Evolución Genetics

19/8/2019 Las causas de la evolución y su evolución | Nature Reviews Genetics
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Artículo de revisión
Publicado: 01 noviembre 2018
Las causas de la evolución y su evolución.

Joshua L. Payne yAndreas Wagner
Comentarios Nature Genetics 20 , 24 de - 38 ( 2019 )
Resumen
La capacidad de evolución es la capacidad de un sistema biológico para producir una

variación fenotípica que sea heredable y adaptativa. Durante mucho tiempo ha sido objeto
de observaciones anecdóticas y trabajos teóricos. Sin embargo, en los últimos años, las
causas moleculares de la evolución han sido un foco creciente del trabajo experimental.
Aquí, revisamos el progreso experimental reciente en áreas tan diferentes como la
evolución de la resistencia a los medicamentos en las células cancerosas y el cableado de los
circuitos de regulación transcripcional en los vertebrados. Esta investigación revela la
importancia de tres temas principales: múltiples mecanismos genéticos y no genéticos para
generar diversidad fenotípica, robustez en los sistemas genéticos y topografía adaptativa
del paisaje. También discutimos la creciente evidencia de que la capacidad de evolución
puede evolucionar y la cuestión de si evoluciona de forma adaptativa.
Acceso proporcionado por la Universidad Nacional Autónoma de México Edificio Anexo, 1er
Piso
Introducción
https://www.nature.com/articles/s41576-018-0069-z 1/60
La investigación sobre la evolución está entrando en su cuarta década. Aunque el término se

utilizó por primera vez ya en 1932, la evolución como una subdisciplina científica de la
biología evolutiva a menudo se asocia con un artículo de 1989 de Richard Dawkins 1 que
describe lo que ahora se llaman organismos digitales 2 . Hoy en día, la investigación sobre la
capacidad de evolución es integral en múltiples campos, incluida la genética de poblaciones,
la genética cuantitativa, la biología molecular y la biología del desarrollo. No es
sorprendente entonces que esta diversidad de investigaciones haya llevado a varias
definiciones de capacidad de evolución 3. Aquí nos centramos en uno de ellos porque lo
consideramos el más fundamental: la capacidad de evolución es la capacidad de un sistema
biológico para producir una variación fenotípica que sea heredable y adaptativa. La
definición es fundamental porque, primero, la variación fenotípica hereditaria es la materia
prima esencial de la evolución. Segundo, a menos que un sistema biológico tenga el
potencial de producir una variación que sea adaptativa (beneficiosa) en algunos entornos, la
adaptación por selección natural es imposible. En tercer lugar, la definición es lo
suficientemente amplia como para aplicarse a campos tan diferentes como la genética de
poblaciones y la biología molecular, que estudian la evolución de diferentes maneras 3 .
La mayoría de las primeras investigaciones sobre la capacidad de evolución fueron teóricas

o guiadas por pocos estudios experimentales 1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 . Esto ha cambiado La
investigación sobre la capacidad de evolución es cada vez más experimental e impulsada
por los avances en las tecnologías de alto rendimiento (Cuadro 1 ). Las observaciones de
tales experimentos están proporcionando una comprensión mecanicista de cómo los
sistemas vivos generan una variación adaptativa heredable 12. Centramos esta revisión en
tales estudios experimentales, que provienen de una diversidad de campos, que van desde
el desarrollo hasta la biología del cáncer. Muchos no mencionan explícitamente la capacidad
de evolución, pero todos arrojan luz sobre las causas de la capacidad de evolución y algunos
también sobre su evolución. Son relevantes para fenómenos tan diferentes como la
evolución de la resistencia a los antibióticos en bacterias y el rescate evolutivo de
poblaciones amenazadas por el clima y otros cambios ambientales. Sus ideas se dividen en
tres categorías principales, que proporcionan un andamiaje para esta revisión.
La primera categoría principal abarca mecanismos moleculares que crean heterogeneidad

fenotípica y lo hacen no solo a través de mutaciones de ADN sino incluso en ausencia de
tales mutaciones. Estos mecanismos se han convertido en el centro de la investigación de la

evolución porque permiten poblaciones isogénicas.para crear una variación fenotípica,
algunas de las cuales pueden facilitar la supervivencia en entornos nuevos o que cambian
rápidamente y, por lo tanto, pueden proporcionar tiempo para que un fenotipo ventajoso se
refuerce o estabilice mediante mutación de ADN, duplicación de genes, recombinación o
modificación epigenética. La segunda categoría de evidencia gira en torno a la robustez,
que es fundamental para la capacidad de evolución porque permite que una población en
evolución explore nuevos genotipos sin afectar negativamente los fenotipos esenciales. La
diversidad genotípica resultante puede servir como trampolín para mutaciones posteriores
para generar nuevos fenotipos, o puede generar una nueva variación fenotípica cuando
cambia el entorno. La tercera categoría de evidencia se refiere a las características
topográficas de un paisaje adaptativo, como su suavidad y la ubicación de una población
dentro de dicho paisaje. Estos factores determinan la cantidad de variación fenotípica
adaptativa que puede producir la mutación. Los paisajes adaptativos proporcionan un marco
geométrico útil para encapsular las relaciones genotipo-fenotipo (o aptitud) que afectan la
capacidad de evolución.
Desafortunadamente, las limitaciones de espacio nos impiden revisar otros aspectos

importantes de la investigación de la capacidad de evolución, incluidos los roles de la
plasticidad fenotípica , el desarrollo de organismos, la modularidad y la pleiotropía , así
como los avances teóricos. Además, enmarcamos esta revisión principalmente en torno a
los mecanismos de evolución de la premutación y los mecanismos que no requieren
cambios genéticos, aunque discutimos brevemente algunos mecanismos de evolución de la
posmutación , en los que la recombinación desempeña un papel especialmente importante
13 .
Recuadro 1 Avances metodológicos
Nuestra capacidad para estudiar las causas moleculares de la capacidad de evolución ha

sido mejorada en gran medida por los recientes avances metodológicos. Por ejemplo,
nuestra creciente comprensión de la heterogeneidad fenotípica está impulsada por
dispositivos microfluídicos y microscopía de lapso de tiempo, que proporcionan
información sobre las composiciones, morfologías y tasas de crecimiento de células
individuales en entornos dinámicos 186 . La información complementaria es proporcionada
por métodos tales como la hibridación fluorescente in situ y la secuenciación de ARN de

una sola célula (RNA-seq), que describen la ubicación y abundancia de los transcritos de
ARNm, respectivamente 187 , 188. En combinación con la secuenciación del genoma completo,
estos métodos han detallado las causas moleculares de la heterogeneidad fenotípica, como
la forma en que la expresión de genes estocásticos impulsa la persistencia en las bacterias 26
y la variabilidad celular rara en el cáncer 24 . Las metodologías no unicelulares también han
ampliado nuestra comprensión de la heterogeneidad fenotípica. Por ejemplo, el perfil de la
huella ribosómica, que caracteriza la distribución de los ribosomas en las transcripciones de
ARNm 189 , ha detallado la prevalencia de la lectura del codón de parada en levaduras,
moscas y humanos 39 .
Varios avances metodológicos han mejorado nuestra comprensión de la robustez

mutacional y de los paisajes adaptativos. Por ejemplo, los enfoques que caracterizan una
pequeña región de un paisaje adaptativo generalmente dependen del escaneo mutacional
profundo 139 , un método que combina mutagénesis sistemática con ensayos fenotípicos de
alto rendimiento. Estos ensayos incluyen la clasificación de células activadas por
fluorescencia, que se puede usar para medir funciones de proteínas como la fluorescencia o
la unión de ligandos, así como EMPIRIC 190 , que puede medir la aptitud de muchas células
en paralelo. Para capturar los efectos de las mutaciones en su contexto genómico nativo, se
pueden utilizar herramientas de edición del genoma como CRISPR-Cas9 para introducir
mutaciones en loci cromosómicos específicos 103. Los enfoques que caracterizan
exhaustivamente un espacio genotipo completo (pequeño) se han beneficiado de
tecnologías basadas en chips que analizan simultáneamente los fenotipos de todos los
genotipos posibles 93 , así como de métodos de selección in vitro de alto rendimiento que
enriquecen sistemáticamente una biblioteca de secuencias inicialmente aleatoria para
aquellas secuencias que realizan una función particular, como unir un ligando 147 .
Para comprender cómo han cambiado estas causas de evolución a lo largo de escalas
temporales evolutivas largas, a menudo se combinan con métodos de máxima probabilidad
para inferir estadísticamente y reconstruir experimentalmente los genotipos y fenotipos de
las macromoléculas antiguas 191 .
Muestra menos
Heterogeneidad fenotípica
La variación fenotípica hereditaria es la materia prima de la selección natural, y los

mecanismos más conocidos para crear dicha variación son la mutación y la recombinación
del ADN. Sin embargo, debido a que el papel que desempeñan estos mecanismos en la
generación de variación fenotípica está bien establecido y ha sido ampliamente revisado 13 ,
14 , aquí nos enfocamos en otra clase de mecanismos cuya asombrosa diversidad recién
comienza a salir a la luz a través del trabajo experimental reciente 15 . Estos mecanismos
crean heterogeneidad fenotípica sin crear variación genética.
Los mecanismos no genéticos para crear heterogeneidad fenotípica se pueden encontrar en

muchos procesos que afectan la expresión de información genética. Revisamos cuatro de
estos mecanismos: expresión de genes estocásticos, errores en la síntesis de proteínas,
modificaciones epigenéticas y promiscuidad de proteínas. Cada mecanismo puede crear
una variación fenotípica en una población de individuos genéticamente idénticos 16 . Tal
variación puede, por ejemplo, proporcionar una ventaja competitiva a las subpoblaciones
con fenotipos adaptativos en entornos fluctuantes 17 , 18 . Estos fenotipos pueden ser
heredables, eventualmente hacerse permanentes por mutación o modificación epigenética,
o simplemente pueden "ganar tiempo" para que una población se adapte de otras maneras a
un desafío ambiental (Fig. 1a)
Fig. 1: La heterogeneidad fenotípica es una causa de evolución.
a | La heterogeneidad fenotípica puede generar una pequeña subpoblación de células que exhibe
un nuevo fenotipo, como un fenotipo persistente (glóbulos rojos en el entorno 1). Tal fenotipo
puede ser adaptativo porque permite que una subpoblación sobreviva a un desafío ambiental,
como la exposición a antibióticos (ambiente 2). Una mutación (cruz roja) puede estabilizar el
fenotipo, o puede generar un fenotipo diferente que se adapta en el nuevo entorno, como una
mutación que confiere resistencia a una célula bacteriana ya tolerante. Hay muchas fuentes de
heterogeneidad fenotípica. b | La expresión de genes estocásticos hace que los niveles de
transcripción de ARNm varíen entre las células. doEl | Los errores en la síntesis de proteínas, como
la traducción errónea, provocan variaciones en las secuencias de aminoácidos de las proteínas que
se traducen del mismo transcrito de ARNm. d | Las modificaciones epigenéticas, como el prión de
levadura [ PSI + ], causan variación en las secuencias de proteínas, en este ejemplo a través de la
lectura del codón de parada.
Expresión génica estocástica
La expresión génica estocástica, o el ruido de la expresión génica , tiene múltiples causas,

incluida la eficiencia variable de la transcripción y traducción 19 , 20 , así como la regulación
de la expresión génica por moléculas de baja abundancia cuyos números fluctúan
aleatoriamente en una célula 21 (Fig. 1b ) . La expresión de genes estocásticos puede crear
diversidad adaptativa, no genética, en fenotipos tan diversos como la latencia viral , la
competencia bacteriana , la resistencia a los antibióticos, así como la resistencia a los
medicamentos en el cáncer 22 , 23 , 24 .
Un ejemplo en el que la expresión de genes estocásticos causa una variación fenotípica

adaptativa es la persistencia, en la que algunas células en una población isogénica exhiben
un fenotipo fisiológicamente inactivo llamado fenotipo persistente 25 . Este fenotipo es
adaptativo porque una subpoblación inactiva tiene el potencial de sobrevivir a las drogas
que requieren un crecimiento activo para matar, lo que permite un tiempo de subpoblación
persistente para adquirir mutaciones de ADN que confieren resistencia. Este fenómeno se
demostró recientemente en un experimento de evolución de laboratorio de poblaciones de
Escherichia coli sometidas a exposiciones intermitentes de ampicilina 26 , en las cuales la
persistencia sirvió como una pausa hasta que algunos individuos adquirieron mutaciones
que causan resistencia.
La persistencia surge solo en una pequeña fracción de la población; por lo tanto, uno podría
pensar que el cuello de botella de la población resultante dificultaría la evolución al reducir
el suministro de mutaciones beneficiosas. Sin embargo, un estudio reciente sobre el cáncer
de pulmón de células no pequeñas indica que este no tiene por qué ser el caso 27 . Estas
células expresan estocásticamente un fenotipo persistente, mediado por un estado alterado
de cromatina 28. Una población derivada de una de estas células fue expuesta al
medicamento erlotinib, lo que resultó en la formación de múltiples subpoblaciones
persistentes. Diecisiete de estas subpoblaciones se expandieron posteriormente de forma
aislada unas de otras hasta que surgió resistencia a los medicamentos a través de
mutaciones de ADN. El análisis genético de los clones resistentes descubrió varios
mecanismos de resistencia distintos, lo que indica que permanecieron varios caminos
evolutivos hacia la resistencia a pesar del cuello de botella de la población. En resumen, la
persistencia puede facilitar la evolución porque permite que algunos individuos (células
individuales en este ejemplo) sobrevivan el tiempo suficiente para experimentar un cambio
genético adaptativo.
La variabilidad de las células raras es similar a la persistencia en que una subpoblación de

células expresa estocásticamente un fenotipo que facilita la evasión del tratamiento
farmacológico 28 , 29 . La variabilidad de células raras es diferente de la persistencia en que la
subpoblación no está inactiva sino que exhibe un estado transcripcional transitorio que
puede incluir la expresión de genes que confieren resistencia. Por ejemplo, en un estudio de
evolución de la resistencia a la vemurafenib fármaco en el melanoma humano, células raras
expresaron transitoriamente varias de tales genes antes de la exposición al fármaco,
haciéndolos 'pre-resistente' 24. Después de 4 semanas de exposición al fármaco, surgieron
colonias resistentes resistentes que expresaron estos genes a niveles uniformemente altos y
de forma semi-coordinada. De 1.456 genes que se sabe que contribuyen a la resistencia, las
células prerresistentes expresaron 72. Después de 4 semanas de exposición al fármaco, este
número aumentó a 966. Estos cambios no fueron causados por mutaciones en el ADN. Más
bien, la exposición al fármaco inició cambios celulares epigenéticos que estabilizaron el
estado transitoriamente resistente. La expresión transitoria de genes que confieren
resistencia en células raras no se limita al melanoma, sino que también se encuentra en
tipos de células cancerosas no relacionadas, lo que sugiere que la conversión epigenética de
un estado transcripcional transitorio raro a un estado estable resistente a menudo puede
desempeñar un papel en el capacidad de evolución del cáncer 30. Tal estabilización de un
nuevo fenotipo, incluso si es temporal, puede facilitar una estabilización más permanente a
través de mutaciones genéticas. Ejemplos como estos están estrechamente relacionados
con el fenómeno de la asimilación genética , que se ha estudiado desde la década de 1950 31 ,
32 .
La expresión del gen estocástico también puede facilitar la evolución al cambiar la forma en
que las mutaciones afectan la aptitud física y, en particular, al mejorar los efectos positivos
de las mutaciones beneficiosas 33 . Esto se demostró recientemente utilizando circuitos
genéticos sintéticos en Saccharomyces cerevisiae 34, que fueron diseñados para exhibir
diversos grados de heterogeneidad de expresión en un gen de resistencia antifúngica. Las
poblaciones que albergan una versión de un circuito con alta heterogeneidad de expresión
se compararon con aquellas que albergan un circuito con heterogeneidad de baja expresión.
Durante un experimento de evolución en el que las poblaciones estuvieron expuestas a
concentraciones crecientes del fármaco antifúngico fluconazol, las poblaciones de alta
heterogeneidad se extinguieron con menos frecuencia y desarrollaron una mayor
resistencia al fluconazol que las poblaciones de baja heterogeneidad. Al menos en parte
responsables fueron los mayores efectos beneficiosos de las mutaciones de resistencia al
fluconazol en poblaciones de alta heterogeneidad porque las mismas mutaciones de
resistencia confieren una mayor resistencia cuando se expresan con alta heterogeneidad de
expresión que con baja heterogeneidad.33 .
Errores en la síntesis de proteínas.
Además de la expresión de genes estocásticos, los errores de síntesis de proteínas también

pueden crear heterogeneidad fenotípica no genética. Dichos errores se presentan en
muchas formas y ocurren en múltiples etapas de síntesis de proteínas, incluida la
incorporación incorrecta de nucleótidos durante la transcripción, la eliminación de ARNt
durante la traducción y el atrapamiento cinético durante el plegamiento de proteínas 35 . La
traducción es particularmente propensa a errores, con tasas de traducción errónea que
exceden las de mutaciones puntuales de ADN en varios órdenes de magnitud. Dichos
errores también se denominan mutaciones fenotípicas 36.e incluyen mutaciones sin sentido,
de lectura y de cambio de marco. Las mutaciones fenotípicas pueden facilitar la capacidad
de evolución porque crean variación en un conjunto de proteínas expresado a partir del
mismo gen, y parte de esta variación puede ser adaptativa (Fig. 1c ). Por ejemplo, las
elevadas tasas de traducción errónea en Mycobacterium tuberculosis generan variación en la
subunidad β de la ARN polimerasa, lo que aumenta la resistencia al antibiótico rifampicina 37
. Del mismo modo, la traducción errónea de los codones CUG en el patógeno fúngico
Candida albicans genera variación en las proteínas de la superficie celular que facilitan la
evasión del sistema inmunitario del huésped 38 .
Un tipo especial de error de traducción incorrecta es la lectura del codón de parada , que es
un mecanismo común para generar variación de proteínas en especies tan diferentes como
la levadura, la mosca y el ser humano 39 , 40 . En los hongos, por ejemplo, la lectura del codón
de parada puede conducir a la expresión de motivos de señalización peroxisomales
crípticos que crean variación en la localización celular de las proteínas 40 . En crustáceos y

hexapodos, las secuencias de ADN aguas abajo de un codón de parada afectado a menudo se
conservan evolutivamente, lo que sugiere que la lectura de codón de parada ocurre con la
frecuencia suficiente para afectar la evolución de las secuencias crípticas 41 , 42 .
Los errores de síntesis de proteínas no solo mejoran la capacidad de evolución al aumentar

la diversidad de proteínas, sino que también ayudan a allanar el camino para el posterior
cambio genético adaptativo 43 , 44 . Un ejemplo proviene de la S . proteína cerevisiae Idp3,
una deshidrogenasa de isocitrato dependiente de NADP que se localiza en el peroxisoma 45 .
La proteína Idp3 se originó en una antigua duplicación de todo el genoma de levadura y se
separó de su ancestro citosólico Idp2 al adquirir una señal de direccionamiento peroxisomal
carboxi terminal mientras que Idp2 permaneció citosólico. Las especies de levadura que
divergieron antes de la duplicación del genoma completo poseen solo un IDP2
citosólicogen, pero en cuatro de estas especies el gen contiene una señal de dirección
peroxisomal críptica en la región no traducida 3ʹ. Esta señal se puede revelar a través de un
desplazamiento de trama de traducción +1 que evita el codón de parada, que expone la
proteína mal traducida a la selección para la orientación y función peroxisomal y puede, por
ejemplo, conducir a un aumento en la fuerza del motivo de señalización peroxisomal 45. El
cambio de marco es inducido por un contexto de secuencia que es propenso al
deslizamiento ribosómico y que también es propenso a deleciones de un solo nucleótido
que imitan el efecto del cambio de marco sobre la secuencia de la proteína. Esta correlación
entre mutaciones fenotípicas y genotípicas facilitó la evolución de Idp3. Antes de la
duplicación del genoma completo, Idp2 ya podía expresarse en dos ubicaciones: en el
citosol mediante traducción fiel y en el peroxisoma mediante traducción incorrecta.
Después de la duplicación del genoma completo, la localización y función peroxisomal se
hizo permanente mediante una deleción de base única en una de las copias de genes.
Modificaciones epigenéticas
La heterogeneidad fenotípica también puede ser causada por cambios epigenéticos, como la
metilación del ADN y las histonas, la alteración de la estructura de la cromatina y las
conformaciones de proteínas modificadas conocidas como priones . Por ejemplo, el prión [
PSI + ] en S . cerevisiae es una conformación agregada de la proteína supresora de
traducción Sup35, que se puede heredar formando complejos inactivos que convierten otras
proteínas Sup35 en el mismo estado inactivo 18 . Tal agregación reduce la fidelidad
traduccional, lo que causa errores traduccionales que incluyen eventos de lectura de
codones de parada y cambios de marco en otras proteínas 46 (Fig. 1d ). Algunos de estos
errores revelanvariación genética críptica , que produce fenotipos heredables y que pueden
ser adaptativos 18 , 47 . Por ejemplo, [ PSI + ] puede mejorar el crecimiento en una variedad de
fuentes de carbono y nitrógeno, a varias temperaturas y en múltiples condiciones de estrés
18 , 48 . Los fenotipos inducidos por [ PSI + ] y otros priones pueden persistir por
generaciones, lo que brinda la oportunidad de que los fenotipos sean reforzados por
mutación o recombinación o interactúen con la variación genética existente o nuevas
mutaciones para formar nuevos fenotipos potencialmente adaptativos 47 , 49.. Investigaciones
recientes en esta área han ampliado enormemente el repertorio de priones conocidos 49 , 50 ,
51 , aclararon los mecanismos por los cuales confieren una ventaja selectiva 52 , 53 , 54 y
descubrieron formas alternativas de herencia basada en proteínas 55 , 56 , 57 . Por ejemplo,
recientemente se identificó el primer prión bacteriano 50 : el terminador de transcripción
Rho de Clostridium botulinum. Rho puede adoptar una de dos conformaciones: una forma
soluble que no afecta la transcripción y una forma de prión agregado que puede
autopropagarse y que altera la transcripción, causando cambios transcriptómicos en todo el
genoma. El descubrimiento de Rho plantea la emocionante posibilidad de que esta causa de
evolución sea antigua y anterior al origen de los eucariotas.
La metilación del ADN y las histonas es una modificación epigenética heredable, que puede
crear una variación fenotípica adaptativa 58 , 59 . Un ejemplo reciente proviene del estudio de
la heterogeneidad intratumoral en el cáncer 60 . El potencial proliferativo varía entre las
células cancerosas dentro del mismo tumor, y las células que preservan el potencial
proliferativo pueden impulsar el crecimiento tumoral a largo plazo. Parte de esta variación
es causada por una modificación epigenética a un potenciadorque modula la expresión del
conector histona H1.0, que participa en la compactación de la cromatina. Específicamente,
la metilación de ADN del potenciador reprime la expresión de la histona enlazadora, que
desestabiliza las interacciones nucleosoma-ADN, que reprime la expresión de oncogenes
que apoyan el potencial proliferativo. Por lo tanto, la variación en la modificación
epigenética de un elemento regulador crea una variación en la estructura de la cromatina,
algo de lo cual facilita la autorrenovación de las células cancerosas. Esta causa epigenética
de heterogeneidad intratumoral se encuentra en docenas de cánceres 60 , y es solo una de

varias causas epigenéticas de heterogeneidad fenotípica en esta enfermedad 59 .
Promiscuidad de proteínas
Una cuarta causa de heterogeneidad fenotípica que mejora la capacidad de evolución es la

promiscuidad de las proteínas 61 , 62 . Las proteínas promiscuas tienen una función
adaptativa primaria y otras funciones latentes secundarias. Entre los ejemplos más
destacados se incluyen enzimas con actividades catalíticas de `` alumbramiento de luna '' 63 ,
64 , como la anhidrasa carbónica bacteriana II, que cataliza principalmente la hidratación
reversible del dióxido de carbono pero también exhibe actividad promiscua hacia los
ésteres 61 . La promiscuidad puede facilitar la capacidad de evolución porque proporciona
un reservorio de actividades proteicas potencialmente adaptativas que pueden mejorarse
mediante la duplicación de genes cuando tales duplicaciones son seguidas por mutaciones
que refinan diferentes actividades en diferentes duplicados. Por ejemplo, enS . cerevisiae ,
dos factores de transcripción que son producto de una duplicación génica pasada regulan
los genes involucrados en el metabolismo de la maltosa y los genes involucrados en el
metabolismo de la palatinosa 65. Estos duplicados surgieron de un único factor de
transcripción promiscuo que regulaba la expresión de los genes específicos de maltosa y
palatinosa. Después de la duplicación de genes, dos mutaciones de un solo nucleótido en el
dominio de unión al ADN de uno de los duplicados alteraron su especificidad de unión de tal
manera que ya no podía unirse a los promotores de los genes específicos de maltosa. Las
mutaciones en la región de codificación del otro duplicado debilitaron su actividad de unión
al ADN; en consecuencia, podría activar solo los genes específicos de maltosa porque solo
sus promotores contienen múltiples sitios de unión para la proteína, lo que compensa la
actividad reducida de la proteína. La duplicación génica facilitó así la división de la actividad
promiscua de un solo factor de transcripción entre sus duplicados.
A veces, la duplicación puede incluso no ser necesaria para reforzar una función promiscua
66 , 67 , y esto es especialmente cierto para los elementos reguladores. Por ejemplo, el gen de
Drosophila santomea Neprilysin 1 desarrolló un nuevo patrón de expresión en el lóbulo
óptico de la mosca a través de un pequeño número de mutaciones a un potenciador
existente 68 . La reconstrucción del estado ancestral del potenciador reveló su actividad
promiscua en el lóbulo óptico, lo que indica que estas mutaciones no generaron una nueva
actividad potenciadora de novo sino que refinaron una de las actividades latentes existentes
del potenciador.
En resumen, estos ejemplos muestran cómo diversas formas de heterogeneidad fenotípica,

causadas por la expresión de genes estocásticos, errores en la síntesis de proteínas,
modificaciones epigenéticas y promiscuidad de proteínas, facilitan la exploración de nuevos
fenotipos. Algunos de estos fenotipos pueden ser adaptativos y pueden hacerse
permanentes mediante la selección de cambios genéticos o epigenéticos que refuercen el
fenotipo. Hacemos hincapié en que existen muchos otros mecanismos para regular los
procesos moleculares, y dados los beneficios adaptativos de la heterogeneidad fenotípica, es
probable que también estén implicados en la producción de dicha heterogeneidad.
Robustez
La robustez de las mutaciones de ADN puede verse como una propiedad dual, inversa u
opuesta a la heterogeneidad fenotípica no genética. Mientras que la heterogeneidad
fenotípica no genética implica que existe variación fenotípica en ausencia de variación
genética, la robustez implica que la variación fenotípica no existe en presencia de variación
genética porque un fenotipo es robusto al cambio genético.
Muchos fenotipos son hasta cierto punto robustos a las mutaciones 69 , 70 . Los ejemplos
incluyen la estructura y la actividad biológica de las macromoléculas 71 , los patrones de
expresión génica de las redes reguladoras 72 y la capacidad del metabolismo para sintetizar
biomasa 73 . Tal robustez también se puede mejorar de varias maneras. Por ejemplo, las
mutaciones de ADN que mejoran la estabilidad de la proteína también pueden mejorar la
robustez porque la estabilidad mejorada de la proteína aumenta el rango de mutaciones que
una proteína puede experimentar mientras se pliega en su estructura nativa 71. La
duplicación de genes también puede mejorar la robustez porque hace que las funciones de
genes se vuelvan redundantes y, por lo tanto, puede aumentar la incidencia de mutaciones
que pueden ser toleradas por cualquiera de los duplicados 74 (pero ver las referencias 75 , 76 ).
Las chaperonas , como la proteína eucariota de choque térmico Hsp90, mejoran la robustez
en organismos tan diversos como las moscas de la fruta, los peces de las cavernas, las
plantas y las bacterias 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , aunque tal amortiguación puede no ocurrir en
todos los organismos y puede no afectar toda variación genética 78 , 83 .
En cada uno de estos casos, las mutaciones de ADN pueden causar diversidad genética sin
cambiar un fenotipo. Dicha variación genética críptica puede facilitar la evolución en al
menos tres formas. Primero, la variación genética críptica puede revelarse como una
variación fenotípica (por ejemplo, por la pérdida parcial de la función de una chaperona, por
la aparición de un prión o cuando el entorno cambia 18 , 42 , 47 , 78 , 81 , 84 , 85 ) . Esta variación
revelada puede enriquecerse para las adaptaciones 42 . En segundo lugar, la variación
genética críptica proporciona muchos antecedentes genéticos distintos en los que los
efectos de nuevas mutaciones pueden manifestarse 86 ,87 . Esto puede ser ventajoso porque
la misma mutación puede tener diferentes efectos fenotípicos (neutros, beneficiosos o
perjudiciales) en diferentes entornos genéticos, un fenómeno causado por frecuentes
interacciones epistáticas ( interacciones no aditivas) entre mutaciones. Finalmente, la
variación genética críptica puede dar lugar a una nueva variación fenotípica por
recombinación.
El estudio de la robustez tiene una larga historia en la investigación de la evolución 69 , 88 ,

pero el trabajo experimental reciente ha ampliado enormemente nuestra comprensión
mecanicista de cómo la robustez facilita la generación de variación fenotípica adaptativa.
Estos avances resultan en gran medida del progreso tecnológico en áreas como el escaneo
mutacional profundo y la reconstrucción de proteínas ancestrales (Cuadro 1 ). Destacamos
ejemplos recientes de macromoléculas individuales, de interacciones entre macromoléculas
y sus ligandos y de redes reguladoras de genes completas.
El dedo de zinc C2H2 es el dominio proteico más prominente en muchos metazoos pero no
en otros eucariotas. Ocurre en los factores de transcripción de dedos de zinc C2H2, en los
que las copias múltiples de este dominio generalmente están dispuestas en tándem de
manera que cada dominio contacte tres o más bases de ADN cuya identidad está
determinada por cuatro aminoácidos que entran en contacto con la base en la hélice α del
dominio. La diversidad de secuencias de ADN reconocidas por los dedos de zinc metazoicos
C2H2 supera con creces la de otros dedos de zinc eucariotas C2H2, y las investigaciones
recientes implican robustez en su expansión y diversificación 89. Específicamente, en los

metazoos, los aminoácidos que no están en contacto con las bases del dominio de dedos de
zinc C2H2 forman enlaces de hidrógeno con la cadena principal de fosfato de ADN para
mejorar la energía de unión. Por el contrario, la energía de unión de otros dedos de zinc
eucariotas C2H2 depende principalmente de los aminoácidos en contacto con la base. Esta
observación sugiere que los aminoácidos que no están en contacto con las bases de los
dedos de zinc metazoos C2H2 confieren solidez a la unión del ADN a mutaciones en los
aminoácidos que están en contacto con las bases, lo que facilita la diversificación de las
preferencias de unión al ADN.
La evolución de las preferencias de unión al receptor de esteroides proporciona otro

ejemplo de cómo la robustez facilita la capacidad de evolución. Los receptores de esteroides
son factores de transcripción que se pueden clasificar según su preferencia de unión para
los elementos de respuesta a estrógenos o los elementos de respuesta a esteroides. Estos
dos elementos de respuesta son secuencias de ADN de seis nucleótidos de longitud que
difieren en solo dos nucleótidos. El ancestral receptor de esteroides del cual todos los
receptores de esteroides descendieron hace más de 450 millones de años se une a los
elementos de respuesta al estrógeno 90. Después de que esta proteína se duplicó, una
proteína hija retuvo la especificidad a los elementos de estrógeno, mientras que la otra
desarrolló una preferencia por los elementos de respuesta a esteroides. Este cambio en la
especificidad requirió 11 sustituciones fuera del dominio de unión al ADN y 3 sustituciones
dentro de él. Las 11 mutaciones fuera del dominio de unión al ADN no afectaron la
especificidad de unión al ADN (la especificidad era robusta a los cambios genéticos), pero
tuvieron otra consecuencia importante porque alteraron drásticamente el número de
variantes mutacionales capaces de unir elementos de respuesta a esteroides.
Específicamente, de 160,000 posibles variantes mutacionales de la proteína ancestral sin las
11 mutaciones, solo 41 elementos de respuesta a esteroides específicamente unidos. Por el
contrario, entre las mismas 160,000 variantes mutacionales de la proteína ancestral con las
11 mutaciones,91 . Por lo tanto, las vecindades mutacionales de las dos proteínas fueron
dramáticamente diferentes, y fue la robustez de la mutación lo que facilitó el acceso a la
vecindad mutacional lo que confirió una mayor capacidad de evolución (Fig. 2 ).
Fig. 2: La robustez provoca la evolución al proporcionar acceso a una diversidad de

vecindarios mutacionales.
a, b | Las vecindades mutacionales del receptor de esteroides ancestral (AncSR1 en la referencia 91

; parte a ) y el receptor de esteroides derivado después de 11 cambios de aminoácidos (AncSR1 +
11p en la referencia 91 ; parte b) Cada vértice (círculo) corresponde a una secuencia de
aminoácidos en cuatro sitios en la hélice de reconocimiento de cada proteína: los tres que
históricamente cambiaron la especificidad de unión más un sitio adyacente. De las 160,000 posibles
secuencias de este tipo en cada fondo, solo se muestran secuencias funcionales, es decir,
secuencias que se unen a los elementos de respuesta al estrógeno (rosa) o al esteroide (azul) o
que se unen promiscuamente a ambos (amarillo). Los bordes conectan secuencias que difieren en
un solo aminoácido. El número de secuencias funcionales difiere dramáticamente entre los dos
fondos: 129 en el fondo ancestral en comparación con 1,351 en el fondo derivado. discos
compact osEl | Además, las longitudes de los caminos más cortos desde una secuencia que se une
al elemento de respuesta al estrógeno hasta una secuencia que se une al elemento de respuesta
a esteroides son mucho más largas en el fondo ancestral (parte c ) que en el fondo derivado (parte
d ). El símbolo de asterisco indica puntos de partida desde los cuales no hay camino a una
secuencia que se una al elemento de respuesta a esteroides. Datos de la ref. 91 .
Las proteínas reguladoras no solo son resistentes a la mutación, también lo son los
elementos reguladores a los que se dirigen 87 , 92 . Por ejemplo, los factores de transcripción
eucariotas generalmente se unen a docenas de cientos de secuencias distintas de ácido
nucleico 93 , que tienden a estar interconectadas mutacionalmente, de modo que una
mutación a una secuencia que se une a un factor de transcripción a menudo generará otra
secuencia que también se une a la transcripción. factor 87 . Esta robustez facilita la
acumulación de diversidad genética en los sitios de unión 94 , lo que proporciona
antecedentes genéticos distintos en los que 'probar' nuevas mutaciones. Algunas de estas
mutaciones generan sitios de unión para otros factores de transcripción 87, lo que puede
conducir a cambios adaptativos en la expresión génica.
Los patrones de expresión génica en sí mismos son altamente robustos, no solo a las
mutaciones en los sitios de unión, sino también a los cambios generales en el número,
identidad y orientación de los sitios de unión dentro de las regiones reguladoras 95 y, por lo
tanto, a los cambios en la estructura de las redes reguladoras de genes 96 . El trabajo de
modelado ha anticipado durante mucho tiempo que tal robustez puede facilitar la capacidad
de evolución 97 , 98 , pero el soporte empírico para esta posibilidad se proporcionó
recientemente 99. Específicamente, el factor de transcripción fúngica altamente conservado
Ndt80 experimentó un cambio pronunciado en la función de un papel ancestral que regula
la meiosis y la esporulación a un papel derivado que regula la formación de biopelículas. Los
experimentos con seis especies de levadura existentes diferentes sugieren que este cambio
no fue causado por un cambio en la especificidad de unión de Ndt80 sino por ganancias y
pérdidas de sitios de unión para Ndt80. Estos cambios conservaron el papel ancestral de
Ndt80 pero permitieron que la red reguladora que controlaba la meiosis y la esporulación
muestreara muchas configuraciones arquitectónicas. Este muestreo facilitado el
descubrimiento de una configuración de red que apoya el papel derivado de la producción
de biofilm en C . albicans .
En resumen, estos ejemplos ilustran que la robustez crea oportunidades para la exploración
de genotipos novedosos, algunos de los cuales constituyen o conducen a nuevas
adaptaciones. Otros ejemplos pertinentes incluyen estudios recientes de robustez en
proteínas virales 100 , 101 , enzimas bacterianas 102 , genes supresores de tumores 103 ,
interacciones proteína-proteína 104 , 105 y redes reguladoras de genes 106 .
Topografía adaptativa del paisaje
Un paisaje adaptativo es una analogía con un paisaje físico en el que cada ubicación o
coordenada en un espacio físico corresponde a un genotipo en un espacio de genotipo
abstracto 107 y en el que la elevación en esta ubicación corresponde a la aptitud de este
genotipo 108. Uno puede ver la evolución adaptativa como un proceso en el que las
poblaciones de genotipos en constante cambio exploran ese paisaje a través de mutaciones
y recombinaciones aleatorias de ADN y en el que la selección natural ayuda a esas
poblaciones a descubrir picos o mesetas de alta aptitud. Los paisajes adaptativos son
fundamentales para la investigación de la capacidad de evolución porque la topografía de un
paisaje adaptativo y la ubicación de una población dentro de un paisaje determinan la
cantidad de variación fenotípica beneficiosa que las mutaciones pueden crear. Un paisaje
liso de un solo pico facilita la evolución porque la mutación puede producir una variación
fenotípica beneficiosa desde cualquier parte del paisaje, excepto en la cima de un pico
global (Fig. 3a) Por el contrario, un paisaje accidentado puede dificultar la evolución porque
los picos locales que contiene pueden atraer a una población en evolución e impedir la
generación de variaciones fenotípicas beneficiosas adicionales (Fig. 3b ). Además, la forma
de un pico adaptativo ( cóncavo versus convexo ) afecta la cantidad de variación fenotípica
beneficiosa que la mutación puede producir a medida que una población en evolución
asciende al pico. Hasta hace poco, la mayor parte del trabajo sobre paisajes adaptativos era
teórico, pero ahora se utilizan cada vez más los experimentos para caracterizar la
topografía de los paisajes adaptativos 109 . Algunos de estos estudios utilizan la aptitud
organismal para definir la superficie de un paisaje 110 , 111mientras que otros usan fenotipos
moleculares, como la actividad enzimática 112 , 113 o la afinidad de unión 114 , 115 de una
proteína y, por lo tanto, también se denominan paisajes genotipo-fenotipo 116 . El ritmo de
este trabajo todavía se está acelerando, y nos enfocamos en el trabajo más reciente.
Fig. 3: La topografía adaptativa del paisaje influye en la capacidad de evolución.
a | Un paisaje liso de un solo pico facilita la evolución porque las mutaciones pueden crear una
variación fenotípica adaptativa desde cualquier parte del paisaje, excepto en la cima del pico
global. Por ejemplo, los círculos blanco y negro denotan dos caminos mutacionales distintos que
comienzan desde diferentes puntos del paisaje pero que convergen en el pico global a través de
una serie de pasos mutacionales 'cuesta arriba'. b | Por el contrario, un paisaje de múltiples picos o
escarpado dificulta la evolución porque una población en evolución puede quedar atrapada en
picos locales subóptimos. Por ejemplo, mientras que la ruta mutacional indicada por los círculos
blancos conduce al pico global, la ruta mutacional indicada por los círculos negros no. doEl | La
forma de un pico adaptativo es una consecuencia de la epistasis de magnitud. Específicamente, la
epistasis positiva genera picos convexos, mientras que la epistasis negativa genera picos cóncavos.
A medida que una población sube un pico adaptativo, la capacidad de evolución tiende a
aumentar si el pico es convexo, mientras que tiende a disminuir si el pico es cóncavo. d | La
rugosidad del paisaje es una consecuencia de la epistasis de los signos, que crea valles adaptativos
que pueden ser difíciles de cruzar para una población en evolución. Los círculos grises
corresponden a los de la parte b . e – g | El mismo paisaje que en la parte apero se muestra como
gráficos de contorno 2D. Los círculos abiertos indican genotipos y los bordes conectan genotipos
que difieren en una sola mutación. El mismo paisaje puede estudiarse mediante la ingeniería
sistemática de genotipos que contienen todas las combinaciones posibles de un pequeño número
de mutaciones que conducen a un pico (parte e ); exploración mutacional profunda de un
genotipo único de tipo salvaje (bien adaptado), que incluye todos los mutantes únicos, muchos
mutantes dobles y algunos mutantes triples (parte f ); o, en el caso de paisajes pequeños, la
enumeración exhaustiva de todos los genotipos posibles (parte g ). wt, tipo salvaje.
Quizás el factor más importante que afecta la rugosidad del paisaje y la forma de los picos
adaptativos es la epistasis, interacciones no aditivas entre dos o más mutaciones 117 , 118 . La
epistasis puede tomar diferentes formas (Fig. 3c, d ) y puede ocurrir con mutaciones que
son perjudiciales o beneficiosas individualmente. Por ejemplo, la epistasis negativa entre
mutaciones beneficiosas ocurre cuando el efecto combinado de las mutaciones es menor
que la suma de los efectos mutacionales individuales 119 , 120 (Fig. 3c) La epistasis negativa
también se conoce como epistasis antagonista o de rendimientos decrecientes. La epistasis
positiva entre mutaciones beneficiosas ocurre cuando el efecto combinado de las
mutaciones es mayor que la suma de los efectos mutacionales individuales (Fig. 3c ). La
epistasis positiva también se conoce como epistasis sinérgica. La terminología utilizada
para describir la epistasis puede ser confusa (por ejemplo, la epistasis sinérgica también se
utiliza para describir la epistasis negativa entre mutaciones perjudiciales) 121 , pero
matemáticamente la definición de epistasis positiva y negativa es sencilla. La epistasis entre
dos mutaciones, A y B , se puede cuantificar como ε = f ab + fAB - f Ab - f a B , donde f es el
fenotipo o aptitud de los genotipos de tipo salvaje, doble mutante y mutante simple,
respectivamente. La epistasis negativa ocurre cuando ε <0, mientras que la epistasis

positiva ocurre cuando ε > 0.
Otra forma importante de epistasis es el signo epistasis 122 . Ocurre cuando el signo (es
decir, beneficioso (+) o perjudicial (-)) de una mutación doble difiere del de una o ambas
mutaciones individuales constituyentes. Por ejemplo, mientras que ambas mutaciones
individuales pueden ser perjudiciales individualmente, pueden ser conjuntamente
beneficiosas. La epistasis de los signos crea valles o picos locales y, por lo tanto, robustez en
un paisaje adaptativo 118 (Fig. 3d) Al hacerlo, puede afectar la cantidad de variación
adaptativa accesible para una población, la trayectoria evolutiva de una población y su
capacidad para alcanzar un pico global. Por ejemplo, los picos globales pueden ser
inaccesibles si todas las trayectorias evolutivas hacia ellos requieren atravesar uno o más
valles adaptativos, lo que está desfavorecido por la selección natural y solo es posible en
condiciones restringidas 123 , 124 . Con algunas excepciones 125 , 126 , 127 , la epistasis de los
signos reduce la capacidad de evolución.
Un desafío fundamental en el mapeo de un paisaje adaptativo es que el número de

genotipos en un espacio de genotipo típico es tan vasto que su fenotipo o aptitud
generalmente no se puede medir exhaustivamente. Un enfoque para superar este desafío
utiliza la evolución experimental de organismos completos 128 , donde el cambio en la
aptitud física y la composición genotípica de una población se monitorea mientras la
población evoluciona durante cientos o miles de generaciones en el laboratorio. Tales
experimentos muestran que, aunque los cambios genéticos específicos que causan
aumentos de aptitud física generalmente no son predecibles, la trayectoria evolutiva de los
aumentos medios de aptitud física puede ser altamente predecible 129 , 130 , 131 , 132, lo que
sugiere que los métodos estadísticos adecuados pueden inferir propiedades estadísticas
generales de la topografía adaptativa del paisaje 133 , 134 . Además, la evolución experimental
demuestra que el aumento medio de la aptitud física de una población, un indicador de la
capacidad de evolución, depende principalmente de la aptitud del genotipo inicial, pero
también del propio genotipo inicial (es decir, desde qué ubicación una población comienza a
explorar un paisaje adaptativo) 129 , 135 .
Una limitación importante de este método es que no permite el mapeo detallado de la

topografía adaptativa del paisaje porque las poblaciones en evolución generalmente
albergan una gran cantidad de mutaciones cuyas contribuciones a la aptitud física no se
desenredan fácilmente 136 , 137 . Tal mapeo requiere enfoques más específicos. Uno de estos
enfoques es diseñar todos los genotipos posibles en una pequeña región de un paisaje, por
ejemplo, mediante el uso de todas las combinaciones de presencia o ausencia de
mutaciones que ocurrieron a lo largo de una vía evolutiva adaptativa o de manera más
integral mediante el uso de todas las combinaciones posibles de mutaciones en un número
fijo de sitios de nucleótidos o aminoácidos 109 (Fig. 3e) Un estudio reciente pertinente
construyó un paisaje adaptativo de todas las combinaciones posibles de 13 mutaciones de
aminoácidos cambiantes a los 6 aminoácidos en la Hsp90 de S . cerevisiae en un ambiente
alto en sal 138. El panorama resultante proporciona varias ideas fundamentales sobre la
evolución de Hsp90 en este entorno desafiante. Primero, el paisaje está dominado por la
epistasis: ni una sola interacción por pares entre mutaciones es aditiva. Estas interacciones
epistáticas incluyen epistasis tanto positivas como negativas, así como epistasis de signos.
En segundo lugar, el signo de las interacciones epistáticas produce robustez del paisaje, con
cinco picos locales y un único pico global que transmite un aumento del 10% en la tasa de
crecimiento de la levadura en alta sal en relación con el genotipo de tipo salvaje. Tercero,
aunque el paisaje es moderadamente accidentado, todavía es altamente navegable, como lo
demuestran las caminatas adaptativas simuladas.. Estas caminatas revelan que se puede
alcanzar el pico global desde casi cualquier punto de partida en el paisaje. Una excepción
importante es el genotipo de tipo salvaje porque las caminatas adaptativas que comienzan a
partir de este genotipo tienden a converger a un pico local pero no al pico global. En
conjunto, estas observaciones muestran cómo la epistasis puede generar robustez del
paisaje y que la ubicación de una población dentro de un paisaje tan accidentado afecta la
capacidad de mutación para producir una variación fenotípica hereditaria y adaptativa.
Otro enfoque para construir paisajes adaptativos se basa en el escaneo mutacional profundo
139 , en el que los fenotipos se analizan para una gran cantidad de variantes mutacionales de
un genotipo único, típicamente de tipo salvaje (Fig. 3f ). Este enfoque caracteriza así la
vecindad inmediata de un pico adaptativo. El escaneo mutacional profundo se ha utilizado
ampliamente en los últimos años para fenotipos tan diferentes como el 'empalme' de un
exón 116 , la afinidad de unión 114 , 115 y la actividad enzimática 112 , 113 de una proteína y la
aptitud de un organismo completo 84 , 110 , 111. Por ejemplo, un estudio reciente empleó un
escaneo mutacional profundo de la secuencia de tipo salvaje de la GFP de la medusa
Aequorea victoria usando el nivel de fluorescencia para definir la superficie 140 del paisaje .
Este análisis reveló un pico único y estrecho centrado en la secuencia de tipo salvaje, con
tres cuartos de las secuencias mutantes únicas que muestran fluorescencia reducida y la
mitad de las secuencias con cuatro mutaciones que no muestran fluorescencia en absoluto.
El análisis también reveló abundante epistasis negativa y muy poca epistasis positiva. La
epistasis negativa produce picos cóncavos 141 (Fig. 3c), lo que reduce la capacidad de
evolución cuando una población se acerca a un pico adaptativo porque la cantidad de
variación fenotípica adaptativa accesible a través de la mutación disminuye. Por el
contrario, la epistasis positiva ayuda a crear picos convexos y facilita la evolución. Estos
modos de epistasis también tienen implicaciones para la robustez mutacional 141 , 142 . Los
picos cóncavos formados por epistasis negativa confieren robustez porque las mutaciones
individuales de los genotipos en dichos picos tienen pequeños efectos de aptitud. Por el
contrario, los picos convexos formados por epistasis positiva confieren sensibilidad a la
mutación, porque las mutaciones individuales a los genotipos en dichos picos tienen
grandes efectos de aptitud. Con pocas excepciones 143 , 144, un sesgo hacia la epistasis
negativa es una de las características más comúnmente reportadas de los paisajes
adaptativos caracterizados experimentalmente 110 , 111 , 114 , 115 , 138 , 140 , 141 , de acuerdo con la
disminución de la epistasis observada regularmente en experimentos de laboratorio de
evolución 119 , 120 , 130 , 131 , 132 .
Si bien el escaneo mutacional profundo y las técnicas relacionadas son poderosas, aún
representan un espacio genotipo típico escasamente muestreado, y la extrapolación de los
conocimientos de los paisajes incompletos resultantes para completar paisajes es un desafío
138 , 145 , 146 . No se ven afectados por esta limitación los espacios de genotipo pequeños,
donde es posible analizar los fenotipos de todos los genotipos posibles 147 , 148 (Fig. 3g ). Uno
de tales genotipo espacio es el de factor de transcripción corto sitios de unión, donde se
puede medir la fuerza con un factor de transcripción se une a miles de DNA diferentes
secuencias 93. Dicha información no solo está disponible para uno sino para miles de
factores de transcripción de múltiples especies 149 . La fuerza de unión es un fenotipo
molecular importante porque es un proxy de la capacidad de un factor para activar o
reprimir un gen objetivo, y los patrones de expresión génica que surgen de tales eventos de
unión incorporan procesos biológicos fundamentales, incluidos aquellos en desarrollo,

fisiología y comportamiento. Es importante destacar que la ubicación y el momento de
estos patrones de expresión génica pueden ajustarse o transformarse por completo
mediante mutaciones que afectan la fuerza de las interacciones factor de transcripción-
ADN 150 , 151. Por lo tanto, el mapeo de la secuencia de ADN a la fuerza de unión puede
considerarse como un paisaje adaptativo, donde la mutación y la selección natural
optimizan la capacidad de una secuencia de ADN para unirse a un factor de transcripción.
Un estudio reciente analizó las topografías de más de 1,000 de esos paisajes 94 . Contienen
epistasis de signos pequeños y, por lo tanto, generalmente comprenden un solo pico.
Similar al paisaje de la levadura Hsp90 en alta salinidad 138 , estos paisajes son altamente
navegables. Sus picos globales tienden a ser accesibles desde todo el paisaje a través de una
serie de pasos mutacionales 'cuesta arriba'. De hecho, incluso a la distancia mutacional más
alejada de un pico global, más del 20% de todas las rutas mutacionales posibles son
accesibles. Tales paisajes suaves facilitan la evolución porque la mutación puede producir
fácilmente variaciones fenotípicas beneficiosas, independientemente de la ubicación de la
población en el paisaje.
Una limitación de estos enfoques, en comparación con la evolución experimental, es que un

paisaje adaptativo para un solo sitio de unión o un gen individual tiene muchas menos
dimensiones que un paisaje adaptativo para un genoma completo. Esta limitación es
importante, porque los valles que separan picos adaptativos en paisajes de baja dimensión
pueden no hacerlo en paisajes de alta dimensión. La razón es que una mayor
dimensionalidad puede crear caminos mutacionales que unen los valles adaptativos o que
transformen los picos adaptativos locales en puntos de silla de montar . Tales derivaciones
extradimensionales aumentan la accesibilidad de los picos adaptativos y, por lo tanto,
aumentan la capacidad de evolución 5 . Largo el tema de la investigación teórica 5 , 152,
recientemente se han descubierto derivaciones extradimensionales en un paisaje adaptativo
de afinidad de unión por la proteína GB1 de la bacteria estreptocócica 153 . Los autores
analizaron las 204 variantes de proteínas de 4 sitios de aminoácidos y tomaron muestras de
~ 20,000 pares de mutaciones que exhibían epistasis de signos recíprocos (Fig. 3d ). De
estos pares, ~ 15% exhibió un bypass extradimensional cuando se consideró uno de los otros
dos sitios de aminoácidos. Tal aumento en la accesibilidad mutacional de los picos
adaptativos sugiere que aumentar la dimensionalidad de los paisajes adaptativos desde los
sitios de unión individuales o genes hasta la de genomas completos reduce la rugosidad del
paisaje y, por lo tanto, mejora la capacidad de evolución.
Los ejemplos destacados aquí son solo una pequeña muestra de estudios experimentales
recientes de paisajes adaptativos, con otros ejemplos pertinentes en sistemas tan diferentes
como los vehículos de suministro de fármacos 154 y el cáncer 155 . Anticipamos que la
resolución y la escala de tales estudios de paisajes continuarán aumentando a medida que
avanzan las tecnologías de genotipado y fenotipado de alto rendimiento (Cuadro 1 ).
Evolución evolucionando
Cualquier causa o mecanismo de evolución podría, en principio, estar sujeto a cambios

evolutivos. Tres preguntas sobre tal cambio son pertinentes. Primero, ¿puede el mecanismo
evolucionar en principio? es decir, ¿hay variación genética en ello? Segundo, ¿evoluciona, ya
sea en la naturaleza o en el laboratorio? En tercer lugar, ¿es un cambio en la capacidad de
evolución en sí mismo adaptativo o, en cambio, es un subproducto de otras adaptaciones o
de procesos no adaptativos, como restricciones de desarrollo, sesgo de mutación o deriva
genética? Discutimos la evidencia existente relacionada con estas preguntas para cada una
de nuestras tres causas principales de evolución.
Evolución de la heterogeneidad fenotípica.
Los mecanismos genéticos que crean heterogeneidad fenotípica pueden evolucionar. Por
ejemplo, la tasa de mutación de ADN está sujeta a cambios evolutivos 156 , 157 porque las
enzimas de reparación de ADN que mantienen las mutaciones de ADN bajo control pueden
sufrir mutaciones que conducen a tasas de mutación elevadas. Tal evolución puede ser
adaptable en entornos nuevos 156 , 158 (por ejemplo, durante la colonización por E . Coli del
ratón gut 159 ). Del mismo modo, los aumentos en la tasa de recombinación pueden acelerar
la tasa de adaptación de una población, ya sea creando combinaciones de alelos más
beneficiosas o ayudando a eliminar mutaciones perjudiciales 160 .
Los mecanismos no genéticos de heterogeneidad fenotípica también pueden evolucionar 161

. Por ejemplo, los niveles de ruido de expresión génica varían genéticamente con la fuerza
del promotor y con la fuerza de los sitios de unión del factor de transcripción 162 ; las tasas
de lectura del codón de detención varían con la identidad del codón de detención (UAG,
UAA o UGA), el contexto de secuencia circundante y la estructura del ARNm 163 ; la
formación y la actividad de los priones varían según la presencia de secuencias de
aminoácidos propensas a la agregación en dominios de proteínas formadoras de priones,
tales como secuencias ricas en glutamina / asparagina 164 ; y la promiscuidad de la proteína
varía con la secuencia de codificación de una proteína 61 , 67 , 105. Por lo tanto, en cada caso,
los factores que pueden afectar la heterogeneidad fenotípica están codificados
genéticamente y, por lo tanto, pueden evolucionar.
Además, los mecanismos que crean heterogeneidad fenotípica evolucionan, tanto en

experimentos de laboratorio como en la naturaleza. Por ejemplo, la evolución del aumento
de ruido expresión de genes en S . cerevisiae ha sido reportado para genes de resistencia
antifúngica en el laboratorio 34 y para transportadores de membrana plasmática en la
naturaleza 165 . Evolución experimental de E sintética . Los promotores de coli a niveles de
expresión medios específicos dan como resultado promotores con bajo ruido de expresión,
lo que sugiere la expresión ruidosa de muchos E naturales . promotores de coli es una
propiedad evolucionada 166. Otras formas de heterogeneidad fenotípica también se han
desarrollado con éxito en el laboratorio, incluida la promiscuidad de proteínas en
bacteriófagos-λ 67 y el cambio estocástico de la morfología de colonias en Pseudomonas
fluorescens 17 .
Al menos en algunos casos, la capacidad de evolución conferida por la heterogeneidad

fenotípica puede haber evolucionado porque era adaptativa. Por ejemplo, en la evolución
experimental de las poblaciones de S . cerevisiae expuesta al estrés antifúngico, el aumento
del ruido de expresión evolucionó en los circuitos reguladores sintéticos que controlan un
gen de resistencia antifúngica porque mejora el valor adaptativo de las mutaciones
beneficiosas 34 . Del mismo modo, en la evolución de las poblaciones experimentales de P .
fluorescens expuestos a fluctuaciones ambientales, el cambio estocástico de la morfología
de las colonias evolucionó como una estrategia adaptativa de cobertura de apuestas 17 . Tal
estrategia también se observó en la evolución experimental deE . coli bajo estrés antibiótico,
donde la expresión estocástica de las células persistentes evolucionó para facilitar la

supervivencia en altas concentraciones de antibiótico 26 . En otros casos, la capacidad de
evolución es un subproducto de otras adaptaciones. Por ejemplo, la promiscuidad en la
proteína de reconocimiento del huésped del bacteriófago-λ evolucionó como un
subproducto de selección para una mayor adsorción al receptor 67 de la superficie celular
nativa del virus . Específicamente, las mismas mutaciones que aumentaron la adsorción
también desestabilizaron la proteína, produciendo partículas λ que eran competentes para
apuntar a diferentes receptores.
Evolución de la robustez.
La variación en la robustez mutacional se encuentra en todas las escalas de organización

biológica, incluidas las estructuras de las macromoléculas 71 , 147 , las interacciones entre las
macromoléculas y sus ligandos 87 , 92 , y los patrones de expresión génica de los circuitos
reguladores 167 . Por lo tanto, la robustez mutacional puede evolucionar; además, puede
evolucionar por varios medios (por ejemplo, mediante una mayor estabilidad de la proteína
71 o mediante la duplicación de genes 74 ).
La robustez mutacional también ha evolucionado tanto en la naturaleza como en el

laboratorio. Por ejemplo, las estructuras de los bucles madre precursores de microARN
eucariotas son más resistentes a la mutación que las secuencias de ARN aleatorias con
estructuras similares de bucle madre 168 , y la solidez mutacional de la estructura terciaria
de una proteína tiende a aumentar con la edad de la proteína 169 . La evolución de proteínas
Dirigida ha demostrado que mutaciones robustez de las proteínas del citocromo P450
puede aumentar en poblaciones suficientemente grandes 170 , y la evolución experimental
de S . cerevisiae ha demostrado que las duplicaciones de genes pueden conferir robustez
mutacional 74 .
No tenemos conocimiento de la evidencia experimental de que la robustez mutacional ha

evolucionado porque causa la capacidad de evolución. Por el contrario, existe evidencia de
que la robustez mutacional ha evolucionado porque es en sí misma adaptativa 171 (por
ejemplo, en poblaciones virales expuestas a mutágenos químicos) porque la robustez
proporciona una ventaja competitiva cuando la tasa de mutación es elevada 172 . Además, la
solidez mutacional a menudo puede evolucionar como un subproducto de otras
adaptaciones. Por ejemplo, las chaperonas ayudan a mantener la integridad del proteoma
durante el estrés ambiental y pueden amortiguar las mutaciones solo como un efecto
secundario. De manera similar, es probable que la robustez mutacional de los bucles
precursores de microARN eucariotas sea un subproducto de la selección para la robustez de
estas estructuras de ARN a las fluctuaciones de temperatura173 .
Evolución de la topografía adaptativa del paisaje.
Esta causa de evolución también puede evolucionar: la ubicación de un individuo o una

población en un paisaje adaptativo puede cambiar a través de mutaciones o recombinación
de ADN, y debido a que la topografía del paisaje local puede diferir en diferentes lugares,
también puede evolucionar 91 , 135 , 138 , 141 , 147 , 174 , 175 , 176 . Una comparación de los efectos de
aptitud física de las mutaciones con tres proteínas de barril TIM ortólogas proporciona un
ejemplo ilustrativo 175. Estas proteínas están relacionadas de forma distante, conservando
solo ~ 30-40% de identidad de secuencia, pero tienen el mismo pliegue y función. Por lo
tanto, ocupan diferentes lugares en el mismo paisaje adaptativo. Estas ubicaciones difieren
en su capacidad de evolución porque las mismas mutaciones tienen efectos de aptitud física
diferentes, aunque correlacionados, en los tres fondos de secuencia (ubicaciones). Otro
ejemplo lo proporciona la evolución experimental de dos cepas de levadura divergentes en
las mismas condiciones de laboratorio 129 . Estas cepas, que difieren en ~ 50,000 sitios de un
solo nucleótido y, por lo tanto, ocupan diferentes ubicaciones en su paisaje adaptativo,
también difieren en la velocidad a la que se adaptan evolutivamente 129 , 177 . Análisis de loci
de rasgos cuantitativos atribuye en parte esta diferencia en la capacidad de evolución a un
pequeño subconjunto de mutaciones, como las involucradas en la vía de la biogénesis de los
ribosomas.
La evolución conferida por la topografía local de un paisaje también ha evolucionado. Como

se muestra en la Fig. 2 , por ejemplo, se produjeron 11 sustituciones durante la evolución de
un antiguo receptor de hormona esteroide, y este cambio en la ubicación adaptativa del
paisaje alteró dramáticamente el espectro de fenotipos de unión al ADN accesibles
mediante mutación 91 . Un ejemplo adicional proviene de largo plazo de Lenski (> 60.000
generaciones) evolución experimento con E . poblaciones de coli 178. Aquí, 1 de cada 12
poblaciones desarrolló la capacidad de utilizar citrato y lo hizo después de 31,500
generaciones. La mutación necesaria para evolucionar la utilización de citrato confirió un

beneficio de aptitud incluso en el antepasado original del experimento, pero otras
mutaciones que ocurrieron durante las etapas iniciales del experimento otorgaron
beneficios de aptitud más grandes y crearon un fondo genético en el que la mutación de
utilización de citrato inicial ya no confirió un beneficio de acondicionamiento físico. Por lo
tanto, la evolución llevó a la población a una ubicación en el paisaje adaptativo que impidió
la evolución de la utilización de citrato. Solo más tarde las mutaciones posteriores llevaron a
la población a un lugar donde esta mutación volvió a ser adaptativa.
El mismo experimento también proporciona evidencia adicional para la evolución de la

capacidad de evolución 177. Dentro de las primeras 500 generaciones de este experimento,
múltiples subpoblaciones genéticamente distintas habían evolucionado dentro de una sola
población, lo que significa que la población se había diversificado desde la ubicación del
genotipo ancestral a múltiples ubicaciones nuevas en el paisaje adaptativo. Una de estas
subpoblaciones eventualmente superaría a las otras, pero no fue la subpoblación con la
aptitud más alta. Más bien, se trataba de una subpoblación ubicada en una región del paisaje
adaptativo que tenía una mayor capacidad de evolución, como lo demuestran los
'experimentos de repetición', en la que se desarrollaron diez poblaciones replicadas a partir
de subpoblaciones fundacionales distintas (es decir, desde ubicaciones distintas en el
paisaje adaptativo) . La subpoblación que eventualmente superaría a las demás generó una
variación fenotípica más beneficiosa que las otras subpoblaciones (es decir, tuvo una mayor
capacidad de evolución). Después de ~ 900 generaciones de evolución desde estos distintos
lugares del paisaje, las subpoblaciones evolucionaron desde el lugar de alta capacidad de
evolución tendieron a superar a los evolucionados de otros lugares.
No tenemos conocimiento de evidencia experimental de que la ubicación de una población

en un paisaje adaptativo haya evolucionado porque confiere capacidad de evolución. Por
ejemplo, en el ejemplo anterior, la capacidad de evolución evolucionó como un subproducto
de la fijación de mutaciones neutrales o beneficiosas que acaban de conducir una de las
subpoblaciones hacia una región de alta capacidad de evolución del paisaje 177 . Las fuerzas
no adaptativas también pueden explicar la evolución de la ubicación de una población en un
paisaje adaptativo. Por ejemplo, las 11 sustituciones que ocurrieron durante la evolución de
un antiguo receptor de hormona esteroide no alteraron la especificidad de unión de la
proteína, lo que sugiere que la deriva genética causó este cambio en la ubicación del paisaje
y el cambio dramático correspondiente en la capacidad de evolución 90. Una posibilidad
alternativa es que este cambio en la ubicación del paisaje fue causado por la selección de
funciones de proteínas no relacionadas con la especificidad de unión.
Tomados en conjunto, estos ejemplos muestran que las tres causas de la capacidad de
evolución destacadas aquí: heterogeneidad fenotípica, robustez y paisajes adaptativos, están
sujetas a cambios evolutivos. Si a menudo evolucionan porque confieren capacidad de
evolución sigue siendo una pregunta abierta particularmente desafiante.
panorama
Impulsado por los avances tecnológicos, la investigación de las tres causas de la evolución
está progresando a pasos agigantados. Anticipamos que este progreso continuará sin cesar.
Por ejemplo, los mecanismos actualmente bien estudiados para crear la heterogeneidad
fenotípica no genética que discutimos pueden ser solo un pequeño subconjunto de todos
los mecanismos pertinentes. El trabajo futuro puede revelar que otros también son
importantes, como la edición de ARN 179 y el alosterio de proteínas 180 . Además, sabemos
poco acerca de cómo los conflictos de selección pueden influir en la evolución de tales
mecanismos, especialmente en organismos que no están relacionados clonalmente
(recuadro 2) En cuanto a la robustez, comprendemos bien sus causas para algunos
sistemas, como proteínas o genes duplicados, pero mucho menos para sistemas de mayor
complejidad, como los circuitos reguladores de genes y el metabolismo. Las consecuencias
evolutivas de la robustez se vuelven muy claras a partir de reconstrucciones detalladas de la
evolución de moléculas tales como los receptores de hormonas esteroides 91 , pero hasta la
fecha pocas reconstrucciones de este tipo están disponibles. En el contexto de los paisajes
adaptativos, solo estamos comenzando a comprender cómo la topografía del paisaje
depende de la epistasis de orden superior 181 , 182 . Además, aunque sabemos que el medio
ambiente puede afectar la topografía adaptativa del paisaje, sabemos poco sobre cómo lo
hace 86 , 183. También estamos empezando a comprender cómo nuestro conocimiento de la
topografía del paisaje puede facilitar la predicción de las trayectorias evolutivas 109 , 184 o la
redirección deliberada de las poblaciones de patógenos en evolución hacia las regiones de

baja evolutividad de un paisaje 185 .
Las tres causas principales de la capacidad de evolución interactúan, pero no entendemos

completamente cómo o con qué efecto. Por ejemplo, la heterogeneidad fenotípica puede
suavizar un paisaje adaptativo si la aptitud general de un genotipo es igual a la aptitud
promedio de cada uno de los fenotipos que presenta 33. De manera similar, una mutación de
ADN que hace que el fenotipo de una proteína sea robusto para mutaciones adicionales
puede verse como el desplazamiento del genotipo a una región suave de un paisaje
adaptativo, donde las mutaciones adicionales tienen efectos fenotípicos más pequeños. Sin
embargo, el grado de tal 'suavizado' no se ha caracterizado explícitamente para ningún
paisaje estudiado experimentalmente. Cuando un organismo genera una variación
adaptativa no genética en los fenotipos, crea dos o más fenotipos del mismo genotipo, pero
cualquier fenotipo adaptativo puede estabilizarse mediante mutaciones de ADN solo si el
genotipo inicial reside en una región de un paisaje adaptativo donde algunos de sus
mutantes proporcionan tal estabilización. No sabemos en qué medida los mecanismos no
genéticos que crean variación fenotípica y aumentan la capacidad de evolución aseguran
que la variación que causan pueda estabilizarse genéticamente. Finalmente, debido a que la
robustez de un fenotipo ante cambios genéticos y no genéticos a menudo se
correlacionan69 , los genotipos que son especialmente robustos para las mutaciones de ADN
también pueden producir menos heterogeneidad fenotípica por medios no genéticos. Si es
así, pueden existir compensaciones entre la robustez y los mecanismos no genéticos para
crear heterogeneidad fenotípica, y vale la pena explorar estas compensaciones.
Una última frontera se refiere a la evolución de las diversas causas de la evolución. Como
hemos demostrado, existe una amplia evidencia de que las tres causas están sujetas a
cambios evolutivos. Sin embargo, tenemos menos información sobre si su existencia refleja
un valor adaptativo de la capacidad de evolución. ¿El aumento de la robustez mutacional al
menos a veces se produce porque mejora la capacidad de evolución? ¿La rugosidad de
algunos paisajes adaptativos ha disminuido en el curso de la evolución y, de ser así, es
porque la rugosidad reducida aumenta la capacidad de evolución? Preguntas como estas
son fascinantes y profundas porque una respuesta afirmativa significa que la vida misma
puede ayudar a crear las condiciones que garanticen su avance.
Recuadro 2 Conflictos entre diferentes niveles de selección
Los sistemas biológicos están organizados jerárquicamente, con macromoléculas

incrustadas en células, células en organismos completos y organismos en poblaciones. Un
cambio genético que sea beneficioso en un nivel de esta jerarquía puede ser perjudicial para
otro. Por ejemplo, debido a que la mayoría de las mutaciones aleatorias de ADN tienen
efectos perjudiciales en los individuos o sus descendientes 192 , las mutaciones de ADN que
aumentan la tasa de mutación del ADN en sí también serán perjudiciales para la mayoría de
los individuos. Por el contrario, las mutaciones de ADN pueden ser ventajosas para una
población en su conjunto, especialmente en un entorno estresante, donde unos pocos
individuos mutantes beneficiosos pueden garantizar la supervivencia 158 , 193 o acelerar la
adaptación 156. Dichos conflictos también son relevantes para los mecanismos de evolución
que discutimos, como los que generan heterogeneidad no genética, porque en la mayoría de
los entornos dicha heterogeneidad no beneficiará a todos los individuos 15 , 22 , 25 . Diversos
enfoques ayudan a predecir cómo la evolución puede resolver tales conflictos 194 , 195 , 196 , 197 ,
198 . Entre ellos se encuentran la teoría de selección multinivel 197 y la teoría de selección de
parentesco 196. Esto último muestra que las adaptaciones más altas a nivel de población
pueden evolucionar y persistir siempre que las poblaciones estén formadas por individuos
genéticamente altamente relacionados, porque en este caso los "intereses" genéticos de los
individuos están alineados con los de la población. Es relevante aquí que muchos casos
conocidos de heterogeneidad no genética adaptativa se encuentran en poblaciones clonales
de individuos genéticamente idénticos 15 , donde se atienden los intereses de un individuo
mientras algunos de sus compañeros clon sobrevivan. Aunque el trabajo teórico muestra
que la capacidad de evolución mediada por priones como [ PSI + ] puede persistir en
poblaciones no clonales de la levadura Saccharomyces cerevisae 85 , 199, extender tales
conocimientos a otros mecanismos de heterogeneidad fenotípica, en particular los
mecanismos no heredables y a una gama más amplia de organismos, sigue siendo una tarea
importante para el trabajo futuro.
Con respecto a la robustez, la propiedad dual de la heterogeneidad fenotípica, observamos

que a menudo es ventajoso para un individuo (por ejemplo, cuando una mutación crea una
proteína termodinámicamente más estable que es menos propensa al plegamiento
incorrecto o la inactivación 170 ). Donde sea que sea el caso, la ventaja a nivel individual y la
ventaja a nivel poblacional de la capacidad de evolución están alineadas. Esto hace que la
robustez sea una causa de evolución, cuyo origen evolutivo no tiene por qué implicar
conflicto y, por lo tanto, es especialmente fácil de explicar. Al mismo tiempo, esta ausencia
de conflicto también significa que es más difícil desenredar si la robustez de cualquier rasgo
se originó en una ventaja a nivel individual, como la robustez que las chaperonas
proporcionan a los proteomas 200, o en una ventaja de 'segundo orden' de la capacidad de
evolución, que los chaperones también proporcionan 82 .
Muestra menos
Referencias
1) Dawkins, R. en Vida Artificial: Las Actas de un Taller Interdisciplinario sobre Síntesis y

Simulación de Sistemas Vivos (ed. Langton, CG) 201–220 (Addison-Wesley, Reading, MA,
1989). Esta discusión influyente sobre la capacidad de evolución y su evolución se
establece en el contexto de los sistemas embriológicos artificiales .
2) Nuno de la Rosa, L. Cálculo de la síntesis extendida: mapeo de la dinámica y la estructura

conceptual del frente de investigación de la evolución. J. Exp. Zool B Mol. Dev. Evol. 328 ,
395–411 (2017).
3) Pigliucci, M. ¿La evolución es evolutiva? Nat. Rev. Genet. 9 , 75-82 (2008).
4) Alberch, P. De los genes al fenotipo: sistemas dinámicos y capacidad de evolución.

Genetica 84 , 5–11 (1991).
5) Conrad, M. La geometría de la evolución. Biosystems 24 , 61-81 (1990).
6) Hansen, TF ¿Es necesaria la modularidad para la evolución? Observaciones sobre la

relación entre pleiotropía y capacidad de evolución. Biosystems 69 , 83–94 (2003).
7) Houle, D. Comparación de la evolución y la variabilidad de los rasgos cuantitativos.

Genética 130 , 195-204 (1992).
8) Kauffman, S. A. Requirements for evolvability in complex systems — orderly dynamics and

frozen components. Phys. D 42, 135–152 (1990).
9. Kirschner, M. & Gerhart, J. Evolvability. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 8420–8427 (1998).
10. Wagner, A. Does evolutionary plasticity evolve? Evolution 50, 1008–1023 (1996).
11. Wagner, G. P. & Altenberg, L. Perspective: complex adaptations and the evolution of
evolvability. Evolution 50, 967–976 (1996).
12. Diaz Arenas, C. & Cooper, T. F. Mechanisms and selection of evolvability: experimental
evidence. FEMS Microbiol. Rev. 37, 572–582 (2013).
13. Masel, J. & Trotter, M. V. Robustness and evolvability. Trends Genet. 26, 406–414 (2010).
14. Galhardo, R. S., Hastings, P. J. & Rosenberg, S. M. Mutation as a stress response and the
regulation of evolvability. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 42, 399–435 (2007).
15. Ackermann, M. A functional perspective on phenotypic heterogeneity in

microorganisms. Nat. Rev. Microbiol. 13, 497–508 (2015).
16. Tawfik, D. S. Messy biology and the origins of evolutionary innovations. Nat. Chem. Biol.
6, 692–696 (2010).
17. Beaumont, H. J., Gallie, J., Kost, C., Ferguson, G. C. & Rainey, P. B. Experimental evolution
of bet hedging. Nature 462, 90–93 (2009).
18. True, H. L. & Lindquist, S. L. A yeast prion provides a mechanism for genetic variation
and phenotypic diversity. Nature 407, 477–483 (2000).
19. Blake, W. J., M., K. A., Cantor, C. R. & Collins, J. J. Noise in eukaryotic gene expression.
Nature 422, 633–637 (2003).
20. Ozbudak, E. M., Thattai, M., Kurtser, I., Grossman, A. D. & van Oudenaarden, A.
Regulation of noise in the expression of a single gene. Nat. Genet. 31, 69–73 (2002).
21. Elowitz, M. B., Levine, A. J., Siggia, E. D. & Swain, P. S. Stochastic gene expression in a
single cell. Science 297, 1183–1186 (2002).
22. Raj, A. & van Oudenaarden, A. Nature, nurture, or chance: stochastic gene expression
and its consequences. Cell 135, 216–226 (2008).
23. Sanchez-Romero, M. A. & Casadesus, J. Contribution of phenotypic heterogeneity to

adaptive antibiotic resistance. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 355–360 (2014).
24. Shaffer, S. M. et al. Rare cell variability and drug-induced reprogramming as a mode of
cancer drug resistance. Nature 546, 431–435 (2017).
25. Harms, A., Maisonneuve, E. & Gerdes, K. Mechanisms of bacterial persistence during
stress and antibiotic exposure. Science 354, aaf4268 (2016).
26. Levin-Reisman, I. et al. Antibiotic tolerance facilitates the evolution of resistance.

Science 355, 826–830 (2017). This study shows that tolerance against ampicillin facilitates
the evolution of resistance.
27. Ramirez, M. et al. Diverse drug-resistance mechanisms can emerge from drug-tolerant
cancer persister cells. Nat. Commun. 7, 10690 (2016).
28. Sharma, SV y col. Un estado tolerante a fármacos reversible mediado por cromatina en
subpoblaciones de células cancerosas. Celda 141 , 69–80 (2010).
29) Spencer, SL, Gaudet, S., Albeck, JG, Burke, JM & Sorger, PK Orígenes no genéticos de la
variabilidad de célula a célula en la apoptosis inducida por TRAIL. Nature 459 , 428–432
(2009).
30) Frank, SA y Rosner, MR La variabilidad celular no hereditaria acelera los procesos

evolutivos del cáncer. PLOS Biol. 10 , e1001296 (2012).
31) West-Eberhard, M. Plasticidad y evolución del desarrollo (Oxford Univ. Press, 2003).
32) Waddington, CH La asimilación genética de un personaje adquirido. Evolución 7 , 118-126

(1953).
33) Frank, SA Selección natural. II Variabilidad del desarrollo y ritmo evolutivo. J. Evol. Biol.
24 , 2310–2320 (2011).
34) Bodi, Z. y col. La heterogeneidad fenotípica promueve la evolución adaptativa. PLOS Biol.
15 , e2000644 (2017).
35) Drummond, DA y Wilke, CO Las consecuencias evolutivas de la síntesis de proteínas

errónea. Nat. Rev. Genet. 10 , 715–724 (2009).
36) Goldsmith, M. y Tawfik, DS Papel potencial de las mutaciones fenotípicas en la evolución

de la expresión y la estabilidad de las proteínas. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 106 ,
6197–6202 (2009).
37) Javid, B. y col. La traducción errónea de micobacterias es necesaria y suficiente para la

resistencia fenotípica de rifampicina. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 111 , 1132–1137
(2014).
38) Miranda, I. y col. La traducción errónea de Candida albicans CUG es un mecanismo para
crear variación en la superficie celular. mBio 4 , e00285-13 (2013).
39) Dunn, JG, Foo, CK, Belletier, NG, Gavis, ER & Weissman, JS El perfil del ribosoma revela
una lectura generalizada y regulada del codón de parada en Drosophila melanogaster . eLife
2 , e01179 (2013).
40) Freitag, J., Ast, J. y Bolker, M. Dirigido a los peroxisomas crípticos mediante empalmes
alternativos y detener la lectura de codones en hongos. Nature 485 , 522–525 (2012).
41) Jungreis, I. et al. Dinámica evolutiva de abundante lectura de codones de parada. Mol.
Biol. Evol. 33 , 3108-3132 (2016).
42) Masel, J. La variación genética críptica se enriquece para posibles adaptaciones.

Genética 172 , 1985–1991 (2006).
43) Whitehead, D. J., Wilke, C. O., Vernazobres, D. & Bornberg-Bauer, E. The look-ahead
effect of phenotypic mutations. Biol. Direct 3, 18 (2008).
44. Borenstein, E., Meilijson, I. & Ruppin, E. The effect of phenotypic plasticity on evolution
in multipeaked fitness landscapes. J. Evol. Biol. 19, 1555–1570 (2006).
45. Yanagida, H. et al. The evolutionary potential of phenotypic mutations. PLOS Genet. 11,
e1005445 (2015). This study demonstrates that in the natural history of S. cerevisiae , a
phenotypic mutation was reinforced via gene duplication and mutation.
46. Baudin-Baillieu, A. et al. Genome-wide translational changes induced by the prion [PSI
+]. Cell Rep. 8, 439–448 (2014).
47. True, H. L., Berlin, I. & Lindquist, S. L. Epigenetic regulation of translation reveals hidden
genetic variation to produce complex traits. Nature 431, 184–187 (2004).
48. Tyedmers, J., Madariaga, M. L. & Lindquist, S. Prion switching in response to

environmental stress. PLOS Biol. 6, e294 (2008).
49. Halfmann, R. et al. Prions are a common mechanism for phenotypic inheritance in wild
yeasts. Nature 482, 363–368 (2012).
50. Yuan, A. H. & Hochschild, A. A bacterial global regulator forms a prion. Science 355, 198–
201 (2017). This article discusses the discovery of the first prokaryotic prion, the
transcription terminator Rho of C. botulinum.
51. Chakrabortee, S. et al. Luminidependens (LD) is an Arabidopsis protein with prion

behavior. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 6065–6070 (2016).
52. Jarosz, D. F. et al. Cross-kingdom chemical communication drives a heritable, mutually

beneficial prion-based transformation of metabolism. Cell 158, 1083–1093 (2014).
53. Newby, G. A. & Lindquist, S. Pioneer cells established by the [SWI +] prion can promote
dispersal and out-crossing in yeast. PLOS Biol. 15, e2003476 (2017). This paper presents a
lucid description of the mechanism by which the yeast prion [ SWI + ] confers a selective
advantage. [ SWI + ] enhances cells’ ability to disperse in water and increases the
likelihood of mating with dissimilar partners, thus facilitating migration, the
colonization of new habitats and genetic diversification.
54. Suzuki, G., Shimazu, N. y Tanaka, M. Un prión de levadura, Mod5, promueve la

resistencia a los medicamentos adquirida y la supervivencia celular bajo estrés ambiental.
Science 336 , 355–359 (2012).
55) Chakrabortee, S. y col. Las proteínas intrínsecamente desordenadas impulsan la

aparición y herencia de rasgos biológicos. Cell 167 , 369–381.e12 (2016).
56) Franzmann, TM y col. La separación de fases de una proteína priónica de levadura

promueve la aptitud celular. Science 359 , eaao5654 (2018).
57) Riback, JA y col. La separación de fases desencadenada por el estrés es una respuesta
adaptativa y evolutivamente ajustada. Cell 168 , 1028-1040 (2017).
58) Avery, SV Individualidad de células microbianas y las fuentes subyacentes de

heterogeneidad. Nat. Rev. Microbiol. 4 , 577–587 (2006).
59) Flavahan, WA, Gaskell, E. y Bernstein, BE La plasticidad epigenética y las características

del cáncer. Science 357 , eaal2380 (2017).
60 Torres, CM y col. El conector histona H1.0 genera heterogeneidad intratumoral

epigenética y funcional. Science 353 , aaf1644 (2016). Este estudio proporciona una
explicación mecanicista de cómo una modificación epigenética a un elemento regulador
crea células que mantienen el tumor .
61) Aharoni, A. y col. La 'capacidad de evolución' de las funciones proteicas promiscuas. Nat.
Gineta. 37 , 73-76 (2005).
62) Tokuriki, N. & Tawfik, DS Dinamismo de proteína y capacidad de evolución. Science 324 ,
203–207 (2009).
63) Copley, SD Enzimas con talentos adicionales: funciones de pluriempleo y promiscuidad

catalítica. Curr. Opin. Chem Biol. 7 , 265–272 (2003).
64) Notebaart, RA y col. Arquitectura a nivel de red y el potencial evolutivo del metabolismo
subterráneo. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 111 , 11762-11767 (2014).
sesenta y cinco. Pougach, K. y col. La duplicación de un factor de transcripción promiscuo

impulsa la aparición de una nueva red reguladora. Nat. Commun. 5 , 4868 (2014).
66 Sayou, C. y col. Un intermediario promiscuo subyace a la evolución de la especificidad de

unión del ADN LEAFY. Science 343 , 645–648 (2014).
67) Petrie, KL y col. Las mutaciones desestabilizadoras codifican variaciones no genéticas

que impulsan la innovación evolutiva. Science 359 , 1542-1545 (2018).
68) Rebeiz, M., Jikomes, N., Kassner, VA y Carroll, SB Origen evolutivo de un nuevo patrón de
expresión génica a través de la cooptación de las actividades latentes de las secuencias
reguladoras existentes. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 108 , 10036–10043 (2011).
69) Wagner, A. Robustez y capacidad de evolución en los sistemas vivos (Princeton Univ. Press,
2005).
70) Fares, MA Los orígenes de la robustez mutacional. Tendencias Genet. 31 , 373–381 (2015).
71) Bloom, JD, Labthavikul, ST, Otey, CR y Arnold, FH La estabilidad de la proteína promueve
la capacidad de evolución. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 103 , 5869–5874 (2006).
72) Ingolia, NT Topología y robustez en la red de polaridad del segmento Drosophila . PLOS
Biol. 2 , e123 (2004).
73) Segre, D., Vitkup, D. & Church, G. Análisis de la optimización en redes metabólicas
naturales y perturbadas. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 99 , 15112–15117 (2002).
74) Keane, OM, Toft, C., Carretero-Paulet, L., Jones, GW & Fares, MA Preservación de la
robustez genética y reguladora en duplicados de genes antiguos de Saccharomyces
cerevisiae . Genome Res. 24 , 1830-1841 (2014).
75) Diss, G. et al. Gene duplication can impart fragility, not robustness, in the yeast protein
interaction network. Science 355, 630–634 (2017).
76. Baker, C. R., Hanson-Smith, V. & Johnson, A. D. Following gene duplication, paralog
interference constrains transcriptional circuit evolution. Science 342, 104–108 (2013).
77. Aguilar-Rodriguez, J. et al. The molecular chaperone DnaK is a source of mutational

robustness. Genome Biol. Evol. 8, 2979–2991 (2016).
78. Jarosz, D. F. & Lindquist, S. Hsp90 and environmental stress transform the adaptive value
of natural genetic variation. Science 330, 1820–1824 (2010).
79. Queitsch, C., Sangster, T. A. & Lindquist, S. Hsp90 as a capacitor of phenotypic variation.
Nature 417, 618–624 (2002).
80. Rohner, N. et al. Cryptic variation in morphological evolution: Hsp90 as a capacitor for
loss of eyes in cavefish. Science 342, 1372–1375 (2013).
81. Rutherford, S. L. & Lindquist, S. Hsp90 as a capacitor for morphological evolution.

Nature 396, 336–342 (1998).
82. Tokuriki, N. & Tawfik, D. S. Chaperonin overexpression promotes genetic variation and
enzyme evolution. Nature 459, 668–673 (2009).
83. Geiler-Samerotte, K. A., Zhu, Y. O., Goulet, B. E., Hall, D. W. & Siegal, M. L. Selection
transforms the landscape of genetic variation interacting with Hsp90. PLOS Biol. 14,
e2000465 (2016).
84. Stiffler, M. A., Hekstra, D. R. & Ranganathan, R. Evolvability as a function of purifying

selection in TEM-1 β-lactamase. Cell 160, 882–892 (2015). This study shows that the
synergism between mutational robustness and evolvability in Tem1 β-lactamase depends
upon the strength of purifying selection for ampicillin resistance.
85. Masel, J. & Bergman, A. The evolution of the evolvability properties of the yeast prion
[PSI +]. Evolution 57, 1498–1512 (2003).
86. Hayden, E. J., Ferrada, E. & Wagner, A. Cryptic genetic variation promotes rapid
evolutionary adaptation in an RNA enzyme. Nature 474, 92–95 (2011).
87. Payne, J. L. & Wagner, A. The robustness and evolvability of transcription factor binding
sites. Science 343, 875–877 (2014).
88. de Visser, J. A. et al. Perspective: evolution and detection of genetic robustness.

Evolution 57, 1959–1972 (2003).
89. Najafabadi, H. S. et al. Non-base-contacting residues enable kaleidoscopic evolution of

metazoan C2H2 zinc finger DNA binding. Genome Biol. 18, 167 (2017). This article provides a
mechanistic explanation of the expansion and diversification of metazoan C2H2 zinc-
finger transcription factors.
90. McKeown, A. N. et al. Evolution of DNA specificity in a transcription factor family

produced a new gene regulatory module. Cell 159, 58–68 (2014).
91. Starr, T. N., Picton, L. K. & Thornton, J. W. Alternative evolutionary histories in the
sequence space of an ancient protein. Nature 549, 409–413 (2017).
92. Payne, J. L., Khalid, F. & Wagner, A. RNA-mediated gene regulation is less evolvable than
transcriptional regulation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, E3481–E3490 (2018).
93. Berger, M. F. et al. Compact, universal DNA microarrays to comprehensively determine

transcription-factor binding site specificities. Nat. Biotechnol. 24, 1429–1435 (2006).
94. Aguilar-Rodriguez, J., Payne, J. L. & Wagner, A. A thousand empirical adaptive landscapes
and their navigability. Nat. Ecol. Evol. 1, 45 (2017).
95. Weirauch, M. T. & Hughes, T. R. Conserved expression without conserved regulatory

sequence: the more things change, the more they stay the same. Trends Genet. 26, 66–74
(2010).
96. Tsong, A. E., Tuch, B. B., Li, H. & Johnson, A. D. Evolution of alternative transcriptional
circuits with identical logic. Nature 443, 415–420 (2006).
97. Ciliberti, S., Martin, O. C. & Wagner, A. Innovation and robustness in complex regulatory
gene networks. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 13591–13596 (2007).
98. Martin, O. C. & Wagner, A. Effects of recombination on complex regulatory circuits.

Genetics 183, 673–684 (2009).
99. Nocedal, I., Mancera, E. & Johnson, A. D. Gene regulatory network plasticity predates a
switch in function of a conserved transcription regulator. eLife 6, e23250 (2017).
100. Doud, M. B. & Bloom, J. D. Accurate measurement of the effects of all amino-acid
mutations on influenza hemagglutinin. Viruses 8, E155 (2016).
101. Haddox, H. K., Dingens, A. S. & Bloom, J. D. Experimental estimation of the effects of all
amino-acid mutations to HIV’s envelope protein on viral replication in cell culture. PLOS
Pathog. 12, e1006114 (2016).
102. Jacquier, H. et al. Capturing the mutational landscape of the β-lactamase TEM-1. Proc.
Natl Acad. Sci. USA 110, 13067–13072 (2013).
103. Findlay, G. M., Boyle, E. A., Hause, R. J., Klein, J. C. & Shendure, J. Saturation editing of
genomic regions by multiplex homology-directed repair. Nature 513, 120–123 (2014).
104. Podgornaia, A. I. & Laub, M. T. Pervasive degeneracy and epistasis in a protein-protein

interface. Science 347, 673–677 (2015).
105. Aakre, C. D. et al. Evolving new protein-protein interaction specificity through

promiscuous intermediates. Cell 163, 594–606 (2015).
106. Crombach, A., Wotton, K. R., Jimenez-Guri, E. & Jaeger, J. Gap gene regulatory
dynamics evolve along a genotype network. Mol. Biol. Evol. 33, 1293–1307 (2016).
107. Smith, J. M. Natural selection and the concept of a protein space. Nature 225, 563–564
(1970).
108. Wright, S. The roles of mutation, inbreeding, crossbreeding and selection in evolution.
Proc. Sixth Int. Congr. Genet. 1, 356–366 (1932).
109. de Visser, J. A. & Krug, J. Empirical fitness landscapes and the predictability of
evolution. Nat. Rev. Genet. 15, 480–490 (2014).
110. Li, C., Qian, W., Maclean, C. J. & Zhang, J. The fitness landscape of a tRNA gene. Science
352, 837–840 (2016).
111. Puchta, O. et al. Network of epistatic interactions within a yeast snoRNA. Science 352,
840–844 (2016). References 110 and 111 are, at present, the highest-resolution
characterizations of local adaptive landscape topography, in which the landscape surface

represents organismal fitness.
112. Qiu, C. et al. High-resolution phenotypic landscape of the RNA polymerase II trigger
loop. PLOS Genet. 12, e1006321 (2016).
113. Wrenbeck, EE, Azouz, LR y Whitehead, TA Los paisajes de aptitud de mutación única
para una enzima en múltiples sustratos revelan que la especificidad está codificada
globalmente. Nat. Commun. 8 , 15695 (2017).
114) Melamed, D., Young, DL, Gamble, CE, Miller, CR & Fields, S. Exploración mutacional
profunda de un dominio RRM de la proteína de unión a poli (A) Saccharomyces cerevisiae .
ARN 19 , 1537-1551 (2013).
115) Olson, CA, Wu, NC y Sun, R. Una descripción biofísica exhaustiva de la epistasis por
pares en todo un dominio proteico. Curr. Biol. 24 , 2643-2651 (2014).
116) Julien, P., Minana, B., Baeza-Centurion, P., Valcarcel, J. y Lehner, B. El paisaje genotipo-
fenotipo local completo para el empalme alternativo de un exón humano. Nat. Commun. 7 ,
11558 (2016).
117) Poelwijk, FJ, Kiviet, DJ, Weinreich, DM & Tans, SJ Los paisajes empíricos de fitness
revelan caminos evolutivos accesibles. Nature 445 , 383–386 (2007).
118) Poelwijk, FJ, Tanase-Nicola, S., Kiviet, DJ & Tans, SJ La epistasis de signos recíprocos es
una condición necesaria para paisajes de fitness con múltiples picos. J. Theor. Biol. 272 , 141-
144 (2011).
119) Chou, HH, Chiu, HC, Delaney, NF, Segre, D. y Marx, CJ Diminishing devuelve la epistasis
entre mutaciones beneficiosas que desacelera la adaptación. Science 332 , 1190-1192 (2011).
120 Khan, AI, Dinh, DM, Schneider, D., Lenski, RE & Cooper, TF Epistasis negativa entre
mutaciones beneficiosas en una población bacteriana en evolución. Science 332 , 1193-1196
(2011).
121) Elena, SF y Lenski, RE Prueba de interacciones sinérgicas entre mutaciones

perjudiciales en bacterias. Nature 390 , 395-398 (1997).
122) Weinreich, DM, Watson, RA y Chao, L. Perspectiva: epistasis de signos y restricción

genética en trayectorias evolutivas. Evolution 59 , 1165-1174 (2005).
123 Weinreich, DM y Chao, L. Es probable que el escape evolutivo rápido por grandes
poblaciones de los picos locales de aptitud física sea natural. Evolution 59 , 1175-1182 (2005).
124) Iwasa, Y., Michor, F. y Nowak, MA Túneles estocásticos en dinámica evolutiva. Genética
166 , 1571-1579 (2004).
125 Anderson, DW, McKeown, AN & Thornton, JW La epistasis intermolecular dio forma a la
función y evolución de un antiguo factor de transcripción y sus sitios de unión al ADN. eLife
4 , e07864 (2015).
126) Lagator, M., Sarikas, S., Acar, H., Bollback, JP y Guet, CC La estructura de la red
reguladora determina los patrones de epistasis intermolecular. eLife 6 , e28921 (2017). Las
referencias 125 y 126 muestran que la epistasis de signos intermoleculares puede facilitar,
en lugar de impedir, la evolución .
127) Palmer, AC y col. Compromiso retrasado con el destino evolutivo en los paisajes de
resistencia a los antibióticos. Nat. Commun. 6 , 7385 (2015).
128 Buckling, A., Maclean, RC, Brockhurst, MA y Colegrave, N. El Beagle en una botella.
Nature 457 , 824–829 (2009).
129) Jerison, ER y col. Variación genética en adaptabilidad y pleiotropía en levadura en

ciernes. eLife 6 , e27167 (2017).
130 Kryazhimskiy, S., Rice, DP, Jerison, ER & Desai, MM La epistasis global hace que la
adaptación sea predecible a pesar de la estocasticidad a nivel de secuencia. Science 344 ,
1519-1522 (2014).
131 Wunsche, A. y col. La epistasis de rendimientos decrecientes disminuye la adaptabilidad

a lo largo de una trayectoria evolutiva. Nat. Ecol. Evol. 1 , 61 (2017).
132) Wiser, MJ, Ribeck, N. & Lenski, RE Dinámica de adaptación a largo plazo en poblaciones
asexuales. Science 342 , 1364–1367 (2013).
133) Bueno, BH y Desai, MM. El impacto de la epistasis macroscópica en la dinámica

evolutiva a largo plazo. Genética 199 , 177-190 (2015).
134) Kryazhimskiy, S., Tkacik, G. y Plotkin, JB La dinámica de la adaptación en paisajes de

fitness correlacionados. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 106 , 18638-18643 (2009).
135) Gifford, DR, Toll-Riera, M. y MacLean, RC Las interacciones epistáticas entre el

genotipo ancestral y las mutaciones beneficiosas dan forma a la evolución en Pseudomonas
aeruginosa . Evolution 70 , 1659-1666 (2016).
136) Bueno, BH, McDonald, MJ, Barrick, JE, Lenski, RE y Desai, MM La dinámica de la
evolución molecular en más de 60,000 generaciones. Nature 551 , 45–50 (2017).
137) Venkataram, S. y col. Desarrollo de un mapa completo de genotipo a aptitud de

mutaciones que impulsan la adaptación en levaduras. Cell 166 , 1585-1596.e22 (2016).
138 Bank, C., Matuszewski, S., Hietpas, R. T. & Jensen, J. D. On the (un)predictability of a
large intragenic fitness landscape. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 14085–14090 (2016).
139. Fowler, D. M. & Fields, S. Deep mutational scanning: a new style of protein science. Nat.
Methods 11, 801–807 (2014).
140. Sarkisyan, K. S. et al. Local fitness landscape of the green fluorescent protein. Nature
533, 397–401 (2016).
141. Bank, C., Hietpas, R. T., Jensen, J. D. & Bolon, D. N. A systematic survey of an intragenic
epistatic landscape. Mol. Biol. Evol. 32, 229–238 (2015).
142. Bershtein, S., Segal, M., Bekerman, R., Tokuriki, N. & Tawfik, D. S. Robustness-epistasis
link shapes the fitness landscape of a randomly drifting protein. Nature 444, 929–932
(2006).
143. Trindade, S. et al. Positive epistasis drives the acquisition of multidrug resistance. PLOS
Genet. 5, e1000578 (2009).
144. Steinberg, B. & Ostermeier, M. Environmental changes bridge evolutionary valleys. Sci.
Adv. 2, e1500921 (2016).
145. du Plessis, L., Leventhal, G. E. & Bonhoeffer, S. How good are statistical models at
approximating complex fitness landscapes? Mol. Biol. Evol. 33, 2454–2468 (2016).
146. Otwinowski, J. & Plotkin, J. B. Inferring fitness landscapes by regression produces

biased estimates of epistasis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, E2301–E2309 (2014).
147. Jimenez, J. I., Xulvi-Brunet, R., Campbell, G. W., Turk-MacLeod, R. & Chen, I. A.
Comprehensive experimental fitness landscape and evolutionary network for small RNA.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 14984–14989 (2013).
148. Rowe, W. et al. Analysis of a complete DNA-protein affinity landscape. J. R. Soc. Interface
7, 397–408 (2010).
149. Weirauch, M. T. et al. Determination and inference of eukaryotic transcription factor

sequence specificity. Cell 158, 1431–1443 (2014).
150. Sharon, E. et al. Inferring gene regulatory logic from high-throughput measurements of
thousands of systematically designed promoters. Nat. Biotechnol. 30, 521–530 (2012).
151. Shultzaberger, R. K., Malashock, D. S., Kirsch, J. F. & Eisen, M. B. The fitness landscapes
of cis-acting binding sites in different promoter and environmental contexts. PLOS Genet. 6,
e1001042 (2010).
152. Gavrilets, S. Evolution and speciation on holey adaptive landscapes. Trends Ecol. Evol.
12, 307–312 (1997).
153. Wu, N. C., Dai, L., Olson, C. A., Lloyd-Smith, J. O. & Sun, R. Adaptation in protein fitness
landscapes is facilitated by indirect paths. eLife 5, e16965 (2016).
154. Hartman, E. C. et al. Quantitative characterization of all single amino acid variants of a
viral capsid-based drug delivery vehicle. Nat. Commun. 9, 1385 (2018).
155. Rogers, Z. N. et al. Mapping the in vivo fitness landscape of lung adenocarcinoma tumor
suppression in mice. Nat. Genet. 50, 483–486 (2018).
156. Sniegowski, P. D., Gerrish, P. J. & Lenski, R. E. Evolution of high mutation rates in
experimental populations of E. coli. Nature 387, 703–705 (1997).
157. Wielgoss, S. et al. Mutation rate dynamics in a bacterial population reflect tension
between adaptation and genetic load. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 222–227 (2013).
158. Healey, K. R. et al. Prevalent mutator genotype identified in fungal pathogen Candida
glabrata promotes multi-drug resistance. Nat. Commun. 7, 11128 (2016).
159. Giraud, A. et al. Costs and benefits of high mutation rates: adaptive evolution of
bacteria in the mouse gut. Science 291, 2606–2608 (2001).
160. McDonald, M. J., Rice, D. P. & Desai, M. M. Sex speeds adaptation by altering the
dynamics of molecular evolution. Nature 531, 233–236 (2016).
161. Rego, E. H., Audette, R. E. & Rubin, E. J. Deletion of a mycobacterial divisome factor
collapses single-cell phenotypic heterogeneity. Nature 546, 153–157 (2017). This study shows
that the heterogeneity of cell growth in mycobacteria is partially controlled by LamA, a
divisome factor responsible for the asymmetric growth of daughter cells after cell
division.
162. Jones, D. L., Brewster, R. C. & Phillips, R. Promoter architecture dictates cell-to-cell
variability in gene expression. Science 346, 1533–1536 (2014).
163. Dabrowski, M., Bukowy-Bieryllo, Z. & Zietkiewicz, E. Translational readthrough

potential of natural termination codons in eucaryotes — The impact of RNA sequence. RNA
Biol. 12, 950–958 (2015).
164. Paul, K. R., Hendrich, C. G., Waechter, A., Harman, M. R. & Ross, E. D. Generating new
prions by targeted mutation or segment duplication. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 8584–
8589 (2015).
165. Zhang, Z., Qian, W. & Zhang, J. Positive selection for elevated gene expression noise in
yeast. Mol. Syst. Biol. 5, 299 (2009).
166. Wolf, L., Silander, OK y van Nimwegen, E. El ruido de expresión facilita la evolución de
la regulación génica. eLife 4 , e05856 (2015).
167. Osterwalder, M. y col. La redundancia potenciadora proporciona robustez fenotípica en

el desarrollo de mamíferos. Nature 554 , 239–243 (2018).
168 Borenstein, E. y Ruppin, E. Evolución directa de la robustez genética en microARN. Proc.

Natl Acad. Sci. Estados Unidos 103 , 6593–6598 (2006).
169 Toll-Riera, M., Bostick, D., Alba, MM y Plotkin, JB La estructura y la edad influyen
conjuntamente en las tasas de evolución de proteínas. PLOS Comput. Biol. 8 , e1002542
(2012).
170 Bloom, JD y col. La evolución favorece la robustez mutacional de las proteínas en

poblaciones suficientemente grandes. BMC Biol. 5 , 29 (2007). Este artículo demuestra
experimentalmente que la robustez mutacional aumenta en la evolución de grandes
poblaciones .
171 Montville, R., Froissart, R., Remold, SK, Tenaillon, O. y Turner, PE Evolución de la
robustez mutacional en un virus de ARN. PLOS Biol. 3 , e381 (2005).
172) Sanjuan, R., Cuevas, JM, Furio, V., Holmes, EC y Moya, A. Selección de robustez en virus
de ARN mutagenizado. PLOS Genet. 3 , e93 (2007).
173 Szollosi, GJ y Derenyi, I. Evolución congruente de la robustez genética y ambiental en

micro-ARN. Mol. Biol. Evol. 26 , 867–874 (2009).
174 Salverda, ML y col. Las mutaciones iniciales dirigen vías alternativas de evolución de
proteínas. PLOS Genet. 7 , e1001321 (2011).
175 Chan, YH, Venev, SV, Zeldovich, KB y Matthews, CR La correlación de paisajes de aptitud
física de tres barriles ortólogos TIM se origina a partir de restricciones de secuencia y
estructura. Nat. Commun. 8 , 14614 (2017).
176 Haddox, HK, Dingens, AS, Hilton, SK, Overbaugh, J. & Bloom, JD Mapeo de efectos
mutacionales a lo largo del panorama evolutivo de la envoltura del VIH. eLife 7 , e34420
(2018).
177) Woods, RJ y col. Selección de segundo orden para la capacidad de evolución en una
gran población de Escherichia coli . Science 331 , 1433–1436 (2011).
178) Leon, D., D'Alton, S., Quandt, EM & Barrick, JE La innovación en un experimento de
evolución de E. coli depende del mantenimiento del potencial de adaptación hasta que la
competencia disminuya. PLOS Genet. 14 , e1007348 (2018).
179. Gommans, W. M., Mullen, S. P. & Maas, S. RNA editing: a driving force for adaptive
evolution? Bioessays 31, 1137–1145 (2009).
180. Raman, A. S., White, K. I. & Ranganathan, R. Origins of allostery and evolvability in
proteins: a case study. Cell 166, 468–480 (2016).
181. Domingo, J., Diss, G. & Lehner, B. Pairwise and higher-order genetic interactions during
the evolution of a tRNA. Nature 558, 117–121 (2018).
182. Sailer, Z. R. & Harms, M. J. High-order epistasis shapes evolutionary trajectories. PLOS
Comput. Biol. 13, e1005541 (2017).
183. de Vos, M. G., Dawid, A., Sunderlikova, V. & Tans, S. J. Breaking evolutionary constraint
with a tradeoff ratchet. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 14906–14911 (2015). References 144 and
183 demonstrate that environmental change can facilitate adaptation by helping evolving
populations escape the local optima of an adaptive landscape.
184. Ogbunugafor, C. B. & Eppstein, M. J. Competition along trajectories governs adaptation

rates towards antimicrobial resistance. Nat. Ecol. Evol. 1, 7 (2016).
185. Moratorio, G. et al. Attenuation of RNA viruses by redirecting their evolution in

sequence space. Nat. Microbiol. 2, 17088 (2017).
186. Prakadan, S. M., Shalek, A. K. & Weitz, D. A. Scaling by shrinking: empowering single-
cell ‘omics’ with microfluidic devices. Nat. Rev. Genet. 18, 345–361 (2017).
187. Crosetto, N., Bienko, M. & van Oudenaarden, A. Spatially resolved transcriptomics and
beyond. Nat. Rev. Genet. 16, 57–66 (2015).
188. Liu, S. & Trapnell, C. Single-cell transcriptome sequencing: recent advances and
remaining challenges. F1000Res 5, 182 (2016).
189. Ingolia, N. T. Ribosome footprint profiling of translation throughout the genome. Cell
165, 22–33 (2016).
190. Hietpas, R. T., Jensen, J. D. & Bolon, D. N. Experimental illumination of a fitness

landscape. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 7896–7901 (2011).
191. Thornton, J. W. Resurrecting ancient genes: experimental analysis of extinct molecules.

Nat. Rev. Genet. 5, 366–375 (2004).
192. Eyre-Walker, A. & Keightley, P. D. The distribution of fitness effects of new mutations.
Nat. Rev. Genet. 8, 610–618 (2007).
193. Eshel, I. Clone-selection and optimal rates of mutation. J. Appl. Probabil. 10, 728–738
(1973).
194. Starrfelt, J. & Kokko, H. Bet-hedging — a triple trade-off between means, variances and
correlations. Biol. Rev. 87, 742–755 (2012).
195. Frank, S. A. Foundations of social evolution (Princeton Univ. Press, 1998).
196. Gardner, A., West, S. A. & Wild, G. The genetical theory of kin selection. J. Evol. Biol. 24,
1020–1043 (2011).
197. Wilson, D. S. & Wilson, E. O. Rethinking the theoretical foundation of sociobiology.

Quarterly Rev. Biol. 82, 327–348 (2007).
198. Graves, C. J. & Weinreich, D. M. Variability in fitness effects can preclude selection of
the fittest. Annu. Rev. Ecol. Evol. S. 48, 399–417 (2017).
199. Griswold, C. K. & Masel, J. Complex adaptations can drive the evolution of the capacitor
[PSI +] , even with realistic rates of yeast sex. PLOS Genet. 5, e1000517 (2009).
200. Rutherford, S. L. Between genotype and phenotype: protein chaperones and

evolvability. Nat. Rev. Genet. 4, 263–274 (2003).
Acknowledgements
The authors thank M. Ackermann, B. Bogos, S. A. Frank, J. Van Gestel, A. R. Hall, D. Kiviet and
M. Toll Riera for discussions and the reviewers for their constructive criticism. The authors
apologize to their colleagues whose important contributions to evolvability research could
not be covered owing to space constraints. J.L.P. acknowledges support from Swiss National
Science Foundation Grant PP00P3_170604. A.W. acknowledges support from the European
Research Council Advanced Grant 739874, Swiss National Science Foundation Grant
31003A_1728887 and the University Priority Research Program in Evolutionary Biology at
the University of Zurich. J.L.P. and A.W. are also affiliated with the Swiss Institute of
Bioinformatics, and A.W. is also affiliated with the Santa Fe Institute.
Reviewer information
Nature Reviews Genetics agradece a G. Wagner, J. Zhang y los otros revisores anónimos por
su contribución a la revisión por pares de este trabajo.
Información del autor
Afiliaciones
Instituto de Biología Integrativa, ETH Zurich, Zurich, Suiza

Joshua L. Payne
Departamento de Biología Evolutiva y Estudios Ambientales, Universidad de Zurich, Zurich,

Suiza.
Andreas Wagner
Contribuciones
JLP y AW contribuyeron igualmente a todos los aspectos de este trabajo.
Autor correspondiente
Correspondencia a Andreas Wagner .
Declaraciones de ética
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información Adicional
Nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en

mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Glosario
Poblaciones isogénicas
Poblaciones de individuos con el mismo genotipo.
Plasticidad fenotípica
La capacidad de un genotipo para producir más de un fenotipo en respuesta a diferentes
estímulos ambientales.
Modularidad
La medida en que un sistema puede dividirse en componentes distintos.
Pleiotropía
Cuando un gen o una mutación afecta a múltiples fenotipos.
Evolucionabilidad premutación
Evolución impulsada por nuevas mutaciones.
Evolución posterior a la mutación

Evolución impulsada por la variación genética existente dentro de una población, por
ejemplo, mediante recombinación que actúa sobre esa variación.
Ruido de expresión génica

Variabilidad entre células isogénicas en transcripción o abundancia de proteínas.
Latencia viral
La capacidad de un virus para permanecer latente en una célula huésped.
Competencia
La capacidad de una célula para captar ADN del medio ambiente.
Cuello de botella de la población

Una reducción temporal y drástica en el tamaño de la población.
Genetic assimilation
A process by which a new phenotype that results from an environmental perturbation
becomes genetically encoded.
Kinetic trapping
Occurs when a protein does not reach its minimum free energy structure but rather
becomes trapped in a non-equilibrium structure.
Stop-codon readthrough
When translation does not terminate at a stop codon but rather continues to extend an
amino acid chain.
Prions
Proteins that propagate by inducing properly folded proteins to convert into a misfolded
form, often resulting in aggregation.
Cryptic genetic variation

Genetic variation that normally causes little to no phenotypic variation but that has the
potential to cause phenotypic variation in new environments or new genetic backgrounds.
Enhancer
A short DNA sequence that is bound by regulatory proteins to activate the transcription of a
gene, which may be located many thousands of base pairs away.
Chaperones
Proteins that assist other proteins in folding or that refold misfolded proteins.
Epistatic interactions
Non-additive interactions between alleles in their contribution to a phenotype or fitness.
Protein domain
A distinct functional and often autonomously folding unit of a protein.
Genotype space
The space of all possible genotypes. For a nucleic acid sequence of length L, this space
comprises 4L genotypes.
Concave
A real-valued function on an interval of real numbers is concave if any line connecting two
points on the graph of the function lies on or below the graph.
Convex
A real-valued function on an interval of real numbers is convex if any line connecting two
points on the graph of the function lies above or on the graph.
Adaptive walks
A series of mutations that never decrease fitness.
Saddle points
Points on a landscape that have zero slope in at least two orthogonal directions yet are not
local peaks.
Extradimensional bypasses
Accessible mutational paths to an adaptive peak that are facilitated by increasing the
dimensionality of an adaptive landscape.
Quantitative trait loci

Loci that explain part of the genetic basis of variation in a phenotype.
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01 November 2018January 2019https://doi.org/10.1038/s41576-018-0069-z
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ISSN 1471-0064 (en línea)
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19/8/2019 Las causas de la evolución y su evolución | Nature Reviews Genetics

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Las causas de la evolución y su evolución.

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por métodos tales como la hibridación ﬂuorescente in situ y la secuenciación de ARN de

Varios avances metodológicos han mejorado nuestra comprensión de la robustez

La variación fenotípica hereditaria es la materia prima de la selección natural, y los

Los mecanismos no genéticos para crear heterogeneidad fenotípica se pueden encontrar en

Fig. 1: La heterogeneidad fenotípica es una causa de evolución.

Expresión génica estocástica

La expresión génica estocástica, o el ruido de la expresión génica , tiene múltiples causas,

Un ejemplo en el que la expresión de genes estocásticos causa una variación fenotípica

La variabilidad de las células raras es similar a la persistencia en que una subpoblación de

Errores en la síntesis de proteínas.

Además de la expresión de genes estocásticos, los errores de síntesis de proteínas también

crípticos que crean variación en la localización celular de las proteínas 40 . En crustáceos y

Los errores de síntesis de proteínas no solo mejoran la capacidad de evolución al aumentar

de heterogeneidad intratumoral se encuentra en docenas de cánceres 60 , y es solo una de

Una cuarta causa de heterogeneidad fenotípica que mejora la capacidad de evolución es la

En resumen, estos ejemplos muestran cómo diversas formas de heterogeneidad fenotípica,

El estudio de la robustez tiene una larga historia en la investigación de la evolución 69 , 88 ,

recientes implican robustez en su expansión y diversiﬁcación 89. Especíﬁcamente, en los

La evolución de las preferencias de unión al receptor de esteroides proporciona otro

Fig. 2: La robustez provoca la evolución al proporcionar acceso a una diversidad de

a, b | Las vecindades mutacionales del receptor de esteroides ancestral (AncSR1 en la referencia 91

Topografía adaptativa del paisaje

Fig. 3: La topografía adaptativa del paisaje inﬂuye en la capacidad de evolución.

respectivamente. La epistasis negativa ocurre cuando ε <0, mientras que la epistasis

Un desafío fundamental en el mapeo de un paisaje adaptativo es que el número de

Una limitación importante de este método es que no permite el mapeo detallado de la

unión incorporan procesos biológicos fundamentales, incluidos aquellos en desarrollo,

Una limitación de estos enfoques, en comparación con la evolución experimental, es que un

Cualquier causa o mecanismo de evolución podría, en principio, estar sujeto a cambios

Evolución de la heterogeneidad fenotípica.

Los mecanismos no genéticos de heterogeneidad fenotípica también pueden evolucionar 161

Además, los mecanismos que crean heterogeneidad fenotípica evolucionan, tanto en

Al menos en algunos casos, la capacidad de evolución conferida por la heterogeneidad

donde la expresión estocástica de las células persistentes evolucionó para facilitar la

La variación en la robustez mutacional se encuentra en todas las escalas de organización

La robustez mutacional también ha evolucionado tanto en la naturaleza como en el

No tenemos conocimiento de la evidencia experimental de que la robustez mutacional ha

Evolución de la topografía adaptativa del paisaje.

Esta causa de evolución también puede evolucionar: la ubicación de un individuo o una

La evolución conferida por la topografía local de un paisaje también ha evolucionado. Como

generaciones. La mutación necesaria para evolucionar la utilización de citrato conﬁrió un

El mismo experimento también proporciona evidencia adicional para la evolución de la

No tenemos conocimiento de evidencia experimental de que la ubicación de una población

redirección deliberada de las poblaciones de patógenos en evolución hacia las regiones de

Las tres causas principales de la capacidad de evolución interactúan, pero no entendemos

Recuadro 2 Conﬂictos entre diferentes niveles de selección

Los sistemas biológicos están organizados jerárquicamente, con macromoléculas

Con respecto a la robustez, la propiedad dual de la heterogeneidad fenotípica, observamos

1) Dawkins, R. en Vida Artiﬁcial: Las Actas de un Taller Interdisciplinario sobre Síntesis y

2) Nuno de la Rosa, L. Cálculo de la síntesis extendida: mapeo de la dinámica y la estructura

3) Pigliucci, M. ¿La evolución es evolutiva? Nat. Rev. Genet. 9 , 75-82 (2008).