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Chapite I

Partie théorique
Introduction

On appelle habituellement médicament une substance ou une préparation pouvant


traiter ou prévenir des maladies humaine ou animal.
Les médicaments sont deux types, un médicament princeps et un médicament
générique.
Dans l’industrie pharmaceutique, il est très important de réaliser un test de
dissolution afin d’évaluer les performances d’un médicament.
Une étude de cinétique dissolution princeps et deux génériques est nécessaire pour
comparer entre ces deux types de médicaments.
La première partie de ce chapitre, nous donnerons un aperçu sur les médicaments
et en 2ème partie la dissolution et enfin les méthodes qu’il faut utiliser pour
comparer entre un princeps et les génériques.

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Chapitre 1 Partie théorique

Partie 1 : Généralités sur les médicaments


Dans cette partie, nous donnerons un aperçu sur les médicaments ensuite nous détaillerons
la composition des médicaments ainsi que la classification des différents types.

I.1- Définition de médicament


Un médicament est toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales. Il est
administré en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, de corriger ou de modifier
leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique [1].

I.2- Composition de médicament


Un médicament est composé d’un ou plusieurs principes actifs en plus d’un ou plusieurs
excipients [2].
I.2.1- Principe actif
Le principe actif d'un médicament désigne chacun des composants de ce médicament qui
possède un effet thérapeutique. Cette substance est souvent en très faible proportion dans le
médicament par rapport aux excipients [2].
I.2.2- Excipient
Un excipient désigne toute substance autre que le principe actif dans un médicament, un
cosmétique ou un aliment. Son addition est destinée à conférer une consistance donnée, ou
d'autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières, au produit final, tout en
évitant toute interaction, particulièrement chimique, avec le principe actif.
Un excipient n'est donc pas défini par une composition chimique particulière mais par son
utilisation, qui découle de ses propriétés physico-chimiques qui le rendent aptes à remplir
son rôle d'excipient [2].
I.2.2.1- Le rôle des excipients :
Au même titre que les P.A., les excipients jouent un rôle capital dans le médicament à
plusieurs niveaux :
 Conception ;

 Fabrication ;
 Conservation ;
 Administration du médicament.

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Chapitre 1 Partie théorique

Dont les fonctions principales sont les suivantes :


 Les diluants : jouent un rôle important dans l’ajustement de la masse du comprimé
lorsque la quantité de principe actif n’est pas suffisante pour obtenir des
dimensions et un volume satisfaisants ;
 Les liants : susceptibles d’exercer simultanément la fonction de diluant, ont en outre la
propriété de renforcer ou favoriser les liaisons interarticulaires et permettent
de diminuer la force de compression ;
 Les lubrifiants : jouent un triple rôle. Ils permettent l’amélioration de la fluidité de la
poudre et par conséquent le remplissage régulier de la chambre de
compression, la diminution de l’adhérence de la poudre au poinçon et à
la matrice, la réduction des frictions entre les particules pendant la
compression ce qui assure une meilleure transmission de la force de
compression. En excès ils diminuent la cohésion des comprimés.
 Les désintégrants : permettent la libération du principe actif dans l’organisme ou dans
l’eau en détruisant la structure stable de la forme pharmaceutique par
réaction chimique et/ou physique. Le rôle de cette catégorie
d’excipient est essentiellement d’ordre biopharmaceutique [3].

I.3- Types de médicaments


Il existe deux types de médicaments : princeps et générique.
I.3.1- Médicament princeps :
Un médicament original ou princeps est un médicament découvert par un laboratoire qui
en garde l'exclusivité. Après plusieurs années, d'autres laboratoires ont le droit de produire
un médicament identique à ce princeps : Fabriqué avec la même molécule, ce médicament
est appelé générique [4].
I.3.2- Médicament Générique :
Selon le Code de la Santé Publique un médicament générique d’une spécialité de référence
dite princeps, est un médicament qui a, la même composition qualitative en principe actif
(PA), même composition quantitative, même forme pharmaceutique et qui montre une
bioéquivalence avec cette spécialité de référence. Il faut souligner que les diverses formes
pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme même forme
pharmaceutique [5].
I.3.2.1- Types de génériques :
Il existe trois types de générique :
 Copie-Copie :

Ce type de médicament est conforme au médicament original présentant la même


molécule, la même quantité, la même forme galénique et les mêmes excipients. IL est
souvent produit par le même laboratoire pharmaceutique [5].

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Chapitre 1 Partie théorique

 Médicament essentiellement similaires

Pour ce médicament, l’excipient change sans affecter ni le principe actif, ni sa quantité, ni


la forme galénique. Ces génériques doivent uniquement prouver leur bioéquivalence avec
le médicament original [5].
 Médicament assimilables

Pour ce type de médicament la forme galénique change (comprimé au lieu de gélule par
exemple) et la forme chimique du principe actif change (sel au lieu de base par exemple).
Ces génériques doivent également prouver leur bioéquivalence avec le médicament original
[5].

I.3.2.2- Intérêts d’un médicament générique


 Economique, c’est le principal avantage des génériques vu leur prix moins cher que
les médicaments princeps et sont susceptibles de faire réaliser de substantielles
économies à l’assurance maladie.
 Accessibilité financière pour la population.
 Outil permettant la viabilité, l’efficience et la réussite de la couverture médicale de
base en cours dans notre pays.
 L’impératif de sécurité d’approvisionnement pour que le Maroc soit indépendant de
l’étranger vis-à-vis du médicament.
 Produit de rechange en cas de rupture des médicaments équivalents.
 Permet de casser les situations de monopole détenu par certains laboratoires.
 Création de postes de travail [5].

I.3.2.3 Qualité d’un médicament générique


La qualité d’un médicament générique est déterminée par trois critères :
 La qualité de la matière première.

 La stabilité du produit.
 La bioéquivalence.
Les deux premiers critères sont mis en évidence par des contrôles physicochimiques, donc
faciles à mettre en évidence.
La bioéquivalence se rapporte indirectement à la notion de l’efficacité, c’est l’équivalence
des biodisponibilités [5].

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Chapitre 1 Partie théorique

I.4- La bioéquivalence :
Deux médicaments sont dits bioéquivalents lorsque l’on n’observe pas de différence
significative entre leurs biodisponibilités. Donc, La Bioéquivalence est l’absence d’une
différence significative de la biodisponibilité d’un principe actif à partir d’une forme
pharmaceutique équivalente, administrée à la même dose dans des conditions similaires au
cours d’une étude appropriée [6].

I.4.1- Le déroulement d’une étude de bioéquivalence :


Les études bioéquivalence sont menées selon les Directives Européennes et, comme pour
toute étude clinique, les règles générales de Bonne Pratiques Cliniques (BPC) doivent être
respectées. Le choix des sujets, la randomisation, les critères de jugement avec les bornes,
les différents temps et les conditions de prélèvement ou de conservation des échantillons, la
durée de l’étude doit être strictement précisés avant le début de l’étude. La méthode de
dosage des échantillons doit être sensible, reproductible et préalablement validée.
Un essai de bioéquivalence est en général mené selon un plan croisé à deux séquences de
deux périodes, c’est-à-dire que chaque sujet reçoit dans un ordre aléatoire chacun des deux
médicaments à comparer. Une seule dose de chaque médicament est administrée lors de
chaque séquence à chacun des sujets. Une période de wash-out (intervalle libre sans
traitement) d’au moins cinq fois la demi-vie d’élimination doit être observée entre les deux
administrations. Toutes les sources de variabilité sont minimisées pour essayer d’isoler au
maximum le paramètre étudié. Par conséquent, le groupe de sujets doit être homogène (âge,
sexe, ratio, poids). D’autre part, les conditions d’administration du médicament et de
prélèvement des échantillons sanguins, la prise d’aliments et de lipides, les heures de levée
et de coucher sont strictement standardisées [7].

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Chapitre 1 Partie théorique

Partie 2 : Dissolution
Dans cette partie, nous donnerons des généralités sur la dissolution et les facteurs qui
influent sur la cinétique de dissolution.

I.1- Généralité sur la dissolution

L’essai de dissolution est un moyen de surveiller le taux de libération d’une substance


médicamenteuse à partir d’une forme posologique pharmaceutique.
L’industrie pharmaceutique au cours de l’élaboration de la formulation, du contrôle de la
qualité, des tests de stabilité, de la biodisponibilité, pour aider à la détermination de la
bioéquivalence, et plus récemment la préférence réglementaire que la dissolution les
spécifications ont une pertinence clinique.
Au début du développement du médicament, les tests de dissolution peuvent fournir des
informations importantes lors de la comparaison de différentes formulations.
Pour taux de dissolution peut fournir une indication utile de la biodisponibilité d’une
préparation, à condition qu’il existe une corrélation entre la dissolution in vitro et la
biodisponibilité in vivo ont été établies.

Aux fins du contrôle de la qualité, l’essai de dissolution est un moyen d’assurer la cohérence
et la conformité d’un lot à l’autre [8].

I.2- Mécanisme de dissolution :

Le test de dissolution détermine la quantité cumulée du principe actif dissout en fonction


du temps. La dissolution d’une forme pharmaceutique implique au moins deux étapes
consécutives. Premièrement la libération du principe actif de la forme galénique
(désintégration), suivie par la dissolution (solubilisation des particules libérées dans le milieu
de dissolution), les processus de dissolution est présentés dans la (figure I.1) [9].

Figure I.1 : Processus de dissolution d’un principe actif [9]

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Chapitre 1 Partie théorique

I.3- Facteurs intervenant dans la dissolution

I.3.1- Facteurs liés aux propriétés physicochimiques de la molécule :


Il faut distinguer les facteurs qui interviennent sur la solubilité et ceux qui modifient la
vitesse de dissolution.
I.3.1.1- Facteurs qui influencent la solubilité :

o Nature chimique de la molécule :

Les substances riches en groupements hydrophiles se dissolvent surtout dans les solvants
polaires (acide acétique, isopropanol, Propanol, éthanol, méthanol, acide formique, eau), et
les substances hydrophobes dans les solvants apolaires (hexane, benzène, toluène,
chloroforme, diéthyl éther) [10].

o pH du milieu de dissolution :

Dans un milieu aqueux la solubilité d'un composé est en fonction de sa capacité à former
des liaisons hydrogènes avec les molécules d'eau. Généralement la solubilité aqueuse est
directement proportionnelle au nombre de liaisons hydrogène qui peuvent être formées
avec les molécules d'eau. Les composés ionisables présentent une grande solubilité dans
un milieu aqueux que les composés non ionisables. En conséquence, la vitesse de
dissolution peut être affectée de façon marquée par le pH du solvant aqueux, les bases
faibles se dissolvent plus lentement au pH basique tandis que les acides faibles se
dissolvent plus rapidement au pH basique [10].

o Température :

En conséquence la solubilité d’une molécule augmente avec la température. En général,


une température de 37 ± 0,5 °C est toujours maintenue au cours de la dissolution des
médicaments [10].

o Polymorphisme :

Le polymorphisme est l'aptitude d'une molécule à l'état solide à exister selon différentes
structures cristallines.

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Chapitre 1 Partie théorique

Le polymorphisme joue un rôle important dans la cinétique de dissolution, de nombreuses


études ont montré que la forme amorphe d’un principe actif présente une plus grande
solubilité et une vitesse de dissolution plus élevée par rapport à celui présenté par la forme
cristalline. Par exemple, il a été montré que dans un milieu acide (Hcl 0.1N) à 25°C la forme
amorphe de la Novobiocine a une grande solubilité et une vitesse de dissolution plus élevée
que celles de la forme cristalline. Ainsi la forme β-polymorphe du chloramphénicol a une
grande solubilité et une meilleure biodisponibilité que l’autre polymorphisme [10].

I.3.1.2- Facteurs qui influencent la vitesse de dissolution :

La vitesse de dissolution d’une substance solide est directement proportionnelle à sa


solubilité dans le milieu de dissolution. Le cas le plus complexe est celui des produits
cristallisés qui sont plus organisés que les produits amorphes. On distingue dans le cas des
produits cristallisés une réaction de désorganisation à l’interface solide-liquide, et d’autre
part une diffusion des molécules ou ions de la surface solide vers le milieu de dissolution.
La vitesse de dissolution peut être donnée par la formule de Noyes et Whitney telle
qu’illustrée par l’équation (I.1) :
dC
= KS (Cs − Ct) (I.1)
dt

Avec dC/dt est la vitesse de dissolution, S est la surface de contact solide liquide, Cs est la
concentration à saturation du produit à dissoudre, Ct est la concentration de la solution à
l’instant t, K est la constante de dissolution, et (Cs - Ct) est le gradient de concentration.
Les facteurs modifiant la vitesse de dissolution sont : la taille des particules et la surface
de contact, la vitesse d’agitation, la viscosité du milieu de dissolution, la tension
superficielle du milieu de dissolution, et la condition sink [10].

o Taille des particules et la surface de contact :

La vitesse de dissolution d'un médicament est directement proportionnelle à la surface de


contact des particules avec le milieu de dissolution. On conclut que la forme géométrique de
la particule affecte la surface de contact et donc la vitesse de dissolution [10].

o Vitesse agitation :

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Chapitre 1 Partie théorique

L’épaisseur de la couche de diffusion du milieu de dissolution à l’intérieur de la substance


solide est inversement proportionnelle à la vitesse d'agitation. L’agitation accélère la
dissolution en renouvelant le liquide à l’interface [10].
o Viscosité du milieu de dissolution :

Selon la loi de Fick, représentée par l’équation :


D
k= (I.2)
hV
Avec D est le coefficient de diffusion, h est l’épaisseur de la couche de diffusion comme
l’illustre la figure I.2, V est le volume du milieu de dissolution, et K est la constante de la
vitesse de dissolution. Et sachant que dans l’équation1, le coefficient de diffusion est
proportionnel à la température et inversement proportionnel à la viscosité. En conséquence
la viscosité diminue la vitesse de dissolution en réduisant la diffusion.

Figure I.2 : Processus de dissolution

o Tension superficielle :

Les agents de surface ou tensioactifs ont un effet significatif sur la vitesse de dissolution
des formes solides. Les surfactants abaissent l'angle de contact entre la forme solide et le
milieu de dissolution, et par conséquent ils améliorent la pénétration du solvant [10].
o Condition Sink :

La modification de l’équation (I.2) en incluant la loi de diffusion (loi de Fick), avec D le


coefficient de diffusion, (h) est l'épaisseur de la couche de diffusion et (V) le volume du
milieu de dissolution donne l’équation (I.3).
dC K2 DS
=[ ] (Cs − C) (I.3)
dt Vh

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Chapitre 1 Partie théorique

K 2 est la constante de la vitesse de dissolution, elle caractérise chaque composé chimique.


A partir de l'équation (I.3), il est clair que la vitesse de dissolution est directement
proportionnelle au gradient de concentration. Le gradient de concentration peut être
augmenté en réduisant la concentration du principe actif dans le milieu de dissolution. In
vivo le principe actif est absorbé instantanément au moment de son libération de la forme
solide de telle manière à maintenir le gradient de concentration. Cette condition est appelée
condition sink.
Supposant qu’on travaille sous condition sink, le Cs >> C, l’équation (I.3) devient (I.4) :
dC K2 DS
=[ ] Cs (I.4)
dt Vh

Comme Cs et D de l’équation (I.4) sont constant donc l’équation (I.5) devient :


dC K2 S
= (I.5)
dt Vh
Si (S) et (V) sont maintenus constants pendant le test de dissolution, l’équation (I.5) devient
(I.6)
dC
=K (I.6)
dt
L’équation (I.6) représente un processus cinétique d'ordre zéro, donc sous condition sink la
concentration du principe actif augmente linéairement avec le temps. In vitro les conditions
sink peuvent être obtenues par :
 L'augmentation du volume du milieu de dissolution.
 L’augmentation de la solubilité du principe actif.
 Le réapprovisionnement constamment du milieu de dissolution avec le solvant
pour maintenir
 La solubilité du médicament jusqu'à 10-15% de sa solubilité maximale.
 L’ajout d'adsorbants sélectifs pour éliminer le principe actif dissout [10].

I.3.2- Factures liés à la formulation :


Les excipients ont un rôle galénique car ils facilitent la fabrication des comprimés. De plus
ils doivent garantir la libération du principe actif
o Diluants :

Les diluants sont ajoutés quand la quantité de principe actif est trop faible pour constituer
un comprimé de taille normale. Ils ont un rôle de remplissage en augmentant le volume des
comprimés. Par exemple: amidons, sucre, sels minéraux. La vitesse de dissolution augmente
avec les diluants hydrophiles, le changement de la concentration du diluant ou le changement
du diluant lui-même peut changer la vitesse de dissolution des comprimés [10].

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Chapitre 1 Partie théorique

o Délitants ou Désintégrants :

Leur but est le délitement du comprimé et la libération du principe actif dans le tube digestif
par exemple la cellulose, la gomme, et l’amidon. Les délitants se gonflent dans l’eau et
favorisent la pénétration de l’eau dans le comprimé et l’écartement des granulés. La
désintégration du comprimé est une étape essentielle avant la dissolution. La désintégration
augmente la surface de contact entre le milieu de dissolution et le comprimé et par
conséquent elle augmente la vitesse de dissolution [10].
o Liants ou agglutinants :

Les liants vont favoriser l’adhésion des particules entre elles, et augmenter la densité de la
poudre. Ils sont utilisés secs (sucres gommes amidon cellulose et dérivés) ou en solution
dans l’eau ou dans l’alcool (les mêmes que ceux utilisés secs plus le polyéthylène glycol.

I.3.3- Facteurs liés aux processus de fabrication :

o La méthode de granulation :

La vitesse de dissolution des substances peu solubles augmente avec le procédé de


granulation. Avec la disponibilité du matériel de pointe, la formulation, la phase de
mélange, et le temps d’ajout des différentes substances de la formule sont les principaux
facteurs qui influencent les caractéristiques de la dissolution et pas la méthode de
granulation en elle-même [10].
o La compression :

La compression influence la densité apparente, la porosité, la dureté, et le temps de


désintégration. La compression joue un double rôle, elle augmente la vitesse de dissolution
en augmentant la surface de contact grâce à l'effet d'écrasement, et diminue à la fois la
vitesse de dissolution par l'augmentation de la force de cohésion des particules ce qui
provoque une augmentation de la densité et de la dureté [10].

I.4- Milieu de dissolution :


Si la solubilité du PA varie peu en fonction du pH, on prend de l’eau pure ce qui facilite le
dosage. Si maintenant la solubilité varie en fonction du pH, il faudra prendre alors un milieu
gastrique artificiel, puis un milieu intestinal artificiel. Le mieux est de faire varier
progressivement le pH de 1,2 à 8, qui convient le mieux aux conditions physiologiques [11].

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Chapitre 1 Partie théorique

Partie 3 : Méthode de comparaison


Dans cette partie nous présenterons la démarche qu’il faudrait adopter afin de mieux
comparer entre le princeps et les génériques ?
I.1- Profil de dissolution :
Le profil de dissolution tient un très grand rôle dans la préparation de nombreuses formes
pharmaceutiques, et est d’une importance primordiale pour la biodisponibilité des
médicaments quelle que soit la voie d’administration dans l’organisme. La dissolution
consiste à diviser une substance à l’état moléculaire au sein d’un liquide [12].
Dans l'industrie pharmaceutique, l’essai de dissolution est un outil très important pour le
développement des médicaments et pour le contrôle de qualité ; Au cours du développement
d’un nouveau produit [13].
Les résultats de la dissolution in vitro peuvent être utilisés comme un guide vers une
optimisation de la formulation, permettent de comparer les différentes formulations, évaluer
la stabilité du produit, établir la corrélation in vitro in vivo, et évaluer la nécessité des études
de bioéquivalence [14].

I.2- Méthodes de comparaisons :


Les méthodes pour la comparaison des profils de dissolution :
 Approche indépendante :

Moore et Flanner, ont développé un modèle simple pour une approximation indépendante
utilisant des facteurs d'ajustement. En forme les facteurs sont le facteur de différence f1 et le
facteur de similarité f2.

Ces facteurs d’ajustement contrastent la différence entre le pourcentage de PA dissous par


unité de temps d'un test avec celui d'une formulation de référence.
Les facteurs d'ajustement ont été acceptés par le Centre pour l'évaluation et la recherche
des médicaments (CDER) de la FDA (Food and Drug Administration, 1997) et le facteur de
similarité a également été adopté par le Parlement européen Agence des médicaments
(EMA) Comité des médicaments à usage médical Human Use (CHMP) (Agence européenne
des médicaments, 2010) et Organisation mondiale de la santé (OMS) (Organisation
mondiale de la santé, 2006) en tant que critère de classement de similarité entre deux profils
de dissolution in vitro.
Les facteurs d'ajustement sont notés f1 (facteur de différence) et f2 (facteur de similarité) et
sont définis par les équations (I.7) et (I.8) :

∑|𝑅𝑡 − 𝑇𝑡 | (1)
𝑓1 = { } × 100 (I.7)
∑ 𝑅𝑡

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Chapitre 1 Partie théorique

(I.8)

Avec ; n est le nombre de temps d'échantillonnage de dissolution, 𝑅𝑡 est le pourcentage


moyen dissout de la référence au temps i, et 𝑇𝑡 est le pourcentage moyen dissout des
génériques, respectivement :
- Le paramètre f1, dont les valeurs vont de 0 à 15
- Le paramètre f2, dont les valeurs compris entre 50 et 100 [15].

 D’autres paramètres de différence entre les profils de dissolutions :


Le tableau I.1 présent d’autres paramètres permettent de comparer entre les profils
dissolutions

Tableau I.1 : Les équations d’autres paramètres de différence entre


profil dissolutions[16].

Equation Paramètres
p
𝐲𝐓𝐢 et 𝐲𝐑𝐢 : Sont des pourcentages de
D = ∑(yTi − yRi )2 dissolution du profil de référence et de du
i=1 profil de teste
p
𝐲𝐓𝐢 et 𝐲𝐑𝐢 : Sont des pourcentages de
D1 = ∑(yTi − yRi )2 /p dissolution du profil de référence et de du
i=1 profil de teste
p : Nombre d’essai
1
p 2 𝐲𝐓𝐢 et 𝐲𝐑𝐢 : sont des pourcentages de
dissolution du profil de référence et de du
D2 = [∑(yTi − yRi )2 /p] profil de test.
i=1
p : Nombre d’essai.
AUCRt 𝐀𝐔𝐂𝐑𝐭 : Aire sous la courbe de référence.
∑n−1
t=1 |log( |
AUCTt 𝐀𝐔𝐂𝐓𝐭 : Aire sous la courbe de générique.
Sd =
n−1

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Chapitre 1 Partie théorique

 Paramètres pharmacocinétique in vitro :

Tableau I.2 : Représentation et explication des équations des paramètres


pharmacocinétique in vitro [16].

Equation Explication Paramètre


n
(t i − t i−1 )(yi−1 + yi ) AUC : Aire sous la 𝐭 𝐢 : Temps à l’instant t.
AUC = ∑ courbe du produit. 𝐲𝐢 : Pourcentage moyen
2
i=1 de dissolution.

ABC : L’aire entre les MDT : Le temps


profils de dissolution moyen de dissolution.
ABC = MDT*MLast 𝐌𝐋𝐚𝐬𝐭 : Pourcentage
dissout dans le dernier
point.
MDT : Le temps t : Le temps moyen
∑ni=1 t. ∆Mi moyen de dissolution. entre i et i-1
MDT =
∑ni=1 ∆Mi ∆𝐌𝐢 : La différence de
la quantité dissoute
entre i et i-1
DE : L’efficacité de dt : L’aire sous la
y
∫ 𝑦. dt dissolution. courbe.
DE = 0 . 100% 𝐲𝟏𝟎𝟎 : pourcentage
y100 . 𝑡
maximale.

 Approaches dependents

Depuis le développement de l'équation de Higuchi en 1961, de nombreux modèles


mathématiques ont été proposés pour l'évaluation quantitative du comportement de
libération du médicament in vitro. Les données peuvent facilement être ajustées à tout
modèle disponible, en générant rapidement des diagrammes de dispersion avec courbes pour
chaque jeu de données individuel et un diagramme de dispersion avec barres d'erreur et
courbes ajustées pour les données moyennes.
Les approches dépendantes du modèle inclus des modèles empirique et semi empirique
qui sont regroupés dans le tableau (I.1) [15].

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Chapitre 1 Partie théorique

Tableau I.3 : Les modèles dépendants de profil de dissolution

Nom de Réf Formule de modèle Explication et


modèle application
F : La fraction du PA
libérée à l’instant t.
Modèle 𝐊 𝟎 : La constante de
d’ordre libération d'ordre zéro.
zéro [17] F = K0 t Modèle utilisé pour les
formes posologique qui ne
désagréger et libérer le
médicament lentement.
F : La fraction du PA
libérée à l’instant t.
𝐅𝐦𝐚𝐱 : La fraction
maximale du médicament
libéré à un moment infini.
𝐤 𝟏 : La constante de
Modèle F = Fmax (1 − e−k1 t ) libération d'ordre un.
d’ordre un [18] Modèle appliqué aux
études de dissolution, mais
également décrire
l’absorption et
l’élimination de certains
médicament.
F : La fraction du PA
libérée à l’instant t.
𝐊 𝐇 : La constante de
dissolution d’Higuchi.
Modèle de Modèle utilisé pour étudier
Higuchi [19] F = K H . t 0.5 la libération de
médicament solubles dans
l’eau et peu solubles
incorporés dans des
matrices semi-solide et/ ou
solides.
F : La fraction de PA
Modèle de libérée à l’instant t.
korsmeyer- [20] F = K Kp . t n 𝐊 𝐊𝐩 : La constante de
Peppas modèle Korsmeyer–
Peppas.
n : Un exposant relatif au
type de libération.

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Chapitre 1 Partie théorique

F : La fraction du PA
Modèle de libérée à l’instant t.
Hixon- F = 100[1 − (1 − K HC . t)3 ] 𝐊 𝐇𝐂 : La constante de
Crowell [21] modèle Hixson – Crowell.
Modèle utilisé lorsque les
systèmes matriciel
érodables.
F : La fraction du PA
libérée à l’instant t.
𝐅𝐦𝐚𝐱 : La fraction
maximale du médicament
libéré à un moment infini.
α : est le paramètre
d'échelle qui définit
l'échelle de temps du
processus.
Modèle de (t β )⁄ β : est le paramètre de
weibull_3 [22] F = Fmax ∗ {1 − Exp [− α]} forme qui caractérise la
courbe soit comme
exponentielle quand (β =
1) et β <1) (sigmoïde, en
forme de S, avec une
courbure ascendante suivie
d’un point tournant (β> 1)
(cas 2), ou parabolique
Utilisé pour analyser la
libération de formes
pharmaceutique
polymérique
pharmaceutique

I.3 Méthode de calcul : ( DDsolver)


Ces dernières années, plusieurs modèles mathématiques ont été développés pour l'analyse
des données de dissolution de médicaments, et de nombreuses approches mathématiques
différentes ont été proposées pour évaluer la similarité entre deux profils de dissolution de
médicaments. Cependant, jusqu'à présent, aucun programme informatique n'a été signalé
pour simplifier les calculs impliqués dans la modélisation et la comparaison des profils de
dissolution.

DDSolver est un programme disponible librement, capable de mettre en œuvre la plupart


des techniques existantes pour comparer les données de libération de médicament,
notamment l'analyse exploratoire de données, l'ANOVA univariée, les procédures de test du
ratio, le facteur de différence f1, le facteur de similarité f2, les indices de Rescigno, le seuil
de confiance de 90% intervalle (IC) de la méthode des différences, méthode de la distance
statistique multi variée, méthode dépendante du modèle, méthode du Bootstrap f2 et

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Chapitre 1 Partie théorique

méthode de la série chronologique de Chow et Ki. Des tests du programme ont montré que
les résultats étaient satisfaisants et DDSolver pourrait être un outil utile pour l'analyse des
données de dissolution [16]. Les figures (A1, A2et A3) sur les annexes, montrent les
méthodes de calculs des paramètres des modèles mathématiques par logiciel DDsolver.

I.3.1- Méthode de sélection du modèle adéquat :


Cette modélisation est faite pour tester les pertinences de ces modelés et les données
expérimentaux, la sélection d'un bon modèle de dissolution est liée à deux valeurs
statistiques :
a) Le coefficient de détermination, R² :

Donnés par l’équation (I.9) suivant :

∑n (yi −ŷi )2
R2 = 1 − ∑i=1
n 2
(I.9)
i=1(yi −ӯ )

Avec ;
n : Le nombre de mesure.
yi : La valeur de la mesure n°i.
ŷi : La valeur prédite correspondante.
Ӯ : La moyenne des mesures.

b) Le critère d'information d'Akaike noté AIC :

Le critère d’information d’Akaike (en anglais Akaik information criterion ou AIC) est une
mesure de la qualité d’un modèle statistique proposée par Hirotugu Akaik en 1973. Lorsque
l’on estime un modèle statistique, il est possible d’augmenter la vraisemblance du modèle
en ajoutant un paramètre. Le critère d’information d’Akaik, tout comme le critère
d’information bayésien permet de pénaliser les modèles en fonction du nombre de
paramètres afin de satisfaire le critère de parcimonie. On choisit alors le modèle avec le
critère d’information d’Akaik le plus faible [23].
La formule de base de l'AIC est exprimée comme suit :
WSSR
AIC = n. ln ( ) + 2k (I.10)
n

Avec ;
n : le nombre de points de données de dissolution
k : est le nombre de paramètres du modèle
WSSR : est la somme des carrés des résidus, donnée par l’équation (I.11)

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Chapitre 1 Partie théorique

𝑊𝑆𝑆𝑅 = ∑𝑛𝑖=1[𝑤𝑖 (𝑦𝑖 − ŷ𝑖 )2 ] (I.11)

Avec ;

𝑦𝑖 : La réponse de dissolution.
ŷ𝑖 : La réponse du modèle.

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Conclusion

Les médicaments sont des produits utilisés dans la prévention, le diagnostic et


le traitement des maladies.
Pour tester la qualité physico-chimique d’un médicament, plusieurs test doivent
effectuer, parmi ces derniers le test de dissolution où la comparaison de profil
dissolution entre princeps et générique est un teste incontournable dans la
qualité et l’efficacité des médicaments.
Nous avons montré que nous pouvons effectuer la comparaison en utilisant le
logiciel DDsolver, qui nous permettons de réaliser une approche dépendante et
indépendante

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