Indoles bioactivos: la unidad indólica se presenta en la naturaleza en una

amplia variedad de estructuras (se conocen más de mil alcaloides del indol).
 El triptófano es un aminoácido esencial y un constituyente de la mayoría de proteínas
 Sumatriptan (imigran®, GSK) es un fármaco empleado para el tratamiento de la migraña,
agonista para los receptores 5-HT (5 hidroxitriptamina) en SNC.
 LSD es un es un potente sicoactivo que se prepara a partir del ácido lisérgico, derivados del
alcaloide ergotamina presente en el hongo ergot o cornezuelo.

(S)-triptofano Dietilamida del ácido lisérgico (LSD)

1
 Algunas pinturas y dibujos datados a finales
de la Edad Media son testigos del sufrimiento que
produjo a las personas el ergotismo gangrenoso
El pintor flamenco Pieter Bruegel el Viejo
en el cuadro “Los mendigos” (1558, Museo del
Louvre, París) representa a personas enfermas
de ergotismo con las piernas mutiladas

El cornezuelo del centeno (III): los misterios de Eleusis y la

representación del ergotismo en la pintura. (PDF Download Available).
Available from:
https://www.researchgate.net/publication/286453044_El_cornezuelo
_del_centeno_III_los_misterios_de_Eleusis_y_la_representacion_del_
ergotismo_en_la_pintura [accessed Oct 2, 2017].

El ergotismo, es una enfermedad causada por la ingesta de alimentos contaminados

por micotoxinas que se encuentran en el ergot o cornezuelo (Claviceps purpurea) que
contamina el centeno. Sustancia: Ergotamina.

2
INDOL: sólido cristalino volátil, p.f. 52°C. Es un compuesto aromático, presenta una apreciable
energía de resonancia, pero los enlaces del anillo de cinco miembros están algo más
localizados que en el pirrol. Gran parte de su química es análoga a la del pirrol; es débilmente
básico y el catión más estable se forma por protonación en el carbono.

Los electrófilos son atrapados

normalmente por el anillo de cinco
miembros, en C-3 más que en C-2

1H-benzo[b]pirrol
3
1.Síntesis de índoles de Fischer, descrita por primera vez hace más de un siglo, es
un método importante y versátil
La reacción
sigmatrópica es un tipo
de reacción pericíclica.Son
transposiciones
moleculares en las que un
átomo o grupo de átomos
se trasladan de una
posición de la molécula a
otra, rompiéndose un
enlace σ y uno o varios π
para formarse el mismo
número de enlaces σ y π
Ciclación de
arilhidrazonas por
calentamiento, en
presencia de un ácido
prótico o un ácido de
Lewis como
catalizador.
imina
El átomo de nitrógeno
eliminado es el que se
encuentra más alejado
del anillo aromático
enamina
H+
4
2. Síntesis de Grandberg: síntesis de triptaminas a partir de 4-halo butanal y
fenilhidrazinas. El nitrógeno que se pierde en la síntesis de Fischer, es incorporado como
el nitrógeno de la cadena lateral (aminoetilo)

5
2. Síntesis de Reissert

Acilación, con oxalato de dietilo, del grupo metilo activado de un o-nitrotolueno,

seguida por reducción, ciclación y descarboxilación

Otros agentes reductores: Zn/HOAc, FeSO4/NH4OH

6
3. Síntesis de Madelung
1.

Alta temperatura
2. Work up ácido

Deshidratación cíclica de N-acil o-toluidinas con bases fuertes (amiduro de sodio o alcóxidos
de sodio) a altas temperaturas produce índoles. El carbanión formado ataca al carbono
electrodeficiente y posteriormente se requiere un workup ácido.

También se pueden emplear bases como BuLi (2 o 3 moles) a temperatura ambiente (ver
libro Gilchrist pág 230).
Ver modificación síntesis de Madelung, pág 162, libro Fundamentos de química
heterocíclica de Leo. A. Paquette. 7
4. Síntesis de Bischler

Mecanismo
propuesto

Se requiere
exceso de anilina

Tautomerismo prototrópico

8
5.Síntesis de Nenitzescu
Adición conjugada de una amina primaria o secundaria viníloga, a
1,4-benzoquinona, seguida de ciclación.

Utilidad específica para la

preparación de 5-hidroxiindoles,
algunos de los cuales poseen
Mecanismo actividad biológica

Adición de Michael

enamina

9
Algunas estrategias sintéticas para obtener indolinonas e isatinas

2-indolona

isatina
10
REACCIONES DEL INDOL: Reacciones con electrófilos
El indol es un heterociclo nucleofílico, y reacciona muy fácilmente con los electrófilos. El
centro preferido para la sustitución electrofílica es C-3, más que C-2, en contraste con el
pirrol. El catión que se forma por el ataque en C-3 es más estable que el que se deriva del
ataque en C-2, porque la carga positiva se puede deslocalizar sin implicar a la parte
bencénica de la molécula.

Dibujar formas resonantes para cada caso

REACCIÓN ÁCIDO-BASE

Oligómeros

Base débil 11
REACCIONES FRENTE A ELECTRÓFILOS - SEAr

SULFONACIÓN

REACCIÓN DE MANNICH

FORMILACIÓN: VILSMEIER-HAACK

12
 Nitración de indoles

Pueden presentarse polimerizaciones cuando no hay sustituyente en posición 2

La halogenación es posible, pero lo productos tienden a ser inestables

Acilación de indoles

13
REACCIONES EN BENZOTIOFENO
El benzotiofeno no experimenta
formilación en condiciones de
Vilsmeier, ni en la reacción de
Mannich, procesos que se efectúan
fácilmente con el tiofeno. Explicar la
razón (tarea).

Reacciones en benzofuranos

Por qué las sustituciones electrofílicas en

los benzofuranos ocurren principalmente
en el C-2?

14
Tenga en cuenta que: cuando la posición más reactiva a condiciones electrofílicas se
encuentra bloqueada por un grupo electrodonor, la sustitución suele producirse en la otra
posición disponible en el anillo.
O

Br CH 3 CO OH
N
+ Br
20 ºC
N N
H O H

La presencia de un sustituyente electroatractor en el anillo heterociclo desactiva el anillo

ante sustituciones posteriores y el ataque se produce en la porción bencenoide de la
molécula.
O O
O O

Br2
CH3COOH
N Br N
H H
15
16