras y otras inhibidoras, ocurren en diversos lugares
sabre ladendrita, el cuerpo celular e incluso el axon,
Algunas sinapsis estan muy alejadas de! cuerpo celu'..
lar, en las extremos de las Jargas ramas dendriticas.
Otras ocurren sabre el cuerpo celular, algunas cerca
de la union entre el cuerpo celular y el axon. En cual-
quier momenta existe un py.tron particular de despo-
_l~izaciones, (EPSP) e hiperpolarizaciones (IPSP)
locales sabre la superficie de la dendrita y el cuerpo
celular. Muchas de estas tendran ---·----------·-- una vida de milise-
_g@c;l,Qs };)uego se iran
sin rastro. Otras contribuiran
al inicio de un potencial de accion "en las neuronas
qiie despolarizan. zComo resulta este patron en el
disparo de la neurona?
El cono del axon es la parte de la neurona que
\fQ£rI1.a la union entre el cuerpo celular y el axon:
(vease figura 2.1). Esta porcion de la neurona ~__cl_
_gm_bral_E.!_a§_Qqjo 12..ar~Je1 __gE:neracion c!­~ un potencial
de i!Cciq_~, el:proceso par media del cual se propaga
f­­·­· ·­­·­ 1·
_!.ma serial a 'lo largo del axon,' Cuando el cono del
accjgn. Esto es diferente a las deng!:t~S.Y cuerpos
celulares, las cuales pueden tener umbrales tan dife-
30 PARTE I Fundamentos
FIGURA 2.9 Patron de disparo neuronal activado por la
inhibid6n de porciones de la secuencia de actividad basal,
un proceso al cual se le refiere coma efecto de modelado
Csuma temporal:' Como sucede con la suma espacial,
de la inhibici6n. (Adaptado de Kandel et al., 1995, p. 221.)
rentes del potencial de reposo coma de -35 mV. El
mecanismo subyacente a la funci6n del cono del
ax6n coma una zona de disparo se debe a la alta den-
sidad de canales de Na+ activados par voltaje, En
consecuencia, conforme el potencial en el cono del
ax6n se aproxima al umbral de despolarizaci6n se
inicia una activa apertura de muchos canales de Na+
activados par voltaje, lo que conduce a un influjo
masivo de Na+. Veremos brevemente que este es el
inicio detp!_os_~~() cigr.~J;ro,<1lJmentaci6n ..p.ositiyol que
es el(pot~ncial de acciori)
AnEes de examinar el potencial de acci6n, conside-
remos el significado del cono del ax6n coma la zona
de disparo que integra las entradas recibidas par la
neurona. Este proceso_ integrador significa que la
influencia deTo_s __muchos EPSP e IPSP que inciden
sabre una neurona dada es sopesada; aquellos que
arriban a las sinapsis mas cercanas al CO!}.O__del .que
tienen mayor influencia que aquellos que Hegan a
puntos sabre Ios procesos (ramas) dendrfticos aleja-
dos del cono del axon, Es interesante notar que
~u~rt_i:lS de las entradas inhib~cloras a las neuronas
ocurre:n coma sinapsis a;)(_Q_?QII1aticci$. Al establecer
sinapsis sabre el cuerpo celular (y par tanto relative-
mente cerca de! cono del axon), ~§.@S __entradas inhibi-
doras ejercen mayor influencia sabre si se dispara o
no la celula, en comparaci6n con las sinapsis ubica-
das sabre sitios dendriticos, mas distantes del cone
del ax6n.
Los efectos de las diferentes potenciales sinapticos
que ocurren en diferentes lugares sobre la membrana
neuronal se suman en la zona de disparo del cone de!
-~6n, un proceso conocido como.sumaespacialclil
grade de influencia de un potencial posinaptico sabre
la membrana posinaptica es una_funci6n deun mime-
ro de c:aract~:I"fs_ticas_ de una. membrana. En._c:1,igu,n
punto particular e:n el tiempo, ybajo c_ondiciones
especificas, estas caracteristicas son cuantificadas en
terminos de la constarifede decaimiento de dicha
membrana. En consecuencia, una constants de decai-
rniento mayor significa un decremento relativamente
menor en la corriente de despolarizaci6n (o hiperpo-
larizacion) conforrne se extiende de manera pasiva.
Los efectos de las diferentes potenciales sinapticos
que ocurren en diferentes momentos tambien son
integrados en la zona de disparo del cono del ax6n.
Los EPSP separados uno de otro por tiempo suficien-
te se generaran sin efecto posterior. Par otra parte,
las EPSP que ocurren cercanos en el tiempo tienen un ,)
efecto acumulativo, un proceso al cual se le llama
-.
=)
la temporal ~S, en parte, una funci6n de caracterfsti- tJ·­ ,
cas particulares de la membrana; en este case, la
g_1;gi:!£i6n relati\~a de un potencial sinaptico. A esto se
le refiere comoconstante de tiempd de una mernbra-
na. Una constante detiempo r:DciJOr indica una dura~
ci6n relativamente maslarga. !;!1_conjunto, las surnas
espacial y temporal hacen posible la integraci6n de
la5- entradasque Hegan a.diferentes partes dela neu-
rona en diversos puntos en eLtiempo (sabre un breve
intervalo de tiernpo, 'p en el orden _geJtacciones__g__e
milisegundos), Cuando los procesos de suma espa-
cial y temporal p}:O<llicen un potencial de umbra! en
el cono del ax6n se inicia un potencial de acci6n;
cuando fracasan en hacerlo, los potenciales posinap-
ticos presentes se disipa.n ~!11,_ irtf!t1µ: sobre otras par-
tes del sistema nervioso,
Una metafora militar ayudara a dramatizar estos
dos factores. Imagine una isla con muchas peninsu-
las estrechas que sobresalen del mar. La isla es defen-
dida por un limitado numero de tropas (la tendencia
del potencial de reposo a ser reestablecido posterior . ./
a un EPSP), con un cuartel (el cono del ax6n) en un
largo brazo de la isla. Imagine ademas que la isla es
invadida par tropas de asalto (EPSP), pero al mismo
tiernpo Hegan en paracafdas tropas para reforzar a
los defensores (IPSP). La efectividad del ejercito in-
vasor, conforme Hegan en paracaidas tropas indivi-
duales, dependera de un numero de factores que
incluyen a) la medida en la cual arriban dentro de un
estrecho intervalo de tiempo, de modo que no pue-
dan ser eliminadas de forma individual par las tro-
pas defensoras (suma temporal); b) el ruimero y ubi-
caci6n (en relaci6n con el cuartel defensor) de las
invasores que Hegan en algun punto en el tiempo
(suma espacial) y c) la medida en la cual las invaso-
res son enfrentados por las tropas defensoras del re-
fuerzo (la suma algebraica de EPSP e IPSP).
/
,.~:c·,:sz;a
­ !­::'.­?':'='(
f:
CAP{TULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular)'
r
_.t--
Tenemos par tanto un mecanismo mediante el
cual los diferentes .patrones espaciales y temporales
de entrada excitatoria e inhibitoria ejercen efectos
variables sabre la actividad de una neurona particu-
lar. En un intervalo de tiempo limitado, el resultado
final de un patron particular de influencias excitato-
rias e inhibitorias sabre una neurona se expresara en
forma digital: la neurona o se dispara o no lo hace.'
En consecuencia, toda la actividad del sistema ner-
vioso, desde la codificacion de las estimulos fisicos
hasta las ordenes de accion, se expresa, a final de
cuentas, en terminos de la frecuencia y el patron de
ocurrencia de las potenciales de accion.
Potencial de acci6n
+
Los~P y los IEfil' que hemos analizado se conocen
de manera colectiva cornopotenciales electrot6ni-
cos, termino que se refiere a que los cambios gradua-
les en el potencial de la rnembrana son resultado de
fh!J()§ ie>ajc:gs pa.:,_iyg~~Ilr~?puesja ala aperturade
~~ales de. ineITl~:'8-:1:_~ especfficosjtras la union de los
~~ure>transrlli_sCJ_r_es_ con el receptor) E_E contraste, _s~ el
~i:!2. de} aXC>Il aJcanza ~J_E_o!~~de umbra} Se
pone en movimiento un proceso complefarnente
diferente. En respuesta a la despolarizacion umbral,
las canales de Na+ se abren y las canales de K+ se cie-
rran. El sodio, conducido par su potencial de equili-
bria de +55 mY, se apresura a entrar, Este influjo de
Na+ origina una inversion del potencial de membra-
na, de rnodo que ahora el interior es positivo en rela-
cion con el exterig.r.J::iasta alcanzar un nivel de apro-
ximadarnente df .!11 V. Este cambio de voltaje pone en
rnovirniento un proceso de retroalimentacion positi-
va mientras influye en el potencial de porciones veci-
nas del axon originando la apertura de los canales de
Na+ de dicha porcion, lo cual resulta en un influjo de
Na+, que Cambia el potencial de las porciones veci-
nas, causa la apertura de canales Na+ de dicha por-
cion de la mernbrana, produce el influjo de Na", etce-
tera. Este es el potencial de acci6n, u11a.J~accigg __ ~n
cader1a que provoca una oncla.de increI11ento enla
defNa+ y un carnbio en eTpotencial de mernb~ana
para viajar alo largo del axon. La palabra propagaci6n
se usa con frecuencia para describir el movimienfo
'Sin embargo, como veremos en breve, esta afirmaci6n requiere
ser modificada debido a que las variaciones en el influjo de calcio
(Ca") en la terminal de! axon, regulados por conexiones sinapti-
cas axoaxonales, modulan la cantidad de neurotransrnisor libera-
do en respuesta a un potencial de accion.
'­~­­­­
'
,,
celular 31
I
d~lJPQ!~nciaLde accion' a l.9_l!3!go c:i~JaJ<c'in, probable-
mente porque esta palabra captura la naturaleza
autogeneradora del rnecanismo de retroalimentacion
positiva que subyace a dicho movimiento.
Advierta que la propagaci6n del potencial de ac-
cion involucra la apertura de canales Na+ coma res-
puesta a las cambios en el potencial de membrana.
Como se mencion6 con antelaci6n, a las canales de la
membrana que se abren o cierran coma respuesta a
cambios en el voltaje se !es llama canales activados
por voltaje. Estes contrastan con las canales de repo-
se, los cuales subyacen al potencial de reposo, y c:q!l _
los canales activados par transmisor, coma aquellos
responsables del EPSP y el IPSP generados par el
enlace de un neurotransmisor con el receptor.
El hecho de que las canales de K+ activados par
voltaje se cierren mientras las canales de Na+ se
abren, asegura que !~ despolarizacioncausada por el
influjo de Na+ no es anulada de inmediato par un
efl_~JQ.fQ..IDpensador de K+;,:e~r t,:i1:it9,.~!_h~cho de_que
~E= 9<=ger1 . es tID.a. cor1pi\:}Qn:r1ecesaria .pa,raJa ger:1_~ra-
~t<Sr1_c:l~l p9tencial de accion. Sin embargo, despues
del influjo de Nat, existe un abrupto cierre y desacti-
vaci6n de canales de N a+. Durante este period a de
desactivacion, los canales de Na+ n_oseabriran inclu- __
so si las cor1ci_i_cion_es p~_a ?.!:l__aperture se hacen Iavo-
~-c1-~le_s de alguna otra manera. Asi, conform~. SOf!_
-i;e!=!_~tivados las canales __de N!=t (es decir, conforme
retornan a sus potenciales de apertura si las condi-
ciones son favorables), existe tarnbien una reaperru-
ra c:ie Canales de K+. Esta reaperturacrea mas canales
d~_!S_~__ abiertos que dura.11te el estadode repose d1=.Ja
membrana. La conductancia aumentada de la mern-
brana para K+ p2:ovoca entonces ur:t eflujo rnasivo de
~._+ conforme es conducido al exterior de la neurona,
debido a que la concentracion intracelular y a que el
interior de la neurona esta cargado positivamente. El
resultado neto es el rapido reestablecimiento del,
potencial de reposo, tras unabreve.hiperpolariza-j
ci6n) conocida coma el_ popotencial'."'Este_pr9ceso es
originado par elh~cj:19 a_¢_ q~~ las canales deK" _ci,cti-
cionales permanecen abiertos durante un breve
peri.oc:l.o despues del reestablecimiento del potencial
de reposo, lo cual resulta en un ulterior eflujo de K+
(Figura 2.10).
l E.DJQ~mHisegu!:J,d_<?S previos al reestablecimiento
del potencial de reposo existe un periodo durante el
cual no se puede iniciar un nuevo potencial de
acci6n, sin importar cuan grande sea la despolariza-
cf6n en el cono del axon. Este periodo corresponde al
momenta durante el cua{ son_ desactivado.s los_cana::
les de Nj(, y es denominado periodo refractario
a.P..§9luto) Mas aun/<)iurante el periodo inrnediato
posterior, cuando se abren las canales K+ adiciona-
32 PART£ I Fundamentos

50 ves de la membrana en este punto es capaz de crear

s un flujo de corriente que flu ye por el centro del axon.
E Este flujo es mas rapido que la propagacion continua
~
;=: - Potencial de acci6n
1 o~~~-1--+-~~-~~~~~~~-1
~ ~Xicier:ite, debido a que~e reduce la magnitud del
0
FIGURA 2.10 Apertura y cerrado secuencial de los
canales de Na+ y K+ activados por voltaje, subyacente
al potencial de acci6n. (lnspirado e11 Kandel et al., 1995, p.
168)
les, el eflujo de K+ resulta en el potencial de hiperpo-
larizacion citado antes. Esto genera que elinicio de/
un potencial de accion sea mas diftcil. debido tanto,
al estado hiperpolarizado de! axon comoalefectode \
que cualquier influjo de Na+ tiende a ser contrarres-
tado par un eflujo compensador de K+. Este es el
cperiodo I'.efr_affiirio relatiyq;-purante este periodo, !9-
neurona tiene un elevado umbra! para su disparo (es
decir, requiere mayor despolarizacion en el cono del
axon). Estos factores limitan la frecuencia maxima de
disparo _de una neurona a casi 1 200 irnpulsospor
s~gundci._
Conducci6n saltatoria
de! potencial de accion que tiene lugar en los ax.ones
desmielinizados. Tambien es rnetabolicamente mas
f ­ ­­­­ __ ., __
influjo de Na+/y el consecuente eflujo compensador
de K+) y nose realizan grandes demandas metaboli-
cas sobre la costosa bomba sodio-potasio.
A pesar de la resistencia de la membrana del axon,
la propagacion de la corriente par la parte central de!
axon eventualmente se disiparia si no fuese por las
interrupciones en la vaina de rnielina en los nodos de
Ranvier. Estos segrnentos desmielinizados de Ta
membrana tienen unagran densidad decanales Na+
activados par voltaje, con lo cual se genera una
corriente intensa entrante de Na+ cuando la corriente
de despolarizacion que se propaga por la parte cen- ,­.:)
·,:;
tral del ax6n alcanza el nodo. La distribucion regular
de las nodos de Ranvier a lo largo de! axon (aproxi-
J:!lc!Q!:lmenJe cada 1-2mm) renueva de manera cons-
ta.n~Ja. i11Jer1sid.ad de la corriente de despolarizacion
conforme se propaga por la parte central del axon,
evitando que se disipe antes de alcanzar el boton ter-
minal del axon. EJ_tti;:mino.. conduccion saltatoria
(de! tc!.t:fn snltnre,0brincar") se debe a que la corriente
dism_in~ye- -cQnforIT!e_s~ aproxirna al nodo de Ran-
vier, pero acelera de nuevo una vez que se regenera
en el ax6n mielinizado. Esto conduce a un patron de
saltos o brincos del flujo de corriente a lo largo del
axon.

Como se mencion6 en una secci6n anterior, las axo- J Liberaci6n de neurotransmisores

nes que estan recubiertos de mielina transmiten su
sefial a velocidades mayores que las de aquellos que El potencial de accion propagado eventualrnente
no estan mielinizados. La velocidad de la transmi- recorre la longitud de! axon y alcanza Ia terminal del 'J
sion axonal es un factor importante, particularmente mismo. La despolarizacion de la terminal del axon
en las grandes animales en las cuales ciertos axones activa la apertura de las canales de calcio (Ca2+).cLc1i-
pueden tener varios metros de longitud. Ahora que vaq.9.s por voltaje. Debido a que el Ca2+ tiene_IBjl.JOr
hemos analizado la propagacion del potencial de concentracion er1 la pa1:te extema de la neurona, 1.lila
accion a lo largo del axon que tiene lugar en las axo- .fuerz·a-motriz electroq~frnica Ue:va al Ca2+ dentro- de
nes desmielinizados, estamos en condiciones de exa- la--~eiula. Este influjo de Ca2+ es necesario para libe-
minar c6mo la mielina aumenta la velocidad y efi- 1::_~ neurotransmisores en latE!rrninal del axon; gran
ciencia de esta transrnision. parte del retraso entre el establecimiento de la des-
Es necesaria la reactivacion continua de un poten- polarizacion en la terminal del axon y la liberacion
-:c~
cj.9-J de accion en las axones desmielinizados, por~ll de neurotransmisores se debe al tiempo requerido
sin esta activacion constante del influjo de Na+ Ja para la apertura de los canales de Ca2+ activados par \: .)

baja resistencia de la membrana en estos ax.one~ con- voltaje. El rnecanismo mediante el cual el influjo de
ducina a la rapida disipacion del flujo de corriente a Ca2+ contribuye a la liberaci6n de neurotransrnisores
lo Lclfgo de! cq9n. La mielinizacion aumenta la resis- no se conoce a fondo; sin embargo, se sabe que el
tencia de la membrana en gran medida, de modo influjo de Ca2+ juega un papel importante en la
que, cuando un potencial de accion se dispara en el fusion de las vesiculas sinapticas (cada una de las
cono del axon, la corriente entrante que fluye a tra- cuales contiene decirnas de miles de moleculas de

i.
~_ ·zts=" '
f'"'--
CAP{TULO 2 Mecanismos neuronales en las niveles molecular y celular
neurotransmisor) conlas regiones (Ilarnadaszonas
activas) delamembrana presinaptica donde el neu-
'rotr-ansinisor sera eventualmente liberado. Tambien
se sabe que el calcio esta involucrado en la subse-
cuente liberacion de neurotransmisores al espacio
sinaptico,un proceso al cual se le denomina exocitif:._ '
~sjr:n consecuencia, el influjo de Ca2+ en la termmal
ctel ax6n es un componente decisivo en el rnecanis-
mo por medio del cual el potencial de acci6n, a su Ile-
gada a la terminal del axon, inicia la liberaci6n de
naurotransmisores dentro de la sinapsis.
Mientras mas grande sea el influjo de Ca2+, ma-
yor sera el ruimero de vesfculas sinapticas que libe-
ren sus contenidos. A su vez, la magnitud del influjo
~a2+ ~?t~_In()dula.da por las entradas excitatorias
e inhibitorias _axoaxonales que deterrninan el mime-
E_O de canalesde Ca2+ activados por voltaje que se
abren coma respuesta al potencial de acci6n. Las
entradas a la terminal del ax6n que reducen el influ-
jo de Ca2+ originaif'ti'.na inhibici6n presiriaptica.jy
las entradas que aumentan el influjo de Ca2+ resul-
tan en facilitaci6n presinaptica (como ilustra la
figura 2.il;estas·m:adulaci6nes presinapticas de la
liberaci6n de transrnisores deben ser distinguidas de
las inhibiciones y excitaciones posinapticas analiza-
das anteriormente). Esta rnodulaci6n de la cantidad
de neurotransmisores liberados por rnediaci6n de
Ca2+, en respuesta a un potencial de accion, significa
que ~efecto-de_un_potenci_al <jE: acci6n no es estric-
tamente digital, aunque un potencial de acci6n per se
es un fen6meno estereotipado del tipo "todo O
I
nada". En la inhibici6n presinaptica, adernas de la
disminuci6n en el influjo de Ca2+ debido al cierre de
canales especfficos de Ca2+ activados por voltaje,
/ cualquier otro factor que disminuya el influjo de
Ca2+ reducira la cantidad de neurotransrnisores libe-
rados en respuesta a un potencial de accion. Esto
, incluye una disrninucion en la concentraci6n de
\ Ca2+ extracelular y un aumento en la concentraci6n
\.g_~ agentes que secuestren el Ca2+.
Adernas de los factores que disminuyen el influjo
de Ca2+, la liberaci6n de neurotransmisores puede
ser reducida mediante otros factores. Para dar s6lo
unos ejernplos, el farrnaco reserpina, usado para con-
trolar Ta presi6n ari:erTal elevada, ~nterfiere con la
liberaci6n de neurotransmisores mediante la inhibi-
ci6n del almacenamiento de catecolarninas en las
vesfculas sinapticas, dejandolas coma no disponibles
para la liberaci6n. La 1botulina, iproducida por la bac-
teria Clostridium botulinum en lbs alimentos mal con-
servados, es unaneurotoxina bastante activa que
inhibe la liberacioriae ace'iik~lina. Esto provoca un
serio tipo de envenenamiento por comida llamado
boiulismo. Tarnbien, la toxina <tetanica, otro agente
33
generado por bacterias, produce tetanos al bloquear
la liberaci6n de GABA. Puesto que el GABA es un
neurotransmisor inhibitorio, no es sorprendente que
muchos de los sfntomas de! tetanos, incluyendo los
espasmos musculares, la hiperreflexia y las convul-
siones, provengan de la desinhibicion,
Otrosagentes logran SJJ_S eJectos_filJacilit9-r la libe-
r~ci_6_r;i.c!e neurotransmisores. Por ejemplo, las anfeta-
rninas aumentan la liberacion de catecolaminasf El
veneno de la arafia viuda negf? provoca una libera-
cion tan inmediata e intensa de' acetilcolina que rapi-
do agota al neurotransmisor. Debido a gue la acetil-
colina es el neurotransmisor en la union neuromus-
cular, incluyendo los musculos intercostales esencia-
les para la respiracion, el resultado es fatal para la
vida.
Jxisten dos.categonas generales de neurotransmi-
sores: pequefi.as rnoleculas transmisoras.y, peptides ___..,
neuroactivos (tarnbien llamados 11ew:opiptidos). <'
PEQUENASMOLECULAS NEUROTRANSMISO-
EA.S ­ En el sistema nervioso de los vertebrados se
han identificado nueve pequefi.as moleculas positi-
vamente coma neurotransmisores, aunque se han
encontrado muchas otras que son candidatas para tal
estatus. Cuatro de los neurotransrnisores estableci-
dos, dopamina, epinefrina, norepinefrina y seroto-
nina, son :Jll.Onoamfi:i~~ es decir, rnoleculas gue tie-
nen una sola amina (NH2). Tres son arriinoacidos:
glutamate, aspartato y glici;~·:ilJD.Q, el~cido_garn-a-
arninobutfrico (GABA), se forma al remover un
grupo-caiboxilo del glutamato. El novena neuro-
transmisor, la ~c;~tilcolina, se encontro en la union
entre las neuronas rnotoras y el musculo, y fue el pri-
'iner neurotransrnisor en ser identificado.
Puesto que un receptor particular es selective en
cuanto al neurotransrnisor con el que se liga, las neu-
rotransmisores con estructuras qufmicas ligerarnente
distintas tienen diferentes sitios de accion, Para dar
solo un ejemplo: la doparnina y la norepinefrina, a
pesar de la similitud de sus estructuras quimicas
(figura 2)2), se ligan a diferentes receptores.
~ElfR.QJ?EPIIDOS Los peptides son cadenas. cor-
tas de aminoacidos. Se ha dernostrado gue mas de 50
pE§ptidos son farmacol6gicamente activos en.las ~elu-
las nerviosas. Llarnados colectivamente neuropepti-
~os_," es tan involucrados en la mediaci6n de varios
procesos neurobiol6gicos que van desde la percep-
cion del dolor hasta la respuesta al estres.Aunque
por lo general.una neurona no libera mas gue una'
pequefi.a rnolecula tr11-n~I!li?or.§/principio conocido
comoIey de Dale, la misma neurona puede liberar
tanto una pequefi.a molecula transmisora coma un
34 PARTE I Fundamentos

A) FIGURA 2.11 A) En la excita-

ci6n (o inhibici6n) posinapti-
ca, el EPSP (o IPSP) provoca-
do por la liberaci6n de trans-
misor por la neurona 1 resulta
en una despolarizaci6n (o
hiperpolarizaci6n) de la mern-
brana posinaptica de la neuro-
na 2, la cual, a su vez, aurnen-
ta (o disminuye) la probabili-
dad de que la neurona 2
dispare, B) En la facilitaci6n (o
inhibici6n) presinaptica, la
liberaci6n de neurotransmisor
por la neurona 3, en una sina-
psis axoaxonal con la neurona
1, aumenta (o disminuye) el
influjo de Ca2+ en la terminal
del ax6n de la neurona 1 en
respuesta al arribo de un
potencial de acci6n. Esto pro-
vocara un aumento (o inhibi-
\. 2
ci6n) de la liberaci6n de neu-
rotransmisor en la neurona 1,
"·,. Ti
! ' .-..
J~~- la cual, a su vez, afectara la
-s -~
probabilidad de que la neuro-
na 2 dispare.

­\··
.ne1,1rnpeptido, situaci6n a la que se le denomina
s.Q!!"ansmisi6n. En la cotransmisi6n, las dos sustan-
cias liberadas usualmente ejercen un efecto sinergico
-es decir, rnejoran el efecto una de la otra=-; aunque 'J·... ·
;'(

.tcl:!}1_1:>i~n se han visto ef~_s:t95 de oposici6n. Un ejem-

plo de efecto sinergico es la coliberaci6n de acetilco-
lina y de! peptide de! gen relacionado con la calcito-
nina (CGRP, por sus siglas en Ingles) por parte de las
Dopamina
neuronas motoras espinales. El CGRP aumenta la
fuerza de la contracci6n muscular activada por la
acetilcolina mediante una fosforilaci6n que libera ,­~­"

energia en el rruisculo. OH
I
A diferencia de lg_s pequefias moleculas transrni- / C ­ {;fi_i­N+H3
0151
soras, las cuales son sintetizadas en la terminaJ_deI<-- ... I

3~c5n, los neuropeptidos son en

sintetizados el cuer-
pocelular y ~eben ser transportados en granulos
secretores hacia la terminal del axon para ser libera-
dos. En este aspecto se parecen a las hormonas. Los
neuropeptidos tarnbien son similares a las hormonas
en que sus efectos son por lo general de rpayor dura-
ci6n que los mediados por las pequeftas molecules
neurotransmisoras. Esto sugiere que pueden estar
involucradas en procesos de largo plazo como el
aprendizaje y la memoria.
H
01';1
Norepinefrina
FIGURA 2.12 Dopamina y norepinefrina, dos rnonoarni-
nas neurotransrnisoras. Debido a que se ligan a diferentes
receptores, tienen sitios de acci6n muy diferentes, a pesar
de la similitud de sus estructuras. (To111ado de Nauta y Feirtag,
1986,p.26.)
 CAP{TULO 2 Mecanismos neuronales en las niveles molecular y celular
~ Mecanismos paraeliminar neurotransmisores
despues del disparoneuronal
QEGRADACION __ ENZIMA.IICA -DE-·-NEURO-
IMN.SMISQRES Uno de los problemas queen-
frenta el sistema nervioso es la eliminaci6n de neuro-
transmisores de la sinapsis, de modo que el efecto de
liberaci6n de neurotransmisores puede tener un
punto final precise, con lo cual se delimita la serial.
1_ Un mecanismo para lograr esto es la difusi6n pasiva
de neurotransmisores hacia fuera dela hendidura
si~aptic_ci. Sin embargo, la difusi6n pasiva presenta
afro problerna: el movimiento que aleja los transmi-
sores de su blanco inmediato sobre la rnembrana
posinaptica disminuye la especificidad de su efecto.
Una s_gll,!ci6n a este problema, observado particular-
mente en los sistemas de acetilcolina, es el uso de
enzimas de degradaci6n, las cuales destruyen al
ri.eurofransmisorque se difunde alejandose de la
mernbrana posinaptica. La acci6n de las enzimas de
degradaci6n delirnita el area sabre la mernbrana
posinaptica accesible al transmisor y confina sus
efectos a un marco temporal mas discreto, p-6rlo que
crea un tipo de puntuaci6n.
En el sistema de acetilcolina, la mayor enzima de
degradacion es 1a_ace1:ilc:0Ifr1esterasa. Esta es inhibida
par el farrnaco fisostigmina y, debido a que en la
enfermedad de Alzheimer se ve una alteraci6n de la
actividad de la acetilcolina cerebral, se esperaba que
_'" la fisostigmina pudiera aminorar los sfntomas de la
:~"- enfermedad. A pesar de la 16gica de! tratamiento, se
ha tenido poca fortuna y no se ha demostrado efecto
terapeurico.
Otro ejemplo de drogas que bloquean la degrada-
ci6n enzimatica de los neurotransmisores es la clase
de antidepresivos llamados inhibidores de la mo-
noaminaoxidasa. Estas drogas aumentan las nive-
les de monoaminas cerebrales al inhibir la monoa-
minaoxidasa, una enzima que por lo regular las
deg rad a.
RECAJ>TURA Otro mecanismo para regular la can-
tidad de neurotransmisores en la sinapsis es la
recaptura, que se define como la re_absorci6n de
_tr_ansmisores a traves de la membrana presinaptica.
Este mecanismo recicla transmisores no usados o
que recientemente se ubican ligados [al receptor]:
por esa razon) conserva tan to la energia metab6lica
corno los precursores qufmicos requeridos para la
sfntesis de dichas moleculas, Adernas, coma otros
mecanisrnos que eliminan de neurotransmisores la
sinapsis, la recapturaregula elimpacto de la libera-
cion de ne~rotransrriisoi:es sabre la membrana posi-
naptica.
35
Como uno esperarfa, las drogas que bloquean la
recaptura de un neurotransmisor tienden a aumen-
tar su capacidad para unirse a las receptores posi-
napticos y, por lo misrno, potenciar sus efectos a corto
plaza. Son ejemplos la_~ocaina y.Iaa anfetarninas;
ambas bloquean la recaptura de norepinefrina. El
efecto potenciador a corto plaza de dichos bloquea-
dores de la recaptura es seguido por un periodo de
disponibilidad reducida de neurotransrnisores, debi-
do a que al evitar la recaptura agota los almacenes de
neurotransmisores en las terminates presinapticas.
Esto da cuenta de! periodo de depresi6n de! sistema
nervioso central (SNC) que sigue al efecto activador
de dichas drogas.
Los antidepresivos triciclicos, coma la imiprami-
na, tarnbien son inhibidores de la recaptura y logran
sus efectos, al menos parcialrnente, rnediante el blo-
queo de la recaptura de norepinefrina y de serotoni-
na. En afios recientes, se ha dernostrado que la fluo-
xetina (Prozac) y otras drogas que inhiben de rnane-
ra selectiva la recaptura de serotonina (llarnadas
inhibidores selectivos de la recaptura de la seroto-
nina) tienen efectos antidepresivos.
AUTORRECEPTORES La cantidad de neurotrans-
misores en la sinapsis tarnbien es regulada por los
autorreceptores sabre la membrana presinaprica.
Cuand_o la hendidura sinaptica ya esta saturada, las
~~uro.t__ra,nsrnisores se ligan a estos c3:utorreceptores y
proporcionan una retroalimentaci6n acerca de la
concentracion sinapticade neurotransmisores e inhi-
ben una liberaci6n posterior. El LSD es un ejemplo
de' una molecule que imita a la serotonina en sus
autorreceptores y por tanto disminuye la liberaci6n
de serotonina. La figura 2.13 resume este y otros pro·
cesos que ocurren durante la sinapsis.'
Ya hemos mencionado que la acci6n de los neuro-
peptides por lo general es de mayor duraci6n que la
de las pequeftas molecules transmisoras. Uno de las
factores que contribuyen al ~_ecto relativamente
prolongado de los neuropeptidos es su eliminacion
lenta de )a sinapsis. Otro rnecanismo importante
para su efecto de larga duraci6n es el uso de los sis-
temas de! segundo mensajero, analizado en la
siguiente secci6n.
'En general, cualquier droga que se opone a la acci6n de un
neurotransmisor se denomina antagonism para dicho neuro-
transmisor particular, y cualquier droga que facilita el efecto de
un neurotransmisor se denomina agonista. En consecuencia. el
curare es un antagonista de la acetilcolina, mientras que la
fisostigmina es un agonista de la acetilcolina.
36 PARTE I Fundamentos
Terminal presinaptica
y bot6n final
FIGURA 2.13 Resumen de los eventos relacionados con
la transrnision en la sinapsis quimica. 1. Los axones trans-
portan enzimas y precursores necesarios para la sintesis
de agentes transrnisores, vesiculas, etc. 2. El potencial de
acci6n se propaga por el ax6n hasta su terminal. 3. El trans-
misor es sintetizado y almacenado en vesiculas. 4. La ter-
minal presinaptica es despolarizada, provocando un
influjo de Ca2'", el cual ocasiona que las vesiculas se fusio-
nen con los sitios actives en la membrana presinaptica y
arroja neurotransmisores en la hendidura sinaptica, 5. El
transmisor se une a moleculas receptoras en la membrana
posinaptica, iniciando el potencial posinaptico, 6. El trans-
misor se une a un autorreceptor en el bot6n terminal. 7.
Las enzimas de degradaci6n inactivan el excedente de los
neurotransrnisores y se evita que se difundan mas alla de
la hendidura sinaptica. 8. La reabsorci6n del transmisor
amortigua la accion sinaptica y ahorra el transmisor para
una transrnision subsecuente. 9. El segundo mensajero es
liberado en la neurona posinaptica por ciertas combina-
ciones transrnisor-receptor. 10. Las enzimas desactivan al
segundo mensajero. 11. Los potenciales posinapticos se
expanden de manera pasiva sobre las dendritas. <Tomado de
Rosenzweig y Lei111a11, 1982, p. 158.)
Respuestasa la asociacion
neurotransmisor-receptor
La· union de un transrnisor a un receptor pone en
movirniento eventos que, aparte del hecho de que la
union es necesaria para iniciarlos, son independien-
tes del transrnisor. Asf como el efecto de una llave
depende de la cerradura que abre, el efecto de un
neurotransrnisor depende del receptor al cual se u11e
y los eventos iniciados por dicha union.
La irnportancia primordial de los eventos genera-
dos por la union con el receptor dan cuenta de coma
el misrno transmisor puede tener efectos opuestos
(excitatorios o inhibitorios)~t1andq ?1= une a diferen-
testipos de receptores. Un ejemplo de esto es la union
de acetilcolina con receptores (llamados receptores
nicotfnicos) en la union neuromuscular y su union
con receptores (llarnados receptores rnuscarinicos) en
los rruisculos lisos inervados por el sistema nervioso
parasimpatico, En las receptores nicotinicos, el enlace
de la acetilcolina es excitatorio y provoca movimien-
to. En contraste, en el sistema nervioso parasimpatico
el enlace de la acetilcolina a las receptores muscarini-
cos es inhibitorio. Incluso dentro de una sola neuro-
na, diferentes receptores para el mismo neurotrans-
misor pueden iniciar efectos opuestos. La importan-
cia de las eventos iniciados por la union del receptor
tambien dan cuenta de par que las tres aminoacidos
que son neurotransmisores (glutarnato, aspartato y
glicina), tan ubicuos en los sistemas biologicos, con
frecuencia no tienen efecto directo sobre las neuronas
y en vez de ello sirven como humildes bloques de
construccion que esperan ser incorporados a laspro-
tefnas;,J;:n el tejido neuronal sin receptores posin~pti-
cos pk'ra estas moleculas, nQ:f'MctJ'n posibilidad de
exhibir su funcion neurotransmisora.
BLOQUEADORES . . DE . RECEPTORES Antes de
examinar con mas detalle los efectos de la union de
transmisores, consideremos un irnportante factor que
lirnita este primer paso en la secuencia de eventos: las
molecules que bloquean la union de un neurotransmi-
sor con sus receptores. Los bloqueadores de recepto-
res son farmacos que disrninuyen Ia efectividad de un
neurotransmisor al competir par los sitios de union de
los r~ceptores. Debido a que la union de un neuro-
transmisor con su receptor iµicia todos los procesos
posinapticos que deterrninan si la neurona dispara,
cualquier proceso que compita con este proceso de
union clararnente tendra un irnpacto mayusculo sobre
la actividad neuronal. Ejernplo de una droga que utili-
za este mecanismo es el curare, el cual bloquea los
receptores nicotfnicos de la acetilcolina en la union
neuromuscular. De rnanera originaria, fue empleado
·-·.~
IC }':.·
s-
CAP[TULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular
coma veneno para flechas en Sudamerica: el curare
causa paralisis muscular y muerte par sofocaci6n. For-
mas menos activas de la droga se usan para controlar
espasmos musculares que ocurren en enfermedades
coma el tetanos y para evitar espasmo muscular
durante el tratamiento con choques electricos.
Los receptores muscarinicos de la acetilcolina en
las uniones neuromusculares en el sistema nervioso
parasimpatico son bloqueados par la atropina, lo
cual hace iitil a este farmaco para las oftalmologos,
quienes la emplean para inhibir rruisculos que nor-
malmente contraen la pupila (un proceso mediado
parasirnpaticamente) con la finalidad de visualizar
mejor la retina. Otro ejemplo de farmacos bloquea-
dores de receptor~fesJa <:::lg,::;e de rnedicamentos lla-
mados fenotiazinas, las cuales bloquean los recepto-
res de dopamina y reducen la magnitud y frecuencia
de sintomas psicoticos en algunos pacientes esquizo-
frenicos. Esto ha conducido a la teoria de la dopa.mi-
na en la esquizofrenia, la idea de que la esquizofre-
nia es causada por actividad excesiva de la dopami-
na. Aunque es bastante dudoso que la causa de la
esquizofrenia sea tan simple, el efecto de las bloquea-
dores de la dopamina en las sintomas psicoticos pue-
den ser una pieza importante en el rompecabezas
que posee esta devastadora enfermedad. Analizare-
mos esto mas adelante, en el capitulo 13.
Echemos ahora un vistazo a lo que ocurre cuando
un transmisor se liga a un receptor. Existen dos cate-
,, gorias generales de respuesta, una que involucra la
'activacion de una compuerta y otra que involucra a
las segundos mensajeros.
-·ACTIVACION DE COMPUERTA En muchos ca-
sos, el receptor ligado_cambia.directamenteJa_acfo.1:c;;-
cion c;:lgJ_a_compuerta.de un canal ionicoen la mern-
brana osinaptica. Estos receptores, conocidos como
l_~p_tore·s--ionotr6p-kos; trabajan rapido (rnilisegun-
dos) y con frecuencia involucran circuitos neurona-
les que median de forma directa la conducta, coma
las que activan al rruisculo esqueletico. La apertura
de canales de Na+ que inicia EPSP y la apertura de
canales Cl- que producen IPSP son ejemplos de la
activacion de una compuerta que esta mediada par
un receptor. En muches casos, el efecto dela activa-
cion de la compuerta par la union del receptor se
logra mediante un cambio en la conforrnacion (for-
ma) de una sola protefna en la membrana.
"* neral
SEGUNDOS MENSAJEROS L~ otra categoria ge-
de respuesta que puede ocurrir cuando un trans-
misor se une a un receptor incluye la activacion de
una segunda rnolecula, denominada segundo mensa-
jero. Se han identificado diferentes segundos mensa-
37
jeros, pero el mas conocido es el adenosinmonofosfato
ciclico (CAMP, por sus siglas en ingles). Estas molecu-
las altesan de rnanera indirecta la activaci6n de una
! cornpuerfade las canales de la me!Tlb;ana iniciando
un.asecuencia de eventos bioquimicos que pueden
tener diversa consecuencia y efectos de larga dura-
cion sabre el estado rnetabolico de la neurona. El
efecto de activacion de los denorninadosjreceptores
metabotrepicos, contrasta drarnaticamente con los
efectos de la iinion de receptores ionotropicos, Mien-
tras que la union de! receptor ionotropico resulta en
una rapida y directa activacion de la compuerta de
las canales ionicos, en el orden de los milisegundos,
la activacion del receptor metabotropico produce
efectos que son lentos en establecerse (cientos de rnili-
segundos a segundos) y de larga duracion (segundos
o incluso minutos). Mas todavia, en contraste con el
efecto directo y localizado de la union al receptor
ionotropico, un segundo mensajero puede moverse
intracelularmente para afectar distintas partes de la
celula. §jeri:!_pl9s de receptores que son mediados por
mecanismos de accion ionotropica de accion y meta-
botrcpica son las receptores GA.13A-Ay G.A:BA­B, ya
analizados en el contexto de las mecanismos .de la
inhibicion posinapricos. Los receptores GABA-A son
ionotr6picos: en respuesta a la union de! GABA,
abren directamente las canales de CJ-. Los receptores
GABA-B son rnetabotropicos: cuando el GABA se liga
a ellos, activan un segundo mensajero que pone en
movirniento una serie de procesos bioqufmicos que
resultan en la apertura de canales de K+ adicionales.
Aunque la velocidad de establecimiento y la espe-
cificidad temporal y espacial par lo general son de
vital irnportancia en el funcionamiento neuronal
(coma, por ejemplo, en la union neuromuscular), el
efecto de larga duracion y potencialmente difuso de
las segundos mensajeros sabre los canales ionicos
tiene ciertas ventajas. En particular, los segundos
mensajeros proporcionan un mecanismo para la
modulacion relativamente duradera de la excitabili-
dad de la neurona. Par ejemplo, se ha identificado
que un !?egundo mensajero mediado por un neuro-
peptide, inicja un potencial posinaptico excitatorio
que duraJO minutos, en marcado contrasts con el
EPSP tfpico activado de manera directa, el cual tarda
solo pocos rnilisegundos. Ademas, los segundos men-
sajeros ~en aj!~gi::_el_~~t.9-_do_bio_quimico y meta-
bolico de Ja neurona. Por ejemplo, un segundo men-
sajero llega a alterar la efectividad de un receptor,
incluso la de su propio receptor, par lo que altera la
intensidad y duraci6n de la respuesta de la neurona
al neurotransmisor liberado por las neuronas vecinas.
El efecto del segundo mensajero, sin embargo, n9
~.~ . confina a la rnodificacion d~ las proteinas existen-
 -:
38 PARTE I Fundamentos
Jes. De gran importancia es que los segundos mensa-
jeros pueden iniciar la sintesis de nuevas proteinas.
Los segundos mensajeros consiguen esto al activar
protefnas de transcripci6n que alter_c1f(!a expresion
genetica de la neurona al unirse a "regiones regulado-
ras de los genes y afectar la_ tasa a la cual el gene
transcribe el RNA mensajero, Este es un mecanismo
· poderoso y versatil, muy parecido al visto en horrno-
nas. Este brinda la posibilidad de cambios estructu-
rales y metab6licos de larga duraci6n dentro de la
neuroria que puede ser de dias O incluso de sernanas.
De hecho, hay evidencia de que la activaci6n de la
expresi6n genetics por parte de los segundos mensa-
jeros contribuye de manera irnportante a los cambios
estructurales y metab6licos que subyacen al desarro-
llo neuronal y a lamemoria a largo plaza.
La actividad de los segundos rnensajeros puede
ser afectada por numerosos agentes. Por ejemplo, la
nicotina y ciertos me_tales pesados, incluido el plomo,
bloquean la activaci6n de la smtesis de CAMP por la
norepinefrina. L.3: cafeina, que se encuentra en el cafe
y el te, aumenta el efecto de los segundos mensajeros
al inhibir su desactivaci6n enzirnatica.
En la siguiente secci6n examinaremos algunos de
los mecanismos bioquimicos y estructurales que sub-
yacen a formas relativamente simples de aprendiza-
je, incluidos la habituaci6n, la sensibilizaci6n y el
condicionamiento clasico. Esto dara oportunidad de
ver en acci6n algunos de los mecanismos que hemos
analizado. Tambien ilustrara cuan efectivos pueden
ser estos mecanismos para iniciar y mantener earn-
bios en las respuestas caracteristicas de las neuronas.
MECANISMOS NEURONALES
DE APRENDIZAJE
-c, c. !_,:::. ("" • I_ 1. <:
Habituaci6n y sensibilizaci6n en la Aplysia:
ejemplos de modulaci6n presinaptica
de la actividad neuronal
La relativa simplicidad del sistema nervioso del cara-
col marina Aplysia cal~fomicn lo hacen un modelo titil
para comprender mecanismos neuronales. Lo que
sabemos acerca de las bases neuronales de algunos
procesos de aprendizaje simples de la Aplysia ilus-
tran muchos de los mecanismos analizados en las
secciones previas de este capftulo. Revisarernos bre-
vemente algunos de estos mecanismos.
HABITUAc;:ION En la habituaci6n, la forma mas
simple de aprendizaje, un organismo aprende a dis-
minuir o suprimir por completo una respuesta a un
estimulo neutral recurrente, es decir, un estimulo que
j' .->
no es reforzante ni dafiino, Por ejemplo, si el sif6n de
la Aplysia es ligeramente activado con un estirnulo
novedoso, el animal retirara con energia su branquia.
A esto se le llama reflejo de reiraccion de branquia. Des-
pues de la estimulaci6n repetida del sif6n, se reducira
o incluso sera eliminada esta respuesta de retracci6n.
Esta es la habituaci6n del reflejo de retracci6n de
branquia. La habituaci6n tiene dos formasdecorto y
d.e 1argo plaiOs. Por ejemplo, en respuesta a aproxi-
madamente 10 estimulaciones del sif6n, la reducci6n
en la retracci6n de las branquias puede durar cerca de
10 minutos. Esta es la habituaci6n a corto plaza. Un
gran numero de estimulaciones por un periodo mas
prolongado resultaran en habituaci6n a largo plaza,
que puede perdurar durante dias o semanas.
Kandel y sus colaboradores (Castelluci, Carew y
Kandel, 1978; Hawkins, Kandel y Siegelbaum, 1993)
han descrito el circuito del reflejo de retracci6n de
branquia de la Aplysia. Las neuronas sensoriales reci-
ben entradas desde el sif6n formando conexiones
1:'1-_oi::tCJ~ir1apticas con las neuronas motoras que acti-
Ex
: :1
-·-_.:i
:._:;. ,"­"',.._ l
··x,,,. ._,,_
B @nqa,d,
FIGURA 2.14 Circuito simplificado que muestra los prin-
cipales elementos involucrados en el reflejo de retracci6n
de branquias y su habituaci6n en la Aplysia californica. Las
neuronas sensoriales, cuyos cuerpos celulares estan situa-
dos en el ganglia abdominal, inervan el sif6n. Estas neu-
ronas sensoriales usan glutamato como su neurotransmi-
sor Y terrninan en neuronas motoras que inervan las bran-
quias. Tambien terrninan en intemeuronas excitadoras
(Ex) e inhibidoras (111/z) que hacen sinapsis sobre las neu-
ronas motoras. Aqui solo se muestra una de estas neuro-
nas. Si el sif6n se estimula de manera repetida, el resulta-
do es una disminuci6n en la transmisi6n sinaptica entre
las neuronas sensoriales y las motoras, y entre las inter-
neuronas excitadoras y las neuronas motoras. (Tomado de
Kandel et al., 1995, p. 669.)
,·,.
CAPfTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y ce/ular
van la branquia. Adernas, las r:i.~_uron1:2s sensoriales
del sifon envian entradas a las intemeuronas inhibi-
torias y excitatorias, ias cuales,· a SU ~ez, inerv~- las
neuronas motoras de la branquia (figura 2.14). Los
estudios de Kandel y sus colaboradores han revelado
componentes del mecanismo de habituacion a corto
plazo en este circuito. Ellos han demostrado que este
efecto involucra La. modificacion de la actiyiria.g e11
las. terminal es del .axon de las neuronas sensoriales y
por las interneurcnasexcitatoriasque jnervan las
neuronas motoras. De modo mas espeofico, durante
la habituaci6n existe urt_3: disminucion en la libera-
ci6n de glutamato, el neurotransmisor liberado por
las terminales de las neuronassensoriales y por las
interneuronas que !normcl,lmente activan las rteg_ro-
nas rnotoras, provocando la retracci6n de la bran-
quia. Esta disITUfluci6n en la liberaci6n de glutamato
se debe, en pa.rfe, a la desactivacion de los Canales de
c~~~ en la membrane presinaptica. Recuerde que la
rnagnitud delinflujode Ca2+ en la terminal del axon
influye en la cantidad de neurotransrnisor liberado
en respuesta a un potencial de acci6n. La habituaci6n
tarnbien esta asociada atllla disminuci6n en la capa-
cidadde lasvesiculas transmisoras para moverse a
;z;()nas ac:ti_yas de la membrana presinaptica para es tar
disponibles para liberar sus contenidos en Ia sinap-
gs.Aunque no se sabe c6mo la estimulaci6n repetida
provoca estos cambios presinapticos, es claro que
son componentes del mecanismo de habituaci6n a
corto plazo.
Es interesante conocer que la habituacion a largo
plaza involucra la activacion di genes que provocan
cambios estructuralesen estas conexiones. Los estu-
diosde microscopia electronica, que compara anima-
les habituados y no habituados, han revelado que
despues de la habituaci6n a largo plazo ~l mimero
promedio de contactos sinapticos que las ramifica-
ciones de las terminales sinapticas de las neuronas
sensoriales establecen con las neuronas motoras se
reduce hasta en un tercio. Ademas, la proporcion de
las terminales del axon sensorial con zonas activas
(regiones en las cuales se pueden liberar neurotrans-
misores) se reduce de manera significativa (Caste-
llucci et al., 1978).
A pesar de que nuestra comprensi6n acerca del
mecanismo de habituaci6n de la Aplysia no es com-
pleto, lo que sabemos es iluminador. De particular
interes son las dos implicaciones de este mecanismo.
Primero, demuestran que incluso en esta, la mas sim-
ple de todas las formas de aprendizaje, estan involu-
crados diferentes tipos de neuronas: neuronas sense-
riales e intemeuronas excitatorias. Por tanto, aun en
la habituaci6n de un reflejo simple, los cambios en la
fuerza funcional de los contactos sinapticos no estan
39
restringidos a un sitio en la neurona, sino que estan
distribuidos en varios sitios. Veremos en capitulos
siguientes que la idea de la representaci6n distribui- _
da.es ampliamente ernpleada en teorias de los meca-
nismos neuronales de funcionamiento cogrutivo
CQI!1plejo, como el reconocirniento visual y el proce-
sarniento espacial, tunciones para las cuales el meca-
nismo neuronal aun es muy especulativo. Sin embar-
go, es sorprendente encontrar que tarnbien se aplica
a aquellos me~3:nismos neuronales relativamente
simples de los cuales tenemos una comprensi6n
razonablemente buena.
Un segundo aspecto importante de este mecanis-
mo es que no depende de neuronas que estan espe-
cializadas para el aprendizaje. En lugar de ello, los
cambios neuronales subyacentes a la habituaci6n del
reflejo de retracci6n de la branquia de la Aplysia
involucran cambios en las neuronas que son compo-
nentes de! reflejo mismo.
-r SENSIBILIZACION En la habituaci6n, la estimula-
ci6n repetida de las neuronas sensoriales puede con-
ducir a la inhibicion de eventos en sus terminales
sinapricas que de manera normal originarian la acti-
vacion de neuronas motoras con las cuales forma la
sinapsis. En la sensibilizaci6n, la magnitud de una
respuesta a un estimulo neutral aumenta cuando es
precedido por un estimulo nociceptivo (doloroso).
Por ejemplo, si a la cola de la Aplysia se le aplica un
fuerte choque electrico, la estimulaci6n subsecuente
del si£6n provocara un reflejo de retracci6n de bran-
quia mas vigoroso. El circuito involucrado en este
proceso se muestra en la figura 2.15.
Kandel y sus colaboradores han dernostrado que
el mecanismo de sensibilizaci6n de! reflejo de retrac-
cion de branquia de la Aplysia involucra la facilita-
cion presinaptica de las neuronas sensoriales. Ellos
encontraron que el choque electrico a la cola estimu-
la interneuronas. que sordiamadas J11Jem~uronas
facilitadoras, las cuales establecen sinapsis sobre las
terminal es del axon de las neuronas sensoriales que
recibe:~l entradas desde ·efsffon y que, a SU vez, for-
man sinapsis a) sabre las neuronas motoras que acti- ·
r
van la retirada de la branquia y b) sobre otras inter-
neuronas que forman sinapsis sabre estas neuronas
motoras (vease figura 2.15). Como vimos previamen-
te, e_?tas conexiones axoaxonales permiten que una
neurona modifique la actividad de una segunda neu-
rona al influir sobre los eventos en la terminal de!
axon de la segunda neurcna. En este caso, en res-
puesta al choque electrico en la cola, las interneuro-
nas facilitadoras liberan serotonina. Esta se une con
[los receptores (NI)] de la terminal del axon de la
neurona sensorial y pone en marcha una cascada bio-
40 PARTE I Fundamentos
lnterneuronas
facilifadoras
lnterneuronas
'Sif6.n
quimica que, a final de cuentas, provoca un incre-
mento en el influjo de Ca2+ dentro de la terminal del
axon y causa un aumento en la cantidad del neuro-
transmisor liberado.
Como con la habituaci6n, la sensibilizaci6n puede
serci_E!_corto_9 largoplazo, dependiendo del ruimero
y la magnitud de estimulacion nociceptiva previa.
Tambien, como con la habituaci6n a largo plaza, la
sensibilizaci6n a largo plaza involucra carnbios es-
tructurales mediante la activaci6n de genes. Estos
cambios son paralelosalos __yis_ta?_enlc1b_~l?ttuaci6n a
largo plazo, pero estan en la direcci6n opuesta. Los
cambios incluyeri un aumento en el ruimero prome-
dio de conexianes sinapticas que forma cada neuro-
na sensorialcon las neuronas motoras y un creci-
miento correspondiente de las dendritas de las neu-
ronas motoras para acomodar este incremento de los
contactos. Adernas existe un aumento enla propor-
ci6n de las terminales del axon de la rieurona sense-
rial con zonas acti.vas. Estos cambios estructurales
­­­­·· -
----------------··
no
­­­·­
se y_t;D de~pµe? d~ sensibilizacion a corto plaza.
Condicionamientoclasico
En la sensibilizaci6n existe poca especificidad. En
este procesa diferentes estimulos nocivos aumentan
la respuesta del organisrno a diversidad de estimu-
los neutros aplicados a diferentes partes del cuerpo.
Adernas, un arnplio ranga de intervalos de tiempo
entre el estimulo nocivo y el estimulo neutro son
FIGURA 2.15 El reflejo que involucra la
retracci6n de branquias despues de que la
estimulaci6n del si£6n es aumentada si tal
estimulaci6n es precedida por la aplica-
ci6n de estirnulos nociceptivos en la cola.
Esta sensibilizaci6n del reflejo de retrac-
ci6n de branquias en la Aplysia involucra
el siguiente circuito: Ia estimulaci6n de la
cola activa las neuronas sensoriales, las
cuales, a su vez, activan las interneuronas
facilitadoras. Se denominan intemeuronas
facilitadoras porque aumentan la libera-
ci6n de neurotransmisores por medio de
las neuronas sensoriales que inervan al
si£6n y forman sinapsis con las neuronas
motoras y con las intemeuronas que
conectan con las neuronas motoras. Las
intemeuronas facilitadoras realizan esto
mediante la formaci6n de sinapsis axoaxo-
nales con las neuronas sensoriales. Este es (J
un ejemplo de facilitaci6n presinaptica.
(Tornado de Kandel et al., 1995, p. 672.)
compatibles con el establecimiento de la sensibiliza-
ci6n. E_n contraste, el condicionamiento clasico es un
proceso altamente especifico. El establecimiento de
uri'a-respuesta condicionada requiere que el inicio de
un estimulo neutro particular preceda de rnanera
repetida el inicio de un estimulo incondicionado par-
ticular en un intervalo de tiempo especifico (aproxi-
madamente 0.5 s). Por tanto, masque tener un estfrnu-
lo que aumenta la respuesta a variedad de estimulos
subsecuentes, como en la sensibilizaci6n, en el condi-
cionamiento clasico el organismo aprende a asociar un
estimulo especifico con otro. ~~ando un estimulo
neutro (uno que no produce una respuesta particular)
precede de manera repetida a un estimulo incondi-
cionado (un estimulo que de manera natural provoca
una respuesta particular, Hamada respuesta incondi-
cionada), elestfrnulo neutro previo se convertira en un
activador de una respuesta ideritica a (o similar a) la
respuesta incondicionada. Cl1cg1do esto ocurre, al estf-
mulo_previamente neutro se le denomina estimulo
coi;dicionado y a la respuesta que evoca se le llama
re~pp.esta condic1<ma~a.
A_pesar de estas diferencias, la sensibilizaci6n y el
condicionamiento clasico parecen compartir ciertos
mecanismos celulares comunes en la Aplysia. Consi-
deremos el condicionamiento del reflejo de retrac-
ci6n de branquia, donde un choque electrico a la cola
es el estfrnulo incondicionado, la estimulaci6n de la
base del manta es el estimulo condicionado y la reti-
rada de la branquia es la respuesta incondicionada y,
eventualmente, la condicionada. Por ende, si el cho-
 CAPfTULO 2 Mecanismos neuronales en las niveles molecular y celular 41

FIGURA 2.16 Diagrarnasimplifi-

cado donde se muestran las
trayectorias neuronales involucra-
das en el condicionarniento clasi-
co de] reflejo de retracci6n de
branquias de la Aplysia. En este
ejemplo, el estfrnulo condicionado
(EC+) es la estimulaci6n del
manto, y el estfmulo incondicio-
nado (EI) es el choque electrico a Estimtilati6n
la cola. La estimulaci6n de! si£6n eifTa"cola (Ell
es una condici6n de control (CC-)
no asociada con el choque electri-
co a la cola. Un choque electrico a
la cola activa las intemeuronas -~ur.ol;ias
facilitadoras que terrninan en el s~sot1aJes'
axon terminal de las neuronas
r.
sensoriales de la base de! manto y
de] si£6n. El proceso de facilitaci6n presinaptica aumenta la liberacion de neurotransmisores de estas neuronas
sensoriales. Este es el mecanismo de sensibilizaci6n. Si se activa la neurona sensorial de la base de! manto
(EC+) justo antes de que se produzca el choque electrico en la cola (EI), esto aumenta de manera considerable la
facilitaci6n presinaptica de! ax6n terminal de la neurona sensorial de la base de! manto, pero no la activaci6n
sensorial, como la que proviene de la estimulaci6n de! si£6n, que no esta pareada con el EL Este es el rnecanis-
mo del condicionarniento clasico. La dependencia de la facilitaci6n presinaptica mediada por la intemeurona
facilitadora sobre la actividad de la neurona sensorial da cuenta del requerimiento de que el EC+ debe preceder
al EI para que ocurra el condicionarniento. Tambien da cuenta de la especificidad del EC+ y del EL Estas carac-
teristicas diferencian al condicionarniento clasico de la sensibilizaci6n. (To111ado de Kandel et al., 1995, p. 678.)

que electrico a la cola es precedido durante varios
intentos por una estimulacion ligera de la base del
manta, esto provocara una vigorosa retracci6n de la
branquia. Una vez mas, la relativa simplicidad del
sistema nervioso de la Aplysia ha hecho posible iden-
tificar el circuito involucrado en el condicionarniento
de este reflejo de retracci6n de branquia (figura 2.16).
Como en la sensibilizaci6n, en el condicionamiento
del reflejo de retracci6n de branquia, las interneuro-
nas, que reciben entradas de las neuronas sensoriales
que inervan la cola, establecen sinapsis axoaxonales
con las neuronas sensoriales que llevan las entradas
desde el manto; el disparo de estas interneuronas
provoca la facilitaci6n presinaptica de la neurona
sensorial que transmite las sefiales desde el manto.
Las interneuronas hacen esto mediante la liberaci6n
de serotonina, lo cual genera un incremento en la
liberaci6n de glutamato por las terminales del axon
de la neurona sensorial que establece sinapsis con las
neuronas motoras. Hasta aquf es parecido al rneca-
nismo de la facilitaci6n presinaptica observado en la
sensibilizaci6n.
El mecanismo de condicionarniento, sin embargo,
tiene un c_omponente adicional que es diferente a las
vistas en la sensibilizaci6n. En el condicionarniento,
la facilitaci6n presinaptica es bastante amplificada si
el estimulo condicionado (estimulaci6n de la base
del manto) produce potenciales de acci6n en las neu-
ronas sensoriales justo antes del inicio del estimulo
incondicionado (choque electrico a la cola). Por tan-
to, la magnitud de la facilitaci6n presinaptica depende
de la actioidad de las neurones sensoriales que reciben la
[acilitucion, un fen6meno al cual se le denomina faci-
litaci6n presinaptica dependiente de la actividad.
La dependencia de la magnitud de facilitacion
presinaptica del nivel de actividad de la neurona da
cuenta del componente asociativo del condiciona-
miento clasico, aunque no explica par completo co-
mo el estimulo condicionado eventualmente evoca
una respuesta condicionada. Esto probablemente
entrafia carnbios estructurales y Io bioqufmicos a lo
largo del.tiempo. Loque sabemos acerca de las rneca-
nisrnos celulares subyacentes al condicionamiento
clasico de la Aplysin indica que estos mecanismos
comparten similitudes con aquellos que se cree sub-
yacen a la sensibilizaci6n. En ambos procesos, es cen-
tral la facilitaci6n presinaptica de las neuronas sen-
soriales (aunque, como hernos visto, en el condicio-
namiento la magnitud de esta facilitaci6n depende
del tiempo de actividad en la neurona sensorial y de
la interneurona). El hallazgo de que el condiciona-
miento clasico de la Aplysia parece involucrar una
elaboraci6n de las mecanismos implicados en la sen-
sibilizaci6n sugiere que, al menos en ciertas instan-
42 PARTE I Fundamentos

A) B)

Trayecto de la via colateral de Schaffer

Registro
'§ 0.4
(
''-~-··-·
Tetanos
~ I
E
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0 30 60 90 120
Tiempo (min)

Trayecto de la via musgosa Trayecto de la via periorante

FIGURA 2.17 A) Tres grandes trayectorias aferentes en el hipocampo. La via perforante porta entradas
desde el subiculum hasta las celulas granulosas de! giro dentado. Los axones de las celulas granulosas for-
man via musgosa, el cual establece sinapsis sobre las celulas piramidales en la region CA3 del hipocampo.
Los axones de las celulas piramidales en CA3 forman dos ramas, una de las cuales, el trayecto de la via co-
lateral de Schaffer, se proyecta hacia las celulas piramidales en la region CAl. B) Potenciacion de largo plazo
en una celula en la region CAl del hipocampo. La grafica muestra la pendiente de EPSP, una medida de la
eficiencia de la transrnision sinaptica, en una neurona de CAl como respuesta al estimulo prueba aplicado a
la via colateral de Schaffer cada 10 segundos. Despues de registrar durante 30 minutos para establecer una
linea base, se aplicaron dos trenes de estimulos de 1 segundo a 100 impulses por segundo, separados por un
intervalo de 20 segundos, a las colaterales de Schaffer. Esto resulto en una potenciacion de largo plazo (LIP,
por sus siglas en ingles) que se prolongo durante varias horas. (Tomado de Kandel et al., 1995, p. 680.)

cias, las forrnas complejas de aprendizaje pueden ser
construidas a partir de formas mas simples.
A pesar de que no ha sido analizado a detalle, es
importante darse cuenta de que muchos pasos en los
mecanismos bioqufmicos subyacentes a la habitua-
cion, la sensibilizaci6n y el condicionamiento en la
Aplysia se han descrito. Esto representa grandes pro-
gresos hacia una comprensi6n de las bases bioqufrni-
cas del aprendizaje.
Potenciaci6n a largo plazo
Hasta aqui hernos estudiado forrnas muy simples de
aprendizaje en un organismo muy simple. Se conoce
menos acerca de los rnecanismos subyacentes al
aprendizaje en animales con cerebros mas complejos.
No obstante, se han realizado algunos estudios muy
interesantes de celulas en el hipocampo de mamife-
ros, cuya actividad es influida por la actividad pre-
via de otras neuronas. Dado que se sabe que el hipg-
carnpo es irnportante para larnernoria, estos hallaz-
gos pueden ·arrojar luz sabre los mecanismos neuro-
nales de la rnemoria en los animales superiores.
El circuito del hipocampo ha sido investigado en
cierto detalle como se muestra en la figura 2.17 A. Los
axones que .forrnan.el trayecto. de la via perforante
llevan las entradas desde el subfculum hasta las celu-
las granulares del giro dentado. Los axones de estas
celulas, que forman la via de lasfibras musgosas,
establecen sinapsis sabre las celulas piramidales en la
region CA3 del hipocarnpo (CA significa cornu Ammo-
n is, palabras latinas para "cuerno de Ammon+LEl
trayecto de la via colateral de Schaffer, conformado
por los axones de las _c_elulas de <:;:A3, _se proyecta
l:i:c1?_ala region CAL Ha sido posible cortar rebanadas
de hipocampo y estudiar las propiedades fisiologicas
delas conexiones en estas preparaciones in vitro de
rebanadas cerebrales (in vitro, literalmente "en vi-
drio", se refiere al estudio de las procesos biologicos
en una preparacion externa al animal. In vivo, literal-
mente "en vivo", se refiere al estudio de los procesos
biol6gicos en el animal intacto). Tambien se han Ile-
vado a cabo estudios in vivo de las propiedades fisio-
logicas de celulas del hipocampo.
- Con esto coma antecedente, considerernos algu-
nos hallazgos muy interesantes que han surgido del
estudio de las celulas en la region CAl del hipocam-
po. Mientras obtenfan registros de neuronas indivi-
duales en CAl, los investigadores estimularon el tra-
yecto de fibras que se proyectan a estas celulas (las
colaterales de Schaffer) con un estimulo prueba que
.---~:
!;._,~_:-:
CAP{TULO 2 Mecanismos neuronales en las niveles molecular y celular
no fue lo suficientemente intenso como para provo-
car el disparo de la celula en CAl. En lugar de esto,
el estfmulo prueba produjo un EPSP de cierta pen-
diente (una medida de la eficiencia sinaptica) en la
celula CAl. A continuaci6n se aplicaron por la
misma via dos breves trenes de estimulos de alta fre-
cuencia, cada uno de ellos llamado estimulacion ietd-
nica, o simplemente tetanos (del griego para "rrgi-
do"). Despues de esto, se aplic6 un estimulo prueba
de la misma magnitud que el primer estimulo prue-
ba. Ahora la neurona blanco respondi6 al estimulo
prueba con una pendiente de despolarizaci6n mas
pronunciada de la que terua antes del tetanos (figura
2.17B). Aument6 la respuesta de laneurona a la
rnisma magiiinid de estimulacion: habia sido.poten-
ciada. Aunqiielos trenes de alta frecuencia fueron
cortos (del orden de segundos), la potenciaci6n de la
respuesta de la celula CAl continua durante horas.
Este fen6meno es conocido como potenciaci6n a
largo plaza (LTP, por SUS siglas en mgI~s). Aunque
nos enfocarnos en neuronas en la region CAl del -·t Transmision electrica:
hipocampo, tambien en otras regiones del hipocam-
po se observa LTP.
Lo que es de particular interes acerca de la LTP es
que representa uncambio _a, largo pl~zo_ en lc:!_~s-
puesta de una neurona como resultado de la estimu-
. Iacion brevede $US fibras aferentes. La LTP es, por
tarito, .e-n un sentido real, un registro, una rnemoria
de la activaci6n pasada. Es sorprenden£eerhecnode
que el tetanos esta dentro del rango fisiologico (en el
orden de 100 impulsos por segundo), pero puede
resultar en una potenciaci6n que dura horas, dias o
incluso semanas. Esto sugiere que la LTP juega un
papel i~pq~tante en la mernoria de mamfferos en los
cu.ales se han demostrado en ocurrencia, a pesar de
que esto no ha sido plenamente establecido.
*; DOS EXCEPCIONES A LAS REGLAS
GENERALES: POTENCIAL RECEPTORY
TRANSMISION ELECTRICA
Potencial receptor:
transduccion sin potenciales de acclon
Los receptores sensoriales son los puntos de entrada
para la informaci6n que fluye hacia el interior del sis-
tema nervioso. En la vision, la audici6n, la funci6n
somatosensorial y la funci6n vestibular, la energfa
ffsica es transducida (convertida) en actividad neu-
ronal por media de los receptores sensoriales espe-
cializados para cada una de estas modalidades. En el
olfato y el gusto, el organismo registra la presencia
de moleculas en un ambiente irunediato. En cada
43
caso, los receptores sensoriales realizan la etapa ini-
cial de la codificacion de un estfmulo fisico.
L.9?.I~s::ipFores sensq}:"jfil_e$_no_ ge:i:ieran poJgrrg_aj.es
~i_6n. En su lugar, transducen los estimulos ffsi-
cos g_ue inciden sabre los receptores sensorialesen
potenciales graduados, llamados'pcteficial receptor
opotenciales generadores.Al igual que los EPSP y
los IPSP que Hegan a las dendritas y el soma de una
neurona, el potencial receptor E:_~perimenta sumas
e$l?acial y temporal. Elefecto neto de estas despola-
.rizaciones e hiperpolarizaciones graduadas del.re-
_ce.ptor sensoriaJs,e expresa como la liberacion gra-
dual del neurotransmisor, mas que como un poten-
ciaTdeacci6n, coma es el caso tipico para las neuro-
nas. La liberaci6n gradual de! transmisor por los
receptores sensoriales induce potenciales de accion
en las neuronas sensoriales primarias, que son las
s'Iguientes neuronas en la cadena aferente.
comunicaci6n entre neuronas
sin sinapsis quimica
En este capitulo se sefialaron las ventajas de la trans-
rnisi6n qufrnica en el sistema nervioso. Hemos vista
que esto proporciona un mecanismo de flexibilidad
extraordinaria. Una entrada hacia una neurona pue-
de o no contribuir al disparo de dicha neurona, lo
cual depende de una constelaci6n de varios factores.
La sinapsis y los mecanismos asociados con ello pro-
veen la maquinaria para esta sensibilidad de la neu-
rona a las circunstancias y las contingencias. Ade-
mas, la sinapsis tiene otras ventajas funcionales. El
hecho de que miles de moleculas transmisoras sean
liberadas en respuesta a un potencial de acci6n signi-
fica que una entrada excitatoria (o inhibitoria) relati-
vamente debil, si se alcanza para disparar un poten-
cial de acci6n, puede ser amplificada y tener efectos
desproporcionados en relaci6n con su magnitud
absoluta original. Adernas, que los mecanismos sub-
yacentes a la transmisi6n sinaptica en una sinapsis
particular pueden ser modificados a lo largo del
tiernpo, de manera que deje un cambio duradero
sobre eventos futuros en dicha sinapsis, hace posible
la plasticidad dentro del sistema. Tal plasticidad, que
refleja la experiencia previa del sistema, casi con cer-
teza juega un papel central en los cambios neurona-
les que subyacen a procesos como el aprendizaje y la
memoria.
A pesar de todas estas ventajas de la sinapsis qui-
mica, se hace evidente que algunas neuronas tienen
un mecanismo de transrnisi6n por completo diferen-
te, muy parecido a la red interconectada que Golgi
 44 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.18 Micrograffa

electronica de una sinapsis
electrica en el cangrejo de
rio. A 1 indica la neurona
presinaptica y A2 la neuro-
na posinaptica. (Tomado de
Rosenzuseig y Leimall, 1982, p.
143.)

-,~-·-:·-__-)
.

argumentaba err6neamente era caracteristica de '(:..

todo el sistema nervioso. Estes son las puentes de

baja resistencia, tambien llamados sinapsls electri-
- ca(figura 2.18). Un puente de baja resistencia _sonsta
de un conjunto de estructuras __ 5on forrna tubular
muy__e.s.t.r_e.q1.os (aproximadamente 1.5 nm) que en
esencia conectan estructuralmente dos neuronas
(figura 2.f9). La virtual continuidad citoplasmica que
resulta de estas conexiones ~rmite la transmisi6n
directa de la corriente ionica generada par el poten-
cial deaccion sin la demora sinaptica de 1-5 ms y sin
laoportunidad de modulaci6n por otros factores que
caracterizan a la transrnisi6n en la siriapsis qufrnica.
LA que funci6n sirve este mecanismo de flujo ioni-
co directo entre neuronas? Hace posible el ra.Ridq Y.
sincr6nico disparo de neuronasvecinas, coma aque-
"­·­·· ­­·.... ­· .;,·t
llas que median el rridvimiento ocular preciso. Una
vez que el sistema ha decidido que las ojos deben
rnoverse, es irnportante que las neuronas que activan
las rruisculos del ojo generen una entrada precisa,
sincr6nica y no modulada. Los puentes de baja resis-
tencia t~rnbien se- encuentran e.r las neuronas moto-
ras que inervan el rruisculo carcii~~o y en las neuro-
nas que activan las secuencias de movimientos de
escape y defense en las animales inferiores. Por
tanto, las puentes de baja resistencia se encuentran
precisamente en .. aquellas conexionesneuronaies
donde_atla velocidad y precision de respuesta son de
grn!lirnportancia y b) la sensibilidad a un arnplio
rango de factores y la capacidad de rnodulaci6n y
plasticidad no s6lo no son necesarias, sino que de FIGURA 2.19 Micrograffa electr6nica que muestra,
l:te-~ho son desyentajosas. Los puentes de baja resis- en secci6n transversal, un canal con los arreglos de
tencia y las efectos que median contrastan bastante los puentes de baja resistencia que forrnan conexio-
con las sinapsis qufrnicas y sus comportarnientos nes estructurales entre dos neuronas. (Tomado de Kunde!
asociados en terminos de flexibilidad y plasticidad. et al., 1995, p 189.)
 -~:;;;;.-
!l,r·
CAP(TULO 2 Mecanismos neuronales en las niveles molecular y celular
En este sentido, los puentes de baja resistencia son la
excepci6n que prueba la regla y resaltan las caracte-
risticas de la mayorfa de interconexiones neuronales
en el sistema nervioso.
RESUMEN
A partir de la discusi6n en este capitulo, tenemos una
idea de la enorme complejidad de los factores que
determinan si una neurona en particular se dispara-
ra o no. Cada una de las 100 mil millones a 1 trill6n
de neuronas en el cerebra humano es influida por un
promedio de otras 1 000 neuronas, las cuales forman
sinapsis en varios lugares sobre sus cuerpos celula-
res y dendritas, y disparan diversos patrones tempo-
rales. Los resultados de las surnas espacial y tempo-
ral determinan si ocurrira un potencial de acci6n.
Una vez que el potencial de acci6n alcanza la termi-
nal del axon se inicia la liberaci6n de neurotransmi-
sores. El patron de liberaci6n de neurotransmisor es
de forma adicional modulado posteriormente por
eventos en la terminal sinaptica, la membrana presi-
naptica, la sinapsis, la membrana posinaptica y den-
tro del citoplasma de la celula posinaptica .
•!
.. ;
A:
45
Aqui, entonces -en la conexi6n entre dos neuro-
nas dentro del espacio de milisegundos- podemos
damos cierta idea de la enorme complejidad del sis-
tema nervioso humano. Este panorama de los proce-
sos integradores realizado al nivel de la neurona
individual representa en miniatura la tarea de la
toma de decisiones que confronta todo el sistema
nervioso. Cuando consideramos los trillones de
sinapsis dentro del sistema nervioso central huma-
ne, y los eventos en estas sinapsis a lo largo del tiem-
po, las posibilidades se expanden mas todavia, brin-
dandonos alguna comprensi6n de la capacidad del
sistema para codificar o representar tremenda com-
plejidad.
Existe mucho mas que podrfa decirse acerca de
todos los procesos involucrados al nivel de la neu-
rona individual; muchos cientificos brillantes han
pasado toda su carrera investigando al sistema ner-
vioso en este nivel de analisis. Sin embargo, pasemos
a considerar la organizaci6n de los grupos de neuro-
nas en el nivel molar, el nivel de la neuroanatomfa
gruesa. Esto proporcionara un marco adicional para
explorar la relaci6n entre el cerebra humano y las
conductas complejas, asf como los procesos cogniti-
ves que media.