Guia de Uso de Antimicrobianos

PREFACIO
Prezado colega profissional de saúde,

Em suas mãos está o 1º Guia de antimicrobianos na prática clínica da SIERJ e da AECIHERJ. Esse projeto foi
iniciado em 2017, com o objetivo de trazer informação científica de qualidade, atualizada, ágil para consulta na
beira do leito e gratuita.
O propósito desse documento não é ensinar medicina ou interferir na conduta médica dos nossos colegas, mas
orientar melhor a escolha e o espectro dos antimicrobianos, evitar a indução de resistência e atualizar as condutas
de acordo com a literatura científica vigente. Outro objetivo do guia é ajudar as Comissões de Controle de Infecção
Hospitalar (CCIH) sendo adotado em instituições que não tenham guia próprio ou servindo de base para a
confecção de seus protocolos.
A prescrição de antimicrobianos tem se tornado uma prática cada vez mais complexa e cada vez mais deve ser
individualizada como se o prescritor fosse um alfaiate. O infectologista tem muitas oportunidades de avaliar e
criticar as condutas dos colegas com relação aos antimicrobianos. Quando eu via uma prescrição com a qual não
concordava na residência eu ouvia do meu chefe: “Rodrigo, medicina é muito difícil. Você poderia fazer o mesmo
no lugar dele”. Faz parte da responsabilidade e missão do infectologista divulgar esse conhecimento para as outras
especialidades e mais do que isso: reinventar essa divulgação de forma a despertar o interesse do médico no
tema.
Cada tema está apresentado de forma bastante sucinta, sempre abordando pontos fundamentais relacionados ao
diagnóstico/classificação e abordagem completa em relação ao tratamento. A SIERJ e a AECIHERJ pretendem
manter esse guia atualizado e com um conteúdo cada vez mais completo e adequado às necessidades do Rio de
Janeiro. As recomendações servem como ponto de referência, não como critério absoluto. Elas devem ser
seguidas na maioria dos casos levando-se em consideração cada paciente, estado clínico e doença e devem ser
ajustados individualmente.
Os autores de cada capítulo são profissionais importantes no cenário da infectologia do Rio de Janeiro e
tiveram a preocupação de inserir informações adequadas à realidade do nosso estado, sempre que possível. Deixo
em nome da SIERJ e AECIHERJ meus sinceros agradecimentos pelo esforço e doação do tempo de cada um
dedicado ao projeto, pois entendo que tempo é o nosso bem mais precioso e muitas vezes raro nos dias de hoje.
Desejamos que as informações possam ser úteis nos momentos de maior dificuldade que a nossa profissão
nos proporciona. E que no fim de cada dia ou plantão possamos olhar para trás com o sentimento do dever
cumprido, pois fazer o correto é bem mais difícil do que simplesmente fazer.

Um grande abraço a todos,

Rodrigo Schrage Lins
Coordenador Geral do projeto

Uma das perguntas que mais ouço na minha prática enquanto infectologista que trabalha com controle de
infecção hospitalar, é sobre onde estudar antimicrobianos.
Sem dúvida todos estudaram e aprenderam isso na faculdade, mas muitas das vezes passar da teoria à
prática é um salto complexo. Muitas pessoas parecem ansiar por uma tecla mágica que uma vez acionada os faça
entender total e completamente o uso de antimicrobianos. Trabalho diretamente com isso há nove anos, e digo a
vocês que não há mágica ou forma fácil de aprender antimicrobianos, e o melhor que podemos fazer é sempre
estar estudando e nos atualizando. Não é possível deter todo o conhecimento que há disponível sobre
antimicrobianos, e a cada dia devemos nos esforçar por aprender mais deste assunto tão intrigante, extenso e rico.
Creio que a principal dificuldade que as pessoas têm é em associar o conhecimento técnico sobre os
antimicrobianos – suas diferentes classes, mecanismos de ação, efeitos adversos e espectro de ação – com o
conhecimento de microbiologia – microbiota, colonização, infecção, Gram positivo ou negativo, e mecanismos de
resistência – e a clínica do paciente.
Dito isso, a AECIHERJ, primando por manter a contínua atualização dos profissionais de saúde envolvidos
em tratamento de infecções, em parceria com a SIERJ, e a partir da iniciativa do Dr. Rodrigo Schrage Lins,
resolveu escrever esse guia visando facilitar a aplicação desse conhecimento.
O guia foi escrito por médicos experientes e com conhecimento nos assuntos tratados, e visa facilitar o
reconhecimento das síndromes clínicas assim como o raciocínio diagnóstico e terapêutico a partir destas. Sendo
um guia ele não visa ditar a única forma de abordagem dos casos de infecção, mas se propõe a provir uma
orientação de condutas de forma prática, visando o melhor e mais seguro atendimento a nossos pacientes.
Espero que vocês aproveitem! Foi escrito com muito carinho e esmero.
Aproveito para agradecer a cada um dos autores e co-autores envolvidos na construção desse guia, que
dedicaram seu tempo e conhecimento para tornar esse projeto uma realidade.

Debora Otero B. P. Pinheiro
Presidente AECIHERJ Biênio 2017-2018

Trabalhar na promoção à saúde e na educação continuada é uma meta da SIERJ. A despeito dos entraves
financeiros, da dificuldade dos infectologistas entenderem que é importante estarem ligados à nossa Sociedade e
do excesso de trabalho, mantemos nosso sonho de dividir com os demais os conhecimentos que cada um pode
adquirir com seus anos dedicados à medicina.
Com este manual estamos realizando mais um sonho da SIERJ, trazido para nossa diretoria por um dos
seus membros, Rodrigo Schrage Lins, que fez todos os esforços possíveis e imagináveis para conquistarmos mais
esta meta. Não se trata de um assunto inédito, mas foi totalmente preparado por infectologistas do Rio de Janeiro e
com base nas melhores guias de tratamento em vigor no momento.
Agradeço ao Rodrigo e a todos os infectologistas que participaram da redação.
Como todas as realizações que considero importantes na infectologia, meu eterno reconhecimento a quem
me levou, pelas mãos, para esta especialidade, Dr. Adrelírio José Rios Gonçalves.

Tânia R. C. Vergara
Presidente SIERJ – Biênio 2018 - 2019

COLABORADORES

Alberto Chebabo
Médico do Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital Clementino Fraga Filho/UFRJ
Gerente médico do Laboratório Diagnósticos da América – DASA
Membro da Diretoria da SBI

Alexandre Hugo Durand Pereira
Especialista em Clínica Médica pela UFRJ
Especialista em Cardiologia pela UFRJ
Mestrado em Cardiologia - UFRJ
Cardiologista do HUPE – UERJ

Andrea Maria de Assis Cabral
Especialista em Doenças Infecciosas e Parasitárias – UERJ
Mestre em medicina tropical – FIOCRUZ – RJ
Médica infectologista da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do HUPE – UERJ

Carolina Bandeira
Graduação em medicina – FCM/UERJ
Especialista em Doenças Infecciosas e Parasitárias – Hospital Federal dos Servidores do Estado
Professora da UNESA, Disciplina de Infectologia

Claudio Querido Fortes
Mestrado em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Faculdade de Medicina – UFRJ
Doutorado em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Faculdade de Medicina – UFRJ
Professor Adjunto de Infectologia da Faculdade de Medicina – UFRJ
Professor Titular de Infectologia da Faculdade de Medicina – Universidade Estácio de Sá

Debora Otero Britto Passos Pinheiro
Especialista em Doenças Infecciosas e Parasitárias – UFRJ
Presidente da AECIHERJ (2017-2018)
Membro da Câmara Técnica de Prevenção e Controle de Infecção Relacionada a Assistência em Saúde do Rio de
Janeiro
Médica infectologista nas Comissões de Controle de Infecção Hospitalar dos hospitais HUPE – UERJ, HEMORIO,
e Hospital Adventista Silvestre

Dirce Bonfim de Lima
Mestre em Doenças Infecciosas e Parasitárias – UFRJ
Doutora em Doenças Infecciosas e Parasitárias – UFRJ
Professora Associada da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da FCM / UERJ
Pesquisadora Visitante da FCM/UERJ

Dominique Cardoso de Almeida Thielmann
Graduação em Medicina – UERJ
Coordenação da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Pró-Cardíaco – Rio de Janeiro
Médica do Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do HUPE/UERJ

Fernando Luiz Lopes Cardoso
Residência Médica em Clínica Médica – HSE/RJ
Diploma em Medicina Tropical – Universidade de Liverpool – Inglaterra
Mestrado em Imunologia das Doenças Infecciosas – Universidade de Londres – Inglaterra
Doutorado em Doenças Infecciosas e Parasitárias – UFRJ

Guilherme Brenande Alves Faria
Especialista em Cardiologia no Instituto Nacional de Cardiologia
Especialista em Medicina Intensiva pela AMIB
Coordenador da UTI do Segundo Andar do Hospital Oeste D’Or
Diretor de Comunicação da SOTIERJ (2018/2019)

Hugo Boechat Andrade
Mestre em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas pelo Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI
FIOCRUZ)
Médico infectologista do Setor de Doenças Sexualmente Transmissíveis, Instituto Biomédico da Universidade
Federal Fluminense (UFF);
Médico infectologista do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI FIOCRUZ)

Júlia Herkenhoff Carijó
Especialista em Doenças Infecciosas e Parasitárias
Mestre em Ciências do Aparelho Músculo Esquelético pelo Instituto Nacional de Traumatologia e Ortopedia Jamil
Haddad (INTO), Brasil (2016)
Médica Infectologista do INTO, Brasil

Juliana Arruda de Matos
Doutorado em Doenças Infecciosas e Parasitárias - UFRJ
Médica infectologista do Instituto Nacional de Traumatologia e Ortopedia Jamil Haddad
Pesquisadora em Saúde Pública do Laboratório de Pesquisa em Imunização e Vigilância em Saúde do Instituto
Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI FIOCRUZ)

Juliana Lapa
Graduação em Medicina – FCM/UERJ
Especialista em Doenças Infecciosas e parasitárias – UFRJ
Mestrado em Infectologia – UFRJ
Professora da UNESA, Disciplina de Infectologia

Karla Regina Oliveira de Moura Ronchini
Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias) – UFRJ
Doutora em Ciências (Imunologia) – USP
Professora Adjunta da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade
Federal Fluminense (UFF)
Médica infectologista da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle –
HUGG (UNIRIO)

Luciana Gomes Pedro Brandão
Doutora em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias) – UFRJ
Médica Infectologista e Pesquisadora do Laboratório de Pesquisa em Imunização e Vigilância em Saúde do
Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI – FIOCRUZ)

Marcia Garnica
Professora Adjunta de Clínica Médica da Faculdade de Medicina – UFRJ
Docente Permanente do Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica – Faculdade de Medicina – UFRJ
Médica infectologista da Unidade de Transplante de Medula Óssea – Complexo Hospitalar de Niterói

Marco Antonio Sales Dantas de Lima
Residência médica em Neurologia – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (UFRJ)
Mestrado e Doutorado em Clínica Médica – UFRJ
Professor Adjunto de Neurologia – UFRJ
Pesquisador Titular – FIOCRUZ

Marise Gouvêa Silva
Especialista em Anestesiologia pela Sociedade Brasileira de Anestesiologia – UERJ
Mestre em Saúde e Tecnologia no Espaço Hospitalar, pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
(UNIRIO)
Médica anestesiologista do Serviço de Anestesiologia do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle – HUGG/UNIRIO)
Chefe do Serviço de Anestesiologia do – HUGG/UNIRIO

Mauro Romero Leal Passos
Especialista em Ginecologia – UFRJ
Mestrado em Ginecologia – UFRJ
Doutorado em Ciências (Microbiologia) – UFRJ
Professor titular do Setor de Doenças Sexualmente Transmissíveis, Instituto Biomédico da Universidade Federal
Fluminense (UFF)

Natália Rodrigues Querido Fortes
Residência Médica em Reumatologia – UERJ
Residência Médica em Clínica Médica – UFRJ
Professora de Reumatologia da Faculdade de Medicina – Universidade Estácio de Sá
Médica Reumatologista da Universidade Federal Fluminense
Mestranda de Doenças Infecciosas e Parasitárias – UFRJ

Nelson Gonçalves Pereira
Doutor em Medicina Tropical – FIOCRUZ.
Mestrado em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Faculdade de Medicina – UFRJ
Professor Adjunto de Infectologia da Faculdade de Medicina – Fundação Técnico-Educacional Souza Marques
Professor de Infectologia da Faculdade de Medicina - Universidade Estácio de Sá
Professor Associado de Infectologia da Faculdade de Medicina – UFRJ (aposentado)

Patrícia Yvonne Maciel Pinheiro
Especialista em Doenças Infecciosas e Parasitárias – Instituto Estadual de Infectologia São Sebastião
Mestrado em Ciências Médicas – UFF
Chefe do Serviço de Infectologia do Hospital Universitário Antônio Pedro
Médica infectologista nas Comissões de Controle de Infecção Hospitalar dos hospitais Pasteur e Santa Lúcia

Paulo Roberto Nascimento dos Santos
MBA em Controle de Infecção Hospitalar - INESP
Médico de Referência em Genotipagem - Ministério da Saúde
Coordenador de Comissão de Controle de Infecção Hospitalar de Hospitais da Rede D’Or São Luiz
Membro da Câmara Técnica de DST/AIDS do CREMERJ

Paulo Vieira Damasco
Pós-Doutorado em Microbiologia Medica e Prevenção de Infecção Hospitalar - UMCG, Groninguen University –
Holanda
Doutorado em Medicina – UERJ
Professor Associado da Escola de Medicina e Cirurgia
Professor Adjunto da Faculdade de Ciências Médicas

Mestrado em pesquisa clínica em doenças infecciosas pelo INI – FIOCRUZ
Membro da diretoria da SIERJ e AECIHERJ
Membro de Comissão de Controle de Infecção Hospitalar de Hospitais da Rede D’Or São Luiz
Coordenador Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Municipal Albert Schweitzer

Sílvia Maria Araújo de Oliveira
Especialista em Infectologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ
Médica Infectologista da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Naval Marcílio Dias – Marinha
do Brasil
Médica Infectologista da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Rios D'Or

Simone Aranha Nouér
Residência e Mestrado em Infectologia pela UNICAMP
Doutorado em Infectologia pela UFRJ
Pós-doutorado na UAMS
Infectologista da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do HUCFF/UFRJ
Professor Associado de Infectologia da UFRJ

Solange Cavalcante
Mestrado em Medicina Tropical – Fiocruz
Doutorado em Doenças Infecciosas e Parasitárias – UFRJ
Pesquisadora do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas – Fiocruz

Tania Regina Constant Vergara
Mestre em Doenças Infecciosas e Parasitárias – UFRJ,
Doutorado em Medicina – UNIFESP,
Presidente da SIERJ,
Infectologista da Oncohiv

Tatiana Silva Dantas
Graduação em Medicina – UNIRIO
Especialista em Doenças infecciosas – UFRJ
Médica do Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Naval Marcílio Dias

Valéria Cavalcanti Rolla
Especialista em Doenças Infecciosas e Parasitárias – UFF
Doutorado em Biologia Parasitária – FIOCRUZ
Chefe do laboratório de pesquisa em micobacterioses do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI-
FIOCRUZ)

Sumário

INTERPRETAÇÃO DO ANTIBIOGRAMA 1
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA E O IMPACTO NA POLÍTICA DE USO DOS
ANTIBIÓTICOS 9
ANTIBIOTICOPROFILAXIA CIRÚRGICA 29
SEPSE E CHOQUE SÉPTICO 43
FEBRE DE ORIGEM INDETERMINADA 47
DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS 61
DIARREIAS INFECCIOSAS 86
ENDOCARDITE INFECCIOSA 93
INFECÇÃO DO TRATO URINÁRIO 117
INFECÇÕES COMPLICADAS DE PELE E PARTES MOLES 124
PNEUMONIA ADIQUIRIDA NA COMUNIDADE 140
TUBERCULOSE E EMERGÊNCIA 163
HIV/AIDS NA EMERGÊNCIA 168
MENINGITES E ENCEFALITES 186
MANEJO DAS INFECÇÕES INTRA-ABDOMINAIS 194
INFECÇÕES PRIMÁRIAS DA CORRENTE SANGUÍNEA 215
INFECÇÕES OSTEOARTICULARES ASSOCIADAS À PRÓTESES ORTOPÉDICAS 224
INFECÇÃO OSTEOARTICULAR NO TRAUMA 238
NEUTROPENIA FEBRIL 248
TRATAMENTO DE GERMES GRAM POSITIVOS MDR 258
TRATAMENTO DE BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS MULTIRRESISTENTES 270
ANTIFÚNGICOS EM PACIENTES GRAVES 277
PRINCÍPIOS DE ANTIBIOTICOTERAPIA NOS PACIENTES IDOSOS 284
COMO GERIR UM PROGRAMA DE OTIMIZAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS 303
ANTIBIÓTICOS PARA ADULTOS COM PESO ESTIMADO EM 70 KG 310
ANTIBIÓTICOS NA GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO 322

INTERPRETAÇÃO DO ANTIBIOGRAMA
(conclusão)
(continua)


1 Introdução

O antibiograma é o exame que permite ao médico saber a sensibilidade do microorganismo isolado em cultura aos
antimicrobianos pertinentes a ele. A escolha e prescrição de antimicrobianos na prática clínica diária tem se
tornado uma atividade cada vez mais complexa, exigindo novos conhecimentos dia após dia. Avaliar um
antibiograma vai além do “S” de sensível e “R” de resistente. Além de detectar e quantificar resistência, o
antibiograma permite que se estime qual é o mecanismo de resistência do germe e traz importantes informações
epidemiológicas pertinentes ao controle de infecção.
Para a correta avaliação do antibiograma é necessário saber que existe uma resistência natural de certos germes a
certos antimicrobianos. Dessa forma, nem todos os antimicrobianos são testados para todos os germes.
Providencia spp, por exemplo é naturalmente resistente a polimixina B. Alguns exemplos podem ser observados na
tabela 1.

Tabela 1. Resistência natural dos microorganismos
Organismo Naturalmente resistente a
Penicilina G, glicopeptídeos, ác. fusídico, macrolídeos, clindamicina,
Todas as enterobactérias
linezolida, estreptograminas, mupirocina
Acinetobacter baumannii Ampicilina, amoxicilina, cef. 1ªG
Ampicilina, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, cef. 1ªG e 2ªG,
Pseudomonas aeruginosa
cefotaxime, ceftriaxone, ác. nalidíxico, trimetoprim
Burkholderia cepacia Ampicilina, amoxicilina, cef. 1ªG, colistina, aminoglicosídeos
Stenotrophomonas
Todos os B-lactâmicos exceto ticarcilina/clavulanato, aminoglicosídeos
maltophilia
Salmonella spp. Cefuroxime (ativo in vitro, resistente in vivo)
Klebsiella spp.,
Ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina
Citrobacter diversus
Enterobacter spp.,
Ampicilina, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, cef. 1ªG e cefoxitina
Citrobacter freundii
Ampicilina, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, cef. 1ªG, cefuroxima,
Morganella Morganii
colistina, nitrofurantoína
Providência spp.
gentamicina, netilmicina, tobramicina, colistina, nitrofurantoína
Proteus mirabilis Colistina, nitrofurantoína
Proteus vulgaris Ampicilina, amoxicilina, cefuroxima, colistina, nitrofurantoína
Serratia spp.
colistina.
Yersinia enterocolitica Ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, cef. 1ªG
Campylobacter jejuni,
Trimetoprim
Campylobacter coli
H. influenzae Penicilina G, eritromicina, clindamicina
M. catarrhalis Trimetoprim
Tabela 1. Resistência natural dos microorganismos

Organismo Naturalmente resistente a
Todos os gram positivos Aztreonam, temocilina, colistina, ác. nalidíxico
Streptococcus spp Ác. fusídico, aminoglicosídeos (exceto como agente de sinergismo)
S. pneumoniae Trimatoprim, aminoglicosídeos
MRSA Todos os B-lactâmicos
Penicilina G, carbenicilina, ticarcilina, todas as cefalosporinas,
Enterococcus spp
aminoglicosídeos*, mupirocina
E. faecium Todos os acima + ampicilina
Listeria Cef. 3ªG, quinolonas
*Baixa resistência: aminoglicosídeos são úteis para sinergismo com penicilinas contra estreptococcus e enterococcus
Adaptado de Livermore et al. 2001.

É também fundamental que se entendam os seguintes conceitos:
MIC ou CIM - Concentração Inibitória Mínima. É a menor concentração de um antimicrobiano capaz de inibir
o crescimento do microrganismo isolado. É um número próprio que estabelece a relação da droga com o
germe. Dessa forma, não devemos procurar no antibiograma o menor número pensando que é o
antimicrobiano mais eficaz. Seria o mesmo que achar que captopril é melhor do que enalapril porque um tem
25 mg e o outro 10 mg.
Sensível, Intermediário e Resistente. São a interpretação do MIC segundo os padrões que são estabelecidos
pelo Clinical and Laboratory Standards Institute in the United States (CLSI) e pelo European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing in Europe (EUCAST). “S”, “R” e “I” refletem a melhor ou pior ação in vitro
dos antimicrobianos. Seu conjunto é o que chamamos de fenótipo do germe, ou seja, como se apresentam as
resistências e sensibilidades no antibiograma.
Genótipo. É a genética específica associada a um ou mais mecanismos de resistência. Ou seja, são os
mecanismos que geram a resistência. Não aparece no antibiograma, mas podem ser inferidos em alguns
casos. Genótipos diferentes podem provocar fenótipos parecidos ou iguais, como no caso de produção de
ESBL ou Amp-c (como veremos mais a frente).
Existe uma variabilidade no resultado (ou margem de erro) que é própria ao método: o valor do MIC pode ser
uma diluição acima ou abaixo do que foi inferido pelo teste. Esse conceito ajuda a explicar casos de MIC
limítrofe com evolução clínica contrária a interpretação daquela droga em específico. Considere essa
informação ao escolher uma droga no antibiograma.

Para saber os MIC dos antimicrobianos para os diferentes germes (versão 2018), você pode acessar o
EUCAST ou sua versão em português traduzida e adaptada pelo BrCAST:
http://brcast.org.br/download/documentos/1%20-%20Tabela-pontos-de-corte-cli%CC%81nicos-BrCAST-20-janeiro-
2018.pdf

Para anos posteriores visite:
http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/
http://brcast.org.br/
2 Mecanismos enzimáticos de resistência

É o principal mecanismo em gram negativos, sendo comumente usado em gram positivos no caso de
Staphylococcus aureus e Enterococcus. As enzimas mais conhecidas são as beta lactamases, classificadas de
forma molecular e funcional:

1. Molecular - Divididas em classes A, B, C e D.
Classe C precisa do íon zinco como cofator para funcionar e é chamada metalo-beta-lactamase ou metalo-
carbapenemase.
Classe A, B e D tem aminoácido específico no sítio de ação (serina).
2. Funcional - divide em três grupos:
Grupo 1 - Amp-C
São cefalosporinases com resistência cromossomial. Correspondem à classe molecular C e não são
inibidas pelo EDTA, ácido clavulânico ou tazobactam. Inativam cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª geração,
aztreonam, cefoxitina e inibidores de B-lactamase. Podem ser sensíveis a cefalosporina de 4ª geração
(cefepime), mas pode inativá-lo em associação com outro mecanismo de resistência. A produção de
AmpC pode ser induzível dependendo do grau de expressão genético.

Grupo 2 - Classe molecular A e D, incluindo

Penicilinases (2a)
Predominam em cocos gram positivos, como Staphylococcus e Enterococcus. Inativam as

penicilinas, mas não agem sobre as cefalosporinas, carbapenemas e aztreonam.
Beta-lactamases de espectro amplo (2b)
Inativam penicilinas e cefalosporinas de 1ª geração (TEM-1, TEM-2, SHV-1).
Beta-lactamases de espectro estendido (2e)
Inativam penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª, 3ª e 4ª geração, aztreonam. Mantém sensibilidade a

cefoxitina, inibidores de B-lactamase (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e carbapenemas.
(Ex: TEM-3, SHV-2, CTXM-15. As duas primeiras inativam ceftazidima melhor que ceftriaxone
enquanto a última faz o contrário).
Carbapenemases dependentes de serina.
As carbapenemases do grupo molecular A inativam cefalosporinas de 3ª e 4ª geração, aztreonam

e carbapenemas, mas podem ser inibidas por clavulanato ou tazobactam. Ex: KPC-2, IMI-1, SME-
1, GES. Apesar de se chamar KPC, essa enzima plasmidial pode ser encontrada em outras
bactérias além da Klebsiella, como Pseudomonas e Acinetobacter, por exemplo.
Já as carbapenemases do grupo molecular D inativam penicilina, cefalosporina de 1ª geração,
carbapenemas, e resistem a inibidores, mas não inativam aztreonam ou cefalosporinas de 3ª
geração. Agem pouco em cefalosporinas de 4ª geração. Ex: OXA-23, OXA-48.

Grupo 3 - Classe molecular B, as metalo-carbapenemases inativam todos os B-lactâmicos exceto o

aztreonam; são inibidas pelo EDTA, mas não pelos inibidores (clavulanato, sulbactam, tazobactam). Ex: IMI,
VIM.

3 Alteração do sítio de ação

É o principal mecanismo de resistência de gram positivos (alteração da proteína ligadora de penicilina). Também
podem ser alterados sítios de ação de quinolonas, tetraciclinas, aminoglicosídeos e macrolídeos.

4 Alterações na permeabilidade

1. Alteração de porinas - Predominantemente em gram negativos. As porinas são canais que atravessam a
membrana externa das bactérias e por onde passam os antimicrobianos.
2. Bombas de efluxo - Mecanismo exclusivo de gram negativos. Elimina a presença do antimicrobiano, levando-
o do citoplasma para o meio extra celular.

Exemplo: Pseudomonas aeruginosa é uma bactéria que apresenta com frequência alterações na
permeabilidade como mecanismo.

Tabela 2. Mecanismos enzimáticos e seus perfis de resistência
KPC - Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase; GES - Guiana extended spectrum; MBL - metalo B-lactamase; Cef.1ª G - cefalosporina de 1ª
geração; Cef.2ª G - cefalosporina de 2ª geração; Cef.3ª G - cefalosporina de 3ª geração; Cef.4ª G - cefalosporina de 4ª geração.
** Pode ser sensível ou resistente
Adaptado de W. Coronell-Rodríguez et al. 2018.

5 MIC’s importantes

5.1 ESBL e Piperacilina/Tazobactam

O uso de piperacilina/tazobactam para tratar bactérias produtoras de ESBL recentemente se tornou um tema
polêmico com alguns artigos defendendo bom resultado. Porém os estudos mais recentes e mais bem elaborados
mostram maior mortalidade quando comparados com o uso de carbapenêmicos, especialmente em pacientes
graves.
Assim sendo, para tratamentos empíricos, recomenda-se o uso de carbapenêmicos para pacientes graves
de alto risco de ESBL. Mesmo que sejam sensíveis no antibiograma, recomenda-se evitar piperacilina/tazobactam
em cepas com MIC limítrofe para esta droga, especialmente se for K. pneumoniae.
Fatores de risco: Hospitalização recente (6 meses), uso recente de antimicrobianos (3 meses), 2 ou mais
comorbidades, idade acima de 70 anos, passagem recente de cateter urinário.
Alto risco = 2 fatores de risco ou mais (estudo de 849 pacientes não validado na população brasileira).
OBS: A performance da droga melhora se puder ser feita infusão prolongada (ver capítulo específico sobre infusão
prolongada de antimicrobianos).

5.2 Amp-C e o Grupo CESP

Enterobactérias do grupo CESP (Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Serratia marcescens, e Providencia
spp.) são os típicos portadores de Amp-C induzível. A implicação prática do conhecimento de Amp-C na beira do
leito é a possibilidade de um antibiograma do grupo CESP multissensível (mas com resistência induzível após o
início do tratamento) em um paciente grave e sem evolução clínica favorável. Nesse caso é recomendável o uso de
carbapenêmico.

5.3 Carbapenêmicos e gram negativos resistentes

Em estudos envolvendo cepas de Klebsiella pneumoniae resistente aos carbapenêmicos, houve maior
sobrevida e sucesso terapêutico nos grupos onde essas drogas foram prescritas, especialmente se o MIC para
meropenem for igual ou menor que 16. Dessa forma, muitos infectologistas recomendam manter o carbapenêmico
nas terapias combinadas contra germes gram negativos resistentes, somente abrindo mão de seu uso no caso de
cepas com MIC maior que 16. Essa recomendação extrapola resultados específicos de pneumonia por Klebsiella
spp resistente aos carbapenêmicos.

5.4 S. aureus com resistência borderline a oxacilina (BORSA)

A resistência a meticilina ocorre normalmente por alteração das proteínas ligadoras de penicilina (PBP) e é
codificada principalmente pelo gene mecA. Sendo o teste da cefoxitina negativo, estima-se que haja resistência de
menor intensidade e ausência do gene mecA. Nesse caso, a resistência ocorre por outros motivos, como
hiperprodução de beta-lactamase (um outro aspecto que pode sugerir essa hiperprodução é a sensibilidade
mantida a amoxicilina/clavulanato). O tratamento de BORSA pode ser feito com oxacilina em casos de gravidade
leve a moderada se o MIC de oxacilina não for > 2ug/mL.

Gráfico 1. Fluxograma para avaliação do antibiograma de S. aureus (adaptado de W. Coronell-Rodríguez et al.
2018).
5.4 Vancomicina e MRSA

A interpretação do CLSI para vancomicina é:
Sensível < 2; Intermediário >2 e < 4; Resistente > 4
Estudos clínicos sugerem pior desfecho e mortalidade com o uso de vancomicina em MIC > 1,5. Dessa
forma, sugerimos que sejam pensadas alternativas à vancomicina em caso de Staphylococcus aureus com MIC >
1,5, mesmo sendo indicados como sensíveis no antibiograma.

5.5 Penicilina e Streptococcus pneumoniae

Em 2008 o CLSI modificou os pontos de corte para interpretação de sensibilidade e resistência do pneumococo
para penicilina. Porém, essa modificação não se aplica para interpretação de germes isolados no líquor. Em casos
de meningite pneumocócica, deve ser utilizado o ponto de corte antigo. Apesar de ser responsabilidade do
laboratório adaptar o resultado/interpretação, esse é um MIC importante que todo médico deveria conhecer.
A interpretação do MIC de penicilina para S. pneumoniae pelo CLSI é:

Pneumococo não-meningite: S < 2; I = 4; R > 8

Pneumococo meningite: S < 0,06; R > 0,12

6 Conclusão

A interpretação correta do antibiograma é apenas uma etapa na prescrição adequada de antimicrobianos. Outras
informações, tais como características do paciente e farmacocinética e farmacodinâmica das drogas são
fundamentais e podem, se negligenciadas, levar a uma prescrição inadequada mesmo com a interpretação correta
do antibiograma.

Referências Bibliográficas

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FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA E O IMPACTO NA POLÍTICA DE USO DOS
ANTIBIÓTICOS

Fernando Luiz Lopes Cardoso

A partir do fim do século XX, estudos sobre farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD) dos antibióticos
modernizaram a maneira de se pensar e prescrever os antibióticos. Modelos in vitro e in vivo de infecção avaliaram
o modo de exposição ótima aos antibióticos que produziam a maximização da morte bacteriana enquanto que
estudos em humanos avaliaram o impacto no desfecho clínico, permitindo uma atualização na posologia dos
antibióticos. Além disso, a investigação científica em PK/PD está promovendo o necessário reajuste dos pontos de
corte microbiológicos que estavam sobre-estimados para vários antibióticos. Muitos destes pontos de corte foram
concebidos há décadas, época em que o conhecimento em farmacodinâmica era rudimentar, portanto, CLSI e
EUCAST reduziram diversos pontos de corte para realidade clínica de modo a garantir maior eficácia. No conceito
farmacodinâmico (PD), a concentração inibitória mínima (CIM) deve caber dentro da dose do antibiótico, ou, dando
destaque ainda maior a importância da posologia correta, a dose do antibiótico deve ser dose CIM-dependente.
Com a escassez de novos antibióticos e a alarmante expansão da resistência bacteriana, doses acima do
habitual do uso clínico têm sido empregadas com sucesso para o tratamento de bactérias MDR (multidroga
resistente) com CIMs acima do ponto de corte microbiológico graças ao conhecimento da PK/PD dos antibióticos.
Para exemplificar, a ceftazidime numa dose diária de acima de 10g em infusão contínua (1) e o meropenem 12g ao
dia em infusão prolongada (2) foram empregadas para terapia de pneumonia causada por Pseudomonas
aeruginosa MDR.
Em relação à farmacocinética (PK), absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos antibióticos, existe
uma grande variabilidade fisiológica entre os indivíduos, o que influencia diretamente a concentração dos
antibióticos, incluindo a função renal e hepática, o peso corporal, o volume de distribuição, o nível sanguíneo de
proteínas, a ½ vida e o clearance do fármaco. Além disso, outras características do antibiótico tais como sua
biodisponibilidade, se o fármaco é uma molécula hidrofílica ou lipofílica, a capacidade de concentração do
antibiótico no sítio de infecção, e a CIM do microrganismo infectante, são todas variáveis que devem ser
consideradas na escolha do antibiótico e determinação de sua posologia de modo individualizado. Existe uma
tendência de se supervalorizar o resultado microbiológico da cultura conduzindo o médico não só a prescrever
antibiótico sem indicação clínica, mas também quando existe infecção clínica, a escolha do antibiótico ou a via de
administração podem comprometer a resposta terapêutica. Em outras palavras uma cultura demonstrando uma
bactéria multi-susceptível pelo antibiograma não significa que todos os antibióticos testados podem ser
considerados opções terapêuticas seguras. Exemplificando, a indicação de cefuroxima por via parenteral ou por via
oral demonstra uma significante diferença terapêutica por causa da diferença da PK e da biodisponibilidade das
duas apresentações. Cefuroxima por via oral, por exemplo, é seguro para terapia de cistite por E. coli isolado em
urocultura susceptível a cefuroxima, habitualmente apresentando um CIM de 4 /mL. Enquanto que para terapia de
pielonefrite por este mesmo agente, para se obter adequada concentração sistêmica de cefuroxima em todo
parênquima renal o qual seria a conduta mais segura, e não apenas a concentração na urina, é necessário que
seja administrada pela via intravenosa na posologia de 1,5g IV a cada 6 a 8h para indivíduos com a função renal
ótima.
A variabilidade da PK dos antibióticos entre indivíduos é notável incluindo gestantes e obesos, e
particularmente em estados fisiopatológicos alterados, tais como sepse, anasarca, neutropenia, grandes
queimados e estados hiperdinâmicos, dentre outros exemplos, em que as doses habituais dos antibióticos podem
promover níveis subterapêuticos. Nas situações citadas acima para os antibióticos hidrofílicos como os β-
lactâmicos, aminoglicosídeos e a vancomicina, a ocorrência do aumento do volume de distribuição pelo excesso de
líquidos diminui a concentração destes antibióticos. Nos estados hiperdinâmicos quando sobrevém o aumento do
débito cardíaco e o aumento da filtração glomerular, para os antibióticos que possuem eliminação renal, pode
acarretar o aumento da excreção do antibiótico contribuindo para a redução da sua concentração sistêmica. Por
outro lado, no indivíduo com comprometimento da função renal ocorrerá o inverso para os antibióticos com
eliminação renal levando ao acúmulo do fármaco. Ponderando esta variabilidade na PK dos antibióticos, existe
uma tendência crescente do monitoramento do nível sérico dos antibióticos, não apenas para os tradicionais
glicopetídeos e aminoglicosídeos, mas também para os -lactâmicos, para guiar a terapia de infecções graves com
objetivo de alcançar a exposição ótima ao antibiótico, maximizar o sucesso terapêutico e minimizar a toxicidade.
A atividade antimicrobiana in vivo é complexa e multifatorial, pois compreende uma interação entre
hospedeiro, microrganismo e antibiótico que através de uma exposição ótima contribui para o efeito microbiológico
bactericida (redução bacteriana >2 log10) e para maior chance de cura clínica e erradicação bacteriana. Para os
antibióticos serem eficazes é preciso alcançar e sustentar concentração adequada no local da infecção pelo tempo
necessário para induzir a morte do microrganismo. O parâmetro microbiológico empregado tem sido a CIM.
Bactérias com CIM elevado próxima ao ponto de corte de susceptibilidade podem se associar a falha clínica e
desenvolver resistência ao antibiótico devido à possibilidade de uma exposição subótima ao fármaco. Portanto, daí
a preocupação de se empregar doses otimizadas dos antibióticos na terapia empírica de infecções graves.
Entretanto, a CIM isoladamente não explica a inibição do crescimento bacteriano ao longo do tempo, nem o efeito
inibitório que pode persistir após a exposição ao fármaco. Estes efeitos inibitórios persistentes são conhecidos
como três fenômenos diferentes: Efeito pós-antibiótico (PAE), efeito sub-CIM pós-antibiótico (PAE-SME), e
potencialização do efeito pós-antibiótico dos leucócitos (PALE) (3). Nos modelos de infecção em animais não
neutropênicos, em geral, a presença de neutrófilos pode dobrar a duração in vivo do PAE dos aminoglicosídeos e
fluoroquinolonas para os Bacilos Gram negativos. Por outro lado, a presença de leucócitos não produz efeito
considerável no mínimo PAE in vivo observado para os β-lactâmicos (3).
Os parâmetros farmacocinéticos como Pico ou Concentração máxima (Cmax), área abaixo da curva em 24h
(AAC24) e o tempo (T) em que o antibiótico atinge e mantém a concentração são integrados com a CIM para
produzir os índices PD como Cmax/CIM, AAC24/CIM, e % Tempo > CIM e estão demonstrados na Figura 1. O
índice PD ideal ou o alvo é aquele que promove a maximização da morte bacteriana através da exposição ótima ao
antibiótico, isto é, através da posologia mais adequada. Na tabela 1 as classes de antibióticos são agrupadas
conforme os índices PK/PD que são concentração-dependente, tempo-dependente com efeito pós-antibiótico
mínimo ou nulo e tempo-dependente com efeito pós-antibiótico moderado ou prolongado.

A prescrição dos antibióticos se tornou uma tarefa de crescente complexidade particularmente para
infecções graves e para terapia de bactérias MDR onde se faz necessário a consultoria de um especialista em
antibioticoterapia (4). No futuro temos esperança que a ciência será capaz de prevenir infecções com uma
eficiência muito superior a atual; estarão disponíveis vacinas mais modernas, dispositivos resistentes à formação
de biofilme, nanotecnologia e probióticos para aplicação no combate de patógenos. Todavia, até lá, é essencial
preservar a efetividade dos antibióticos disponíveis e, unido a uma responsável política de uso destes fármacos, a
aplicação da PK/PD de modo individualizado é atualmente o melhor aliado da ciência para revitalizar o potencial
dos antibióticos.

Tabela 1- Padrões de atividade antimicrobiana, meta terapêutica de exposição e índices de PK/PD
correlacionados com a eficácia clínica
Padrão de atividade de Morte Índice
Antibiótico Objetivo da terapia
bacteriana farmacodinâmico
Aminoglicosídeos
Concentração-dependente Daptomicina Aumentar a Pico/CIM
com efeito persistente Cetolídeos concentração do AAC24/CIM
moderado ou prolongado Metronidazol antibiótico
Fluoroquinolonas
Tempo-dependente
Aumentar o tempo
com efeito persistente mínimo β-lactâmicos Tempo > CIM
de exposição
ou nulo
Azitromicina,
Macrolídeos
Tempo- dependente Clindamicina Aumentar a
com efeito persistente Glicopeptídeos quantidade de AAC24/CIM
moderado ou prolongado Oxazolidonas antibiótico
Tetraciclinas
Glicilciclinas
PK: farmacocinética, PD: farmacodinâmica, CIM: concentração inibitória mínima, AAC24: área abaixo da curva em 24h.

Vancomicina

A vancomicina (VAN) permanece como antibiótico de primeira linha para a terapia de bacteremia e infecções
graves por Staphylococcus aureus resistente à meticilina, MRSA. Todavia, quando comparada com os β-
lactâmicos, a vancomicina induz morte bacteriana numa taxa lenta e na presença de um grande inóculo bacteriano
pode ter reduzida sua atividade bactericida, o que pode estar associado à falha terapêutica. Vancomicina é uma
grande molécula hidrofílica com ligação proteica em média de 50%. Sua meia vida plasmática fica entre 6 a 8h com
eliminação corporal totalmente dependente da filtração glomerular.
A VAN, apesar de ser considerada um fármaco com ação % T > CIM, o índice farmacodinâmico da VAN que
melhor se relaciona a resposta clínica e microbiológica é a concentração da VAN total (livre + ligada à proteína)
abaixo da curva em 24h (AAC24) dividida pela CIM, AAC24/CIM. Um importante estudo em 2004 com 108 pacientes
com pneumonia associada à ventilação mecânica por MRSA (5) mostrou que os indivíduos que tinham o índice
AAC24/CIM >400 apresentaram melhor resposta clínica e maior cura bacteriológica. Neste estudo a CIM foi
determinada pelo método de microdiluição. Outro estudo incluindo 320 pacientes com bacteremia por MRSA (6),
pacientes com o índice AAC24/CIM <421, MRSA com CIM para VAN >1mg/L e o parâmetro farmacocinético de
concentração inicial de vancomicina no valor <15mg/L foram associados a maior falha a VAN.
Um estudo em pacientes com choque séptico por MRSA avaliou os parâmetros farmacocinéticos e a
farmacodinâmica da VAN (7). Na análise multivariada pacientes com AAC24/CIM >451 apresentaram maior
sobrevida (> 50%), quando comparados ao grupo com AAC24/CIM <451 (20% de sobrevida). Neste mesmo estudo
a concentração da VAN no valor superior a 15mg/L esteve associada a uma chance de sobrevida 2,5 vezes maior
quando comparada com pacientes com vancomicina inferior a 15mg/L.
Em 2009, uma diretriz elaborada por três sociedades de infectologia e farmacologia (Infectious Diseases
Society of America, American Society of Health-System Pharmacists e Society of Infectious Diseases Pharmacists)
recomendava posologia e monitoramento de vancomicina de modo mais agressivo (8). A posologia da vancomicina
deve ser individualizada e a posologia uniformizada para todo paciente de vancomicina 1g IV q12h deve ficar
definitivamente no passado. A dose de vancomicina deve ser calculada pelo peso total do paciente (TBW) e, para
se acelerar o alcance ao alvo farmacocinético ideal, uma dose de ataque de 25-30mg/kg está indicada em
pacientes com infecções potencialmente graves, independentemente da função renal. Em geral, não se recomenda
uma dose individual superior a 2,5g pelo risco de efeito adverso. Naqueles indivíduos com indicação de dose de
ataque superior a 2,5- 3g de VAN, por exemplo, esta dose pode ser fracionada administrando-se 2g em 2h de
infusão; aguardar por intervalo superior à 1h sem infusão, para administrar 1g em infusão em 1h para finalizar a
dose total de 3g. Entretanto, outro estudo em que pacientes recebiam doses de 3g ou mais, a VAN era
administrada numa infusão de 4h (9). Cada 1g de VAN deve ser infundido em uma hora para se reduzir efeitos
adversos como a síndrome do homem vermelho. O nomograma abaixo com doses de ataque e manutenção de
vancomicina foi elaborado considerando-se faixas de função renal e faixas peso corporal total dos indivíduos com
infecções graves por MRSA (10).

Tabela 2 - Nomograma de vancomicina com sugestões de posologia para adultos
Dose de manutenção e intervalo terapêutico
Clearance Creatinina (mL/min)
Dose de
Peso kg < 10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-99 100-119 ≥ 120
ataque
1500- 1000 500 750 500 500 750 750 1000 1250 1750 1750
50-60
1750 96h 24h 24h 12h 12h 12h 12h 12h 12h 12h 12h
1750- 1250 500 750 500 750 750 1000 1250 1000 1750 1250
61-70
2000 96h 24h 24h 12h 12h 12h 12h 12h 8h 12h 8h
2000- 1500 500 1000 750 750 1000 1000 1500 1000 1250 1000
71-80
2250 96h 24h 24h 12h 12h 12h 12h 12h 8h 8h 6h
2250- 1750 750 1250 750 1000 1000 1250 1500 1750 1000 1000
81-90
2500 96h 24h 24h 12h 12h 12h 12h 12h 12h 6h 6h
2500- 2000 750 1250 750 1000 1250 1500 1500 1000 1000 1000
91-100
3000 96h 24h 24h 12h 12h 12h 12h 12h 6h 6h 6h
Este nomograma contém sugestões de posologias e não foi validado clinicamente. As doses de VAN são apresentadas em mg. A posologia foi calculada
para atingir meta de concentração entre 15-20mg/L para infecções graves (10). O monitoramento sanguíneo da VAN e a avaliação frequente da função
renal são fundamentais para o ajuste da posologia. Cada 1000mg de VAN deve ser infundida em 1h. Indivíduos com peso> 100kg e <50kg a dose de
ataque 25-30mg/kg e manutenção 40mg/kg/dia para clcr >100mL/min. Doses isoladas superiores a 2500-3000mg devem ser fracionadas, vide texto.
Nomograma adaptado de Lima T et al (10)

A dose diária de manutenção para os pacientes com função renal normal (taxa de filtração glomerular >
100mL/min) fica entre 15-20mg/kg a cada 8 ou 12h, uma dose diária em média de 40mg/kg para infecções
complicadas. Na verdade, esta ampla faixa de posologia é para guiar o início do tratamento, enquanto que para
guiar a posologia de manutenção é imprescindível o monitoramento sanguíneo da concentração da vancomicina, a
resposta clínica e microbiológica, assim como a negativação das hemoculturas de controle, por exemplo.
Em infecções graves e pacientes com bacteremia, a concentração de VAN no vale deve permanecer entre 15 a
20mg/L. Esta faixa de concentração se associa ao índice AAC24/CIM >400 para a maioria dos pacientes com
infecções para o MRSA com CIM de <1µg/mL para VAN determinado pelo método de microdiluição (8,9). Contudo,
o CIM da VAN determinado pelo método e-test habitualmente mostra-se maior do que quando determinado pelo
método de Microdiluição (11,12), reduzindo consideravelmente o índice AAC24/CIM, e tornando o índice de PK/PD
da vancomicina dependente do método de obtenção do CIM (11,12).
O ponto de corte para vancomicina é 2µg/mL conforme CLSI e BRCAST 2018, porém, estudos mostraram que
infecções complicadas por MRSA com CIMs superiores a 1mcg/mL estão associadas à maior falha terapêutica
(8,13). Nestas infecções o aumento da dosagem de vancomicina para se obter o alvo farmacodinâmico, por
exemplo, para a CIM 2mcg/mL, concentração no vale >25mg/L e/ou AAC24~ 800, se associa à maior risco de
nefrotoxicidade (8,12,14). Portanto, terapias alternativas com a associação da vancomicina a um β-lactâmico como
a oxacilina ou antibiótico de outra classe podem aumentar o sucesso terapêutico (15).
A VAN tem a sua excreção corporal predominantemente através de filtração glomerular, portanto, discretas
variações da função renal irão influenciar diretamente o nível sérico da VAN, assim sendo, o acompanhamento
diário da função renal é essencial. Um fator complicante em pacientes instáveis é a estimativa fidedigna do
clearance da creatinina e isto pode ser otimizado calculando-se o clearance pela creatinina urinária. O cálculo da
dose de maneira individualizada e a utilização de um nomograma de VAN (tabela 2) com taxa de filtração
glomerular (TFG) com faixas variando de 10, 20, 30mL/min tem contribuído no planejamento da posologia (10,16),
entretanto, nomogramas não foram clinicamente validados e não devem substituir o julgamento clínico. A VAN
também tem sido utilizada em infusão contínua (9), o que facilita o monitoramento do nível sanguíneo e
possivelmente estaria associada a menor nefrotoxicidade (14), entretanto, não há consenso quanto ao benefício da
infusão contínua no desfecho clínico.

Monitoramento do nível sanguíneo da vancomicina

O consenso destaca que o método mais disponível e ainda imprescindível para ajustar a posologia da
vancomicina é o monitoramento da VAN no vale, em sua concentração total no seu estado de equilíbrio dinâmico
(8). O monitoramento para ajuste de doses (tabela 3) deve ser feito em pacientes com expectativa de uso de VAN
por > 7 dias; infecções graves incluindo bacteremia, endocardite infecciosa, pneumonia, infecção do sistema
nervoso central, osteomielite e sepse com foco indefinido para terapia de MRSA; e outras bactérias coco Gram
positivo (CGP) resistentes incluindo Staphylococcus Coagulase Negativa, enterococo e pneumococo. Em pacientes
sépticos ocorrem alterações significantes na farmacocinética da VAN como aumento no volume de distribuição,
alteração da função renal e do clearance da VAN. Indivíduos com função renal instável, grande obeso, desnutrido,
amputado, queimado ou em anasarca, o monitoramento da vancomicina também está indicado. A dosagem do pico
da VAN não é recomendada, pois não há dados correlacionando esta com a eficácia ou nefrotoxicidade (8).
A coleta da amostra de sangue deve ser realizada no vale, ou na concentração plasmática mínima, no
estado de equilíbrio dinâmico da VAN, isto é, a partir de 4 a 5 meias vidas da VAN (8h) e pouco antes da dose
subsequente. Em pacientes com função renal normal, a partir de 36h do início da terapia ou pouco antes da 4ª
dose no caso da posologia a cada 12h.

Tabela 3- Sugestões de ajuste de doses de VAN para vancocinemia entre 15 a 20mg/L
Concentração de vancomicina Sugestão de ajuste de dose
Diminuir intervalo em 12h (ex.: 36 h para 24h,
< 10mg/L
24h para q 12h) ou aumentar a dose em 50%
< 10 mg/L com intervalo Diminuir o intervalo para 8 h ou
de dose de 12 em 12 h aumentar a dose em 50%
< 10 mg/L com intervalo Diminuir o intervalo para 6 h ou
de dose de 8 em 8 h aumentar a dose em 50%
10 - 14 mg/L Aumentar a dose em 25%
15 - 20mg/L Manter a dose, se função renal estável
Considerar o aumento no intervalo de dose ou
>20 - 30mg/L
reduzir a dose em 50%
Tabela de ajuste de doses adaptada do Vancomycin RQHR Protocol June 2010 (17).
Para o ajuste, arredondar as doses para 750, 1000, 1250, 1500, 1750 e 2000mg etc. Após a mudança da dose, para o paciente com função
renal estável, aguardar 36h para coleta de nova vancocinemia.

Em pacientes em insuficiência renal em hemodiálise, coletar a 1ª vancocinemia 48h após a 1ª dose para
programar o intervalo para a 2ª dose, em média 4 dias (3 a 5 dias). Neste grupo de pacientes, outra coleta da
vancocinemia antes da 2ª dose deve ser repetida, para confirmar o ajuste do intervalo e/ou da dose.
Atentar para o tipo de hemodialisador, pois se for o de alto fluxo, a VAN será removida durante a sessão de
hemodiálise sendo necessária dose de reposição ao término da sessão. Por outro lado, o uso do dialisador sem ser
o de alto fluxo não interfere com a posologia da VAN. A meta farmacocinética recomendada de vancomicinemia é
de 10 a 20mg/L. O nível sanguíneo inferior a 10mg/L foi associado à seleção de bactérias resistentes a VAN (8).
Contudo, para casos de bacteremia e infecções complicadas é recomendado o alvo entre 15 a 20mg/L. Esta faixa
de concentração habitualmente se relaciona ao índice AAC24/CIM > 400 (8,9) para bactérias com CIM para VAN <
1µg/mL. Todavia, outros autores mostraram superioridade com o uso de programas de computador aplicando-se
uma ferramenta Bayesiana para cálculo do parâmetro farmacocinético AAC e planejamento mais eficaz da
posologia da VAN (12,18).

Aminoglicosídeos

O ameaçador aumento da resistência bacteriana fez com que os aminoglicosídeos (AMGs) se tornassem
uma das últimas opções terapêuticas para infecções por Bacilos Gram negativos MDR, como aquelas causadas
por enterobactérias produtoras de carbapenemases. Todavia, apesar do uso de aminoglicosídeos há décadas,
ainda há dúvidas quanto sua melhor posologia e como realizar seu monitoramento sanguíneo; além do que
possuem reconhecidamente pontos de corte microbiológicos sobre-estimados, fato que pode induzir a posologia
dos AMGs com doses subterapêuticas. Muita atenção é necessária no uso dos AMGs devido ao seu significante
potencial de ototoxicidade (vestibular e coclear) e nefrotoxicidade, daí a necessidade da minuciosa vigilância
quanto o surgimento de queixas de origem vestíbulo-coclear e também da frequente avaliação laboratorial da
função renal. Os AMGs são moléculas hidrofílicas, característica que não favorece sua concentração em diversos
tecidos e, portanto, limitam a sua indicação terapêutica como nas infecções óssea, de próstata e do sistema
nervoso central; enquanto que na secreção brônquica e alvéolo pulmonar os AMGs alcançam apenas de 20 a 50%
da concentração sanguínea. Por outro lado, os AMGs apresentam elevada concentração no rim, urina e perilinfa do
ouvido interno. É fundamental destacar que, enquanto a nefrotoxicidade é reversível, o efeito ototóxico é
frequentemente irreversível e por este motivo AMGs devem ser evitados em pacientes cegos, pois as
consequências seriam desastrosas.
Em estudos de modelo animal de infecção, os AMGs demonstraram que para maximizar a morte bacteriana
era necessário promover exposição a concentrações maiores do antibiótico, portanto, um perfil farmacodinâmico
concentração-dependente (Tabela 1). Estudos em humanos mostraram que a resposta clínica correlacionava-se
favoravelmente tanto com o índice área abaixo da curva/CIM (AAC/CIM) quanto com o índice concentração
máxima (Cmax ou Pico)/CIM, de modo que o emprego do AMG em dose única diária favoreceria a obtenção destes
parâmetros PK sem aumentar a toxicidade para o paciente (3,19-21). O índice Pico/CIM é o mais citado na
literatura, todavia, alguns autores preferem programas de computação que calculam AAC baseados em modelos
bayesianos em preferência aos tradicionais nomogramas de ajustes de doses (22,23). O parâmetro PK AAC de 80
a 100mg.L.h para gentamicina (GEN) e tobramicina (TOB) tem sido usado como alvo PK nos modelos
populacionais Bayesianos (23), e para amicacina (AMC) é extrapolado para AAC de 320 a 400mg.L.h (Tabela 4).
A administração dos AMGs uma vez ao dia ou com intervalo estendido para 36-48h tem sido empregada
desde os anos 90 baseada em estudos que comprovaram eficácia clínica no mínimo equivalente quando
comparado ao esquema tradicional de multidoses ao dia. Além disso, a posologia em dose única agrega menor
risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade além de maior praticidade e menor custo (19,24,25). A meta terapêutica é
aumentar a concentração dos AMGs para que seja alcançado o índice Cmax/CIM > 8-10, isto é, a concentração
máxima deve ser 8 a 10 vezes maior que a CIM; além disso, este índice deve ser alcançado desde o 1o dia para
maior eficácia clínica (19,21). É relevante salientar que a toxicidade dos AMGs não está associada com o pico de
concentração, porém, com a AAC24. A eliminação dos AMGs é majoritariamente dependente da filtração glomerular
e, portanto, o indivíduo com função renal comprometida tende a apresentar acúmulo do AMG formando um platô
na curva de concentração e consequentemente maior AAC, ao contrário do indivíduo com a função renal ótima que
elimina mais rapidamente o fármaco.
Outra característica da PK/PD dos AMGs é que estes apresentam efeito pós-antibiótico (PAE) prolongado,
fenômeno capaz de inibir o crescimento bacteriano mesmo após o nível sérico ficar abaixo da CIM. Por outro lado,
é relevante fazer o contraponto com os β-lactâmicos (tempo-dependente) em que o PAE está praticamente ausente
(Tabela 1). O PAE dos AMGs pode alcançar 7h ou mais e é favorecido com a posologia em dose única diária (25).
Aminoglicosídeos são moléculas hidrofílicas fracamente ligadas às proteínas e com ótima distribuição no volume
extracelular e interstício. Os AMGs têm volume de distribuição (Vd) em média de 0,25L/kg, ou 25% do peso
corporal, o volume extracelular corporal estimado. Em pacientes mal distribuídos e com sepse, por exemplo, este
valor de Vd aumenta para >0,30-0,35/kg e às vezes até acima de 0,5L/kg, e para garantir a obtenção do alvo
terapêutico, o nível sérico do AMG e a função renal devem ser monitorados.
Nos pacientes com infecção grave, ou naqueles necessitando de expansão volêmica, ou nos pacientes
edemaciados, e, portanto, com aumento do volume de distribuição, é necessário que seja feito no 1º dia uma dose
de ataque superior àquela de manutenção para que o nível sérico adequado seja alcançado precocemente (Tabela
4) (19,21). Os AMGs sofrem eliminação corporal essencialmente pela filtração glomerular, sendo para GEN, TOB e
AMC mais de 95% sob a forma inalterada na urina; em indivíduos com função renal normal apresentam uma ½
vida entre 2 a 3h (19).
Os pontos de cortes microbiológicos atuais dos AMGs estão muito elevados, o que diminui a chance de
atingir a meta PK/PD, Cmax/CIM 8-10, e dificultando o sucesso terapêutico em infecções sistêmicas,
particularmente fora do trato urinário (24,25). Os pontos de cortes da GEN e TOB pelo CLSI 2018 e BRCAST 2018
são 4µ/mL e 2µg/mL, respectivamente. No entanto, para a posologia tradicional de GEN e TOB na dose de 5mg/kg
ao dia, o ponto de corte farmacodinâmico mais seguro seria 1µg/mL para o tratamento de infecções sistêmicas por
BGN (24). Para bactérias com CIM >2µg/mL essas doses são insuficientes para a GEN e a TOB alcançarem o alvo
PK, podendo ocasionar resposta clínica insatisfatória e o equivocado prolongamento da terapia, acarretando maior
risco de toxicidade. Terapias por mais de 5 a 7 dias carreiam risco crescente de nefrotoxicidade e ototoxicidade
(24). A AMC também possui ponto de corte microbiológico sobre-estimado de 16µg/mL pelo CLSI 2018. A dose
habitual de AMC de 15mg/kg/dia é insuficiente para atingir a meta PK em infecções sistêmicas causadas por BGN
com esta CIM, inclusive para a CIM de 8µg/mL, ponto de corte padronizado pelo BRCAST 2018. A falta de
consenso quanto à posologia da AMC, ajustes na insuficiência renal e monitoramento são ainda mais
preocupantes. Os pontos de corte para GEN e TOB de 4µ/mL e para AMC de 16µ/mL não deveriam mais ser
considerados como na categoria de susceptível para terapia de infecções sistêmicas por BGN. Não obstante,
mesmo para os pontos de corte pelo BRCAST para GEN e TOB CIM 2µ/mL e para AMC CIM 8µ/mL doses maiores
que as habituais destes AMGs são necessárias. Concluindo, o objetivo é alertar para que sejam reconhecidas as
limitações das indicações do uso clínico dos AMGs e auxiliar no planejamento de uma posologia mais eficaz destes
preciosos fármacos, tendo em mente que para se atingir a razão Cmax/CIM 8-10, a posologia adequada dos
aminoglicosídeos deve ser guiada de modo dose-CIM-dependente e com o auxílio de um especialista em
antibioticoterapia.

Posologia: gentamicina, tobramicina e amicacina

Os AMGs devem ser administrados preferencialmente por via intravenosa em infusão de 30min, pois infusões
muitos rápidas podem induzir bloqueio neuromuscular. Para infecções sistêmicas por BGN com CIM < 1µg/mL para
GEN ou TOB, a dose de ataque indicada é 7mg/kg q24h e a dose de manutenção 5mg/kg q24h para indivíduos
com função renal normal (Tabela 4). Para bactérias com CIM 2µ/mL não há definição quanto à posologia,
provavelmente uma dose de ataque de 9-10mg/kg em dose única seguida de uma dose de manutenção de 7mg/kg
a cada 24h; com essa posologia há uma expectativa que possam alcançar picos de concentração em média de
20µg/mL (25). Para AMC, em infecções sistêmicas por BGN com CIM < 4µg/mL a dose de ataque é 20mg/kg em
dose única seguida de uma dose de manutenção de 15mg/kg a cada 24h para o indivíduo com função renal normal
sendo 40µg/mL o pico estimado de concentração em média (25).
A Tabela 4 traz sugestões de doses-CIM-dependentes que almejam a meta Pico/CIM > 8-10 e AAC de 80-
100 (19,23,25), entretanto, o julgamento clínico e o monitoramento individualizado são mandatórios,
particularmente em infecções graves e em pacientes instáveis. Além disso, as doses sugeridas dos AMGs são para
o início não empírico da terapia, e saliento que o índice PK/PD deve ser almejado desde o 1º dia do tratamento
para se obter maior sucesso clínico. Para o uso empírico dos AMGs, a dose deve ser baseada no CIM90
institucional dos AMGs para posterior reajuste da posologia após o resultado microbiológico. O uso de terapia
combinada do AMG com outras classes de antibióticos é frequentemente necessário e recomendável, entretanto, a
posologia deve ser planejada de maneira ótima para cada antibiótico da associação, de modo que uma vez que o
paciente tenha sido exposto ao fármaco e a sua potencial toxicidade, ele tenha tido o benefício clínico da posologia
adequada. Em outras palavras, evite a exposição do paciente a doses subterapêuticas, use doses altas por um
período curto de tempo (3-5dias) ou no máximo até o resultado microbiológico para se assegurar da necessidade
de manutenção do AMG, ou quanto à possibilidade de redução da dose empregada. Em infecções graves, como
no caso da pneumonia causada por BGN com CIMs no ponto de corte Microbiológico BRCAST 2017, 2µg/mL para
GEN e TOB, e 8µg/mL para AMC, provavelmente, o emprego dos AMGs deveria ser evitado sabendo-se de
antemão a perspectiva de concentração limitada na secreção respiratória. A mesma recomendação se aplicaria
para infecções em outros órgãos em que os AMGs alcançam baixa concentração tecidual. Por outro lado,
considerando-se a elevada concentração urinária destes três AMGs, neste caso doses habituais de manutenção
são suficientes para a terapia de infecções do trato urinário baixo, inclusive por bactérias com CIMs mais elevadas,
considerando-se a susceptibilidade pelos pontos de corte microbiológicos CLSI 2018 (4µg/mL para GEN e 16µg/mL
para AMC). A posologia da AMC para tratamento de infecções sistêmicas por BGN com CIM < 4µg/mL consiste na
dose de ataque 20mg/kg/dia seguida de 15mg/kg/dia para manutenção, demonstrando com frequência ser
suficiente para atingir a meta PK/PD. Entretanto, para bactérias com CIM 8µg/mL a posologia não está
estabelecida (Tabela 4). Estudos investigaram a PK de doses maiores de AMC em pacientes com infecções graves
e com volume de distribuição aumentado objetivando o pico >64mg/L para BGN com CIM 8µg/mL. Em um estudo
foi necessária a dose de AMC de 30mg/kg/dia, enquanto que em outros estudos, 25mg/kg/dia fora insuficiente em
20-30% dos pacientes para atingir a Cmax desejada (4,26,27).
A terapia com AMG em dose única diária, apesar de suas vantagens, não aboliu a prescrição tradicional com
múltiplas doses ao dia. Um exemplo clássico é quando há indicação de sinergismo do β-lactâmico ou glicopeptídeo
com o AMG para o tratamento de algumas infecções causadas por Coco Gram positivo, como a endocardite por
enterococo. Para esta infecção a dose recomendada de GEN é menor e deve ser administrada na posologia de
1mg/kg IV a cada 8h. Ainda, alguns autores consideram que para determinadas populações de pacientes, a
posologia do AMG em dose com intervalo estendido deve ser evitada, preferindo-se a terapia tradicional com
múltiplas doses ao dia para indivíduos com fibrose cística, crianças, queimados com superfície corporal > 20% e
ascite. Para pacientes com clearance de creatinina < 20mL/min e pacientes em diálise (peritoneal ou hemodiálise),
a posologia com uma dose menor única diária do AMG também está descrita.
Para o paciente obeso (peso acima de 20% do IMC ideal) a dose do AMG deve ser calculada utilizando-se o
peso ajustado com a seguinte fórmula:

[Peso ajustado= peso ideal + 0,4 X (Peso atual - peso ideal)] (28).

Tabela-4 - Sugestões de doses únicas diárias de aminoglicosídeos para infecções sistêmicas por Bacilos Gram
Negativos em adultos com função renal normal
Dose Dose de Alvo Concentração
CIM AAC24
ataque manutenção Cmax no vale
µg/mL
mg/kg/dia mg/kg/dia mg/L mg/L
Gentamicina <1 7 5 8-10 <1-2 80-100

Tobramicina <2* 9-10* 7* 16-20 - -
<4 20 15 32-40 < 4 320-400
Amicacina
<8** 35** 30** 64-80 - -
Função renal normal clcr > 60ml/min. Se o peso atual estiver 20% > IMC do peso corporal ideal, use o peso ajustado para cálculo da dose, Peso
ajustado= peso ideal+ 0,4X (Peso atual - peso ideal). Para CIM 2 µg/mL para GEN e TOB e 8 µg/mL para AMC, doses elevadas de GEN*, TOB* e
AMC** não estão clinicamente validadas. **Doses para infecções sistêmicas fora do trato urinário. Para pielonefrite (**MIC 8µg/mL) considerar AMC dose
de ataque 30g/kg e dose de manutenção 25mg/kg. Para cistite não complicada doses menores podem ser empregadas.

Monitoramento sanguíneo dos aminoglicosídeos

O monitoramento pode ser realizado de diferentes modos e, assim como em relação à posologia dos AMGs,
ainda não existe consenso. O monitoramento que é feito para determinar a concentração total do AMG (fração com
ligação e sem ligação proteica) pode almejar a determinação da concentração sérica no vale, no pico ou num
intervalo intermediário entre estes dois parâmetros citados conforme orientado pelos nomogramas de Hartford e
Urban-Craig (Figura 2). Estes modelos populacionais dos nomogramas, que fixam a dose do AMG e ajustam o
intervalo terapêutico, são mais simples de utilizar, exigem poucos recursos e podem ser aplicados à beira do leito,
entretanto, não estão indicados para populações especiais como os pacientes com insuficiência renal e aqueles em
anasarca, por exemplo. Por outro lado, o modelo populacional que utiliza um programa que calcula AAC pelo
método Bayesiano indica posologias mais precisas. Este programa que aplica o método Bayesiano oferece
vantagens de utilizar toda informação do modelo populacional (a priori) combinado com informações de PK atuais
do paciente (a posteriori) para calcular o regime mais indicado e por isso seria o método mais recomendado por
muitos especialistas (23). Informações sobre o paciente incluindo sexo, idade, peso, altura, creatinina sérica,
dosagem, horário da amostra e resultado do nível sérico dosado, além do horário do início e duração da infusão,
são empregados para computar os parâmetros PK (AAC, Cmax, Cmin, Clearance e Vd) e o cálculo da dose. Uma
grande vantagem do modelo Bayesiano é que se pode calcular a dose baseando-se em uma única dosagem sérica
do AMG; além disso, pode-se predizer a dose inicial ideal. Não obstante, é necessário um profissional de saúde ou
farmacêutico com treinamento em PK e mais recursos de computação para uma análise mais complexa dos dados,
o que pode tornar o método Bayesiano menos exequível (23).

Figura 2- Os normogramas de Hartford e Urban-Craig são empregados para posologia em dose única fixa com
intervalo terapêutico estendido; GEN e TOB nas doses de 7mg/kg (excluindo indivíduos em hemodiálise) e 5mg/kg
(excluindo indivíduos com clcr <20mL/min), respectivamente; para posologia de AMC vide texto. Quando a
concentração cai em cima da linha, optar pelo maior intervalo para se evitar acúmulo do AMG; quando a
concentração cai acima da curva 48h, monitorar até o nível sérico no vale ficar < 1µg/mL para retornar a posologia
do AMG. No nomograma de Urban-Craig quando o nível sérico fica abaixo de 2,5mg/mL, reduzir o intervalo para
12h (25,29)

O monitoramento do nível sérico dos AMGs não seria necessário nos pacientes estáveis com clcr
>60mL/min e com previsão de uso de aminoglicosídeos por cinco dias ou menos, incluindo aqueles pacientes sem
uso concomitante de outros agentes nefrotóxicos, na ausência de hipovolemia, hipotensão ou hipoperfusão renal.
Para os pacientes instáveis, com ascite, anasarca e com previsão de uso de AMGs por mais de 5 dias há indicação
de monitoramento sanguíneo.
Para a administração dos AMGs uma vez ao dia em dose constante e com intervalo estendido, dois
nomogramas são mostrados (Figura 2) para orientar a posologia, o de Hartford (25) para dose 7mg/kg/dia e o de
Urban-Craig (29) para dose 5mg/kg/dia; para ambos os nomogramas mantém-se a dose fixa da GEN ou TOB e se
ajusta o intervalo terapêutico (Figura 2). Pelo nomograma de Hartford utilizando-se faixas de clcr para ajuste do
intervalo, a dose plena GEN ou TOB de 7mg/kg para clcr > 60mL/min é feita a cada 24h, para a faixa de 40-
60mL/min a cada 36h e para 20-40mL/min a cada 48h; para clcr < 20mL/min a nova dose é administrada quando a
concentração fica < 1µg/mL (25). Apesar da simplicidade no uso dos nomogramas, eles não devem ser aplicados
para todos os grupos de pacientes; para citar uma exceção impactante, indivíduos em hemodiálise no nomograma
de Hartford e aqueles com clcr < 20mL/min no nomograma de Urban-Craig não devem ser incluídos. No
nomograma de Hartford a coleta da amostra para dosagem deve ser feita 6 à 14h horas após o início da infusão do
AMG, e conforme o resultado a mesma dose deve ser repetida a cada 24, 36 ou 48h. No nomograma de Urban-
Craig a amostra para dosagem poderá ser coletada 8 a 12h depois da infusão do AMG. Neste nomograma o
indivíduo com nível < 2,5 µg/mL deve reduzir o intervalo para cada 12h, recebendo, portanto, 5mg/kg a cada 12h,
10mg/kg ao dia no total. Indivíduos com clcr < 60mL/min o intervalo recomendado seria > 24h.
A amicacina (AMC) na dose de 15mg/kg/dia também pode ter o ajuste do intervalo terapêutico utilizando-se
os nomogramas da Figura 2. Para o nomograma de Hartford divide-se o resultado da concentração da AMC da
amostra por dois para determinar a faixa do intervalo terapêutico em que a dose da AMC deve ser repetida. No
nomograma de Urban-Craig, o resultado da concentração da AMC da amostra deve ser dividido por três para
determinar o intervalo terapêutico.
Não obstante a praticidade dos nomogramas, para alguns autores o monitoramento dos AMGs deveria ser
individualizado, pois os nomogramas disponíveis simplificam a complexa PK dos AMGs e a grande variabilidade
entre pacientes (30). Para realizar o monitoramento dos AMGs há outros métodos, como aquele que visa
determinar o pico da concentração; neste caso a coleta da amostra deve ocorre 1h após o fim da infusão a partir da
3ª dose (Tabela 4), e para determinação da concentração no vale a coleta deve ser feita 30min antes da 3ª dose.
Todavia, para o paciente com risco aumentado de lesão renal, a coleta deve ser feita a partir da 2ª dose. É
relevante salientar que para o indivíduo com função renal normal que recebe a posologia dose única diária, a
concentração no vale pode ficar indetectável e este método de monitoramento não traria subsídios. Por fim este
monitoramento de pico e vale apresenta limitações; além de mais oneroso não permite reajuste da posologia a
tempo, pode induzir a ajustes incorretos de doses, e postergar a obtenção do alvo PK.

Tabela 5- Sugestões de posologia de aminoglicosídeos com redução de doses para adultos com comprometimento
da função renal (clcr < 60mL/min) e infecções por bacilos Gram negativos
Dose ataque Dose de manutenção Dose de manutenção
CIM µg/mL
mg/kg mg/kg 24h mg/kg 48h
Clcr mL/min 50-59 30-49 20-29 0-19
Gentamicina <1 5 -7 3,5 -5 2,5 -3,5 4-5,5 3-4

Tobramicina <2* 7-9* 5 -* 3,5 -* 5,5 -* 4 -*
<4 5-7,5 7,5-12 4-7,5 7,5 4
Amicacina
<8* 7,5-10 - - - -
Pacientes em hemodiálise precisam de dose suplementar pós-hemodiálise (HD), GEN e TOB 2mg/kg pós-HD, AMC 5-7mg/kg. Doses maiores são rec
omendadas para pacientes com infecções sistêmicas e com aumento do volume de distribuição; *BGN com CIMs mais elevados (GEN-TOB 2µg/mL e
AMC 8µg/mL) não há padronização na posologia. Adaptado de Gilbert DN, Leggett JE. Aminoglycosides (30).

A frequência do monitoramento uma vez por semana é suficiente após a obtenção do nível sérico desejado
no indivíduo com função renal estável. Porém, para o paciente que realizou mudança da posologia, ou que
apresenta variações no volume de distribuição, na função renal, ou aquele em diálise, é recomendável que o
monitoramento seja feito mais de uma vez por semana. Para a posologia tradicional com múltiplas doses ao dia
ainda se manteve a recomendação do monitoramento clássico com a coleta da amostra no vale, isto é, 30min
antes da dose subsequente. Para a GEN e TOB tem sido sugerida a concentração no vale <1-2mg/L.
Concentrações acima destes valores indicam redução da dose ou aumento do intervalo. Outros protocolos visando
a redução da toxicidade dos AMGs recomendam o monitoramento no vale e que as concentrações fiquem ainda
mais baixas, <0,5mg/L para GEN e TOB e <2,5mg/L para AMC.
A posologia dos AMGs em pacientes com a função renal comprometida (Tabela 5) ou função renal normal se
reportam em sua maioria a estudos de décadas passadas com a posologia tradicional de múltiplas doses ao dia
para pontos de cortes microbiológicos sobre-estimados, portanto, esta posologia apresenta sérias limitações, logo,
novos estudos são necessários para uma modernização da posologia dos AMGs.

Fluoroquinolonas

As fluoroquinolonas são antibióticos com perfil PD do tipo concentração-dependente (Tabela 1), portanto,
para maximizar a morte bacteriana e otimizar a exposição ao fármaco, a meta é aumentar a concentração do
antibiótico. O índice PK/PD empregado é AAC/CIM (3). Um estudo pioneiro em humanos com ciprofloxacina
demonstrou que a obtenção do índice farmacodinâmico AAC24/CIM > 125 < 250 se associava a maior cura clínica
e microbiológica em pacientes com infecções graves por bacilos aeróbios Gram negativos incluindo Pseudomonas
aeruginosa (31). Os pacientes que obtiveram o índice AAC24/CIM > 250 alcançaram a erradicação microbiológica
mais precocemente, em média 1,9 dias quando comparado com 6,6 dias com o outro grupo de paciente com a
faixa inferior do índice PK/PD. Enquanto que pacientes que obtiveram AAC24/CIM < 125 tiveram uma chance de
cura clínica e erradicação microbiológica inferior a 50%. Questão que se torna particularmente preocupante para P.
aeruginosa onde com frequência as CIM podem alcançar 0,5 a 1µg/mL e, consequentemente, chance de exposição
subótima. Neste estudo onde a maioria dos pacientes apresentava pneumonia, a posologia ideal da ciprofloxacina
fora obtida com a dose diária 1200mg/dia para bactérias com CIM < 0,25µg/mL, concentração abaixo do ponto de
corte microbiológico de 1µg/mL (CLSI 2018). Portanto, desde 1993, ano de publicação do estudo, o ponto de corte
PD de 0,25µg/mL para terapia de infecções sistêmicas por P. aeruginosa e outros BGNs com ciprofloxacina era
inferior ao ponto de corte microbiológico padronizado de 1µg/mL. Na verdade, de modo divergente do CLSI, e
ainda que tardiamente, somente no ano de 2017 o EUCAST/BRCAST atualizaram este ponto de corte das
fluoroquinolonas para bacilos Gram negativos reduzindo-o para 0,25µg/mL. Outros autores avaliando infecções por
Enterobactérias em pacientes com hemoculturas positivas também recomendaram doses otimizadas de
ciprofloxacina (1200mg IV ao dia) para se obter uma terapia mais eficaz (32). Estes estudos nos alertam que
dependendo do método de ponto de corte utilizado no antibiograma, da CIM e do local da infecção, a prescrição
apenas pelo resultado microbiológico sem uma análise crítica pode induzir ao médico assistente à escolha e
posologia inadequadas dos antibióticos. Na tabela 6 são apresentadas sugestões de doses otimizadas de
ciprofloxacina para atingir concentração sistêmica, isto é, não apenas concentração na urina para terapia de
infecções por BGN para bactérias com CIM < 0,25µg/mL. Na verdade, se o médico assistente dispuser da
determinação da CIM, infecções sistêmicas causadas por BGNs com CIM < 0,125µg/mL poderiam ser tratadas com
as doses habituais de ciprofloxacina (injetável 800mg ao dia e por VO 1000mg ao dia). No entanto, por exemplo, no
método automatizado de TSA pelo VITEK 2 (2017), o limite inferior de detecção da CIM é de 0,25µg/mL.
As fluoroquinolonas respiratórias, incluindo levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina, que
ficaram assim conhecidas por possuírem potência intrínseca aumentada para bactérias cocos Gram positivas como
o pneumococo, foram extensamente estudadas em modelos farmacodinâmicos a partir da década de 90. Para
estes fármacos, considerando-se o Streptococcus pneumoniae a obtenção do índice PK/PD de fAAC24/CIM 33
(concentração da fração livre do fármaco na área abaixo da curva em 24h) está associada a uma chance de cura
clínica acima de 90% (19). A diferença do valor deste índice 33 quando comparado com o de ciprofloxacina (125-
250) é notável, entretanto, a explicação principal é que para ciprofloxacina foi calculada a AAC utilizando-se a
concentração total que engloba a concentração livre e ligada à proteína pelo fármaco, enquanto que para as
quinolonas respiratórias apenas a concentração da fração livre do fármaco foi utilizada. Baseando-se em inúmeros
estudos de PK/PD, a posologia de levofloxacina sofreu uma atualização há vários anos. Como se é conhecido, a
potência intrínseca da levofloxacina é inferior quando comparada com outras quinolonas respiratórias. Para o
pneumococo a absoluta maioria das CIM de levofloxacina se encontra em 1µg/mL e a posologia de 500mg ao dia
poderia ser insuficiente em cerca de 20% dos indivíduos para terapia destas infecções, notavelmente para
indivíduos jovens e com elevada taxa de filtração glomerular. Esta exposição subótima seria ainda maior para o
pneumococo com CIM próximo ao ponto de corte de 2µg/mL para a levofloxacina (CLSI 2018), por isso a posologia
recomendada é 750mg/dia (19).
As quinolonas são moléculas lipofílicas com excelente absorção por via oral e biodisponibilidade, cerca de
70% para ciprofloxacina e acima de 90% para levofloxacina e moxifloxacina. Além de possuírem elevada
concentração tecidual em diversos órgãos como pulmão, osso, humor aquoso dos olhos, rim e próstata, locais em
que vários outros antibióticos podem representar considerável limitação terapêutica se utilizados em subdoses ou
quando empregados por via oral. Portanto, as quinolonas são antibióticos com extraordinária biodisponibilidade,
concentração tecidual e sistêmica, além de serem seguros e eficazes, fatores que os classificam como fármacos de
luxo para terapia mesmo por via oral de infecções sistêmicas como pneumonia, osteomielite, pielonefrite e
abscessos profundos, devendo-se levar em consideração, logicamente, a CIM, e por isso não devem ser
desperdiçados quando há outras opções terapêuticas com menor espectro, menor chance de seleção de
resistência bacteriana, e menor custo.

Tabela 6 - Sugestões de posologia de ciprofloxacina para terapia de infecções sistêmicas por
Pseudomonas aeruginosa e Bacilos Gram negativos
Taxa de filtração Ciprofloxacina Ciprofloxacina
glomerular mL/min Via oral Via intravenosa
500mg q8h 600mg q12h
> 50
750mg q12h 400mg q8h
30 – 50 500 mg q12h 400mg q12h
>10 – 29 750 mg q24h 600mg q24h
500 mg q24h 400mg q24h
< 10
pós-hemodiálise pós-hemodiálise
Posologia para se obter índice PK/PD AAC/CIM >125 para bactérias com CIM para ciprofloxacina < 0,25µg/mL, ponto de
corte microbiológico atualizado EUCAST/BRCAST 2017.

β-lactâmicos

Os antibióticos β-lactâmicos incluindo as penicilinas, cefalosporinas e carbapenemas apresentam perfil
farmacodinâmico tempo-dependente (f %T > CIM). Inúmeros estudos mostraram em modelos in vivo de infecção
em animais e modelos farmacodinâmicos in vitro que a concentração do antibiótico na sua fração livre de pelo
menos 1 vez a CIM do microrganismo causador da infecção se relacionava com a morte bacteriana. Dependendo
da percentagem do intervalo terapêutico que a concentração ficava acima da CIM, a curva de morte bacteriana
pode ser bacteriostática ou bactericida. Para se obter uma curva de morte bactericida, no caso de infecções por
bacilos Gram negativos aeróbios, o índice f %T > CIM é > 40% do intervalo terapêutico para os carbapenemas,
50% para as penicilinas e de 50 a 70% para as cefalosporinas (3). Alguns autores recomendam que em infecções
graves como pneumonia associada à ventilação mecânica e choque séptico, o alvo PK/PD deveria alcançar não
apenas 1 vezes a CIM, mas 4 vezes (f %T > 4 x CIM), o que em muitas situações clínicas tornam necessárias
doses supra terapêuticas em infusão prolongada ou contínua em 24h para esta exposição ser alcançada (1,2). Por
outro lado, em infecções sem gravidade em hospedeiro imunocompetente e com uma opção disponível de
antibioticoterapia segura por via oral, a obtenção de uma curva de morte bacteriana bacteriostática pode ser
suficiente para a cura da infecção; nestas situações os índices f %T > CIM são menores, 20 a 40% do intervalo
terapêutico dependendo da classe do β-lactâmico. Ainda, é relevante ressaltar que o tempo de exposição depende
da bactéria causadora da infecção; para cocos Gram positivos como S. aureus, por exemplo, a ação bactericida é
alcançada com um índice f %T > CIM menor, cerca de 20 a 40% dependendo da classe do β-lactâmico. Uma
explicação lógica seria que a parede do BGN dificulta a permeabilidade aos β-lactâmicos requerendo, portanto, um
tempo maior de exposição ao antibiótico para sua ação quando se compara com a bactéria coco Gram positivo (3).
A ampla variabilidade da PK entre indivíduos, a distribuição das CIMs das bactérias infectantes e seus
diferentes alvos PK/PD, além de se levar em consideração o sítio da infecção e a concentração do antibiótico no
local, podem dificultar a obtenção da meta f %T > CIM. Portanto, a administração do β-lactâmico em intervalos
terapêuticos mais curtos, em infusão prolongada ou em infusão contínua em 24h são três estratégias que podem
ser facilmente aplicadas à beira do leito; e uma vez finalizada a cultura com TSA e CIMs, não apenas a escolha do
antibiótico, mas também a dose e o modo de administração podem ser modificados.
Indivíduos em estado hiperdinâmico e com a taxa de filtração glomerular aumentada (TFG > 130mL/min)
podem apresentar depuração renal acelerada dos antibióticos que são excretados pela via renal e, portanto,
correm o risco de não alcançarem a meta f %T > CIM. Assim, estes pacientes são candidatos a receberem o β-
lactâmico em intervalos terapêuticos mais curtos, infusão prolongada ou ainda em infusão contínua. No caso de
meropenem e imipenem, estes são habitualmente usados em infusão prolongada e sua diluição deve ser feita em
solução salina 0,9% obtendo-se estabilidade de até 4h em temperatura ambiente de 25oC após a diluição, portanto,
a solução deve ser preparada próxima a hora da administração e a temperatura ambiente deve se
preferencialmente controlada; ainda assim, os estudos com modelos de simulação de PK/PD validaram o tempo de
infusão em 3h para estes dois carbapenemas. A estabilidade em temperatura ambiente de 25oC após a diluição é
de 24h para piperacilina-tazobactam (concentração 20mg/mL), oxacilina (concentração de 10 a 100mg/mL em
salina), cefepima (concentração <280mg/mL) e ceftazidima (concentração 20mg/mL). Para infecções graves a dose
de piperacilina/tazobactam pode ser reduzida apenas naqueles indivíduos com TFG <20mL/min (33). No paciente
com TFG < 10mL/min e em hemodiálise, após 4h de sessão a remoção do antibiótico ocorre entre 30 a 50%,
devendo-se fazer uma dose de reposição logo no final da sessão de HD (tabela 7). No caso de oxacilina quando
considerada como primeira opção terapêutica em infecções graves como a endocardite aguda por S. aureus e
particularmente quando há suspeita de infecção do sistema nervoso central, esta pode ser usada em infusão
contínua em bomba de infusão na dose de 12g/dia na concentração de oxacilina de 10 a 100mg/mL diluída em
solução fisiológica 0,9%, trocando-se a solução final de 6g a cada 12h, e imediatamente antes de se iniciar a
infusão contínua deve-se administrar uma dose de ataque de 1 a 2g de oxacilina em 15-30min. A oxacilina possui
uma meia-vida curta, entre 30-40minutos, e com a infusão contínua se reduz o tempo gasto no preparo da dose do
antibiótico de 4/4h, minimiza-se a manipulação do acesso vascular e o risco de perda de alguma dose; além de
poder se relacionar a uma melhor resposta microbiológica (34). Durante o uso de cefepima e imipenem atentar
para o potencial efeito neurotóxico e superdosagens em paciente com função renal reduzida, portanto, deve-se
acompanhar a função renal de perto.
A tabela abaixo inclui sugestões de posologia de β-lactâmicos em infusão prolongada e com doses
otimizadas para terapia de infecções graves como pneumonia associada à ventilação mecânica e choque séptico
visando atingir empiricamente aquelas bactérias com CIM mais elevado e próximo ao ponto de corte, assim sendo,
reduzindo o risco de exposição à subdoses dos antibióticos, aumentando a chance de sucesso clínico e diminuindo
o risco de seleção de resistência bacteriana (35,36).

Tabela 7- Recomendação de doses otimizadas de β-lactâmicos para infecções graves
Clcr <10mL/mim
Clcr 10mL/mim Clcr
Clcr >20mL/min Hemodiálise
a 19mL/min <10mL/mim
Intermitente (4h)
Pós-diálise
4,5g IV em 0,75 a 1,125 g IV
infusão de 3h de em infusão de
12/12h 30min
1ª dose 4,5g IV

em infusão de
ou A dose de
30min
reposição deve ser
4,5g IV em infusão
Piperacilina -tazobactam 1ª dose 4,5g IV feita logo após o
de 3h de 6/6h Manutenção
em infusão de fim da sessão de
2,25g IV em
30min HD quando o
30min de 8/8h
Manutenção horário da dose

2,25g IV em subsequente de
infusão de 30min manutenção não
de 6/6h está próxima ao
fim da HD

Clcr > 50mL/min Clcr 25 a Clcr 10 a Clcr Clcr <10mL/mim

50mL/mim 24mL/mim <10mL/mim Hemodiálise
Intermitente (4h)
1ª dose
1g IV 1ª dose
diluído em 1g IV diluído
S. em S. 500mg IV pós HD
1g IV
fisiológico fisiológico diluído em S.
diluído em
0,9% em 0,9% em fisiológico 0,9%
S.
1g IV diluído em S. fisiológico 30min 30min em 30min
fisiológico
Meropenem 0,9% em infusão de 3h de Manutenção Manutenção Deve ser
0,9% em
8/8h 500mg IV 500mg IV administrado no
infusão de
diluído em diluído em S. mesmo horário
3h de
S. fisiológico diariamente e pós-
12/12h
fisiológico 0,9% em HD
0,9% em 30min uma
30min de vez ao dia
12/12h

Clcr 10 a Clcr Clcr <10mL/mim
Clcr >60mL/min Clcr 30 a
29mL/mim <10mL/mim Hemodiálise
60mL/mim
Intermitente (4h)
1g IV a cada 24h
pós HD em infusão
1ª dose 2g de 30min
1ª dose 2g
1ª dose 2g em em infusão de
em 1h
1h 1h Ou 2g IV a cada
Cefepima Manutenção
2g IV em infusão de 3h Manutenção Manutenção 48h pós HD em
1g IV em
de 8/8h 1g IV em infusão 1g IV em infusão de 30-
Ceftazidima* infusão de
de 30min de infusão de 60min
30min de
6/6h 30min uma Devem ser
12/12h
vez ao dia ajustadas para o
mesmo horário do
dia e pós-HD
*para ceftazidima a redução da dose deve ser feita para Clcr < 50mL/min; doses diárias superiores a 6g podem ser feitas vide texto.

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ANTIBIOTICOPROFILAXIA CIRÚRGICA

Karla Regina Oliveira de Moura Ronchini
Marise Gouvêa

Infecções do sítio cirúrgico (ISC) são complicações comuns e indesejadas da maioria dos tipos de
procedimentos cirúrgicos.1
A ISC é a terceira causa mais comum de infecção nosocomial, respondendo por cerca de 15% dos
processos infecciosos observados. É ainda a causa mais comum de infecção nosocomial nos pacientes
submetidos a cirurgias, causando até 77% das mortes observadas e duplicando a chance do paciente
morrer2-4. Acarreta um grande ônus financeiro para o paciente e para o sistema de saúde, sendo um
importante problema de saúde pública5.
Nesse contexto, a antibioticoprofilaxia cirúrgica faz parte de um conjunto de medidas que tem como
objetivo minimizar a ocorrência dessa complicação.
As cirurgias são classificadas segundo o potencial de contaminação e serão exemplificadas a
seguir:1,6-8
Cirurgia limpa: eletiva, fechamento por primeira intenção, sem qualquer sinal ou sintoma de
inflamação, sem penetração nos tratos respiratório, gastrointestinal, genitourinário ou orofaringe, sem
qualquer falha na técnica asséptica e sem drenos. Ex.: herniorrafia, safenectomia, cirurgias cardíacas
e próteses articulares.
Cirurgia potencialmente contaminada: sem trauma penetrante, sem inflamação; procedimentos
limpos com quebra de assepsia; procedimentos cirúrgicos nos quais ocorre penetração dos tratos
gastrointestinal, genitourinário e vias aéreas. Ex.: gastrectomia.
Cirurgia contaminada: com quebra grosseira da técnica asséptica; feridas traumáticas recentes (<
4h) trato biliar com bilecultura positiva; trato genitourinário com urinocultura positiva; presença de
inflamação sem pus, feridas abertas cronicamente. Ex.: colecistectomia com inflamação aguda.
Cirurgia infectada: procedimentos envolvendo traumas penetrantes com > 4h; feridas contaminadas;
feridas traumáticas antigas com tecido desvitalizado; tecido isquêmico; presença de pus, corpo
estranho e neoplasia com tecido necrótico visível. Ex.: enterectomia secundária a ruptura de víscera,
apendicectomia supurada.

A antibioticoprofilaxia é benéfica em cirurgias com maior chance de infecção (como as potencialmente
contaminadas), porém as cirurgias limpas também se beneficiam desta profilaxia principalmente quando
uma prótese é implantada, pois o desenvolvimento de infecção poderá se tornar catastrófico8.

ALGUNS FATORES SÃO ESSENCIAIS PARA UMA ANTIBIOTICOPROFILAXIA CIRÚRGICA ADEQUADA:
1,8-10

Escolha do Antimicrobiano

O antibiótico deve ter apresentação parenteral (exceto em alguns procedimentos), possuir mínima toxicidade e
custo, ser fraco indutor de resistência, ter farmacocinética adequada, não ter consequências para a microbiota do
paciente, além de possuir atividade contra a maior parte dos patógenos causadores da ISC.
Os microrganismos esperados no sítio cirúrgico, o perfil de segurança e a possibilidade de alergia do paciente à
droga, norteiam essa escolha. Nesse contexto, as cefalosporinas são os antimicrobianos com o perfil mais próximo do
descrito e a cefazolina (cefalosporina de primeira geração) é a droga de escolha para a maioria das profilaxias devido a
sua ação contra muitos estafilococos e estreptococos (microrganismos da pele que são os mais comuns envolvidos nas
ISC), além de ser o antibiótico mais estudado. Outros microrganismos podem estar envolvidos e geralmente fazem parte
da microbiota do órgão alvo. A cobertura para esses outros microrganismos também deverá ser contemplada quando
houver risco de ISC por estes.
A vancomicina é de uso restrito para situações especiais: em pacientes com alergia comprovada aos
betalactâmicos e em indivíduos colonizados por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). Em situações de
colonização por MRSA, usa-se a vancomicina associada à cefazolina devido a melhor efetividade desta em S. aureus
sensível à meticilina (MSSA).
Cefalosporinas de terceira e quarta geração e os carbapenêmicos: embora possuam eficácia, não são superiores
aos esquemas propostos. Portanto, devido ao potencial desenvolvimento de resistência e também devido ao custo, não
devem ser utilizados para esta finalidade a não ser em situações de comprovada resistência a outros antimicrobianos
mais comumente usados.

Momento de Administração do Antimicrobiano:

Como o objetivo da antibioticoprofilaxia é a redução da carga microbiana no local da incisão e no
órgão alvo, é fundamental que no momento da incisão o antibiótico esteja com nível sérico ideal e durante
todo o procedimento operatório.
Considera-se que a dose deverá ser administrada dentro dos 60 minutos que precedem a incisão cirúrgica.
Mas é importante lembrar do tempo necessário para a infusão do antibiótico.
As cefalosporinas podem ser infundidas em 5 minutos. A vancomicina e as fluoroquinolonas em no
mínimo 60 minutos. A clindamicina, de 10 a 60 min (30mg/min). A gentamicina em 30 a 120 minutos e o
metronidazol em 30 a 60 minutos.

Dose Recomendada

Não há necessidade de ajuste da dose inicial para pacientes hepatopatas ou nefropatas. A dose do antimicrobiano
a ser utilizada é a habitual, independente da função renal.
Para alguns antimicrobianos, o peso do paciente deverá ser corrigido e dependendo da concentração do
antibiótico, o mesmo deverá ser infundido em maior tempo.
Se a opção for:
Cefazolina: <120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV.

Vancomicina: 15 mg/kg; usar como base de cálculo da dose, o peso real do paciente. Até 1g de
vancomicina infundir em 60 minutos; >1g infundir em 90 minutos; >1,5g em 120 minutos (dose
máxima = 2g).
Gentamicina: 5 mg/kg - calcular o peso utilizando a fórmula abaixo se o peso do paciente estiver >
30% do peso ideal.
Cálculo da dose = peso ideal + [0,4 x (peso real – peso ideal)].

Para paciente em tratamento antimicrobiano, e o antibiótico for o mesmo indicado para a profilaxia
cirúrgica, garantir que seja feita uma dose antes da incisão cirúrgica de acordo com o tempo adequado
para a administração. Caso o esquema antibiótico que esteja sendo feito não for suficiente para a cobertura
adequada dos microrganismos do sítio cirúrgico, acrescentar o antibiótico indicado seguindo o momento
ideal de administração e o tempo para completar a infusão.
Cuidado com a dose em mg/kg em pacientes pediátricos com mais de 40kg, o cálculo da dose não
poderá exceder a dose recomendada para adultos.

Duração da Antibioticoprofilaxia

A maioria das cirurgias pode ser feita com apenas uma dose do antibiótico profilático. Doses pós-operatórias de
antimicrobianos não são geralmente recomendadas, mas doses intra-operatórias são necessárias para alguns
antimicrobianos, se o procedimento for prolongado (>3h) e exceder duas meias-vidas do antibiótico em questão ou se
houver perda sanguínea superior a 1.500 ml em adultos com função renal normal.
O ideal é não ultrapassar 24h de administração do antimicrobiano. A antibioticoprofilaxia até 48h, em alguns
procedimentos cardiotorácicos, tem sido aceita, mas sem evidência para corroborar esta prática. Não é recomendada a
duração prolongada da antibioticoprofilaxia até a retirada de drenos, cateteres ou cicatrização de feridas.
Em situações em que se observa a presença de infecção durante o procedimento cirúrgico, a mesma deverá ser
tratada com antibiótico no tempo proposto para tratamento e não no tempo determinado para a profilaxia.

Investigação de MRSA

Não é comum o rastreio de MRSA no pré-operatório em todas as cirurgias para posterior
descolonização. Estudos comprovam a eficácia da descolonização, com mupirocina, nas cirurgias
cardíacas e ortopédicas.

FATORES DE RISCO RELATIVOS AOS PACIENTES:
Idade igual ou superior a 70 anos

Diabetes mellitus
Tabagismo
Obesidade
Presença de neoplasia
Resposta imune alterada: estado nutricional comprometido, uso de corticóides e imunossupressores,
neutropenia, radioterapia ou quimioterapia.
Alta chance de contaminação ou infecção do sítio cirúrgico (perfuração gastroduodenal,
derramamento de bile e fezes, má nutrição, hipoalbuminemia, anemia).
Sítio remoto de infecção
Paciente colonizado com microrganismos resistentes

PATÓGENOS COMUNS

ANTIBIOTICOPROFILAXIA POR SEGMENTOS CIRÚRGICOS:8-17

CIRURGIA CARDÍACA

Indicada nas cirurgias abertas (transplante cardíaco, troca valvar e revascularização) e na inserção de
marcapasso. Não há indicação de antibioticoprofilaxia na cateterização cardíaca ou na angioplastia.
Investigar colonização por MRSA antes da cirurgia. Se houver colonização, indicado fazer a descolonização com
mupirocina (2%) intranasal, 2 a 3 x/dia, durante 5 dias.
Considerar a associação de vancomicina à cefazolina, se colonizado por MRSA.
Patógenos comuns: Staphylococcus aureus, S. epidermidis.
Implantação de marcapasso: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) ou Cefuroxima 1,5g IV no pré-
operatório. Dose única.
Cirurgias cardíacas abertas: Cefazolina ou cefuroxima. Está indicada dose adicional de antibiótico ao término da
circulação extracorpórea (CEC).
Dose inicial: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) ou Cefuroxima 1,5g IV.
Dose intra-operatória: Cefazolina 1g de 4/4h ou Cefuroxima 750 mg de 4/4h.
Dose pós-operatória: Cefazolina 1g de 8/8h ou Cefuroxima 750 mg de 6/6h IV; após o término da CEC.
Duração da profilaxia: 24h.
Alergia à betalactâmicos: Vancomicina 15mg/kg IV no pré-operatório (Iniciar 2h antes), repique de 1g 12/12h. Se
possibilidade de Gram negativo entérico no procedimento: associar gentamicina 5mg/kg ou levofloxacina
500mg IV (Não há necessidade de repique de dose).

CIRURGIA DE CABEÇA E PESCOÇO

A profilaxia está recomendada nas cirurgias limpas com colocação de próteses (exceto timpanostomia e
colocação de tubo de ventilação) e nas potencialmente contaminadas (acesso por mucosas) e realizadas em pacientes
oncológicos.
Não está indicada nas cirurgias limpas.

Patógenos comuns: Cirurgias limpas - Staphylococcus aureus, S. epidermidis e Streptococcus. Cirurgias
potencialmente contaminadas – Anaeróbios, bacilos Gram negativos entéricos e S. aureus.

Cirurgia limpa com colocação de prótese: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) ou Cefuroxima 1,5g IV.
Dose intra-operatória: Cefazolina (1g de 4/4h) ou Cefuroxima (750 mg 4/4h), se necessário.
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900 mg IV ou Vancomicina 15mg/kg IV (Iniciar 2h antes).

Oncológica limpa: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) ou Cefuroxima 1,5g IV. Dose única.
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900 mg IV ou Vancomicina 15mg/kg IV (Iniciar 2h antes). Dose única.
Oncológica potencialmente contaminada: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) + Metronidazol 500 mg
IV ou Cefuroxima 1,5g IV + Metronidazol 500 mg IV.
Dose intra-operatória: Cefazolina (1g de 4/4h) ou Cefuroxima (750 mg 4/4h), se necessário.
Alergia à betalactâmicos: Clindamicina 900mg IV (dose única) + gentamicina 5mg/kg. Dose única.

CIRURGIA GASTROINTESTINAL

FATORES DE RISCO:

Cirurgia de Vias Biliares: procedimentos prolongados (>120 minutos), ruptura da vesícula biliar, icterícia
obstrutiva, colecistectomia aberta ou por vídeo com alto risco de converter para cirurgia aberta, ASA ≥ III,
história recente de colecistite aguda (até 30 dias) ou cirurgia anterior do trato biliar, cólica biliar em até 30
dias antes da cirurgia, reintervenção, colecistite aguda, derramamento de bile e icterícia.
Cirurgia do Estômago e Duodeno: aumento do pH gástrico, perfuração gastroduodenal, motilidade gástrica
diminuída, obstrução à drenagem gástrica, cirurgia prolongada, sangramento anormal e ASA ≥ III.
Cirurgias colorretais: procedimentos prolongados (> 210 minutos), contaminação fecal ou bacteriana do sítio
cirúrgico, perfuração inadvertida ou derramamento, transfusão pré-operatória, hipotermia, hiperglicemia.
Observação: A contaminação acidental da cavidade abdominal por conteúdo intestinal, não é indicação para
prolongar o tempo da profilaxia (máximo de 24h).

ESÔFAGO

Indicada quando a cirurgia atingir o plano da mucosa e a luz do órgão.
Patógenos comuns: Bacilos Gram negativos entéricos, cocos Gram positivos e anaeróbios da boca.

Antibiótico: Cefazolina + metronidazol
Dose inicial: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) + metronidazol 500mg IV (dose única).
Dose intra-operatória: Cefazolina (1g de 4/4h) se necessário.
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900 mg IV dose inicial e 600 mg a cada 6h de cirurgia + gentamicina
5mg/kg (não há necessidade de doses adicionais durante a cirurgia).

ESTÔMAGO E DUODENO

Indicada nos procedimentos que penetram a luz do trato gastrointestinal (ressecções gástricas, gastrostomias,
cirurgias bariátricas, duodenopancreatectomia)
Não há indicação nos procedimentos que não penetram a luz do trato gastrointestinal (antirrefluxo, vagotomia
seletiva, etc.) sem fator de risco, mas está indicada quando há fator de risco (obesidade mórbida, obstrução
gastrointestinal, sangramento gástrico, redução da motilidade gástrica, aumento do pH gástrico, neoplasia, perfuração ou
imunossupressão).

Patógenos comuns: Bacilos Gram negativos entéricos e cocos Gram positivos.
Gastrostomia e gastrectomia: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV).
Se a gastrectomia for com anastomose jejunal, ideal cobrir anaeróbios - acrescentar metronidazol 500mg IV.

Cirurgias de jejuno e íleo:
Patógenos comuns: Bacilos Gram negativos entéricos e anaeróbios.
Antibiótico: Metronidazol 500mg IV + gentamicina 5mg/kg (não há necessidade de doses adicionais durante a
cirurgia).

VIAS BILIARES E PÂNCREAS

Indicada nos procedimentos abertos ou laparoscópicos de alto risco (obesidade mórbida, obstrução
gastrointestinal, sangramento gástrico, redução da motilidade gástrica, aumento do pH gástrico, neoplasia, perfuração ou
imunossupressão).
Não há indicação nos procedimentos laparoscópicos de baixo risco.

Patógenos comuns: Streptococcus spp. Staphylococcus spp, bacilos Gram negativos entéricos, enterococos e
clostridia.
Antibiótico: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV).
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900mg IV dose inicial e 600 mg a cada 6h de cirurgia + gentamicina
5mg/kg (não há necessidade de doses adicionais durante a cirurgia).

CÓLON E RETO

Indicada nas cirurgias de cólon e reto, incluindo apendicectomia.
Preparo mecânico opcional: Neomicina 1g VO + metronidazol 500 mg VO às 13h, 14h e 23h na véspera da
cirurgia.

Patógenos comuns: Bacilos Gram negativos entéricos e anaeróbios.
Antibiótico: Metronidazol 500mg IV + gentamicina 5mg/kg (não há necessidade de doses adicionais durante a
cirurgia).

HÉRNIA

Patógenos comuns: Gram positivos.
Herniorrafias e hernioplastias: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV).
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900mg IV dose inicial e 600 mg a cada 6h de cirurgia.

FÍGADO

Hepatectomia: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) + metronidazol 500mg IV.

CIRURGIA GINECOLÓGICA E OBSTÉTRICA

Em obstetrícia, a recomendação atual determina que a antibioticoprofilaxia seja feita antes da incisão cirúrgica e
não após o clampeamento do cordão.
Indicada nas cirurgias ginecológicas: Histerectomia vaginal / abdominal ou laparoscópica, procedimentos
uroginecológicos com colocação de tela; na ooforectomia, miomectomia e histerectomia radical. Nas cirurgias da mama
(nodulectomias, quarantectomias, mastectomias e cirurgias estéticas com próteses.
Não há inciação de antibioticoprofilaxia nas cirurgias perineais, nas correções de cistocele e retocele, no parto
vaginal, em curetagem e circlagem uterina, na histeroscopia diagnóstica, na inserção de dispositivo intra-uterino, na
biópsia de endométrio e em abortamento.

Patógenos comuns: Bacilos Gram negativos entéricos, enterococos, anaeróbios e estreptococos do grupo B.
Obs.: Nas cirurgias oncológicas com manipulação do cólon, recomenda-se a profilaxia semelhante à cirurgia do
cólon: Cefazolina (<120 kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) + metronidazol 500mg IV.
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900mg IV + gentamicina 5mg/kg (não há necessidade de doses
adicionais durante a cirurgia).

CIRURGIA ORTOPÉDICA

A profilaxia está indicada na colocação de próteses articulares (artroplastias), osteossínteses, laminectomia e
demais cirurgias de coluna.
Não há indicação nas cirurgias limpas em mãos, pés, joelhos; nas que envolvem apenas partes moles, tecidos
musculares e tendões.

Para pacientes colonizados por MRSA, indica-se a descolonização prévia, se possível, e a vancomicina deverá ser
associada à cefazolina ou à cefuroxima e não utilizada sozinha, a não ser em casos de alergia aos beta-lactâmicos. A
vancomicina não é superior à cefazolina para Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA), por isso a
necessidade de associação.

Obs.: Se cirurgia com necessidade do uso de torniquete, infundir antes do acionamento do mesmo.

Patógenos comuns: S. aureus e S. epidermidis.
Antibiótico: Cefazolina.
Obs.: Na revisão de artroplastia fazer vancomicina ou teicoplanina + gentamicina.
Dose inicial: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV).
Se vancomicina + gentamicina = Vancomicina 15mg/kg IV no pré-operatório (Iniciar 2h antes) e 15mg/kg IV de
12/12h, por 24h no pós-operatório + gentamicina 5mg/kg (dose única).
Dose intra-operatória: Cefazolina 1g IV de 4/4h.
Dose pós-operatória: Cefazolina 1g IV de 8/8h.
Alergia a betalactâmicos: Vancomicina 15mg/kg IV no pré-operatório (Iniciar 2h antes) e 15mg/kg IV de 12/12h,
por 24h no pós-operatório + gentamicina 5mg/kg (dose única).

CIRURGIA OFTALMOLÓGICA

Não há recomendação para medicação sistêmica. A profilaxia é realizada com antisséptico (iodo-povidona tópico).

CIRURGIA OTORRINOLARINGOLÓGICA

A lliteratura é controversa em alguns procedimentos otorrinolaringológicos e não há um método científico
apropriado para melhores definições.
Não há indicação na amigdalectomia/adenoamigdalectomia e na colocação de tubos de timpanostomia.

Patógenos comuns: Depende da cirurgia.
Limpas - S. aureus, S. epidermidis e estreptococo.
Potencialmente contaminadas – Bacilos Gram negativos entéricos, anaeróbios e S. aureus.
Cirurgias: Ressecção de tumores de ângulo ponto-cerebelar, descompressão de saco endolinfático, neurectomia
vestibular, inserção de próteses, mastoidectomia, septoplastia/rinoplastia com tampão e laringectomia.
Antibiótico: Cefazolina.
Dose inicial: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV).
Dose intra-operatória: Cefazolina 1g IV 4/4h se necessário.

CIRURGIA PLÁSTICA

Fatores de risco relativos aos procedimentos: uso de próteses, lipoaspiração em lipodistrofias ou
para retirada de corpo estranho, retalhos complexos (miocutâneos extensos), grandes descolamentos
cirúrgicos e área operada pouco vascularizada.

Não indicada nas cirurgias limpas sem fator de risco: blefaroplastia, otoplastia, lesões cutâneas
simples e lipoaspiração.
Indicada nas mamoplastias, abdominoplastias, dermolipectomias, retalhos complexos, septoplastias e
rinoplastias com tampão.

Patógenos comuns: S. aureus, S. epidermidis e estreptococo.

CIRURGIA TORÁCICA (NÃO CARDÍACA)

Indicada para a maioria das cirurgias torácicas.
Não indicada nas biópsias (linfonodo e pleuro-pulmonar), pequenas lesões em parede torácica,
drenagem pleural e na traqueostomia.

Patógenos comuns: S. aureus, S. epidermidis, Streptococcus spp, enterobactérias e anaeróbios de boca.
Dose intra-operatória: Cefazolina 1g IV 4/4h.
Dose pós-operatória: Cefazolina 1g de 8/8h.
Duração: 24h.

CIRURGIA UROLÓGICA

Não há indicação de antibioticoprofilaxia nas cirurgias limpas (orquiectomia, postectomia, vasectomia,
varicoceletomia), nos estudos urodinâmicos de baixo risco, na cistoscopia de baixo risco e na pielografia retrógrada
simples de baixo risco.
Recomendações:
1-Coletar urocultura antes do procedimento cirúrgico para todos os pacientes e o mais próximo possível do
mesmo. O ideal é que a urocultura seja NEGATIVA para submeter o paciente ao procedimento.
2-Os pacientes com urocultura positiva devem receber preferencialmente tratamento pré-operatório de
acordo com o antibiograma. Não sendo possível aguardar, iniciar antibiótico, proceder a cirurgia e
completar tratamento após o procedimento.
3-Considerar epidemiologia local de resistência dos uropatógenos aos antimicrobianos sugeridos.

Patógenos comuns: Bacilos Gram negativos entéricos e enterococo.
Biópsia prostática transretal
Antibiótico: Ciprofloxacina 500mg VO 12h antes, 1g 2h antes da biópsia e 500mg VO 12h após a
biópsia ou sulfametoxazol-trimetoprima 800/160mg VO 12h antes, 2h antes da biópsia e
800/160mg VO 12h após.

Nefrectomia limpa
Dose intra-operatória: Não indicado.
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900mg IV.

Prostatectomia aberta
Dose pós-operatória: Cefazolina 1g IV 8/8h.
Alergia a betalactâmicos: Ciprofloxacina 400mg IV dose inicial, 400mg 12/12 intra-operatória.

Ressecção transuretral de próstata/bexiga
Antibiótico: Ceftriaxona 2g IV.
Dose intra-operatória: Ceftriaxona 1g IV de 12/12h.
Alergia a betalactâmicos: Ciprofloxacina 400mg IV dose inicial, 400mg 12/12 intra-operatória.

Estudos urodinâmicos de alto risco, cistoscopia de alto risco e pielografia retrógrada simples
de alto risco
Antibiótico: Norfloxacina 400mg VO 2h antes do procedimento, após de 12/12h.

Cirurgias com manipulação do cólon
Antibiótico: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) + metronidazol 500mg IV.
Dose intra-operatória: Cefazolina 1g IV 4/4h, se necessário.
Alergia a betalactâmicos: Ciprofloxacina 400mg IV dose inicial, 400mg 12/12 intra-operatória + metronidazol
500mg IV.

Orquiectomia com colocação de prótese
Antibiótico: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) dose única.
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900mg IV.

Prótese peniana
Antibiótico: Cefuroxima 1,5g IV.
Dose intra-operatória: Cefuroxima 750mg IV 6/6h.
Dose pós-operatória: Cefuroxima 750mg IV 8/8h.
Alergia a betalactâmicos: Gentamicina 5 mg/kg IV (dose única) + vancomicina 15mg/kg (máx 2g) IV no pré-
operatório (Iniciar 2h antes) e 15mg/kg (máx. 2g) IV de 12/12h.

Nefrolitotomia percutânea (NLPC)
Urocultura negativa antes do procedimento:
Antibiótico: Gentamicina 5 mg/kg IV 24/24h ou ceftriaxona 2g IV 24/24h.
Duração: 24h

Urocultura positiva: Seguir o antibiograma; iniciar 48 às 72h antes do procedimento e manter o
antibiótico como terapia.

CIRURGIA VASCULAR

Indicada no enxerto com prótese vascular e com veia autóloga, na fístula arteriovenosa com prótese,
embolectomia de alto risco, e nas amputações.
Não indicada: Angiografia, angioplastia, trombólise, tratamento de insuficiência venosa superficial e na colocação
de filtro de veia cava e embolectomia de baixo risco.
Não há consenso para implante de cateter de longa permanência, mas há indicação em pacientes
imunossuprimidos antes da quimioterapia ou com história de infecção de cateter.

Patógenos comuns: S. aureus, S. epidermidis e bacilos Gram negativos entéricos.
Fístula arteriovenosa com prótese:
Antibiótico: Cefazolina (<120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV) dose única.
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900mg IV no pré-operatório.

Enxerto com veia autóloga:

Enxerto com prótese vascular:
Obs.: Se possibilidade de Gram negativo nos alérgicos a betalactâmico, associar gentamicina 5mg/kg (dose
única).

Amputação por gangrena seca:

Amputação por gangrena úmida:
Antibiotico: Clindamicina 900mg IV + ciprofloxacina 400mg IV.
Dose intra-operatória: Clindamicina 600mg IV 6/6h + ciprofloxacina 400mg IV 12/12h.
Dose pós-operatória: Clindamicina 600mg IV 6/6h + ciprofloxacina 400mg IV 12/12h.
Duração da profilaxia/tratamento: Adequar conforme culturas e manter esquema conforme evolução clínica.

NEUROCIRURGIA

A maioria das neurocirurgias é considerada limpa, exceto as com acesso transesfenoidal.
Indicada em todas as neurocirurgias encefálicas, independente da colocação de prótese e na biópsia
estereotáxica.
Laminectomia e demais cirurgias de coluna: Ver a sessão de CIRURGIA ORTOPÉDICA.

Patógenos comuns: S. aureus e S. epidermidis.
Craniotomia sem implantação de prótese:
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900 mg IV e a cada 6h de cirurgia.

Craniotomia com colocação de corpo estranho:
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900 mg IV e a cada 6h de cirurgia.

Cirurgias com acesso transesfenoidal:
Antibiótico: Cefuroxima 1,5g IV.
Dose intra-operatória: Cefuroxima 750mg IV 4/4h se necessário.
Alergia a betalactâmicos: Clindamicina 900 mg IV dose inicial e 600 mg a cada 6h de cirurgia.

Tabela 1. Doses recomendadas e intervalo para repique dos antimicrobianos usados em antibioticoprofilaxia
cirúrgica
Dose Recomendada Intervalo para
Meia-vida em repetição da
Tempo de infusão do
Antimicrobiano adultos com funçãodose (h), a partir
Adulto Pediátrica* antimicrobiano
renal normal (h) da dose pré-
operatória**
3g (2g ampicilina/1g 50 mg/kg de

Ampicilina-sulbactam 10 a 15 minutos 0,8-1,3 2
sulbactam) ampicilina
Ampicilina 2g 30mg/kg 10 a 15 minutos 1-1,9 2
Cefazolina 2g ; ≥120 kg = 3g 30mg/kg 5 minutos 1,2-2,2 4
50mg/kg de
Cefuroxima 1,5 5 minutos 1-2 4
ampicilina
Ceftriaxona 2g 50-75mg/kg 30 minutos 5,4-10,9 NA
Ciprofloxacina 400mg 10mg/kg 60 minutos 3-7 NA
Clindamicina 900mg 10mg/kg 10-60 min (30mg/min) 2-4 6
Ertapenem 1g 15mg/kg 30 minutos 3-5 NA
Gentamicina 5mg/kg (dose única) 2,5mg/kg 30-120 minutos 2-3 NA
Levofloxacina 500mg 10mg/kg 60 minutos 6-8 NA
15mg/kg
(Neonatos
Metronidazol 500mg <1200mg deverá 30-60 minutos 6-8 NA
receber dose única
de 7,5mg/kg)
Sulfametoxazol +
trimetoprim (IV)
800/160mg 60-90 minutos NA
1g 60 minutos; >1g 90
15mg/kg
Vancomicina 15mg/kg minutos; >1,5g 120 6-10 NA
(máximo 2g) minutos
Antibioticos orais para o preparo mecânico em cirurgia coloretal
Metronidazol 1g 15mg/kg 6-10 NA
2-3 (3% absorvidos

em condições
Neomicina 1g 15mg/kg gastrointestinais
NA
normais
IV= Intravenoso
NA = Não aplicável
*A dose máxima pediátrica não deve exceder a dose de adulto
**Em procedimentos prolongados, pode haver necessidade de repique mesmo nos antimicrobianos "NA"
Adaptado do Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery (Am J Health-Syst Pharm. 2013; 70:195-283)

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Medicina da Universidade de São Paulo, 2018.
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https://www.albertahealthservices.ca/assets/Infofor/hp/if-hp-antimicrobial-stewardship-surgical-
prophylaxis.pdf.

SEPSE E CHOQUE SÉPTICO

Guilherme Brenande Alves Faria

Introdução e Epidemiologia

A sepse é um diagnóstico sindrômico relativamente novo, inicialmente definido em 1992, baseado nos
conceitos de resposta inflamatória. Sua definição e manejo foram aperfeiçoados ao longo dos anos, até o consenso
mais recente, de 2016, quando passamos a entender a sepse como a manifestação de uma ou mais disfunções
orgânicas relacionadas a um quadro infeccioso (1).
A sepse e o choque séptico representam problemas de saúde pública em todo o mundo, com milhões de
casos anuais e elevada mortalidade (2). O número real de casos de sepse no Brasil não é conhecido, mas os
dados disponíveis mostram uma prevalência nas Unidades de Terapia Intensiva de cerca de 30% e letalidade que
pode superar aos 50%, principalmente nos hospitais públicos vinculados ao SUS (3).

Fisiopatologia

Embora extremamente complexa, a sepse e as suas disfunções orgânicas se relacionam com o
desequilíbrio entre a resposta do hospedeiro ao agente agressor (seu mecanismo básico de defesa) e a resposta
anti-inflamatória do organismo que visa regular os mecanismos de resposta inicial. Todo este processo é hoje
reconhecido como o desequilíbrio da homeostase celular (4).
Esse desequilíbrio leva a alterações da circulação sistêmica, alterações celulares e alterações da
microcirculação do hospedeiro.
Dentro destes conceitos, é notória a importância evidenciada do fator de necrose tumoral (TNF) na gênese
do choque séptico, inclusive com algumas tentativas frustradas de terapias direcionadas nos últimos anos (4).

Quadro Clínico

A triagem inicial dos pacientes na unidade de emergência era até recentemente baseada unicamente nos
critérios de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), que envolvem a presença dois ou mais sinais dentre alteração
da temperatura (>38C ou <36C), taquicardia (>90/min), taquipnéia (>20/min) e leucometria (>12000/mm³ ou
<4000/mm³ ou >10% de formas imaturas). Mais recentemente, a aplicação de um escore simplificado chamado
“quick SOFA” ou qSOFA foi recomendada, por se associar a desfecho e possivelmente um aumento no valor
preditivo positivo para a identificação do paciente séptico, sendo o escore considerado positivo quando
encontramos dois ou mais dos sinais a seguir: taquipnéia (<22/min), alteração do estado mental (nível ou conteúdo
da consciência), hipotensão (PA sistólica <100mmHg) (1).
As manifestações clínicas se relacionam com os quadros infecciosos de base, sendo os mais frequentes a
pneumonia, a infecção intra-abdominal e a infecção urinária. Entretanto, qualquer quadro infeccioso é capaz de
iniciar os mecanismos de desequilíbrio da homeostase citados anteriormente.
De uma forma geral, os sinais e sintomas observados no paciente com sepse são referentes ao
desenvolvimento de disfunções orgânicas, listados de uma forma didática na tabela 1. O conceito de disfunções
orgânicas não é uma novidade, e a forma mais contemporânea de classificação da sepse requer a aplicação do
escore de SOFA (Sequential Organ Function Accessment) completo, relacionando-se diretamente a prognóstico, e
listado na tabela 2.
Cabe ressaltar a necessidade do uso correto das ferramentas do qSOFA e do SOFA. Enquanto o qSOFA,
ferramenta mais simplificada, deve ser a eleita para nova avaliação básica ou triagem inicial, a avaliação médica
subsequente deve ser realizada baseada no escore de SOFA, por ter tanto sensibilidade quanto especificidade
maiores.

Tabela 1 - Manifestações da sepse relacionadas aos diversos órgãos e sistemas
Sistema Sinais e sintomas
Taquicardia, hipotensão, edema periférico, diminuição da perfusão, livor,
Cardiovascular
hiperlactatemia, elevação da troponina
Neurológico Redução do nível de consciência, confusão, agitação, delirium
Respiratório Taquipnéia, dispneia, cianose, hipoxemia
Renal Oligúria/anúria, elevação de escórias nitrogenadas, acidose metabólica
Colestase, aumento de enzimas canaliculares e elevação de
Hepáticas
transaminases
Hematológica Plaquetopenia, anemia, leucocitose, coagulopatias.
Hiperglicemia, hipertrigliceridemia, catabolismo proteico,
Endócrinas e metabólicas hipoalbuminemia, comprometimento de produção hormonal supra-renal e
tireoidiano
Distensão abdominal, diarreia, gastroparesia, adinamia ileal, úlceras de
Gastrointestinal
estresse, hemorragia digestiva.

Tabela 2 - Escore SOFA
ESCORE SOFA (Sequential Organ Failure Assessment Score)
Dois Pontos ou mais permitem classificar a Infecção como Sepse
Sistema Pontuação
0 1 2 3 4
Respiratório
<200 com suporte <100 com suporte
PaO2/FiO2, mmHg >400 <400 <300
ventilarório ventilatório
Coagulação
Plaquetas (x10³/mcl) >150 <150 <100 <50 <20
Hepático
Bilirrubinas (mg/Dl) <1,2 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 >12
Em uso de Em uso de Nora Em uso de Nora
Cardiovascular PAM>70 PAM<70
Dobutamina <0,1 mcg/kg/min >0,1mcg/kg/min
Sistema Nervoso Central
Escala de coma de
15 13-14 10-12 6-9 <6
Glasgow
Renal
Creatinina (mg/Dl) <1,2 1,2-1,9 2,0-3,4 3,5-4,9 >5
Débito Urinário (ml/d) <500 <200

Diagnóstico e Tratamento

Durante os últimos 20 anos, diversos trabalhos foram empreendidos com vistas a definir a melhor forma de
diagnosticar e tratar a sepse, e, após tantas tentativas, poderíamos ter a ousadia de resumir tudo em apenas uma
palavra: precocidade.
A sepse é um problema de saúde pública mundial, e para cumprir as metas de diagnóstico e tratamento
precoces, recomenda-se às instituições a adoção do atendimento protocolizado. Dentro deste atendimento
protocolizado, podemos resumir em sete as intervenções mais importantes a serem empregadas, divididas em
pacotes (bundles) de uma e seis horas, vide tabela 3. (5,6). Algumas instituições com protocolos maduros já
definiam como meta a coleta de hemoculturas e lactato, bem como o início do antibiótico de amplo espectro ainda
na primeira hora, o que só foi oficialmente incorporado aos bundles em 2018 (6).

Tabela 3 - Pacotes (ou bundles) de 1 e 6 horas para o manejo da sepse
Pacote de 1 hora
Coleta de lactato sérico para avaliação perfusional
Coleta de hemocultura (idealmente antes do início da antibioticoterapia)
Início de antibióticos de largo espectro, por via endovenosa
Reposição volêmica precoce e agressiva em pacientes com hipotensão ou lactato aumentado (duas
vezes o valor de referência ou mais)
Uso de vasopressores (inicialmente noradrenalina) para manter pressão arterial média acima de
65mmHg
Pacote de 6 horas (pacientes com hipotensão persistente ou hiperlactatemia inicial)
Reavaliação da volemia e perfusão tecidual
Reavaliação dos níveis de lactato em pacientes com hiperlactatemia inicial

A coleta inicial de hemoculturas tem importância não apenas para o diagnóstico microbiológico da sepse,
mas também exibe o poder de ajuste da terapêutica, tanto para escalonar um tratamento inicialmente ineficaz,
quanto, e talvez de forma mais contundente, permitir descalonar um esquema desnecessariamente amplo,
diminuindo assim a pressão de seleção de germes multirresistentes.
O lactato inicial é um excelente marcador de beira leito da hipoperfusão tecidual, relacionando-se ao choque
quando medidas iniciais são superiores a 4mM/L. Tão importante quanto a dosagem inicial, recomenda-se uma
segunda coleta, após as 6 horas iniciais do tratamento, naqueles com lactato inicial elevado, visto que o
clareamento deste lactato elevado se mostra um bom marcador prognóstico.
O início precoce do antibiótico, por via intravenosa, é de suma importância no tratamento, e nenhuma outra
medida deve atrasar a administração, por levar a uma redução da bacteremia inicial. Outra medida igualmente
importante é o rápido controle cirúrgico do foco (por exemplo, drenar um abscesso), desde que tecnicamente
possível.
A hipoperfusão tecidual deve ser tratada de forma contundente, de forma mais usual com a reposição rápida
de solução cristaloide nas primeiras horas, totalizando 30ml/kg. Aqueles pacientes que persistem hipotensos após
esta reposição inicial, usualmente aqueles com pressão arterial média menos que 65mmHg, devem receber
agentes vasopressores, hoje sendo recomendado inicialmente a noradrenalina. Vale lembrar que não se deve
aguardar a instalação de um acesso central para o seu início, a infusão pode ser iniciada em uma veia periférica
adequadamente puncionada enquanto se providencia um acesso central adequado para a continuidade da infusão.
Para os pacientes refratários à noradrenalina, pode ser necessário o acréscimo de um segundo vasopressor,
escolhido dentre adrenalina ou vasopressina.

Qualidade no Atendimento: os protocolos gerenciados

É de suma importância quando falamos em sepse lembrar da recomendação atual da implementação
institucional de protocolos gerenciados para o diagnóstico e tratamento precoce da sepse (5).
Este processo envolve a definição do time envolvido, elaboração dos indicadores a serem mensurados e dos
treinamentos que serão oferecidos às equipes de atendimento, coleta de dados e mensuração de resultados,
divulgação dos mesmos e adoção de estratégias de melhoria continuada, associada a novos treinamentos. O
Instituto Latino-americano de Sepse (www.ilas.org.br) oferece diversos materiais e sugestões para a
implementação e acompanhamento destes protocolos gerenciados, bem como permite aos hospitais envolvidos
participar de comparativos com outras instituições.
Neste processo, vale sempre lembrar que a instituição de protocolos jamais deve tolher o senso crítico do
médico ao avaliar o paciente, que sempre deve ter adequada história e avaliação clínica, a despeito de qualquer
escore de triagem ou valores laboratoriais (7).

Referência Bibliográficas

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third
International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb
23;315(8):801-10.
2. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of
severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care.
Crit Care Med. 2001 Jul;29(7):1303-10.
3. Silva E, Dalfior Junior L, Fernandes Hda S, Moreno R, Vincent JL. Prevalence and outcomes of
infections in Brazilian ICUs: a subanalysis of EPIC II study. Rev Bras Ter Intensiva. 2012
Jun;24(2):143-50.
4. Deutschman CS, Tracey KJ. Sepsis: current dogma and new perspectives. Immunity. 2014 Apr
17;40(4):463-75.
5. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis
Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Crit Care
Med. 2017 Mar;45(3):486-552.
6. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 Update. Crit Care
Med. 2018 Jun;46(6):997-1000.
7. Gomes JA. Sepsis: Mr. Machado's criteria. Rev Bras Ter Intensiva. 2017 Apr-Jun;29(2):261-3.

FEBRE DE ORIGEM INDETERMINADA

Andréa Cabral
Alexandre Durand

A maioria das desordens febris resolvem-se dentro das primeiras 2-3 semanas, seja pelo curso autolimitado
(como nas infecções virais), seja pela resposta ao tratamento antibiótico e/ou cirúrgico (como nas infecções
bacterianas). Porém, uma vez ou outra, aparecem casos nos quais o período febril se prolonga além do esperado e
o diagnóstico permanece indefinido, a despeito de uma série de consultas e exames. Para estudá-los melhor, os
pesquisadores cunharam o termo “febre de origem indeterminada” (FOI). Em sua forma clássica (FOI clássica), o
paciente é imunocompetente e adquiriu a doença na comunidade (Tabela 1). As formas nosocomial, associada à
neutropenia, e associada ao HIV, foram definidas a parte, por refletirem realidades clínicas (etiologias, prognóstico)
bem diferentes (Tabela 2).

Tabela1: Definição da FOI clássica
Febre > 37,8oC* em várias ocasiões,

Duração do problema > 3 semanas,
Investigação negativa após > 2 consultas ou > 3 dias de hospitalização,
Paciente não-hospitalizado quando do início do quadro,
Imunocompetente.
*Temperatura axilar.

Tabela 2: Definição da FOI em situações particulares
FOI nosocomial
Pacientes internados,
Febre > 37,8oC* em várias ocasiões, não presente ou incubada na admissão,
Investigação inconclusiva (incluindo culturas) após 3 dias.
FOI em neutropênicos
Neutófilos < 500/mm3,
Investigação inconclusiva (incluindo culturas) após 3 dias.
FOI associada ao HIV
Pacientes soropositivos para HIV,
Investigação inconclusiva após 4 semanas (ptes ambulatoriais) ou após 3 dias (ptes internados).
*Temperatura axilar.

Para definir a FOI, a investigação diagnóstica inicial deve ser inconclusiva, mesmo após anamnese, exame
físico e exames complementares iniciais de triagem (Tabela 3).

Tabela 3: Exames de triagem para moléstias febris
1. Hemograma e hematoscopia
2. Eletrólitos e função renal
3. Enzimas hepáticas (transaminases, fosfatase alcalina, LDH)
4. Exame de urina (elementos anormais e sedimento)
5. Proteína C reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentação (VHS)
6. Fator antinuclear (FAN) e fator reumatoide (FR)
7. Eletroforese de proteínas
8. Hemoculturas (3 amostras) e urinocultura
9. Radiografia de tórax e ultrassonografia abdominal
10. Exame da gota espessa

1 FOI clássica

A maior parte dos trabalhos científicos sobre FOI comtemplam o tipo clássico. Por isso, daremos ênfase a
este grupo clínico.

1.1 Categorias etiológicas

Para facilitar a investigação, podemos dividir FOI clássica em 5 grupos etiológicos: (1) infeccioso, (2)
neoplásico, (3) inflamatório não-infeccioso, (4) miscelânea, (5) indefinido. Esta subdivisão tem sido bastante
explorada nos estudos sobre etiologia da FOI clássica, obtendo-se seus percentuais relativos. Abaixo comparamos
os dados de 4 regiões geográficas.

Compare o percentual de etiologia infecciosa entre EUA & Europa versus Índia versus Brasil (27% e 33%
versus 50% versus 43%). Isto reflete a importância da geografia na causalidade da FOI clássica. Nos países
tropicais, especialmente aqueles em desenvolvimento, as causas infecciosas acabam predominando. Isto se deve,
em grande parte, à maior prevalência das doenças infecto-parasitárias tropicais e da tuberculose. Repare também
que, com a exceção da Europa, o percentual de causas indefinidas era, na época (anos 80 e 90), relativamente
baixo, entre 5-8%. Porém, curiosamente, este percentual vem tornando-se cada vez maior ao longo dos séculos,
como mostram os dados abaixo:

Isto é explicado pela redução do tempo para diagnosticar certas doenças febris, como endocardite,
abscessos viscerais e neoplasias, que agora, em muitos lugares, é inferior a 3 semanas, descartando tais
entidades do rol de causas de FOI.
Além da geografia, a faixa etária também modifica significativamente o percentual relativo dos grupos
etiológicos de FOI clássica, como mostra a figura seguinte.

É notório o aumento dos casos infecciosos, neoplásicos e doenças do tecido conjuntivo em idosos. A arterite
temporal é uma causa de capital importância de FOI em idosos e se encaixa no terceiro grupo etiológico. Nos
jovens, o percentual de febre não-diagnosticada é bem maior (29% versus 9%).

1.2- Etiologias mais importantes

O número de causas etiológicas possíveis de FOI clássica é bastante grande, se contarmos com todos os
relatos dos estudos nacionais e internacionais. Assim, serão selecionadas as causas mais importantes, seja pela
sua frequência, seja por sua potencial gravidade e possibilidade de tratamento (Tabela 4).

Tabela 4: Causas importantes de FOI clássica
Infecciosas Doenças do tecido conjuntivo
- Tuberculose* - Doença de Still do adulto*
- Abscessos* - Lúpus eritematoso sistêmico*
- Osteomielite* - Arterite temporal*
- Endocardite* - Polimialgia reumática*
- Malária* - Poliarterite nodosa
- Calazar* - Vasculite crioglobulinêmica
- Febre de Katayama - Sarcoidose
- Doença de Chagas Miscelânea
- Gonococcemia - Febre medicamentosa*
- Meningococcemia crônica - Hematoma oculto*
- Tromboflebite séptica - Doença tromboembólica*
- Espondilodiscite - Hepatite alcoólica
- Brucelose - Feocromocitoma
Neoplásicas - Doença de Addison
- Linfomas* - Síndrome de Schnitzler
- Leucemias* - Febre familiar do Mediterrâneo
- Carcinoma renal - Síndrome hiper-IgD
- Hepatocarcinoma - TRAPS
- Metástases hepáticas - Febre habitual
- Mixoma atrial - Febre factícia
*As mais importantes.

Deixaremos para falar alguns detalhes sobre algumas delas mais para o final, como a tuberculose e os
linfomas. Agora vamos direto à abordagem diagnóstica.

1.3 Abordagem diagnóstica

Ø PISTAS DA ANAMNESE E EXAME FÍSICO

Dada a gama infindável de possibilidades diagnósticas, a abordagem diagnóstica começa com a retomada
da anamnese e exame físico, desta vez de uma forma mais minuciosa e direcionada, procurando-se aquilo que se
chama de “pistas diagnósticas potenciais”. A Tabela 5 contém as principais.

ANAMNESE
Dado da História Suspeita Diagnóstica
Perda ponderal > 1kg por semana, idade > 65 anos Doença neoplásica
Mialgia e prostração Doença bacteriana
Cirurgia abdominal prévia Abscesso abdominal ou pélvico
Anticoagulantes Hematomas internos
Viajem para zonas endêmicas Doenças infecto-parasitárias tropicais
Exposição a animais domésticos Toxoplasmose, bartonelose, toxocaríase
Drogas intravenosas Endocardite
Fármacos Febre medicamentosa
EXAME FÍSICO
Sítio Examinado Achado Suspeita Diagnóstica
Cabeça Pontos sinusais dolorosos ---------- Sinusite
Artéria temporal Nódulos, ↓ pulsação ------------------ Arterite temporal
Lesão ulcerada -------------------------

Histoplasmose
Orofaringe Paracoccidioidomicose
Abscesso periapical
Dente sensível -------------------------
Fundoscopia, conjuntiva Tubérculos coroides ------------------ Tuberculose miliar

Mancha de Roth, petéquia ---------- Endocardite
Tireoide Aumento, sensibilidade -------------- Tireoidite subaguda
Coração Sopro ------------------------------------- endocardite
Malária, Calazar
Abdome Esplenomegalia ------------------------ Endocardite,
Neoplasia hematológica
Dor e flutuação perirretal ------------ Abscesso perirretal

Reto
Dor e flutuação prostática ----------- Abscesso prostático
Nódulo testicular ----------------------- Poliarterite nodosa

Genitália
Nódulo epididimal ---------------------- Tuberculose miliar
Lesão discoide ------------------------- Lúpus eritematoso

Pele e unhas Petéquias -------------------------------- Endocardite, meningococcemia
Lesões nodulares ---------------------- Sarcoidose, vasculites

Como sabemos, são descritos alguns “padrões de febre” que, segundo a literatura antiga, podem sugerir
determinadas doenças (veja a figura).

Os estudos da era moderna têm dado pouca ênfase a esses padrões, pois as relações com diagnóstico são
relativamente inconsistentes. Contudo, não devem ser de todo desconsiderados. Por exemplo, em pacientes de
zona malarígena a febre cotidiana, terçã e quartã ainda sugerem, respectivamente, P. falciparum, P. vivax. P.
malariae. A febre do linfoma de Hodgkin eventualmente se apresenta de forma recorrente (periódica),
caracterizando a famosa febre de Pel-Ebstein.
A duração da febre também é um dado importante. Doenças febris > 3 meses de duração sem diagnóstico
falam contra causa infecciosa, e aquelas com duração > 1 ano dificilmente são neoplásicas. A resposta da febre a
antitérmicos decididamente não é um dado confiável, embora há indícios que a febre infecciosa responde menos
ao naproxeno do que a neoplásica (teste do naproxeno).
Em relação aos exames laboratoriais de triagem, valem algumas observações:
1. Proteína C reativa > 100mg/L sugere doença bacteriana,

2. Um VHS > 100mm/h sugere arterite temporal, osteomielite ou tuberculose miliar,
3. Elevação da fosfatase alcalina acometimento hepático,
4. Pancitopenia sugere acometimento da medula óssea.
O teste tuberculínico (PPD) é acrescentado na lista de exames de triagem em diversas fontes. Em nosso
meio, ele perde bastante em especificidade, já que a vacina BCG faz parte de nosso calendário vacinal. Entretanto
um teste forte positivo (> 10mm) sugere mais infecção tuberculosa do que apenas a reação vacinal. Recentemente,
o chamado teste de liberação do interferon-gama, ou teste IGRA (Interferon Gama Release Test), pode substituir o
PPD, com a vantagem da ausência de falsos-positivos em pessoas que tomaram a BCG. Contudo, vale lembrar
que ambos os exames (PPD e IGRA) indicam que o indivíduo foi infectado pelo bacilo e não necessariamente tem
a doença tuberculosa. Além disso, grande parte dos pacientes com a forma disseminada (miliar) da tuberculose
são PPD e IGRA negativos.

ØCULTURAS E MICROBIOLOGIA

O exame microbiológico é essencial na propedêutica da FOI. De acordo com o caso, diversos materiais
podem ser colhidos para microscopia e cultura, como escarro, coleções, líquido pleural, ascítico e, em casos
selecionados o líquido céfalo-raquidiano. Pela sua facilidade e elevado custo-benefício, dois materiais devem ser
sempre colhidos cultura bacteriológica, sangue e urina. Três amostras de hemocultura (em sítios diferentes) e
uma amostra de urinocultura devem ser coletados o quanto antes. Vale ressaltar que hemoculturas negativas
ocorrem em 8-15% de pacientes com endocardite bacteriana. A causa mais comum de falsos-negativos é a coleta
durante uso de antibióticos. Se for possível, suspende-se o antibiótico por 1 semana e repete-se a coleta de
hemoculturas. Bactérias fastidiosas, como a Bartonella sp., precisam de maios de cultura especiais e mais tempo
de incubação (ver adiante). A bacterioscopia e a cultura para o bacilo da tuberculose tem rendimento relativamente
baixo na tuberculose miliar, uma importante causa de FOI clássica.

ØEXAMES DE IMAGEM (TC, RM, GÁLIO-67, PET-SCAN, ECOCARDIOGRAMA)

Em pacientes com FOI clássica, por definição, os exames de imagem rotineiros não foram suficientes para
definir o diagnóstico. Neste momento, deve-se recorrer aos exames de imagem de maior custo. A realização de TC
de tórax, abdome e pelve pode ser de grande ajuda no diagnóstico, especialmente quando positivos para alguma
anormalidade. Entretanto, é fato que o índice de falso-negativo não é pequeno. Mesmo abscessos em órgãos
sólidos podem passar despercebidos, seja por distorções da anatomia normal, seja pelo pequeno tamanho. Num
estudo de FOI clássica, o rendimento da TC foi de apenas 10%. A ressonância magnética (RM) tem melhor
definição que a TC para o estudo do SNC, coluna vertebral e sistema vascular. Devemos também lembrar a
vesícula biliar é mais bem avaliada por USG.
A tendência atual é começar a investigação imaginológica dos pacientes com FOI, especialmente na
ausência de pistas diagnósticas clínicas, não por TC ou RM, mas por exames cintilográficos, que utilizam a
medicina nuclear. O primeiro destes a ser utilizado com bons resultados foi a cintilografia com Gálio-67. Este
exame utiliza o citrato de gálio-67, contendo o íon Ga+3 radioativo. Pela sua semelhança química com o íon Fe+3,
ele se liga à lactoferrina dos leucócitos, concentrando-se nos tecidos inflamados e neoplásicos. A imagem de corpo
inteiro avalia os sítios onde o gálio-67 se acumula e, assim, descartando-se a captação orgânica normal, pode-se
detectar um foco infeccioso ou neoplásico, que pode ser a causa da FOI (figura).
Nas últimas décadas, o exame do gálio-67 tem sido substituído pela 18FDG-PET scan ou 18FDG-PET/TC.
Trata-se da tomografia com emissão de pósitrons, que utiliza o radionuclídeo flúor-18 (emissor de pósitrons),
incorporado na molécula de FDG (fluorodesoxiglicose). Como a glicose (e, portanto, também a FDG) concentra-se
em todas as células de elevado metabolismo, a imagem de escaneamento corporal poderá demonstrar focos
inflamatórios, infecciosos e neoplásicos, desconsiderando-se, é claro a captação dos tecidos normais (como o
cérebro). Atualmente, utiliza-se um exame de imagem que incorpora as informações da PET com a imagem da TC
(figura).

O principal papel dos exames cintilográficos, seja o 67Ga ou a 18FDG-PET não exatamente a confirmação do
diagnóstico, mas sim a localização do diagnóstico. Sua imagem orienta o internista a escolher o melhor sítio de
biópsia. Um exame de TC (ou RM) pode ser indicado para avaliar com mais precisão o órgão ou tecido que se
deseja biopsiar.
Nos casos suspeitos de endocardite (portadores de prótese valvar, ou sopro no exame físico) requerem a
realização de um ecocardiograma. Idealmente, este deve ser transesofágico, dada a baixa sensibilidade do
exame transtorácico (60-70% versus 90-95%). A solicitação indiscriminada de ecocardiograma para todos os casos
suspeitos de FOI não é recomendada.

ØBIÓPSIAS

Doenças como tuberculose, outras granulomatoses, vasculites, linfomas e outras neoplasias só podem ter
seus diagnósticos confirmados pela análise histopatológica. Em primeiro lugar, exemplifiquemos os casos de
biópsias indicadas por pistas clínicas. Lesões cutâneas elevadas devem ser biopsiadas. Nódulos subcutâneos,
testiculares ou epididimais, bem como linfonodos periféricos aumentados, especialmente aqueles com diâmetro
acima de 1cm (ou de qualquer diâmetro em localização infraclavicular), devem ser submetidos a uma biópsia
excisional. A histopatologia convencional deve ser complementada pela imunohistoquímica, na suspeita de
linfomas. Idosos com FOI clássica, perda ponderal e VHS > 80mm/h merecem a realização de múltiplas biópsias
das artérias temporais, mesmo na ausência de nodulações, já que a arterite temporal é um diagnóstico
relativamente comum e tratável. A biópsia da medula óssea está indicada na presença de pancitopenia, de
alterações expressivas no hemograma, ou ainda na presença de certas pistas indicando tuberculose miliar, calazar,
brucelose, linfomas, leucemias, metaplasia mieloide (leucoeritroblastose) e discrasias plasmocitárias (pico
monoclonal de imunoglobulina).
Em muitos casos de FOI, o foco da doença é interno e exige uma biópsia invasiva. Já houve uma época que
biópsias orgânicas percutâneas realizadas às cegas era procedimentos válido na investigação de FOI. Hoje em dia,
elas foram completamente substituídas pelas biópsias guiadas por exames de imagem. Por exemplo, imagine que
na investigação de uma FOI, a 67Ga-cintilografia ou a 18FDG-PET revelaram um foco hipercaptante no fígado.
Neste caso, a biópsia hepática será sem dúvida uma excelente opção, mas deverá ser guiada pela TC. Outros
exemplos são lesões em linfonodos internos, lesões pulmonares ou renais. A melhor estratégia para biópsia varia
caso a caso. Por exemplo, adenopatias no mediastino podem ser abordadas por broncoscopia (biópsia
transbrônquica) ou por mediastinoscopia, na dependência da anatomia da lesão. O mesmo princípio vale para
coleções sugestivas de abscesso – a sua punção deve ser preferencialmente guiada por um exame de imagem
adequado.

ØPROVA TERAPÊUTICA

As indicações para a realização de prova terapêutica nos pacientes com FOI são muito restritas e devem ser
feitas em condições bem definidas. Não existe motivo parta utilizar-se a terapêutica de prova quando órgãos vitais,
como coração, pulmão, rins ou cérebro, não estão seriamente comprometidos. A presença de febre, mesmo que o
quadro impressione inicialmente, não justifica terapêutica intempestiva. Observam-se com frequência, tentativas
terapêuticas iniciadas e abandonadas rapidamente, em favor de uma reavaliação clínico-laboratorial mais
completa. As desvantagens da terapêutica de prova são múltiplas. Alguns medicamentos podem produzir melhora
aparente sem atacar realmente a doença de base. Corticoides são potentes antitérmicos e podem produzir uma
melhora parcial em doença infecciosas, mas acabam por provocar disseminação das mesmas e até aumento da
mortalidade. Antibióticos empíricos podem trazer uma resposta incicial mesmo quando não são específicos para
uma dada doença. Enfim, a terapêutica empírica mal indicada atrapalha mais do que ajuda, obscurecendo o
quadro clínico já confuso, acrescentando mais febre, icterícia, farmacodermias, leucopenia, diarreia ou outros
sintomas.
No entanto, há casos selecionados em que a prova terapêutica pode ser bem indicada:
1. Doenças graves, rapidamente progressivas, com ameaça à estabilidade de sistema fisiológico

principal. Mesmo nessas situações, sempre há tempo suficiente para coleta de material para
exames, inclusive culturas e biópsias;
2. Doenças crônicas: progressivas, nas quais, após propedêutica exaustiva, a maioria das
possibilidades diagnósticas foi excluída, restando uma ou duas mais prováveis, sendo que existe
tratamento eficaz para pelo menos uma delas.
Ao se decidir pela terapêutica de prova, cumpre observar algumas normas: (1) evitar drogas às quais o
paciente é sabidamente hipersensível, (2) atribuir significação diagnóstica à terapêutica de prova (o medicamento
empregado deverá ter espectro limitado, se possível, específico para determinada doença).

1.4 Prognóstico

Obviamente, o prognóstico é dependente da etiologia da FOI. A demora no diagnóstico afeta adversamente
o prognóstico especialmente em infecções intra-abdominais, tuberculose miliar, neoplasias, doenças fúngicas
disseminadas, malária, calazar e tromboembolismo pulmonar recorrente. Postergar o tratamento de um paciente
com arterite temporal pode custar a visão do indivíduo. Numa série de 100 pacientes acompanhados com FOI
clássica, em 1985, dos 9 indivíduos que faleceram sem diagnóstico, em 7 deles, a autópsia revelou causas
completamente tratáveis e curáveis.
Contudo, hoje se sabe que aqueles casos de FOI, já investigados e reinvestigados por equipes experientes
por vários meses, e submetidos a uma propedêutica completa, possuem um prognóstico razoavelmente bom. A
maioria dos casos acaba resolvendo espontaneamente e a mortalidade em 5 anos é < 3%.
Uma atenção especial deve ser dada aos idosos, que possuem uma incidência maior de doenças
potencialmente fatais, dentre os casos de FOI. O mesmo vale também para paciente debilitados por comorbidades.
Por vezes, a investigação requer alguns períodos de internação para agilização de exames.

1.5 Algumas causas FOI clássica que merecem comentários à parte

Aqui apresentamos os detalhes específicos importantes a algumas entidades nosológicas que devem estar
na mente dos médicos durante a investigação dos casos de FOI clássica.

Ø TUBERCULOSE

A tuberculose é a causa infecciosa mais comum na maioria das séries. Geralmente, os casos são de
tuberculose extrapulmonar ou tuberculose disseminada (miliar). Por ser uma doença completamente
tratável e potencialmente fatal, seu diagnóstico não pode ser omitido. O resultado dos primeiros
exames é inespecífico, sendo comum anemia, elevação do VHS e da fosfatase alcalina. O PPD é
negativo em 50% dos casos, por anergia cutânea. Duas pistas importantíssimas no exame físico são
um nódulo no epidídimo e tubérculos coroides na fundoscopia. Os exames de imagem como a TC de
tórax, abdome e pelve devem ser utilizados para rastreamento de lesões, para estabelecer os
melhores sítios para biópsia. A bacterioscopia e a cultura de espécimes como escarro induzido,
lavado broncoalveolar, líquido pleural e ascítico são importantes quando positivos, mas a sua
negatividade certamente não afasta o diagnóstico. Este acaba sendo tendo que ser confirmado pelo
estudo histopatológico e bacteriológico de fragmentos de biópsias. O encontro de granulomas já é
sugestivo, e pode justificar uma prova terapêutica com drogas tuberculostáticas. As biópsias pulmonar
e hepática mostram granuloma em 80% e 90%, respectivamente, dos pacientes com tuberculose
miliar. A biópsia da medula óssea é positiva para granuloma em 50% dos casos dos pacientes em
geral, e em 80% daqueles com alterações no hemograma.

Ø ABSCESSOS

Abscessos ocultos estão usualmente localizados no abdome e na pelve. As condições clínicas que
predispõem à sua formação são cirurgia recente, diabetes, cirrose e uso de esteroides ou
imunossupressores. Os abscessos surgem quando há rotura de uma barreira, como o intestino
delgado em casos de apendicite, diverticulite, trauma ou doença inflamatória intestinal. Quando a
rotura é selada espontaneamente, a peritonite local se converte em abscesso. Estes costumam se
desenvolver em sítios como região subfrênica, omento, retroperitônio, fundo de saco de Douglas ou
pelve. O abscesso hepático pode ser bacteriano ou amebiano, o primeiro deriva de supurações
biliares ou peritoneais. Os abscessos renais e perinefréticos são complicações bem conhecidas da
pielonefrite, especialmente em caso de obstrução ou calculose. Já o abscesso esplênico é quase
sempre por disseminação hematogênica, sendo a endocardite bacteriana a sua causa mais comum.

Ø ENDOCARDITE

Uma causa clássica de FOI é a endocardite infecciosa com hemoculturas negativas. Com a melhoria
das técnicas microbiológicas, o percentual de hemocultura negativa caiu de 20-30% para 8-15%.
Excluindo-se os casos de uso prévio de antibióticos, o percentual cai para 2-5%, em estudos recentes.
Assim, a endocardite é uma causa menos comum de FOI hoje do que antigamente. No entanto, a
endocardite por germes fastidiosos (aqueles de crescimento lento ou que exigem meios de cultura
especiais) ainda deve ser colocada no rol de causas de FOI. Exemplos destes germes são: Bartonella
sp., Coxiella burnetti (febre Q), Brucella sp., Tropheryma whipplei, Legionella sp., grupo HACEK
[Hemophilus aphrophilus (= atual Aggregatibacter aphrophilus), Actinobacterium
actinomycetemcomitans (= atual Aggregatibacter actinomycetemcomitans), Cardiobacterium hominis,
Eikenella corrodens, Kingella kingae]. Em pacientes com prótese valvar, usuários de droga
intravenosa ou uso prolongado e múltiplo de antibióticos, não podemos nos esquecer da endocardite
fúngica, por Candida sp. ou Aspergillus sp., potencialmente fatal. Vale ressaltar que muitos pacientes
com endocardite infecciosa possuem o ecocardiograma transtorácico negativo, daí a necessidade de
se realizar um ecocardiograma transesofágico (sensibilidade = 90-95%).

Ø OUTRAS DOENÇAS INFECCIOSAS

Além da tuberculose, dos abscessos viscerais e da endocardite, outras doenças infecto-parasitárias
podem se apresentar como FOI clássica, isto é, com febre e uma quadro clínico-laboratorial
inespecífico que dura mais de 3 semanas. Citemos as mais importantes: osteomielite, abscesso
dentário, aneurisma micótico, tromboflebite séptica, gonococcemia, sífilis secundária,
meningococcemia crônica, leishmaniose visceral (calazar), yersiniose, salmoneloses, doença de
Whipple, leptospirose, febre Q, psitacose, melioidose, tularemia, micoses profundas (histoplasmose,
paracoccidioidomicose), doenças parasitárias (malária, doença de Chagas, esquistossomose,
tripanossomíase africana). Não é de se estranhar que a incidência de cada uma delas varie bastante
com a região geográfica. Por exemplo, uma forma de malária e o calazar são causas não raras de FOI
nas regiões Norte e Nordeste do Brasil, respectivamente.

Ø LINFOMA

Os linfomas (especialmente do grupo não-Hodgkin) são as causas neoplásicas mais comuns de FOI.
Quando o linfoma está restrito aos linfonodos internos (ou outros órgãos internos), o exame clínico
não sugere o diagnóstico. A doença acaba por ser descoberta nos exames de imagem, como a TC e
RM, do tórax, abdome e pelve, ou por biópsia da medula óssea. O famoso padrão periódico de febre
dos linfomas (febre de Pel Ebstein) só está presente na minoria dos casos de FOI por linfoma. O
diagnóstico tem sempre que ser confirmado histologicamente. Hoje em dia, a maioria dos linfomas
pode ser curada, contanto que o tratamento não seja iniciado tarde demais.

Ø OUTRAS NEOPLASIAS

Outras neoplasias hematológicas também podem se apresentar como FOI clássica, com destaque
para as leucemias, numa forma aleucêmica, e a mielofibrose primária (antiga metaplasia mieloide
agnogênica), nos casos em que o sangue periférico pode revela apenas um leve desvio para
esquerda, com ou sem anemia e trombocitose. Dos carcinomas, o primeiro da lista é o carcinoma
renal (antigo hipernefroma), já que em 20% dos casos, o primeiro sintoma deste tumor é a febre. O
hepatocarcinoma também é uma causa importante de FOI, assim como, ainda mais comumente, as
metástases hepáticas de qualquer adenocarcinoma. Embora seja um tumor um tanto raro, o
mixoma atrial manifesta-se com febre em 1/3 dos casos. O diagnóstico acaba sendo feito pelo
ecocardiograma solicitado para pesquisar uma suposta endocardite. O mecanismo da febre
neoplásica, incluindo o linfoma, parece ter a ver com a produção de citoquina pirogênicas (TNF, IL1)
pelas células tumorais ou macrófagos infiltrados.

Ø ARTERITE TEMPORAL

A arterite temporal (= arterite de células gigantes) é uma vasculite sistêmica que acomete geralmente
indivíduos com mais de 50 anos, especialmente os idosos. É uma das vasculites mais associadas a
sintomas constitucionais, como febre e prostração. Em geral, a febre é baixa, mas em 15% dos casos
pode exceder 39oC. Quando a doença se manifesta com seus sinais e sintomas clássicos (cefaleia
intensa, claudicação mandibular, amaurose fugaz, polimialgia reumática, nódulos na região temporal),
a suspeita diagnóstica é mais fácil. Contudo, em 10% dos casos, o paciente se apresenta apenas com
sintomas constitucionais ou só a febre. Um estudo mostrou que a arterite temporal foi a causa
confirmada de 1/6 dos casos de FOI num grupo de idosos. Sem tratamento, esta vasculite traz o
importante risco de amaurose permanente (de instalação abrupta), daí a necessidade de ser logo
descoberta. Altas doses de prednisona produzem uma resposta clínica dramática e previnem a
amaurose. Dos exames laboratoriais inespecíficos, devemos mencionar o VHS, quase sempre
elevado (frequentemente atingindo valores acima de 80mm/h) e uma anemia. A confirmação
diagnóstica é feita por múltiplas biópsias das artérias temporais.
Ø DOENÇA DE STILL DO ADULTO

Embora seja uma doença rara, a doença de Still do adulto deve ser muito bem conhecida pelos
médicos que estão investigando uma FOI clássica, já que o seu diagnóstico baseia-se exclusivamente
em critérios clínicos e laboratoriais inespecíficos. Trata-se de uma doença inflamatória multissistêmica
que se apresenta principalmente com febre alta, rash cutâneo, leucocitose neutrofílica, poliartrite,
linfadenopatia, hepatomegalia, esplenomegalia e dor de garganta. Em geral, a febre é intermitente
diária, com o pico ultrapassando 39oC, acompanhada de forte mialgia, artralgia e um rash
maculopapular cor de salmão. Entre os episódios febris, tanto os sintomas como o rash cutâneo
tendem a desaparecer. O laboratório revela, além da leucocitose, anemia, elevação da PCR, do VHS,
das transaminases, da LDH e da ferritina sérica. Valores de ferritina superiores a 3000ng/ml (normal:
40-200ng/ml) ocorrem em 70% dos casos e são bastantes sugestivos do diagnóstico (já que outras
doenças inflamatórias não elevam tanto assim a ferritina). O diagnóstico de doença de Still é de
exclusão. Doenças infecciosas, neoplasias hematológicas, colagenoses e vasculites sistêmicas
precisam ser descartadas. Qualquer linfonodo suspeito deve ser biopsiado para afastar linfoma. Como
o padrão histopatológico pode lembrar o de alguns linfomas, a imunohistoquímica é comumente
necessária para diferenciar um infiltrado monoclonal (linfoma) de um policlonal (doença de Still). Uma
vez feito o diagnóstico, o tratamento é realizado com AINE (nos casos leves), prednisona (casos
moderados). Nos casos graves ou refratários, outras drogas como metotrexate, anakinra (antagonista
do receptor do IL1), tocilizumab, canakinumab devem ser empregadas.

Ø DOENÇA TROMBOEMBÓLICA

A doença tromboembólica é uma importante causa de FOI clássica, a despeito de sua incidência
relativamente baixa neste contexto clínico. Isto porque é, ao mesmo tempo, uma doença
potencialmente fatal e totalmente tratável. Uma casuística recente revelou 6% dos casos de FOI em
decorrência de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar ocultos. Casos de febre alta
e prolongada já foram bem documentados. O diagnóstico requer exames de imagem, como USG-
doppler, TC, angio-TC e/ou RM.

Ø FEBRE MEDICAMENTOSA

Os fármacos podem causar febre por estimularem uma reação alérgica ou idiossincrásica e,
eventualmente, por afetarem a termorregulação. Eosinofilia e rash cutâneo acompanham a febre
medicamentosa em apenas 25% dos casos. Divididos por classes, as drogas mais comumente
causadores de febre são:
- Antimicrobianos (sulfonamidas, penicilinas, vancomicina, nitrofurantoína, antimaláricos),
- Anticonvulsivantes (fenitoína, barbitúricos),
- Antiinflamatórios (AINEs, salicilatos),
- Antihipertensivos (hidralazina, metildopa),
- Antirieoideanos (propiltiuracil, metimazol),
- Bloqueadores-H2 (cimetidina, ranitidina).
A febre costuma iniciar-se nos primeiros dias após o início do medicamento, porém não é incomum
que se apresente várias semanas depois. O diagnóstico é confirmado se a febre cessar após a
suspensão do fármaco e retornar após a sua reintrodução. A síndrome DRESS (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms) é uma entidade rara e potencialmente fatal, onde a reação
idiossincrásica ao fármaco provoca febre, linfadenopatia, eosinofilia, linfocitose atípica e disfunção
orgânica (hepática, renal e/ou pulmonar). As drogas mais envolvidas são: sulfametoxazol, dapsona,
vancomicina, minociclina, sulfassalazina, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina e alopurinol.

Ø FEBRE PERIÓDICAS HEREDITÁRIAS

(SÍNDROMES AUTOINFLAMATÓRIAS)

Existem três febres periódicas hereditárias que devem ser lembradas. A febre familiar do
Mediterrâneo (FFM) deve ser suspeitada em jovens com episódios recorrentes de febre alta,
leucocitose neutrofílica, dor abdominal (peritonite) e pleurite. Entre os “ataques” o paciente permanece
totalmente assintomático. Uma resposta consistente à colchicina é um dado bastante sugestivo de
FFM. A síndrome hiper-IgD é uma desordem genética caracterizada por ataques periódicos de febre,
rash, linfadenopatia dolorosa, artralgia, esplenomegalia e dor abdominal, associada a um aumento
policlonal pronunciado da IgD. A TRAPS (síndrome periódica associada ao receptor do TNF) é outro
exemplo de febre periódica hereditária. Estas duas últimas doenças podem responder a AINE ou
corticoide, mas podem requer antagonistas da IL1 (anakinra, canakinumab), da IL6 (tocilizumab) ou
do TNF (etanercept) para o controle sintomático.

Ø FEBRE FACTÍCIA

A febre factícia é a “febre” provocada intencionalmente pelo paciente, geralmente para algum ganho
próprio. Na forma auto-induzida, quase que exclusiva de mulheres profissionais da saúde, o paciente
se aplica algum material pirogênico, geralmente a injeção de material contaminado com bactérias. Na
chamada forma fraudulenta, o paciente manipula o termômetro de mercúrio para que este marque
uma temperatura de febre. Não há relação nítida entre febre factícia e doença psiquiátrica.

2 FOI nosocomial

É uma doença associada à hospitalização e decorre de acontecimentos comuns no ambiente hospitalar, tais
como procedimentos cirúrgicos, cateterismo urinário, intubação endotraqueal, cateteres intravanosos,
medicamentos, imobilização que se associa à embolia pulmonar de repetição. Vale a pena lembrar a colite pelo
Clostridium difficile e a febre por drogas. Em pacientes com febre nosocomial e disfunção orgânica, a abordagem
deve ser ao mesmo tempo diagnóstica (imagem, culturas) e terapêutica. Uma terapia intensiva, hemoculturas,
urinoculturas, culturas de materiais obtidas por broncofibroscopia ou punção de coleções são de extrema
importância. Dentre as causas não infecciosas de febre nosocomial, devemos lembrar: (1) febre pós-operatória
inespecífica (causa mais comum de febre nas primeiras 48h de uma cirurgia, como indicam estudos recentes, (2)
febre neurológica central e (3) febre medicamentosa.

3 FOI no neutropênico

Neutropenia com contagem < 500/mm3 é uma condição perigosa e deve ser considerada uma subclasse
especial de imunodeficiência. Os números de neutropênicos tem aumentado, por conta do aumento dos casos de
quimioterapia e radioterapia em pacientes oncológicos ou transplantados. Episódios de febre são comuns nesses
pacientes. A maior parte deles responde rapidamente aos antibióticos empíricos, fundamentais para livrá-los da
fatalidade por sepse bacteriana (e que devem ser prontamente iniciados, antes do resultado das culturas). No
entanto, alguns estudos revelam que apenas 35% dos neutropênicos com episódios de febre prolongada
respondem aos antibióticos empíricos de amplo espectro. Neste caso, as infecções fúngicas (Candida sp.,
Aspergillus sp.) devem ser lembradas, investigadas e tratadas, mas sem esquecer de outras causas potenciais
(CMV, VZV, HSV, EBV, HHV-6, doença enxerto-vs-hospedeiro).

4 FOI associada ao HIV

É muito comum, tendo estas pessoas inúmeras causas para sua ocorrência, tais como: infecções
oportunistas, febre pelo próprio HIV, neoplasias, reações a drogas. Na fase aguda da doença, a febre pelo HIV
juntamente com outros sintomas (mialgia, erupção cutânea, cefaleia, linfadenopatia) constitui uma síndrome
semelhante ao quadro de mononucleose infecciosa. As reações às drogas são mais comuns nos pacientes HIV
positivos do que na população em geral, podendo ocorrer isoladamente, sem erupção cutânea ou eosinofilia. O
diagnóstico de febre pelo HIV constitui diagnóstico de exclusão, somente devendo ser feito após investigação
completa das outras causas de febre. Na fase SIDA, com CD4 < 200/mm3, as doenças oportunistas devem ser
investigadas exaustivamente, utilizando-se, além dos exames de triagem rotineiros, exames radiológicos,
hemocultura, urinocultura, coleta de diversos materiais para exame microbiológico, incluindo o líquido céfalo-
raquidiano. Dado o potencial devastador das infecções oportunistas que afetam pacientes com SIDA, a terapia
empírica deve ocorrer concomitante à investigação. Num estudo brasileiro de 1999, a investigação de 55 pacientes
com FOI associado à SIDA, as frequências relativas das causas foi: tuberculose (44%), pneumocistose (15%),
micobacteriose por Mycobacterium avium (MAC) (12%), meningite criptocócica (7,5%), linfoma (7,5%), sinusite
(5%), histoplasmose (5%) toxoplasmose (2,5%), sífilis (2,5%), isosporíase (2,5%), febre medicamentosa (2%),
indefinido (18%). Vale lembrar que na SIDA não é raro encontrarmos duas infecções oportunistas ao mesmo
tempo.


Figura da FDG-PET: Indian J Radiol Imaging. 2008 may;18(2):141-7.
Figura da Gálio-Cintilografia: Sriprapaporn,J. Gallium-67 Imaging. Non-PET Tumor Imaging. 2015. Disponível em:
https://www.slideshare.net/jiraporn_spp/nonpet-tumor-imaging-p2gallium.
Lambertucci JR. Febre: diagnóstico e tratamento. Rio de Janeiro: Medsi; 1991. 321 p.
Mackowiak PA, Durack DT. Fever of Unknow Origin. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas,
and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 7th ed. Philadelphia, PA, USA: Churchill Livingstone
Elsevier, 2010. p. 779-90.
Mackowiak PA. Fever of unknown origin. In: Mackowiak PA, editor. Fever: Basic Mechanisms and Management.
2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997. p. 237-48.
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2005 nov-dez;38(6):507-513.

DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS

Hugo Boechat Andrade
Mauro Romero Leal Passos

Introdução

Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST) são uma gama extensa de condições clínicas de gravidades e
comportamento diferentes que têm como elemento comum a transmissão por contato sexual, seja via sexo vaginal,
anal ou oral. Há uma tendência pelo uso do termo Infeção Sexualmente Transmissível (IST), em detrimento de DST
ou "doença venérea” (do latim venereus - relativo a Vênus, ou Afrodite, deusa do amor da mitologia greco-romana),
uma vez que engloba também as pessoas portadoras de infecção, mas que não manifestam sintomas de doença.
A documentação mais antiga das DST encontra-se no Papiro Ebers [1], datado de cerca de 1.550 a.C,
sendo também descritas no Antigo Testamento da Bíblia. Estas infecções estão associadas a vergonha e estigma
social, por exporem hábitos íntimos das pessoas e estarem vinculadas com ideias de promiscuidade, libertinagem
e imoralidade. Isso faz com que o indivíduo demore a procurar ajuda, mesmo com o risco que representa para
parceiros e filhos.
Como o conceito de DST é amplo, há muita discussão e controvérsia na academia ao se enumerar essas
doenças. Existem aquelas que podem ter transmissão sexual dita eventual, ou seja, a via sexual ocorre, mas não é
a mais comum ou importante na sua epidemiologia - chamadas aqui neste documento de DST “secundárias”. Logo,
não são consideradas DST “primárias”, ou “propriamente ditas”. Bons exemplos são infecções pelos vírus da
hepatite C (HCV) e do vírus linfotrópico da célula T humana (HTLV).
É necessário diferenciar as DST das infecções do trato reprodutivo: iatrogênicas, como a endometrite
puerperal; e endógenas, como a candidíase e a vaginose bacteriana. No entanto, essas infecções endógenas
podem ter ocasionalmente um comportamento semelhante ao das DST [2-5]. Ou seja, muitas vezes as definições
são imprecisas, muito mais didáticas do que práticas.
Existem mais de 30 diferentes tipos de bactérias, vírus, fungos e parasitas que podem ser transmitidos por
via sexual [6]. A cada dia são descobertas evidências de transmissão sexual de novos agentes etiológicos, como o
vírus da Zika [7] e o vírus Ebola [8]. Algumas dessas doenças também podem ser adquiridas por outras vias, como
por contato com os tecidos ou sangue da pessoa infectada, durante a gestação e o parto, através da amamentação
ou mesmo por fômites (roupas, objetos, etc.). A tabela 1 resume os agentes etiológicos mais importantes e o
espectro clínico de cada um deles.
A AIDS e as hepatites virais B e C, por conta do seu tratamento complexo e especializado, são doenças que
costumam ser estudadas em separado das demais DST. O leitor deverá procurar informações mais detalhadas em
outros lugares.

Tabela 1: Etiologia das Doenças Sexualmente Transmissíveis
Doenças sexualmente transmissíveis primárias
BACTÉRIAS

- Chlamydia trachomatis (Clamidíase), com vários sorovares e espectro de doenças:
-D, E, F, G, H, I, J e K -> Uretrite não gonocócica, balanopostite, orquiepididimite, prostatite e
proctocolite no homem; uretrite, vaginite, bartholinite, cervicite, endometrite, ooforite, salpingite,
doença inflamatória pélvica (DIP), perihepatite (síndrome Fitz-Hugh-Curtis), e proctocolite na
mulher; e conjuntivite de inclusão (oftalmia) e pneumonia do recém-nascido.
-L1, L2 e L3 - Linfogranuloma venéreo (LGV), ou linfogranuloma inguinal, ou bubão -> úlcera
genital com linfadenite abscedada e outras complicações.
- Ureaplasma urealyticum: Uretrite não gonocócica
- Mycoplasma hominis: Uretrite não gonocócica
- Mycoplasma genitalium: Uretrite não gonocócica, doença inflamatória pélvica
- Neisseria gonorrhoeae (Gonorréia ou blenorragia): Uretrite gonocócica e espectro de doenças
semelhante à clamidíase, doença sistêmica com múltiplas manifestações extra-genitais.
- Treponema pallidum (Sífilis ou lues): Úlceras genitais (cancro duro), vegetações (condiloma
plano), adenopatia, rash cutâneo, doença sistêmica com múltiplas manifestações extra-genitais.
- Haemophilus ducreyi (Cancro mole ou cancróide): Úlceras genitais com adenite
- Klebsiella (Donovania ou Calymmatobacterium) granulomatis (Donovanose ou granuloma inguinal):
úlceras genitais com adenopatia, lesões ulcerovegetantes

VÍRUS

- Vírus do papiloma humano (Human PapillomaVirus - HPV): dezenas de tipos. Cerca de 30 tem
potencial de infecção genital. Papilomavirose humana genital.
-tipo 6 e 11: verrugas anogenitais (condiloma acuminado) -> lesões exofíticas (tumorações)
-tipo 16 e 18: Câncer do colo uterino, do ânus, da vulva, do pênis, de orofaringe e da cabeça
e pescoço -> massas, nódulos, lesões infiltrativas, úlceras, friabilidade
- Vírus da herpes simples, tipo 2 (Herpes Simplex Virus - HSV-2): Herpes simples genital ou herpes
anogenital -> balanite, úlceras genitais, adenopatia
- Vírus da imunodeficiência humana, tipos 1 e 2 (Human Immunodeficiency Virus - HIV-1 e HIV-2):
Síndrome da imunodeficiência adquirida (Acquired Immunodeficiency Syndrome - AIDS), doença
sistêmica com múltiplas manifestações extra-genitais
- Vírus da hepatite B (Hepatitis B Virus - HBV): hepatite B - hepatite aguda ou crônica,
manifestações extra-hepáticas eventuais, cirrose e hepatocarcinoma
- Vírus da Hepatite D (Hepatitis D Virus - HDV): hepatite D

PROTOZOÁRIOS

- Trichomonas vaginalis (Tricomoníase): Uretrite não gonocócica, vulvovaginite e cervicite.

ARTRÓPODES

- Phthirus pubis (chato ou piolho-da-púbis): ftiríase ou pediculose pubiana

Doenças sexualmente transmissíveis secundárias - a via sexual não é a forma principal de

transmissão
BACTÉRIAS

- Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp, Atopobium vaginae, Prevotella spp, Porphyromonas spp,
Peptostreptococcus spp, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mobiluncus spp,
Megasphaera spp, Sneathia spp, Clostridiales spp e Fusobacterium spp: Vaginose bacteriana ->
vulvovaginite e cervicite.
- Chlamydia trachomatis: Clamidíase, com vários serotipos e espectro de doenças:
-A, B, "Ba" e C (Tracoma) -> conjuntivite folicular, leva à cegueira. Muito contagiosa por
contato físico próximo
- Streptococcus spp. grupos A e B, Enterococcus spp, E. coli, Klebsiella spp, Proteus mirabilis,
Haemophilus spp, Bacteroides/Prevotella spp, Peptococcus spp e Peptostreptococcus spp:
Doença inflamatória pélvica, 15% dos casos

VÍRUS

- Vírus da Hepatite C (Hepatitis C Virus - HCV): hepatite C
- Vírus linfotrópico da célula T humana, tipos 1 e 2 (Human T Lymphotropic Virus - HTLV-1 e HTLV-
2): mielopatia, neoplasias hematológicas de linfócitos T.
- Vírus da herpes simples, tipo 1 (Herpes Simplex Virus - HSV-1): Predominantemente herpes
labial, mas pode causar herpes anogenital.
- Vírus do molusco (Molluscum Contagiosum Virus - MCV): molusco contagioso
- Vírus Epstein-Barr (Epstein-Barr Virus ou Human Herpesvirus-4 - EBV ou HHV-4): mononucleose
infecciosa
- Citomegalovírus (ou Human Cytomegalovirus ou Human Herpesvirus-5 - CMV, HCMV ou HHV-5):
mononucleose infecciosa
- Herpesvírus-8 (Human Herpesvirus-8 ou Kaposi's Sarcoma-associated Herpesvirus - HHV-8 ou
KSHV): sarcoma de Kaposi
- Vírus Ebola (Ebola virus - EBOV): doença pelo vírus Ebola
- Vírus da Zica (Zika virus - ZIKV): febre zica
- Vírus da Hepatite A (Hepatitis A Virus - HAV): hepatite A, com transmissão fecal oral
- Vírus da Hepatite E (Hepatitis E Virus - HEV): hepatite E, com transmissão fecal oral

FUNGOS

- Candida albicans (Candidíase ou candidose): balanite, vulvovaginite, cervicite, proctite, dermatite

OUTRAS: Salmoneloses e shigeloses, escabiose, outras pediculoses, piodermites, infecções
urinárias baixas.
Negrito: agentes infecciosos mais frequentes
Epidemiologia: magnitude do problema (OMS 2016) [9]

Cerca de 1,1 milhão de DST são adquiridos a cada dia em todo o mundo.
A cada ano, há uma estimativa de 357 milhões de novas infecções com 1 de 4 DST: clamídia (131 milhões),
gonorréia (78 milhões), tricomoníase (143 milhões) e sífilis (5,6 milhões).
Estima-se mais de 500 milhões de pessoas com infecção genital pelo HSV.
Cerca de 300 milhões de mulheres tem infecção pelo papilomavírus humano, que provoca 528.000 casos de
câncer do colo do útero e 266.000 mortes por câncer cervical todos os anos.
Doenças sexualmente transmissíveis aumentam o risco de outras DST. HPV, HSV e sífilis aumentam o risco
de infecção pelo HIV em mais de 3 vezes.
Transmissão vertical de DST (mãe para filho) pode resultar em natimorto, morte neonatal, baixo peso ao
nascer e prematuridade, sepse, pneumonia, conjuntivite neonatal, e deformidades congênitas. Mais de
900.000 mulheres grávidas foram infectadas com sífilis, resultando em cerca de 350.000 casos de
nascimentos complicados, incluindo morte fetal, em 2012.
Há pelo menos 150 milhões de pessoas com tracoma, das quais 6 milhões tornaram-se cegas devido à
doença. O tracoma é a segunda causa de cegueira no mundo, depois da catarata.
Gonorreia e clamídia são as causas principais de doença inflamatória pélvica (PID) e infertilidade em
mulheres.
A resistência aos medicamentos, especialmente para a gonorreia, é uma grande ameaça para a redução do
impacto das doenças sexualmente transmissíveis em todo o mundo.

Clínica

Observa-se uma grande diversidade de apresentações clínicas e sobreposição de achados, desde formas
assintomáticas até apresentações graves; quadros localizados ou sistêmicos; doenças agudas e crônicas; doenças
curáveis e incuráveis. Como complicações, observamos sequelas anátomo-fisiológicas, esterilidade, câncer,
gravidez ectópica, abortamentos, malformações embrionárias e alterações de múltiplos sistemas nas doenças de
comportamento mais sistêmico e extra-genital, como a sífilis, a Aids e as hepatites virais [10].
Os profissionais de saúde quando estão diante de um possível caso de DST geralmente se valem de um
dos seguintes métodos diagnósticos [11]:
Diagnóstico etiológico: forma ideal. Utilização de testes laboratoriais para identificar o agente
causador;
Diagnóstico clínico: usa-se algoritmos de tratamento descritos em fluxogramas, baseados na
identificação de grupos consistentes de sintomas e sinais facilmente reconhecidos (diagnósticos
sindrômicos).
Fluxograma é uma árvore de decisões e ações, que orienta o profissional por meio de quadros de decisões
e indicando as ações que precisam ser tomadas. As diretrizes da Organização Mundial de Saúde (OMS)[9]
recomendam o uso do diagnóstico sindrômico porque, uma vez treinado, o profissional de saúde não especialista
poderá usar os fluxogramas com facilidade, tornando possível a assistência aos portadores de DST em qualquer
serviço de saúde, de forma rápida, mesmo em localidades com poucos recursos diagnósticos. Essa abordagem
tem vantagens e desvantagens. É muito sensível e pouco específica.
As principais manifestações clínicas das IST são: corrimento vaginal, corrimento uretral, úlceras genitais,
DIP e verrugas anogenitais [12]. Embora possam variar no tempo e por região, essas manifestações têm agentes
etiológicos bem estabelecidos, facilitando a escolha dos testes diagnósticos e do tratamento. Acrescentamos ainda
mais uma síndrome, não classicamente disponível nos protocolos terapêuticos oficiais: o corrimento anal. A Tabela
2 explica detalhadamente as principais síndromes. O fluxograma de manejo de cada síndrome encontra-se ao fim
do documento, no Anexo.
No entanto, sabe-se que um agente etiológico pode se manifestar de maneira atípica, ou que pode existir
mais de uma doença concomitante: balanite gonocócica ulcerada; feridas cervicovaginais que causam corrimento;
úlcera mista por sífilis e cancróide; herpes genital gerando uretrite, com consequente corrimento, etc. Dessa forma,
o especialista sempre deverá se esforçar na busca do diagnóstico etiológico, de acordo com os recursos
complementares disponíveis [12].

Tabela 2: Principais Síndromes das Doenças Sexualmente Transmissíveis
Síndrome Sintomas mais comuns Sinais mais comuns Etiologias mais comuns
Uretrite gonocócica e/ou
. Corrimento peniano não-gonocócica
. Descarga de secreção
. Dor/ardência à micção
mucóide ou mucopurulenta
Corrimento . Prurido • Gonorréia
uretral (se necessário, peça
uretral . Estrangúria • Clamidíase
para o paciente ordenhar a
. Polaciúria • Tricomoníase
uretra)
. Odor fétido • Micoplasma / Ureaplasma
spp.
. Edema de vulva
. Hiperemia de vulva
Vulvovaginite ou cervicite
. Secreção mucopurulenta
. Corrimento vaginal infecciosa:
vaginal e/ou cervical
. Prurido

. Dor à micção • Tricomoníase
Cervicite: mucopus
. Dor durante relação • Vaginose Bacteriana
endocervical (teste do
sexual • Candidíase
cotonete
. Odor fétido • Gonorréia
positivo) ou colo friável ou dor
Corrimento • Clamidíase
à mobilização do colo,
vaginal
sangramento intermenstrual
Critérios de risco para portadora assintomática de cervicite (WHO RTI 2004).

Recomenda-se tratamento com qualquer um dos fatores abaixo:
• Parceiro com sintomas
• Paciente com múltiplos parceiros, sem proteção
• Paciente acredita ter se exposto a DST
• Paciente proveniente de áreas de alta prevalência de gonococo (> 10%) e clamídia
(> 20%)
. Descarga purulenta

. Secreção
Anuscopia /
. Prurido Proctite infecciosa:
retosigmoidoscopia -
. Dor
alterações na mucosa anal e
Corrimento . Odor fétido • Gonorréia
retal
anal . Tenesmo • Clamidíase

. Cólicas • Herpes genital
. Exsudato mucopurulento
. Sangramento retal
. Alterações inflamatórias
. Constipação
. Friabilidade e sangramento
. Ulcerações
• Herpes genital
• Sífilis (cancro duro)
• Cancro Mole
• Linfogranuloma venéreo

. Ferida, ferimento ou . Úlcera
• Erosões traumáticas
Úlcera genital machucado na região . Aumento de linfonodos
infectadas
genital inguinais (adenopatia)

Mais de 4 semanas:
• Linfogranuloma venéreo
• Donovanose
• Câncer
• Verrugas anogenitais, ou
. "Bolinhas" ou verrugas . Lesões exofíticas:
Verrugas condiloma acuminado
. Aumento progressivo papulares, nodulares,
anogenitais (HPV)
em volume e área pedunculadas ou vegetantes
(tumorações • Sífilis
. Prurido . Lesões acetobrancas
genitais) • Molusco contagioso
. Sangramento . Friabilidade
• Câncer
Doença inflamatória pélvica

. Corrimento cervical (DIP):
. Dor ou desconforto
pélvico . Temperatura > 37,5oC
. Dor à palpação abdominal e • Gonorréia
. Dor durante relação
Desconforto toque vaginal • Clamidíase
sexual
ou . Dor à mobilização do colo • Infecção por germes
Dor Pélvica na anaeróbios
mulher Doença inflamatória pélvica (DIP) é uma síndrome clínica atribuída à ascensão de
microrganismos do trato genital inferior, espontânea ou devida a manipulação
(inserção de DIU, biópsia de endométrio, curetagem, entre outros), comprometendo o
endométrio (endometrite), trompas de Falópio, anexos uterinos e/ou estruturas
contíguas (salpingite, miometrite, ooforite, parametrite, pelviperitonite).

Diagnóstico e tratamento

A Tabela 3 resume o quadro clínico específico, o diagnóstico e o tratamento das doenças sexualmente
transmissíveis mais frequentes. Não houve a inclusão de Aids, hepatites B e C e sífilis congênita, apenas a
adquirida.
Princípios gerais de atendimento/tratamento frente a cada caso de DST:
Informação/Educação em saúde
Oferta de testes para as infecções comumente oligo ou assintomáticas: HIV, sífilis, hepatite B,
gonorreia e clamídia, quando disponíveis
Oferta de preservativos e gel lubrificante
Ênfase na adesão ao tratamento
Vacinação para HBV e HPV, conforme estabelecido
Oferta de profilaxia pós-exposição para o HIV, quando indicado
Oferta de profilaxia pós-exposição às DST em violência sexual
Notificação do caso, conforme estabelecido
Comunicação, diagnóstico e tratamento das parcerias sexuais (mesmo que assintomáticas).

Tabela 3: Conduta Diagnóstica e Terapêutica das Doenças Sexualmente Transmissíveis
CANCRO MOLE / CANCRÓIDE
CLÍNICA

Após 1-14 dias da exposição: pápula -> pústula -> úlcera (múltiplas), com lesões secundárias por
contato. Muito dolorosa, profunda, friável, mole, exsudativa/amarelada.
DIAGNÓSTICO

Achados em biópsias, raspados e swabs (zaragatoas) das ulcerações:
Bacilos Gram negativos intracelulares, geralmente aparecendo em cadeias

paralelas, acompanhadas de cocos Gram positivos (fenômeno de satelitismo)
Cultura
Biologia molecular (PCR)
TRATAMENTO

Azitromicina 1 g via oral (VO) em dose única, ou

Ciprofloxacina 500 mg, VO, 12/12 horas, por 3 dias (contraindicado para
gestantes, nutrizes e menores de 18 anos) ou
Ceftriaxona 500 mg, intramuscular (IM), dose única
CANDIDÍASE
CLÍNICA

Mulher: corrimento tipo leite talhado (inodoro, branco, grumoso e com aspecto caseoso), com
prurido vulvovaginal (principal sintoma, e de intensidade variável), hiperemia e edema vulvar (maior
nas grávidas). Há relatos de ardência ao coito, disúria ou polaciúria. Fissuras e maceração da vulva
e da pele, vagina e colo uterino recobertos por placas brancas ou branco acinzentadas, aderidas à
mucosa.
Homem: balanopostite com maior ou menor intensidade de eritema, edema e acúmulo de secreção
de cor esbranquiçada no sulco balanoprepucial. O prurido também é frequente.
Complicada: Infecções recorrentes (3-4 surtos/ano) de grave intensidade, quando causadas por C.
não albicans ou acometendo pacientes imunodeprimidos ou com diabetes não controlados.
DIAGNÓSTICO

Exame a fresco: em lâmina de vidro, faz-se um esfregaço com amostra de

material vaginal e uma gota de salina, cobrindo-se a preparação com lamínula. O
preparado é examinado sob objetiva com aumento de 400x, observando-se a
presença de leucócitos, células parabasais, Trichomonas sp. móveis, leveduras
e/ou pseudo-hifas. Aplicar hidróxido de potássio ou potassa cáustica (KOH) a 10%
no esfregaço do conteúdo vaginal pode ajudar a visibilizar as pseudo-hifas ou
esporos do fungo.
O Gram ou a colpocitologia corada de Papanicolaou pode evidenciar tanto as
pseudo-hifas como os esporos.
pH vaginal < 4,5.
Cultura em meios próprios, tipo Sabouraud. Uma vez que 10 a 15% das mulheres
colonizadas são completamente assintomáticas, recuperar a Candida na vagina
não representa, necessariamente, uma doença e consequente necessidade de
tratamento. A clínica deve ser sempre valorizada.
Candidíase não complicada: Miconazol creme a 2%, via vaginal, um aplicador cheio, à noite ao
deitar-se, por 7 dias OU Nistatina 100.000 UI, uma aplicação, via vaginal, à noite ao deitar, por 14
dias.
Outros: Outros derivados imidazólicos em creme ou óvulos (ex.: clotrimazol creme vaginal a 1% ou
óvulos 100 mg, tioconazol creme vaginal a 6,5% ou óvulos 300 mg) têm eficácia semelhante ao
miconazol creme vaginal a 2%.
Fluconazol 150 mg, VO, dose única;
Itraconazol 100 mg, VO, 2cp, repetir após 12 h;
Cetoconazol 200 mg, VO, 12/12 h, por 5 dias.
Durante a gravidez, o tratamento deve ser realizado somente por via vaginal.

Candidíase recorrente:
Fluconazol 150 mg, VO, 1x dia, dias 1, 4 e 7, seguido de terapia de manutenção:

fluconazol 150mg, VO, 1x semana, por 6 meses OU
Ácido bórico 600 mg, em óvulo ou gel vaginal, aplicação vaginal ao deitar, por 2
semanas (indicado para os casos de Candida não albicans) OU
Mesmas opções do tratamento da candidíase vaginal, por 14 dias.
CLAMIDÍASE / LINFOGRANULOMA VENÉREO (LGV)
Fora o expectro clínico muito semelhante ao da gonorréia, o LGV é a doença protótipo da

clamidíase, que será descrita aqui.

CLÍNICA

Fase de inoculação (primária): Pode haver uretrite com secreção em clara de

ovo. Inicia-se por pápula, pústula ou exulceração indolor, que desaparece sem
deixar sequela. Muitas vezes, não é notada pelo paciente e raramente é
observada pelo profissional de saúde. Localiza-se, no homem, no sulco coronal,
frênulo e prepúcio; na mulher, na parede vaginal posterior, colo uterino, fúrcula e
outras partes da genitália externa;
Fase de disseminação linfática regional (secundária): no homem, a
linfadenopatia inguinal desenvolve-se entre uma a seis semanas após a lesão
inicial, sendo geralmente unilateral (em 70% dos casos) e constituindo-se o
principal motivo da consulta. Na mulher, a localização da adenopatia depende do
local da lesão de inoculação;
Fase de sequelas (terciária): o comprometimento ganglionar evolui com
supuração e fistulização por orifícios múltiplos, que correspondem a linfonodos
individualizados, parcialmente, fundidos numa grande massa. A lesão da região
anal pode levar a proctite e proctocolite hemorrágica. O contato orogenital pode
causar glossite ulcerativa difusa, com linfadenopatia regional. Podem ocorrer
sintomas gerais, como febre, mal-estar, anorexia, emagrecimento, artralgia,
sudorese noturna e meningismo. Aqueles bubões que se tornarem flutuantes
podem ser aspirados com agulha calibrosa, não devendo ser incisados
cirurgicamente. A obstrução linfática crônica leva à elefantíase genital, que na
mulher é denominada estiomene. Além disso, podem ocorrer fístulas retais,
vaginais, vesicais e estenose retal. Recomenda-se a pesquisa de C. trachomatis
em praticantes de sexo anal que apresentem úlceras anorretais (proctocolites). O
diagnóstico de LGV deve ser considerado em todos os casos de adenite inguinal,
elefantíase genital, estenose uretral ou retal.
DIAGNÓSTICO

METODOLOGIA DIRETA:
Detecção por:
• Exame direto por coloração de Giemsa ou Papanicolaou,
• Ensaio imunoenzimático (ELISA)
• Imunofluorescência,
• Biologia molecular: testes da amplificação do ácido nucleico (NAAT) que incluem:
Reação em cadeia da Polimerase (PCR) ou captura híbrida. Podem ser feitos a partir de amostras
de urina (preferência para os homens) ou de esfregaços vaginais (preferidos para as mulheres),
swabs uretrais, endocervicais, retais e mesmo de orofaringe.
• Cultura celular de McCoy.
METODOLOGIA INDIRETA:
• Sorologia com imunofluorescência direta>1:256 IgM e IgG,
• Fixação de complemento (título ≥1:64)
*Títulos <1:32 excluem o diagnóstico. Titulação seriada em elevação confirma o diagnóstico
• Azitromicina 1g, VO, em dose única, ou uma vez por semana por 3 semanas, se LGV, ou
• Doxicilina 100 mg, VO de 12/12 horas, durante 7 dias, 21 dias se LGV; ou
• Levofloxacina 500 mg, VO, uma vez ao dia, por 7 dias, 21 dias se LGV.
DOENÇA INFLAMATÓRIA PÉLVICA (DIP)
CLÍNICA

Os sintomas de sangramento vaginal anormal em pouca quantidade (spotting), dispareunia,
corrimento vaginal, dor pélvica ou dor no abdome inferior, além de dor à mobilização do colo do
útero ao toque, podem estar presentes na DIP. A ocorrência de spotting em usuárias de
anticoncepcional de baixa dosagem é comum e pode ser indicativa de DIP, devendo ser investigada.

DIAGNÓSTICO

Para a confirmação clínica de DIP, é necessária a presença de:
• Três critérios maiores MAIS um critério menor; OU
• Um critério elaborado.
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE DIP

Critérios maiores
• Dor no hipogástrio
• Dor à palpação dos anexos
• Dor à mobilização de colo uterino
Critérios menores
• Temperatura axilar > 37,5° C ou > 38,3°C
• Conteúdo vaginal ou secreção endocervical anormal
• Massa pélvica
• Mais de cinco leucócitos por campo de imersão em material de endocérvice
• Leucocitose em sangue periférico
• Proteína C reativa ou velocidade de hemossedimentação (VHS) elevada
• Comprovação laboratorial de infecção cervical por gonococo, clamídia ou micoplasmas
Critérios elaborados
• Evidência histopatológica de endometrite
• Presença de abscesso tubo-ovariano ou de fundo de saco de Douglas em estudo de imagem
• Laparoscopia com evidência de DIP

Critérios para indicação de tratamento hospitalar de DIP
• Abscesso tubo-ovariano
• Gravidez
• Ausência de resposta clínica após 72h do início do tratamento com antibioticoterapia oral
• Intolerância a antibióticos orais ou dificuldade para seguimento ambulatorial
• Estado geral grave, com náuseas, vômitos e febre
• Dificuldade em exclusão de emergência cirúrgica (ex.: apendicite, gravidez ectópica)

TRATAMENTO

Ambulatorial:
Ceftriaxona 500 mg, IM, dose única OU Cefotaxima 500 mg, IM, dose única MAIS Doxiciclina
100mg, 1 comprimido, VO, 2X dia, por 14 dias MAIS Metronidazol 250 mg, 2 comprimidos, VO, 2x
dia, por 14 dias
Hospitalar:
1) Cefoxitina 2 g, IV, 4X dia, por 14 dias OU Ampicillina / sulbactam 3 g, IV, 4X dia, por 14 dias, MAIS
Doxiciclina 100 mg, 1 comprimido, VO, 2X dia, por 14 dias
OU
2) Clindamicina 900 mg, IV, 3X dia, por 14 dias MAIS Gentamicina (IV ou IM): dose de ataque 2
mg/kg; dose de manutenção: 3-5 mg/kg/dia, por 14 dias
DONOVANOSE
CLÍNICA

Incubação: 3 dias a 6 meses, com média de 1 mês

Lesão inicial indolor, na forma de vesículas endurecidas na pele dos órgãos genitais, as quais se
rompem formando uma única úlcera, que aumenta causando destruição dos tecidos. Indolor, friável,
profunda, bordas bem delimitadas: ulcerovegetantes; vegetantes e elefantiásicas.
DIAGNÓSTICO

Demonstração dos corpúsculos de Donovan em esfregaço de material proveniente de lesões
suspeitas ou cortes tissulares corados com Giemsa ou Wright
Doxiciclina 100 mg, VO, 12/12 horas por 3 semanas ou até cura clínica;
Sulfametoxazol / Trimetoprim (800 mg/160 mg), VO, 12/12 horas por 3 semanas,
ou até a cura clínica; ou
Tetraciclina 500 mg, de 6/6 horas, durante 3 semanas ou até cura clínica; ou
Azitromicina 1g VO em dose única, seguido por 500mg VO/dia por 3 semanas ou
até cicatrizar as lesões
GONORRÉIA
CLÍNICA

Homens: Uretrite, balanopostite, cowperite, prostatite, epididimite e estenose de uretra.
Mulheres: Vulvovaginite, uretrite, cervicite, bartholinite, salpingite, doença inflamatória pélvica (DIP)
pelviperitonite e periepatite.
Todos: proctocolite, faringoamigdalite, conjuntivite, disseminação.

A disseminação da gonorréia ocorre em 0,3 a 3% e afeta principalmente a pele (dermatite),
articulações (artrite) e, com menor frequência, as válvulas cardíacas (endocardites) e o cérebro
(meningite). Gonococcemias são casos raros.
DIAGNÓSTICO

O diagnóstico das uretrites pode ser realizado com base em um dos seguintes sinais e sintomas ou
achados laboratoriais:
Drenagem purulenta ou mucopurulenta ao exame físico;

Teste positivo de esterase leucocitária na urina de primeiro jato ou exame
microscópico de sedimento urinário de primeiro jato, apresentando > 10 PMN por
campo.
Bacterioscopia pela coloração Gram de secreção uretral, apresentando > 5
polimorfonucleares (PMN) em lâmina de imersão, com a presença de diplococos
Gram-negativos intracelulares em leucócitos polimorfonucleares.

Específico
Cultura em meio específico (meio de Thayer-Martin modificado) preferivelmente;

ou em meio não seletivo, como ágar-chocolate
Reação em cadeia da polimerase (PCR) ou captura híbrida (CH), das mesmas
amostras descritas na clamidíase.
TRATAMENTO

Ceftriaxona 500mg, IM, dose única, primeira opção segundo o Ministério da

Saúde [10]; ou
Ceftriaxone 250mg IM + Azitromicina 1 g VO dose única [13]; ou

Outras opções:
Azitromicina 2g VO dose única + Gentamicina 240 mg IM dose única; ou

Cefixima 400 mg, VO, dose única; ou
Azitromicina 2g VO dose única*; ou
Ciprofloxacina 500 mg, VO dose única*; ou
Ofloxacina 400 mg, VO, dose única* ou
Espectinomicina 2g IM dose única; ou
Tianfenicol 2,5 g, VO, dose única.

##• Apresentações invasivas: Ceftriaxona 1g via intravenosa (IV) ou IM por dia por 7 a 14 dias [10].
Usar também dose máxima em infecções de orofaringe e oculares.
OBS: 1) Valorizar tratamento duplo para diminuir risco de emergência de resistência,

principalmente nos medicamentos assinalados com *. A azitromicina tem efeito somatório
com o ceftriaxone, segundo o Colégio Americano de Ginecologistas e Obstetras[13].

2) O uso da ciprofloxacina está contraindicado nos estados do Rio de Janeiro, Minas Gerais e
São Paulo, considerando estudos realizados nos últimos anos, os quais demonstraram a
circulação de cepas de gonococos com taxas de resistência antimicrobiana igual ou maior
que 5%, limite determinado internacionalmente para aceitação do uso de um antibiótico.
b A recomendação é que nos estados acima não mais se utilize a ciprofloxacina, substituindo
o tratamento pela ceftriaxona [10]
HERPES GENITAL
CLÍNICA

Embora os HSV-1 e HSV-2 possam provocar lesões em qualquer parte do corpo, há predomínio do
tipo 2 nas lesões genitais e do tipo 1 nas lesões periorais. Após a infecção genital, o HSV ascende
pelos nervos periféricos sensoriais, penetra nos núcleos das células dos gânglios sensitivos e entra
em um estado de latência.
História de vesículas agrupadas, em “cacho”, sobre base eritematosa, cujo aparecimento foi
precedido de aumento de sensibilidade, ou ardência, ou prurido, ou sintomas uretrais (dor ou
ardência), especialmente com história de recorrência das lesões, é suficiente para o diagnóstico.

Primoinfecção: A primoinfecção herpética tem um período de incubação médio de seis dias. com
um quadro que costuma ser bastante sintomático, podendo cursar com febre, mal-estar, mialgia e
disúria, com ou sem retenção urinária. Em especial, nas mulheres, pode simular quadro de infeção
urinária baixa. A linfadenomegalia inguinal dolorosa bilateral está presente em 50% dos casos.
Quando há acometimento do colo do útero, é comum o corrimento vaginal, que pode ser abundante.
Entre os homens, o acometimento da uretra pode provocar corrimento uretral e raramente é
acompanhado de lesões extragenitais. O quadro pode durar de duas a três semanas.

Recorrências: o quadro é menos intenso que o observado na primoinfecção e pode ser precedido
de sintomas prodrômicos característicos, como prurido leve ou sensação de “queimação”, mialgias e
“fisgadas” nas pernas, quadris e região anogenital. As lesões têm regressão espontânea em sete a
dez dias com ou sem cicatriz. A tendência natural dos surtos é a de tornarem-se menos intensos e
menos frequentes com o passar do tempo.
DIAGNÓSTICO

Diagnóstico predominantemente clínico. O material retirado por raspado das lesões (preferência do
fundo das vesículas) pode seguir para: a) citodiagnóstico (Tzanck, Papanicolaou ou Giemsa); b)
cultura em meio celular; c) biologia molecular (PCR, captura híbrida). O exame histopatológico pode
ser utilizado nos casos de ulcerações extensas ou crônicas. A sorologia com IgG em ascendência é
encontrada na fase ativa.
Primeiro episódio: • Aciclovir 200 mg, 2 comprimidos, VO, 3X dia, por 7 dias OU Aciclovir 200 mg,
1 comprimido, VO, 5X dia (7h, 11h, 15h, 19h, 23h, 7h...), por sete dias
• Famciclovir 250 mg, VO, de 8/8 h, por 7-10 dias;
• Valaciclovir 1 g, VO, de 12/12 h, por 7-10 dias.

Recidiva: • Aciclovir 200 mg, 2 comprimidos, VO, 3X dia, por 5 dias OU Aciclovir 200 mg, 1
comprimido, VO, 5X dia (7h, 11h, 15h, 19h, 23h, 7h...), por 5 dias)
O tratamento deve ser iniciado preferencialmente no período prodrômico (aumento de sensibilidade
local, ardor, dor, prurido e hiperemia da região genital).
• Fanciclovir 125 mg, VO, de 8/8 h, por 5 dias;
• Valaciclovir 500 mg, VO, de 12/12 h, por 5 dias.

Supressão de herpes genital (seis ou mais episódios/ano):
• Aciclovir 200 mg, 2 comprimidos, VO, 2X dia, por até seis meses, podendo o tratamento ser
prolongado por até dois anos
• Fanciclovir 250 mg, VO, de 12/12 h;
• Valaciclovir 500 mg, VO, de 12/12 h.
SÍFILIS
Formas: Adquirida X Congênita. Aqui discutiremos a adquirida.

CLÍNICA

SÍFILIS RECENTE
Primária - “Cancro duro” ou cancro de inoculação, associada a adenite satélite. Ocorre após o
contato sexual com o indivíduo infectado. O período de incubação é de 10 a 90 dias (média de três
semanas). A primeira manifestação é caracterizada por uma úlcera, geralmente única, que ocorre no
local de entrada da bactéria (pênis, vulva, vagina, colo uterino, ânus, boca, ou outros locais do
tegumento), indolor, com base endurecida e fundo limpo, rica em treponemas. Esse estágio pode
durar entre duas e seis semanas, desaparecendo espontaneamente, independentemente de
tratamento. Sorologias se positivam entre 30 e 40 dias.
Secundária – Disseminação. Surge em média entre seis semanas e seis meses após a infecção.
Podem ocorrer erupções cutâneas em forma de máculas (roséola) e/ou pápulas, principalmente no
tronco; eritemas palmo-plantares; placas eritematosas branco-acinzentadas nas mucosas (sifílides);
lesões pápulo-hipertróficas nas mucosas ou pregas cutâneas (condiloma plano ou condiloma lata);
alopécia em clareira e madarose. A sintomatologia pode desaparecer espontaneamente em poucas
semanas. Mais raramente, observa-se comprometimento hepático, quadros meníngeos e/ou até
oculares, em geral uveítes. Síndrome mononucleose-like.
--------------
LATENTE PRECOCE (<1 ano) X LATENTE TARDIA (>1 ano): fase assintomática
--------------
SÍFILIS TARDIA (>1 ANO, sintomas após 2 a 40 anos do contágio):
Terciária – Lesões destrutivas sistêmicas. Goma sifilítica: grandes lesões ulceradas que podem
acometer pele, ossos e órgãos internos.Sífilis cardiovascular (aortite). Neurossífilis - meningite,
retinite, AVE, demência, radiculomielite, etc. A sífilis congênita é considerada terciária.
DIAGNÓSTICO

METODOLOGIA DIRETA: possível na sífilis recente
Cancro duro e lesões mucocutâneas: Pesquisa do treponema por bacterioscopia em campo escuro
(ainda é o padrão-ouro e deve ser realizada no momento da consulta, pois se observam as bactérias
vivas e móveis); imunofluorescência direta; impregnação pela prata (técnica de Fontana-
Tribondeaux). PCR: Reação em Cadeia por Polimerase.

METODOLOGIA INDIRETA - SOROLOGIAS: Qualquer fase da sífilis > 30 dias
Testes treponêmicos: testes de hemaglutinação e aglutinação passiva (TPHA, do inglês T. pallidum
Haemagglutination Test); teste de imunofluorescência indireta (FTA-Abs, do inglês Fluorescent
Treponemal Antibody-Absorption); quimioluminescência (EQL, do inglês Electrochemiluminescence);
ensaio imunoenzimático indireto (ELISA, do inglês Enzyme-Linked Immunosorbent Assay); testes
rápidos (imunocromatográficos). Os testes rápidos são práticos e de fácil execução, com leitura do
resultado em, no máximo, 30 minutos. O FTA-ABS é um teste mais específico e sensível que o
VDRL. A sua janela imunológica é mais curta, podendo estar positivo já após alguns dias depois do
aparecimento do cancro duro. O FTA-ABS ou o TPHA também apresentam menores taxas de falso
positivo que o VDRL.
Testes não treponêmicos:
Detectam anticorpos não específicos anticardiolipina para os antígenos do T. pallidum, e podem ser
qualitativos ou quantitativos. Tornam-se reagentes cerca de uma a três semanas após o
aparecimento do cancro duro. O teste qualitativo indica a presença ou ausência de anticorpo na
amostra. O teste quantitativo permite a titulação de anticorpos. O resultado deve ser expresso em
títulos (1:2, 1:4, 1:64, entre outros), sendo importante para o diagnóstico e monitoramento da
resposta ao tratamento, porquanto a queda do título é indicação de sucesso terapêutico. Exemplos
de testes não treponêmicos com metodologia de floculação: VDRL (do inglês Venereal Disease
Research Laboratory), RPR (do inglês Rapid Test Reagin) e TRUST (do inglês Toluidine Red
Unheated Serum Test). O VDRL baseia-se em uma suspensão antigênica composta por uma
solução alcoólica contendo cardiolipina, colesterol e lecitina purificada e utiliza soro inativado como
amostra. O RPR e o TRUST são modificações do VDRL que visam a aumentar a estabilidade da
suspensão antigênica e permitir a leitura do resultado a olho nu.
– VDRL positivo e FTA-Abs (ou TPHA) positivo confirmam o diagnóstico de sífilis.
– VDRL positivo e FTA-Abs (ou TPHA) negativo indicam outra doença que não sífilis.
– VDRL negativo e FTA-Abs (ou TPHA) positivo indicam sífilis em fase bem inicial ou sífilis já curada
ou sífilis na fase terciária.
– VDRL negativo e FTA-Abs (ou TPHA) negativo descartam o diagnóstico de sífilis (há raros casos
em que o teste é feito muito precocemente, podendo haver falso negativo em ambos).

Em geral, o VDRL reator com título igual ou superior a 1:16 é entendido como doença e deve o
paciente ser tratado, assim como qualquer titulação em gestantes. Títulos baixos (<1:16: 1:2, 1:4
e 1:8) são vistos como falso positivos (outras doenças), sífilis em fase inicial, sífilis já curada ou sífilis
terciária.

Durante o seguimento clínico para o monitoramento da resposta ao tratamento da sífilis adquirida e
na sífilis na gestação, alguns pontos devem ser considerados:
Os testes não treponêmicos devem ser realizados mensalmente nas gestantes, e

na população geral, a cada três meses no primeiro ano e a cada seis meses no
segundo ano, pelo menos 3, 6 e 12 meses.
Considerar a necessidade de oferta de testagem periódica em pessoas com
vulnerabilidade aumentada.

Critérios de cura
Os títulos do teste não treponêmico devem declinar em torno de duas diluições

em três meses e três diluições em seis meses (ex.: de 1:32 para 1:8 após três
meses; e para 1:4 após seis meses). Seguem exemplos de resposta adequada
em 3 meses:
– VDRL era 1/64 e após o tratamento caiu para 1/16.

O exame pode negativar após seis a doze meses do tratamento, por vezes anos
após o tratamento, ou mesmo nunca. É importante ressaltar que a completa
negativação dos testes não treponêmicos é diretamente proporcional à
precocidade da instauração do tratamento. Quanto mais tempo passa, mais caem
os títulos.
Não é preciso que o VDRL fique negativo para se atestar a cura da sífilis: se os
títulos se mantiverem baixos e estáveis em duas oportunidades, após dois anos,
pode-se dar alta. Há pacientes curados que permanecem a vida inteira com títulos
baixos de VDRL, como 1:2 ou 1:4.

Falha terapêutica
A elevação de títulos dos testes não treponêmicos em duas diluições (ex.: de 1:16
para 1:64), em relação ao último exame realizado, indica reinfecção e um novo
tratamento deve ser iniciado. A realização de fundo de olho e punção lombar
diagnóstica devem ser avaliadas para afastar NEUROSSÍFILIS, principalmente
em imunossuprimidos. Não se conhece resistência à penicilina, mas sim aos
medicamentos de segunda linha.
TRATAMENTO

Sífilis primária, secundária e latente recente (até 1 ano):
Penicilina G benzatina 2.400.000 UI IM (1.200.000 UI em cada região glútea),

dose única.
Alternativa
Azitromicina 2g via oral em dose única [14], [15] OU 1g VO por semana, durante 2
ou 3 semanas para sífilis até 1 ano; após 1 ano não há estudos.
Doxiciclina 100 mg, VO, 2X dia, por 15 dias (exceto para gestantes);
Ceftriaxona 1g, IV ou IM, 1X dia, por 8 a 10 dias para gestantes e não gestantes.

Sífilis latente tardia (mais de um ano de duração) ou latente com duração ignorada e sífilis
terciária:
Penicilina G benzatina, 2,4 milhões UI, IM, (1,2 milhão UI em cada glúteo),
semanal, por três semanas. Dose total de 7,2 milhões UI.
Alternativas
Doxiciclina 100 mg, VO, 2X dia, por 30 dias (exceto para gestantes);
Ceftriaxona 1g, IV ou IM, 1X dia, por 8 a 10 dias para gestantes e não gestantes.

Neurossífilis: Penicilina G cristalina 18-24 milhões UI/dia (infusão contínua ou divididas de 4/4
horas), IV, durante 14 dias;
Alternativa
Ceftriaxona 2 g, IV ou IM, 1X dia, por 10 a 14 dias.

OBS: Reação de Jarisch-Herxheimer
Após a primeira dose de penicilina, o paciente pode apresentar exacerbação das lesões cutâneas,
com eritema, dor ou prurido, as quais regridem espontaneamente após 12 a 24 horas, sem a
necessidade da descontinuidade do tratamento. Essa reação não configura alergia à penicilina e
ocorre em resposta ao derrame de proteínas e de outras estruturas dos treponemas mortos pela
penicilina na corrente sanguínea. É mais comum em pacientes que recebem tratamento na fase
secundária da sífilis. Tipicamente, vem acompanhada de febre, artralgia e mal-estar.
TRICOMONÍASE
CLÍNICA

Incubação de 1 a 2 semanas. Corrimento amarelo-esverdeado, bolhoso, com odor desagradável,
ardência ao coito e colpite difusa, também chamada de colpite “tigróide” (multifocal). Muitas
apresentam prurido vulvar.

Complicações
Homens: prostatite e epididimite, tendo como agravante maior a oligospermia, determinante, por
vezes, de infertilidade conjugal.
Mulheres: Trichomonas vaginalis pode ser um dos vetores de microrganismos da doença
inflamatória pélvica (DIP).
DIAGNÓSTICO

Exame direto a fresco/salina da secreção vaginal onde é possível visibilizar o

protozoário flagelado móvel. Bacterioscopia pelo Gram e a colpocitologia corada
também podem evidenciar o parasita.
Cultura em meio de Diamond
Técnicas de biologia molecular em amostra de urina e swabs.

O pH vaginal está > 4,5 e o teste das aminas (KOH 10%) geralmente é positivo (devido à associação
a outros germes anaeróbios, como na vaginose).
DIAGNÓSTICO

Metronidazol 2 g, VO, dose única

Metronidazol 400-500mg VO 12/12h por 7 dias
Metronidazol 250 mg VO 3 vezes ao dia por 7 dias
Secnidazol 2g, VO, dose única ou
Tinidazol 2g VO dose única
VAGINOSE BACTERIANA
CLÍNICA

Assintomática em 50% dos casos ou manifesta-se com corrimento de coloração acinzentada, branca
ou amarelada, fluido e homogêneo, apresentando, como principal característica, um odor
desagradável (“odor de peixe podre”), que se acentua após o coito vaginal sem preservativo. Não
há, em geral, inflamação vaginal, prurido, disúria ou dispareunia.
DIAGNÓSTICO

Exame a fresco/salina do conteúdo vaginal: presença de célula-guia, célula-chave,

célula-alvo ou clue cell (células vaginais epiteliais com muitas bactérias aderidas).
A bacterioscopia pelo Gram, de esfregaço de conteúdo vaginal, evidencia

ausência de lactobacilos e de polimorfonucleares com a presença de célula-alvo e
numerosos cocobacilos ou bacilos Gram-negativos. A colpocitologia (“preventivo”)
pode evidenciar clue cell e a microbiota anormal, mas não deve ser realizada de
rotina com esta finalidade.

Usa-se os critérios de Amsel, dos quais se a paciente apresentar 3 dos critérios a seguir estará dado
o diagnóstico de vaginose bacteriana:
Corrimento acinzentado, homogêneo, fino, branco-acinzentado, não-inflamatório

pH vaginal >4,5 (fita de pH)
Teste das aminas (Whiff test) positivo, ou seja, teste de KOH a 10% positivo:
representa a volatilização de aminas presentes no conteúdo vaginal dando o forte
odor de peixe estragado ou de amônia. Coloca-se uma gota de KOH a 10% sobre
o conteúdo vaginal depositado numa lâmina de vidro.
Visualização de Clue Cells ou células guias no exame microscópico a fresco da
secreção vaginal
TRATAMENTO

Metronidazol gel 0,75%, aplicação vaginal de 5 g, 2 vezes ao dia por 5 dias; ou

Clindamicina creme 2%, aplicação vaginal de 5 g ao deitar, por 7 dias.
Metronidazol 500 g, VO, de 12/12 h, por 7 dias; ou

Metronidazol ou secnidazol ou tinidazol 2 g, VO, dose única; ou
Clindamicina 300 mg, VO, de 12/12 h, por 7 dias.
VERRUGAS ANOGENITAIS (INFECÇÃO PELO HPV)
CLÍNICA

Período de incubação
Três semanas a 8 meses (em média 3 meses). Contudo, o HPV pode permanecer latente ou
quiescente por muitos anos até o desenvolvimento de lesões. Esta variabilidade pode estar
relacionada com a competência imunológica do indivíduo. Assim, na maioria dos casos não é
possível estabelecer o intervalo mínimo entre a infecção e o desenvolvimento de lesões. A recidiva
das lesões do HPV está mais provavelmente relacionada à ativação de reservatórios virais do que à
reinfecção pela parceria sexual, mas uma pessoa pode se infectar por vários tipos diferentes de
HPV, oncogênicos ou não, concomitantemente ou não, ao longo da vida. Os fatores que determinam
a persistência da infecção e a progressão para neoplasias do sistema geniturinário incluem infecção
por HPV de alto risco oncogênico, estado imunológico e tabagismo.

Apresentação latente: ocorre quando as pessoas infectadas por HPV não desenvolvem qualquer
lesão. Essa condição pode permanecer durante toda a vida. Nessa situação, não existe
manifestação clínica, citológica ou histológica, apenas podendo a infecção ser demonstrada por
meio de exames de biologia molecular (detecção do DNA viral).

Apresentação subclínica: a lesão subclínica ocorre quando microlesões pelo HPV são
diagnosticadas por meio de exame de Papanicolaou e/ou colposcopia (lesões acetobrancas), com
ou sem biópsia. Os tipos oncogênicos de HPV são os mais frequentes neste contexto. A lesão
intraepitelial escamosa de baixo ou alto risco é a detectada com mais frequência.

Apresentação clínica (lesão macroscópica): a forma mais comum de apresentação é conhecida
como verruga genital ou condiloma acuminado. Manifesta-se pela presença de lesões exofíticas,
com superfície granulosa, únicas ou múltiplas, restritas ou disseminadas, da cor da pele,
eritematosas ou hiperpigmentadas e de tamanho variável. As lesões vegetantes maiores
assemelham-se a “couve-flor”, enquanto as menores possuem aparência de pápula ou placa,
podendo também ter aspecto filiforme, sendo em geral resultantes de infecção por tipos não
oncogênicos. Dependendo do tamanho e localização anatômica, podem ser dolorosas, friáveis e/ou
pruriginosas. No homem, localizam-se na glande, sulco bálano-prepucial e região perianal. Na
mulher, encontram-se na vulva, períneo, região perianal, vagina e colo. Menos frequentemente,
podem estar presentes em áreas extragenitais, como conjuntivas, mucosa nasal, oral e laríngea.

DIAGNÓSTICO

Geralmente clínico. A biópsia de lesões anogenitais sugestivas de HPV está indicada nos seguintes
casos:
Existência de dúvida no diagnóstico da lesão anogenital;

Presença de lesão suspeita de neoplasia (lesões pigmentadas, endurecidas, fixas
ou ulceradas);
Ausência de resposta ao tratamento convencional;
Aumento das lesões durante o tratamento;
Pacientes com imunodeficiência (HIV, uso de drogas imunossupressoras,
corticoides, entre outros).

Metodologias diagnósticas:
Para auxiliar na visualização de lesões subclínicas utiliza-se o ácido acético a 1-

3% que torna a área suspeita esbranquiçada (acetobranca). Entretanto, tal reação
não é patognomônica de infecção por HPV. Inúmeras razões podem conferir
reação branca ao ácido acético sem significar doença por HPV.
Teste de Papanicolaou (colpocitologia oncótica, esfregaço de células cervicais,
exame citológico, citologia oncótica ou "preventivo" de colo de útero);
Citologia oncótica anal;
Colposcopia / Anuscopia;
Histopatologia.
Presença viral dentro das células podem-se usar microscopia eletrônica, imuno-
histoquímica e técnicas de biologia molecular – captura híbrida ou PCR.

Há testes que identificam vários tipos de HPV, mas seu valor na prática clínica não está claro, e as
decisões quanto às condutas clínicas não devem ser feitas com base nesses testes, mas em
alterações celulares observadas pela colpocitologia oncótica. Assim, não é recomendável, na rotina,
a triagem de infecção assintomática ou subclínica pelo HPV.
TRATAMENTO

O objetivo principal do tratamento das lesões anogenitais induzidas pelo HPV é a remoção das
lesões clínicas. Se não houver esse tratamento, os condilomas podem desaparecer, permanecer
inalterados ou aumentar em tamanho ou número. No entanto, nenhuma evidência indica que os
tratamentos disponíveis erradicam ou afetam a história natural da infecção do HPV. O tratamento
das lesões anogenitais induzidas pelo HPV deve ser individualizado, considerando tamanho,
morfologia, número e local das lesões.

As verrugas anogenitais localizadas em superfícies úmidas e/ou nas áreas intertriginosas
respondem melhor à terapêutica tópica (ex.: ácido tricloroacético – ATA, podofilina) que as verrugas
em superfícies secas. Deve-se mudar de opção terapêutica quando um paciente não apresentar
melhora significativa após três sessões, ou se as verrugas não desaparecerem após seis sessões.

Aplicação pelo próprio paciente
Imiquimode (creme a 5%): uso tópico. Não é indicada para uso interno (vaginal). A
aplicação deve ser em cada lesão, três vezes por semana, por um período de 4 a
8 semanas. Efeito colateral como irritação/queimadura no local não é raro. Pode
ser usado isolado ou após método de destruição física tipo, exérese cirúrgica ou
eletrocoagulação.
Podofilotoxina a 0,5%: uso tópico. Usada em ciclos de 2 vezes ao dia por 3 dias,
dando-se um intervalo sem aplicação por 4 dias. Não deve ser usada por mais de
quatro ciclos. Irritações locais são frequentes. Deve-se orientar o paciente para
cessar o uso quando isso acontecer. Não usar em grávidas.

Na unidade de saúde:
Ácido tricloroacético (ATA) a 70%-90% (solução): é um agente cáustico que

promove destruição dos condilomas pela coagulação química de seu conteúdo
proteico. Aplicar pequena quantidade somente nos condilomas e deixar secar,
quando a lesão esbranquiçar. Usar uma vez por semana até oito a 10 semanas.
Deve ser aplicada com cuidado, evitando que a solução se espalhe. Se o paciente
apresentar dor intensa, o ácido pode ser neutralizado com sabão, bicarbonato de
sódio ou talco. Esse tratamento poderá ser prescrito durante a gestação. No
entanto, em casos de lesões extensas, está indicada a exérese cirúrgica.
Podofilina a 10-25% (solução, preferencialmente em tintura de Benjoim): contém

uma série de substâncias com ação antimitótica. Aplicar em cada verruga e deixar
secar. Usar uma vez por semana até o desaparecimento das lesões. Recomenda-
se a utilização de até 0,5 mL em cada aplicação ou a limitação da área tratada a
10 cm2 por sessão. Além de irritação local, a absorção em grandes quantidades
pode ser tóxica para o coração, rins e sistema nervoso. É contraindicada na
gestação. O uso concomitante com o ATA potencializa a ação.
Remoção cirúrgica: Pode ser o método mais simples e eficaz. Várias são as
maneiras de proceder a excisão das lesões: Desde com tesoura delicada e
posterior cauterização suave das bases a uso de laser ou bisturi elétrico
(eletrocoagulação), eletrocauterização, etc.
Crioterapia com nitrogênio líquido: Aplicação semanal seriada nas lesões até a
regressão.
PREVENÇÃO

"Preventivo"
A colpocitologia oncótica detecta as lesões oncogênicas decorrentes da infecção pelo HPV no colo
uterino. O exame deve ser feito, preferencialmente, por mulheres entre 25 a 64 anos que têm ou já
tiveram atividade sexual. Os dois primeiros exames devem ser realizados com intervalo de um ano
e, se os resultados forem normais, o exame passará a ser feito a cada três anos, conforme diretrizes
do MS, exceto nas mulheres vivendo com HIV/aids, quando deve ser realizado anualmente, mesmo
com resultados normais. O exame é um procedimento seguro, com pouco ou nenhum incômodo,
executado em alguns minutos.
Com esse exame, observamos as lesões precursoras do carcinoma escamoso da cérvice uterina,
divididas em:
(1) lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) (neoplasia intraepitelial cervical [NIC]
I/displasia leve);
(2) lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) (NIC II/NIC III, displasia moderada, displasia
severa, carcinoma in situ).
Além disso, outros epitélios podem sofrer a ação oncogênica do vírus, resultando em neoplasia
intraepitelial vaginal (NIVA), vulvar (NIV), perineal (NIPE), peniana (PEIN) e anal (NIA).

Vacinação
Vacina quadrivalente contra HPV tipos 6,11,16 e 18. A prevenção de lesões genitais pré-cancerosas
do colo do útero, de vulva e de vagina em mulheres, e anal em ambos os sexos, está relacionada
aos tipos 16 e 18, e as verrugas genitais em mulheres e homens, aos tipos 6 e 11.
Em 2015, o MS alterou o esquema vacinal para duas doses (0,6 meses), não sendo necessária a
terceira dose para adolescentes na faixa etária de nove a 13 anos, fundamentada por estudos
recentes que mostram a resposta de anticorpos com esquema de duas doses não inferior à resposta
imune com três doses.
É importante destacar que, para mulheres vivendo com HIV/aids, recomenda-se a vacina contra o
HPV na faixa etária de nove a 26 anos de idade, com esquema diferenciado de doses (0, 2 e 6
meses), considerando a maior frequência de neoplasias anogenitais e lesões intraepiteliais
decorrentes do HPV em PVHA, como mostram as evidências científicas.

VIOLÊNCIA SEXUAL
CONDUTA:

Receber atendimento clínico-laboratorial, psicológico e social imediato;

Buscar providências policiais e judiciais cabíveis (mas caso a vítima não o faça,
não lhe pode ser negado atendimento);
Receber profilaxia da gravidez;
Profilaxia das DST não virais: sífilis, gonorréia, clamidíase e tricomoníase.
Profilaxia do HIV;
Receber vacinação e imunização passiva para HBV (imunoglobulina hiperimune
para hepatite B - IGHAHB) no caso de vítimas não imunizadas ou com esquema
vacinal incompleto para hepatite B;
Colher imediatamente material para avaliação do status sorológico de sífilis, HIV,
HBV e HCV, para seguimento e conduta específica;
Agendar retorno para seguimento sorológico após 30 dias e acompanhamento
clínico-laboratorial, psicológico e social, se necessário.

OBS: A administração profilática do metronidazol para tricomoníase, ou suas alternativas, pode ser
postergada ou evitada em casos de intolerância gastrintestinal conhecida ao medicamento. Também
deve ser postergada nos casos em que houver prescrição de contracepção de emergência e de
profilaxia antirretroviral.
PROFILAXIA DE GESTAÇÃO

Recomenda-se, como primeira escolha, o uso de progestágeno puro (levonorgestrel 0,75
mg/comprimido, 2 comprimidos, VO, dose única, ou 1 comprimido, VO, a cada 12 horas).

O método de Yuzpe, segunda opção, consiste na administração oral da associação de estrogênios
e progestagênios. Prescreve-se anticoncepcional hormonal oral contendo etinilestradiol 50 mg /
levonorgestrel 250 mg por comprimido, 2 comprimidos, VO, a cada 12 horas, ou 4 comprimidos, VO,
dose única, ou anticoncepcionais orais com etinilestradiol 30 mg / levonorgestrel 150 mg por
comprimido, usando-se 4 comprimidos, VO, a cada 12 horas, ou 8 comprimidos, VO, dose única.
Todos os esquemas deverão ser iniciados o mais precocemente possível, preferencialmente em até
72 horas e, excepcionalmente, até 120 horas após a violência sexual.

1. Fischer-Elfert, HW. Papyrus Ebers and ancient medicine: files of the conference from 15-16 mar
2002 in the Albertina - University Library Leipzig. Germany: Verlag; 2005. 147 p.
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DST/Aids. Manual de Controle das doenças sexualmente transmissíveis DST. 4a ed. Brasília:
Ministério da Saúde; 2006. 140 p.
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14. Kozlova LV. Azithromycin efficacy in treatment of pediatric out-of-hospital infections. Current
pediatrics. 2012;11(1):51-5.
15. Bai ZG, Yang KH, Liu YL, Tian JH, Ma B, Mi DH, et al. Azithromycin vs. benzathine penicillin G for
early syphilis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J STD AIDS. 2008 Apr;19(4):217-
21.

Anexos - Fluxogramas das síndromes principais das doenças sexualmente transmissíveis [11]

DIARREIAS INFECCIOSAS

Dirce Bonfim de Lima

Introdução

A doença diarreica é a segunda principal causa de morte em crianças com menos de cinco anos de idade,
matando por ano, nesta faixa etária, 1.5 milhão de crianças (OMS, 2016) (1). Entretanto, a diarreia é também um
importante problema médico em adultos. Em países industrializados, onde a morbidade é alta, leva a um aumento
da utilização de serviços médicos e absenteísmo no trabalho.

Diagnóstico Clínico e Epidemiológico

Alguns dados são importantes e devem fazer parte da anamnese. Em primeiro lugar a faixa etária e seu
habitat. Se reside em alguma instituição coletiva para idosos e se existe outro caso relatado na instituição,
residência ou vizinhança. Caso seja criança e esteja frequentando creche, saber se existem outros casos. Se a
área de residência é endêmica para alguma doença. Rever os hábitos alimentares, as condições sanitárias da
residência e do trabalho. Saber se houve história de viagem recente com ingestão de alimentos não bem
preparados. Se há história de hospitalização. Avaliar os hábitos de vida sexual/sexo oral. Se existe doença
subjacente e possa estar fazendo uso indiscriminado de antibióticos, laxativos ou outro medicamento que possa
alterar o ritmo intestinal. Se tem diabetes ou hipertireoidismo. Se tem qualquer tipo de imunodeficiência para
pensar em agentes específicos. Saber diferenciar diarreia do descontrole esfincteriano (2). Na tabela 1 vamos
encontrar algumas sugestões de agentes infecciosos que podem estar associados a determinados aspectos
epidemiológicos (3).

Tabela 1. Aspectos epidemiológicos e principais agentes causadores de diarreia aguda
Ingestão de alimentos ou água contaminada. Presença de um indivíduo
Salmonellatyphi
infectado, manipulando alimentos.
Salmonella (não tifóide) Ingestão de ovos, aves, carne bovina e laticínios.
Ingestão de alimentos contaminados como ovos, saladas, atum, carnes e

Shigella
leite. Contato com pessoas infectadas.
Campylobacter Ingestão de carne de ave mal cozida, leite, água ou carne bovina.
E. colientero-
Ingestão de hambúrguer ou carne bovina mal cozida.
hemorrágica (O157:H7)
Yersinia Ingestão de leite e carne suína. Diarreia com dor abdominal intensa
Vibrio Ingestão de frutos do mar
Giardia Ingestão de água não filtrada
Ingestão de água ou alimentos contaminados. Viagens a regiões

E. histolytica
endêmicas.
Diarreia em pacientes hospitalizados, em uso de antibióticos. Há casos

Clostridium difficile
comunitários.
Surtos veiculados à água contaminada em pacientes imunocompetentes.

Cryptosporidium
Diarreia crônica em pacientes imunossuprimidos.
Surtos de diarreia e vômitos em crianças e adultos, geralmente no inverno,

Norovírus acometendo o ambiente familiar, creches ou asilos. Associado á ingestão
de água ou alimentos contaminados
Diarreia de maior gravidade em crianças menores de 2 anos

Rotavírus
predominantemente. Diarreia associada à necessidade de hospitalização
Diagnóstico Clínico

Podemos definir diarreia como a ocorrência de três ou mais evacuações por dia, com a presença de fezes
líquidas ou pastosas. Durante a anamnese, alguns dados obtidos ajudam a definir o diagnóstico. Inicialmente, o
tempo de duração do episódio diarreico. Diarreia aguda é aquela com duração de até 14 dias. A partir daí ela é
considerada persistente e depois de quatro semanas, crônica. A diarreia aguda geralmente é de origem infecciosa
(4).
Outro dado que pode ser útil é o período entre o possível agravo e o início da diarreia. Os seguintes agentes
estão envolvidos na origem da diarreia aguda precoce (<12h): S. aureus (enterotoxina estável ao calor e resistente
ao reaquecimento): náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia e prostração 1 a 6 h após a ingestão, dura menos de
um dia com remissão espontânea (produtos com leite), Bacillus cereus (cereais, arroz cozido), período de
incubação de 1 a 6 h quando predominam os vômitos, e 6 a 24 h quando o predomínio for de diarreia. C.
perfringens (carne bovina cozida aquecida ou reaquecida, torta de carne, peru ou frango).
Caso a diarreia seja de início tardio, temos que afastar as seguintes possibilidades: Salmonella sp -
gastroenterite 8 a 48 h de incubação; Shigella sp - 24 a 72 h de incubação; Yersinia enterocolitica - 24 a 72h de
incubação; Campylobacter - 48 a 72h de incubação, E. coli 0157:H7- diarreia com sangue e síndrome hemolítico
urêmica - 3 a 5 dias; Clostridium difficile – 2 a 3 dias é o período de incubação aceito pela maioria;
Entre as parasitoses – Giardia e E.histolytica podem causar diarreia aguda. No caso da giardíase, o tempo
decorrido entre a exposição e o início do quadro clínico pode ser de 7 dias, quando surge dor abdominal tipo cólica,
diarreia, flatulência, náuseas e anorexia (5). Já no caso da amebíase o período é variável. Aceita-se em média um
período de 2 a 4 semanas.
Gastroenterites virais - Rotavírus - 30 a 60% dos casos de diarreia aquosa grave em crianças; incubação de
1 a 3 dias; Adenovírus entérico - 4 a 10% de diarreia em crianças com menos de dois anos de idade; Norovírus
(Calicivírus) - quadro semelhante ao Rotavírus; Astrovírus – similar, mas menos grave que Rotavírus;
A presença de sangue nas fezes já é definidora de uma provável diarreia inflamatória o que vai nos dirigir
para alguns agentes específicos. A diarreia infecciosa aguda inflamatória é caracterizada por frequentes
evacuações de pequeno volume de fezes com sangue e pode ser acompanhada por tenesmo, febre e dor
abdominal importante. Suspeita-se deste diagnóstico quando existe a presença de leucócitos no exame das fezes,
elevação do título de proteína C reativa e/ou velocidade de hemossedimentação e nível de albumina sérica baixo.
O que ocorre nesta situação é inflamação e até rotura da mucosa. Os agentes infecciosos envolvidos são:
Vírus: Citomegalovírus;
Protozoários: Entamoeba histolytica;
Bactérias:
Com produção de citotoxina: E. coli enterohemorrágica 0157:H5, Vibrio parahaemolyticus,
Clostridium difficile.
Com invasão de mucosa: Shigella, Campylobacter jejunis, Salmonella, E. coli
enteroinvasiva, Aeromonas, Plesiomonas, Yersinia enterocolítica, Clamydia, Neisseria
gonorrhaeae, Listeria monocytogenes.
Já na diarreia aquosa (não inflamatória), ocorre grande perda de água que pode levar rapidamente a
desidratação. A ação dos patógenos é autolimitada e não requer tratamento com antibióticos. Os agentes
envolvidos são as shigueloses em sua fase secretora, as formas leves de Shigella boydii, Shigella sonnei,
Campylobacter, Yersinia, todos os grupos de E. coli e de Salmonella, Aeromonas e Pleisiomonas, Edwardsiella,
Clostridium difficile, Bacteroides fragilis. Com enterotoxina preformada temos S. aureus e Clostridium perfringens.
Com produção de enterotoxina E. coli enterotoxigênica e Vibrio cholerae. Os protozoários Giardia lamblia,
Criptosporidium e Cyclospora também podem estar envolvidos. Os agentes virais junto com a E. coli entero
patogênica (ECEP) e a E. coli enterotoxigênica (ECET) são considerados os principais agentes. Entre os agentes
virais estão associados: Rotavírus, Adenovírus entérico, Astrovírus, Coronavírus e Calicivírus (Sapovírus e
Norovírus).

Diagnóstico Laboratorial

A pesquisa de leucócitos fecais é importante para fazer a demarcação entre diarréia aquosa e hemorrágica.

Diarreia de origem bacteriana

A coprocultura pode ser utilizada para o diagnóstico de E. coli enterotoxigênica e suas principais toxinas LT e
ST podem ser identificadas por PCR na coprocultura.
Em relação às shigueloses, devem ser colhidas mais de uma amostra para aumentar a chance de
positividade. A cultura das amostras de fezes frescas obtidas através o swab anal parece ser mais efetiva.
A coprocultura também pode ser utilizada para diagnóstico da infecção por E. coli entero hemorrágica
(ECEH) e na infecção por E. coli entero invasiva (ECEI) onde o teste ELISA ajuda a fazer a diferença entre ECEI e
Shigella.
Se o diagnóstico provável for cólera também podemos usar a coprocultura ou a visualização direta do vibrião
na microscopia de fundo escuro.
Campylobacter jejuni ou Campylobacter coli podem ter o diagnóstico feito por coprocultura em meio especial
como o de Akirrow ou através da microscopia em fundo escuro.
Em relação a salmonelose o diagnóstico pode ser feito através a coprocultura e sorotipagem empregando
soros aglutinantes monoespecíficos.
Yersinia enterocolitica pode ser diagnosticada através a coprocultura ou cultura de material de outros sítios
onde tenham ocorrido lesões. O teste ELISA IgM positivo poderá seguir assim por vários meses após a infecção.
Para o diagnóstico de Clostridium difficile podemos também usar cultura de fezes em meio anaeróbio e
identificação da toxina. Caso seja possível, endoscopia digestiva baixa para visualização da pseudomembrana.

Diarreia causada por protozoários

Pesquisa de trofozoítas nas fezes (hematoxilina férrica) para diagnóstico de amebíase e giardíase ainda é
utilizado em alguns centros. Em relação a giardíase, o teste ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)
também é útil por sua alta sensibilidade que varia de 85% a 100% (6).
A pesquisa de antígeno é sensível, específica, rápida e fácil de ser feita, podendo fazer a distinção entre E.
histolytica e E. díspar. A detecção de antígeno tem muitas vantagens, entre elas, maior sensibilidade do que a
microscopia e a capacidade de fazer diagnóstico na infecção precoce e em áreas endêmicas (onde a sorologia é
menos usada) (7,8).
O diagnóstico sorológico pode ser usado para diagnóstico de E. histolytica. Os anticorpos são detectáveis
dentro de cinco a sete dias da infecção aguda e pode persistir por anos. Sendo assim, a sorologia negativa afasta o
diagnóstico de E. histolytica porém a sorologia positiva não diferencia a infecção aguda da adquirida previamente.
A hemaglutinação indireta (IHA) é o teste sorológico mais sensível. É positivo em aproximadamente 90% dos casos
de infecção intestinal sintomática. A difusão em agar gel e contraimunoeletroforese são menos sensíveis do que
IHA, porém permanecem positivos por 6 a 12 meses sendo mais usados em áreas endêmicas. Existe também um
método ELISA que tem uma sensibilidade de 93% comparado com IHA.

Métodos Moleculares:

Técnicas de PCR podem detectar E. histolytica em amostras fecais. Esta técnica é considerada 100 vezes
mais sensível do que a pesquisa de antígenos fecais. Trabalhos de pesquisa tem desenvolvido métodos de PCR
para o diagnóstico de amebíase intestinal e diagnóstico entre amebas patogênicas e não patogênicas. São
métodos altamente sensíveis e específicos, porém ainda não difundidos em larga escala na prática diária (9).

Diarreia de origem viral:

Quanto aos agentes virais, podemos utilizar para diagnóstico de Rotavírus e Astrovírus o método ELISA ou a
visualização do vírus por microscopia eletrônica. Para diagnóstico de Adenovírus entérico e Sapovírus podemos
utilizar a microscopia eletrônica, e para Norovírus o diagnóstico específico pelo método ELISA (10).
Testes moleculares com painéis múltiplos têm se mostrado bastante úteis, além de altamente sensíveis e
específicos, práticos e rápidos, devendo se tornar em breve referência no diagnóstico das gastroenterites
infecciosas (11).
Outros exames podem ser solicitados na tentativa de ajudar no diagnóstico específico, mas são de eficácia
discutida. Entre eles, hemograma completo, hemocultura, cultura de medula óssea e testes sorológicos.

Abordagem terapêutica

Quando recebemos um paciente com diarreia aguda temos que levar em consideração os critérios de
gravidade para traçar uma conduta. Consideramos como critérios de gravidade a presença de febre acima de
38.5°C, a desidratação consequente a diarreia aquosa profusa, a disenteria ou diarreia sanguinolenta, a
ocorrência de mais de seis evacuações/24h, diarreia com mais de 48 horas de duração, se existe dor abdominal
importante, se o paciente é idoso e se há presença de deficiência imunológica como ocorre em câncer, transplante
e AIDS (12).
Quanto à conduta terapêutica de suporte, dependendo do estado geral do paciente, deve ser sugerida uma
dieta de fácil digestão com carboidratos e eletrólitos, sem fibras, gordura, cafeína, álcool e derivados do leite.
Quanto à hidratação, caso ela possa ser feita por via oral, os líquidos fornecidos devem conter glicose, sódio,
potássio, cloro, bicarbonato ou citrato. Em casos de maior gravidade a reposição será feita por via parenteral
(ringer).
O uso de antimicrobianos deve obedecer aos critérios de gravidade citados anteriormente e se restringir a
estas situações (13). As sugestões dos esquemas terapêuticos empíricos e específicos estão nas tabelas 2 e 3.

(concluão)
(continua)
Tabela 2. Quando indicada a antibioticoterapia empírica pode ser feita com as seguintes drogas
Esquema terapêutico Alternativas
Ciprofloxacina 500 mg 12/12 h

Ceftriaxona
5 dias
Diarreia comunitária febril Norfloxacina 400mg 12/12 h

Sulfametoxazol/trimetoprim*
ou de maior gravidade 5 dias
Levofloxacina 500mg 1x ao dia

Azitromicina**
5 dias
Metronidazol 250 a 750 mg ao dia

Suspeita de giardíase
7 - 10dias
Metronidazol 750 mg 3x ao dia

Suspeita de amebíase
5 dias
* A resistência crescente à associação sulfametoxazol/trimetoprim tem limitado seu uso empírico.

** Imunodeficiência.

Tabela 3. Recomendações para terapêutica contra patógenos específicos
Agente infeccioso Esquema terapêutico Comentários
A duração do tratamento deve ser de 14 dias. No

Fluoroquinolona
caso de focos metastáticos deve ser prolongado. O
Salmonella typhi (ciprofloxacina ou
uso de Sulfametoxazol/trimetoprim deve ser feito
levofloxacina) ou
após resultado de antibiograma devido ao perfil de
ceftriaxona
resistência atual
Os casos leves e sem bacteremia não necessitam

Fluoroquinolona de terapia específica. A terapia pode prolongar o
Salmonellaspp (ciprofloxacina ou estado de portador e eliminação fecal da bactéria.
levofloxacina) ou Os casos em que a terapia for indicada (vide
ceftriaxona indicações) deve ser realizado por período de 5 a 7
dias.
Nos casos de sensibilidade pode ser usado

Shigella
Fluoroquinolona sulfametoxazol/trimetoprim. A duração da terapia

varia entre 3 a 5 dias habitualmente.
Fluoroquinolona
A terapia não está indicada nos casos de diarreia
E. coli (ciprofloxacina ou
sanguinolenta afebril ou confirmada por E. coli
levofloxacina) ou
O157:H7
ceftriaxona
A terapia deve ser iniciada o mais precoce possível

Fluoroquinolona, (dentro dos primeiros 4 dias de doença). Após esse
Campylobacterjejuni
eritromicina ou período o benefício do tratamento é questionável ou

azitromicina desprezível. A resistência às fluoroquinolonas é uma
preocupação crescente.
Fluoroquinolona
(ciprofloxacina ou
levofloxacina) ou
Yersiniaenterocolitica Não há necessidade de terapia antimicrobiana nos
ceftriaxona, doxiciclina +
casos leves.
aminoglicosídios, ou
sulfametoxazol/
trimetoprim
Tabela 3. Recomendações para terapêutica contra patógenos específicos

Agente infeccioso Esquema terapêutico Comentários
Doxiciclina, tetraciclina,
O tempo de tratamento varia de 3 a 5 dias, podendo
Vibriocholerae ciprofloxacina,
ser realizado com dose única de 300 mg de
eritromicina,
doxiciclina ou 1g de ciproploxacina.
azitromicina
Metronidazol 250 mg A duração habitual do tratamento é de 10 dias.

Clostridium difficile VO 4x ao dia ou Sempre que possível os antibióticos usados e que
Vancominica 125 mg VO são suspeitos de terem causado a colite
4x ao dia pseudomembranosa devem ser suspensos.
Metronidazol 250 mg
VO 3x ao dia, ou
A duração do tratamento com metronidazol ou
Albendazol 400 mg VO
Albendazol é de 5 dias, e com dose única para o
Giardia 1x ao dia, ou Tinidazol 2
Tinidazol e Secnidazol. A duração do tratamento com
g VO, ou Secnidazol 2gr
Nitazoxanida é de 3 dias.
Vo ou
Nitazoxanida 500 mg
VO 2x ao dia
A terapia com metronidazol deve ser realizada por

Metronidazol 750 mg
10 dias. O iodoquinol deve ser usado por 20 dias em
VO 3x ao dia, junto com
Entamoebahistolytica algum momento da terapia. Essa droga, com ação
iodoquinol 650 mg VO
direta intraluminal visa a eliminação dos cistos e a
8/8 h
prevenção de recorrências.

Quanto ao uso de probióticos, há evidências de que são eficazes no tratamento da diarréia infecciosa aguda
mas devem ser usados com cautela em pacientes com imunodeficiência (14). Em relação a outras drogas usadas
para alívio dos sintomas, o racecadotril exibe uma tolerância bem maior que a loperamida sobretudo ao efeito
rebote da constipação (15). A loperamida não deve ser utilizada em casos de diarreia infecciosa.


1. Unicef Brasil. Unicef e OMS lançam relatório sobre diarréia, a segunda maior causa de
mortalidade infantil. Outubro 2016. Acessado em 24/08/2017.
https://www.unicef.org/brazil/pt/media_16165.htm.
2. Sweetser S. Evaluating the patient with diarrhea: a case-based approach. Mayo Clin Proc. 2012
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14. Wilkins T, Sequoia J. Probiotics for Gastrointestinal Conditions: A Summary of the Evidence. Am
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15. Fischbach W, Andresen V, Eberlin M, Mueck T, Layer P. A Comprehensive Comparison of the
Efficacy and Tolerability of Racecadotril with Other Treatments of Acute Diarrhea in Adults. Front
Med (Lausanne). 2016;3:44.

ENDOCARDITE INFECCIOSA

Claudio Querido Fortes
Natália Rodrigues Querido Fortes
Paulo Vieira Damasco
Nelson Gonsalves Pereira

INTRODUÇÃO

A endocardite infecciosa (EI) é uma infecção do endocárdio, mais comumente daquele que reveste as
válvulas cardíacas, sendo menos frequente o comprometimento do endocárdio mural e também a infecção dos
dispositivos intracardíacos, próteses valvares e remendos cardíacos sintéticos ou biológicos. A lesão característica
da EI é a vegetação, mas nos casos de prótese valvar, principalmente mecânica, o achado mais comum é a
deiscência valvar com regurgitação paraprotética. A EI pode ser causada por diversas bactérias e fungos, sendo os
cocos gram positivos os responsáveis pela maior parte dos casos.
A EI é uma doença sempre fatal quando não tratada, com letalidade de 16 a 25%. Dentre outros fatores, o
retardo no diagnóstico está relacionado a um pior prognóstico.

Principais características clínicas e epidemiológicas que se relacionam com os microrganismos
causadores da EI de válvula nativa sem fatores de risco:

Tempo decorrente entre o início da doença e o diagnóstico de EI
EI aguda (EIA) – diagnóstico em 2 semanas do início da doença;

EI subaguda (EISA) em 2 ou mais semanas (muito comumente, vários meses)
Esta classificação é mais fidedigna para os pacientes com EI comunitária em válvula nativa, sem outros
fatores de risco, quando a apresentação aguda é causada principalmente por microrganismos muito virulentos,
especialmente o Staphylococcus aureus e, menos comumente, Enterococcus faecalis, enquanto a subaguda pelos
Streptococcus do grupo viridans, Streptococcus gallolyticus, Enterococcus faecalis, microrganismos do grupo
HACEK e Staphylococcus coagulase negativo (SCN).
Condição cardíaca predisponente. A aguda acomete, mais comumente, pacientes sem qualquer lesão
cardíaca prévia, enquanto a subaguda ocorre principalmente em pacientes com condições predisponentes,
destacando-se, no Brasil, a valvulopatia reumática, mas também prolapso de válvula mitral, cardiopatias
congênitas, principalmente válvula aórtica bicúspide e degeneração senil mitro-aórtica.
Procedimento invasivo propiciador de bacteremia transitória. Manipulações dentárias são comuns,
especialmente com sangramento da mucosa. O tempo entre o procedimento e os sintomas é de cerca de 2
semanas.
Foco infeccioso atual ou recente. Em cerca de 50% das EIAs comunitárias por S. aureus, há porta de
entrada com infecções cutâneas. A EIA por S. pneumoniae, rara na atualidade, tem como foco primário a
pneumonia na maioria dos casos e, muitas vezes, com acometimento meníngeo associado, configurando a
síndrome de Austrian. Infecções do trato urinário podem anteceder a endocardite enterocóccica.
Idade. A EIA por S. aureus ocorre em pacientes mais jovens, enquanto E. faecalis em pacientes mais
idosos. Na EISA, S. gallolyticus e E. faecalis são mais frequentes em idosos, já Streptococcus do grupo viridans
pode ocorrer em qualquer idade.

Fatores de risco:

Uso de droga recreacional intravenosa. No Brasil, a apresentação mais comum em usuários de drogas
injetáveis (UDI) é a EIA por S. aureus, mais frequentemente de válvula tricúspide, que se manifesta quase
exclusivamente como pneumonia comunitária ou pneumonia de repetição. Diferente do observado em outros
países, enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa e fungos são incomuns e, raramente, é observado curso
subagudo, salvo quadros repetidos de pneumonia, consequentes a embolizações sépticas para pulmões, que
voltam a ocorrer com a interrupção do antimicrobiano.
Hemodiálise (HD). Os principais microrganismos causadores de EI em pacientes em HD são S. aureus
seguido pelo E. faecalis e a apresentação habitualmente é aguda.
Diabetes mellitus (DM). Principalmente insulinodependentes apresentam maior propensão a infecções por
S. aureus.
AIDS com CD4 baixo. Maior chance de ter como agente etiológico a Salmonella typhi.
Neoplasia ou pólipo de cólon. Encontrados mais frequentemente na EI por S. gallolyticus e, menos
comumente, por E. faecalis.
Exposição ambiental. Ingesta de leite não pasteurizado é um dos riscos para EI por Coxiella burneti e
Brucella, sendo que, para esta última, é possível por ingesta de queijo ou carne malcozida. Contato com ovelhas,
gado e cabras, principalmente com a carcaça ou os produtos da concepção, são riscos para EI por Coxiella
burneti e Brucella spp. Etilismo crônicos, ser morador de rua e infestação por Pediculus humanus capitis. São
fatores de risco para Bartonella quintana. Contato com gato é fator de risco para Bartonella henselae. Contato
com solo e animais de criação é comumente relatado nos raros casos de EI por Tropheryma whipplei.
Exposição ao ambiente hospitalar, infecções relacionadas à assistência à saúde. Além da HD, o uso
de cateteres venosos está associado a EI por S. aureus e E. faecalis, ambos com apresentação
predominantemente aguda. Menos comumente, enterobacterias e fungos causam EI em pacientes hospitalizados,
relacionada a cateteres ou infecções abdominais, sendo que infecções fúngicas podem apresentar curso mais
insidioso.
Válvula Protética. Na presença de prótese valvar o principal fator que se relaciona com o microrganismo
causador da EI é o intervalo entre o implante valvar e o início dos sintomas. Assim pode-se classificar a
endocardite protética (EIP) como:
Precoce (EPP), quando as manifestações clínicas se iniciam até 2 meses após a cirurgia. Os
microrganismos que causam a EPP são relacionados a cirurgia ou, menos frequentemente, ao
pós-operatório imediato, destacando-se S. aureus, SCN, e, em menor frequência, bacilos Gram
negativos (BGN - enterobacterias e P. aeruginosa) e fungos.
Intermediária (EPI) entre 2 e 12 meses. S. aureus e SCN são os mais importantes. Os BGN e
fungos não são tão frequentes e passa a ser mais comum o E. faecalis.
Tardia (EPT), após 12 meses. Mesmos microrganismos que a EI de válvula nativa, no entanto, as
infecções por SCN são mais frequentes na EPT.
Dispositivos cardíacos eletrônicos Implantáveis. O S. aureus é o principal responsável quando a EI
ocorre poucos dias após o implante e o SCN quando surge mais tardiamente. Após 12 meses do implante, a
infecção mais provavelmente não se relaciona com o procedimento, mas os germes causadores são os mesmos.

Agentes etiológicos:

O número de microrganismos que já foram citados como causadores de EI é enorme, porém os mais
importantes estão listados na tabela 1 abaixo, lembrando que os percentuais citados são referentes a EI em geral
e que essa distribuição é diferente dependendo dos fatores já mencionados.

Tabela 1 - Agentes Etiológicos da Endocardite Infecciosa
AGENTES ETIOLÓGICOS PERCENTAGEM
Staphylococcus
Staphylococcus aureus 31,6
Estafilococos coagulase negativa 10,5
Streptococcus
Estreptococos do grupo viridans 18,0
Streptococcus gallolyticus 06,5
outros estreptococos 05,1
Enterococos. 10,6
Grupo HACEK 01,7
Bacilos Gram negativos não HACEK 02,1
Fungos 01,8
Polimicrobiana 01,3
Outras bactérias 03,1
Culturas negativas 08,1
Adaptado de Fowler VG Jr, Miro JM, Hoen B, et al. Staphylococcus aureus endocarditis throughout the world; a
consequence of medical progress. The International Collaboration on Endocarditis Prospective Cohort Study.

Manifestações clínicas:

A EI pode se manifestar por uma gama enorme de apresentações, mas existem algumas manifestações que
costumam estar presentes na maioria dos casos (tabela 2).
A febre está quase sempre presente, mas sua ausência não exclui o diagnóstico, principalmente em
pacientes idosos ou com insuficiência renal crônica (IRC), insuficiência cardíaca grave, uso prévio de
antimicrobianos ou curso muito prolongado de doença.
O sopro cardíaco orgânico é muito frequente, em especial na EISA. Pode ser novo ou uma alteração em
sopro pré-existente. Na EIA é comum que não haja sopro no início do quadro, pois pode ainda não ter ocorrido
destruição valvar significativa. Na EI de válvula tricúspide, muitas vezes surgem outros sinais de insuficiência
tricúspide antes que se possa auscultar o sopro. Dispneia, dor torácica, tosse, expectoração purulenta e
hemoptoicos são as manifestações mais comuns na embolização séptica para os pulmões.
Manifestações totalmente inespecíficas como queda do estado geral, palidez, anorexia, astenia, fraqueza
e perda de peso são muito comuns na EI subaguda. Dispneia e ortopneia, relacionadas a insuficiência ventricular
esquerda (IVE) podem estar presentes já na apresentação inicial de pacientes com EIA ou naqueles com EISA nos
quais houve retardo no diagnóstico.
A presença de esplenomegalia é mais comum na EISA e pode estar relacionada a dor abdominal em
flanco esquerdo por infarto esplênico, embolização para artérias esplâncnicas, ou ser uma dor referida (EI
tricúspide com pneumonia de base pulmonar ou aumento do volume hepático). A hepatomegalia pode ser por
hiperplasia do sistema retículo endotelial, devido à congestão hepática ou à embolização séptica. Menos frequente
há icterícia, decorrente da congestão hepática, sendo um pouco mais comum nos casos de EI tricúspide. Da
mesma forma, outros sinais de ICC como edema de MMII podem estar presentes. Artralgia, cervicalgia e
lombalgia são muito frequentes na EI e podem estar relacionadas a artrite, osteomielite e discite.
Manifestações neurológicas – quase 50% das EIA e EISA e podem ser decorrentes de embolização
séptica para o SNC com consequente infarto cerebral, arterite piogênica (S. aureus) e aneurisma micótico, ambos
podendo ocasionar hemorragia intracerebral e microabscessos, que podem se exteriorizar clinicamente como
meningite asséptica (S. viridans), abscesso cerebral único ou múltiplos e, menos comumente, meningite purulenta
(S. pneumoniae e S. aureus).
Os “estigmas periféricos" da EI são infrequentes atualmente, mas chamam atenção para o diagnóstico.
Hemorragias subconjuntivas e petéquias, nódulos de Osler (nódulos dolorosos de duração fugaz que podem
ser encontrados na região tenar, hipotenar e em polpas digitais) e as Manchas de Janeway (maculas róseas ou
purpúricas palmoplantares, não dolorosas). “Splinter hemorrhages” são hemorragias subungueais que devem ser
mais valorizadas se localizadas próximo ao leito ungueal, pois existiria menor chance de serem resultantes de
trauma (também são encontradas na IRC e no DM). Um achado pouco comentado, mas de grande valor
diagnóstico, é a purpura purulenta, que pode ser vista na EIA, principalmente por S. aureus, e na gonococcemia.
No fundo de olho podem ser visualizadas hemorragias ovais, em formato de canoa ou chama, com uma área
central esbranquiçada, conhecidas como manchas de Roth. Além desses, também são comuns os fenômenos
embólicos que podem causar síndrome isquêmica aguda ou, mais comumente, infartos de pequenos vasos
comprometendo principalmente falanges distais. Vários outros achados podem ocorrer em menor frequência,
como: amaurose fugaz, psicose, dor nas falanges distais, dor retroesternal atípica, angina pectoris, púrpura
fulminans, entre outros.

Tabela 2 - Manifestações Clínicas da Endocardite Infecciosa
Sintomas Percentual Sinais Percentual
Febre 80-95 Febre 80-90
Calafrio 40-70 Sopro cardíaco 75-85
Fraqueza 40-50 Sopro novo 10-50
Mal-estar 20-40 Mudança no sopro 5-20
Sudorese 20-40 Manifestações neurológicas 20-40
Anorexia 20-40 Fenômenos embólicos 18-50
Cefaleia 20-40 Esplenomegalia 10-40
Dispneia 20-40 Hemorragia subconjuntival/petéquias 10-40
Tosse 20-30 Splinters 5-15
Emagrecimento 20-30 Manchas de Janeway 5-10
Mialgia/artralgia 10-30 Nódulos de Osler 3-10
Queixas
10-20 Manchas de Roth 2-10
neurológicas/AVC
Confusão/delirium 10-20
Náuseas e vômitos 10-20
Edema 5-15
Dor torácica 5-15
Dor abdominal 5-15
Hemoptise 5-10
Lombalgia 5-10

Diagnósticos diferenciais:

Os diagnósticos de internação mais comumente associados à EISA são: febre de origem obscura, neoplasia
de cólon, tuberculose, doenças do colágeno, AIDS, insuficiência cardíaca descompensada, doença inflamatória
granulomatosa, leucemia, acidente vascular cerebral (AVC), osteomielite e, bem menos comumente, malária e
uremia. Por outro lado, os casos que internam como EISA nos quais este diagnóstico não é confirmado têm como
diagnóstico final mais frequentes: doenças do colágeno, principalmente LES associado ou não a síndrome do
anticorpo antifosfolipídeo (SAF), a própria SAF isolada e doença de Still, além de febre reumática, mixoma,
endocardite marântica, valvulopatia crônica associada a quadro infeccioso outro e mielodisplasia.
Na EIA os diagnósticos de internação mais frequentes são sepse, infecção de corrente sanguínea
relacionada a cateter, estafilococcia, leptospirose, dengue, meningite bacteriana, malária, pneumonia comunitária,
meningite, AVC, artrite séptica, IVE, disfunção protética não relacionada à infecção, febre a esclarecer, SAF e,
menos comumente, insuficiência renal aguda, púrpura trombocitopênica trombótica.

Critérios diagnósticos:

Os critérios de Dukes modificados (quadro 2) foram elaborados para uniformizar estudos científicos e não
para a abordagem clínica ao paciente com suspeita de EI, principalmente nos casos de evolução aguda, quando a
conduta terapêutica deve ser iniciada antes de se ter os resultados dos exames utilizados para classificar o caso de
acordo com os critérios. Estes critérios foram desenvolvidos para avaliação de pacientes com EI de válvula nativa e
coração esquerdo, tendo sua sensibilidade reduzida em EIP, relacionada a dispositivos intracardíacos ou de
coração direito. O diagnóstico de EI é considerado definitivo na presença de 1 critério patológico ou critérios
clínicos: 2 maiores ou 1 maior e 3 menores ou 5 menores, EI possível é definida pela presença de 1 critério maior e
1 menor ou 3 menores.
Em 2015, com a disponibilidade de novas ferramentas diagnósticas, a European Society of Cardiology (ESC)
acrescentou 3 parâmetros novos aos critérios de Duke (quadro 2) e elaborou um novo algoritmo, que está
ilustrado na figura 1:

Quadro 2 – Critérios de Dukes modificados acrescidos dos itens propostos pela ESC
Critérios Maiores
1. Hemoculturas positivas para EI
a. Microrganismos típicos de endocardite infecciosa obtidos de duas amostras separadas:
Viridans streptococci, Streptococcus gallolyticus (Streptococcus bovis), HACEK

group, Staphylococcus aureus; ou
Enterococos adquiridos na comunidade na ausência de um foco primário, ou
b. Hemoculturas persistentemente positivas, definidas como o isolamento de um microrganismo

consistente com endocardite infecciosa de:
Amostras colhidas com intervalo maior do que 12 horas, ou
Todas de três ou a maioria de quatro ou mais amostras separadas, sendo a
primeira amostra colhida com um intervalo de pelo menos uma hora de diferença
da última, ou
Uma única hemocultura positiva para Coxiella burnetii ou sorologia com anticorpo
IgG fase I com título >1:800
2. Evidência de comprometimento cardíaco pela endocardite infecciosa (um dos seguintes):

a. . Presença de sopro de regurgitação novo (aumento ou mudança do sopro já existente não é
suficiente)
b. Ecocardiograma positivo para endocardite infecciosa.
(i) Vegetação, ou
(ii) Abscessos, pseudoaneurisma, fístula cardíaca, ou
(iii) Válvula protética apresentando deiscência parcial que não existia previamente
c. Atividade anormal ao redor do local de implantação da válvula protética, detectada pela 18F-
FDG PET/CT (apenas se a prótese foi implantada há mais de 3 meses) ou pela SPECT/CT
com leucócitos marcados.
d. Lesão paravalvar definitiva pela TC cardíaca.
Critérios clínicos menores:
1. Febre: maior ou igual 38,0ºC
2. Predisposição: condição cardíaca predisponente ou uso de droga endovenosa
3. Fenômenos Vasculares: Êmbolo arterial maior, infartos pulmonares sépticos, aneurismas
micóticos, hemorragia intracraniana, hemorragia conjuntival, lesões de Janeway
4. Fenômenos imunológicos: presença de fator reumatoide, glomerulonefrite, nódulo de Osler,
manchas de Roth
5. Hemocultura positiva que não preencha critérios maiores ou evidência sorológica de infecção ativa
por microrganismos consistentes com EI

Figura 1 – Algoritmo dos critérios diagnósticos da ESC 2015

Métodos diagnósticos

Exames laboratoriais

Hemograma: Na EIA: leucocitose com desvio para a esquerda é comum. Na EISA: leucócitos normais ou
não, pan/bicitopenia, anemia de doença crônica.VHS, procalcitonina e proteína C reativa ultrassensível
costumam estar bastante elevadas.
EAS, uréia e creatinina devem ser documentados para detecção de alteração prévia ou evolutiva, pela
doença, por embolização renal, por mecanismos imunes ou alterações hemodinâmicas, ou por nefrotoxicidade
medicamentosa. Hematúria é o achado mais característico no EAS.
O nível plasmático de peptídeos natriuréticos do tipo B (BNP) na admissão é um fator independente de
mau prognóstico e a troponina elevada relaciona-se a uma maior probabilidade de troca valvar e óbito intra-
hospitalar. As alterações mais frequentes na eletroforese de proteínas são a hipergamaglobulinemia policlonal e a
hipoalbuminemia. Fator reumatóide (FR), complemento sérico, ANCA e VDRL podem estar alterados. O VDRL
pode apresentar-se falso reagente, normalmente com títulos abaixo de 1:8. A punção lombar (quando houver sinais
de irritação meníngea) pode evidenciar: meningite purulenta (mais frequente por pneumococo); meningite
asséptica, por foco infeccioso parameníngeo ou por múltiplas embolizações microscópicas por microrganismo de
pouca virulência ou por aneurisma micótico não roto ou aspecto xantocrômico, decorrente do extravasamento de
sangue de aneurisma micótico não roto.

Diagnóstico microbiológico

Vários recursos diagnósticos são utilizados com o intuito de determinar a etiologia da endocardite, sendo a
proposta pela ESC, ilustrada na figura 2, uma das mais eficiente.

Figura 2 - Algoritmo para o diagnóstico microbiológico

As hemoculturas costumam ser positivas em 50 a 90% dos casos. São três “sets” em intervalos de 30
minutos. Na EISA, se estável e sem complicações, o intervalo deve ser de 6 em 6 horas. Na interpretação de seu
resultado devem ser considerados o percentual de hemoculturas positivas e o microrganismo isolado.
Nos casos de endocardite com hemoculturas negativas devem ser realizadas a pesquisa de anticorpos
específicos para Coxiella burnetii (antifase I), Bartonella henselea, Bartonella quintana, Brucella spp., Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila e Aspergillus spp. No caso de sorologia positiva para algum destes, este
resultado deve ser confirmado com a realização de PCR específico. Nos casos com sorologias negativas, é
necessário PCR para todos estes e se também forem negativas, deve ser feita PCR para S. aureus e S. do grupo
viridans. Se não for determinada a etiologia da endocardite, causas não infecciosas devem ser pesquisadas.
Pesquisa de Aspergillus spp pode ser realizada através da dosagens de β-(1,3) -D glucana e a galactomanana,
antígenos de sua parede celular. As técnicas de amplificação e identificação de material genético do microrganismo
do sangue apresentam especificidade alta e sensibilidade baixa, sendo utilizados para o diagnóstico etiológico de
EI com hemoculturas negativas na Europa. A Técnica de Espectrometria de Massas com Ionização por
“Eletrospray” (ESI-MS) é uma metodologia promissora que associa a amplificação do material genético por PCR
com a identificação pela espectrometria de massa.
A cultura e bacterioscopia da válvula extirpada, é tida como um critério importante para o diagnóstico de
EI, ajudando também a definir o tempo de tratamento após a cirurgia. No Brasil é comum não haver concordância
entre o microrganismo das hemoculturas e o da válvula e parte dos estudiosos de EI no Brasil não valorizam a
cultura da válvula. No caso de não se conseguir estabelecer o diagnóstico etiológico com colorações especiais que
permitam a visualização do microrganismo, pode-se recorrer a técnicas moleculares para identificação de
material genético ou a técnicas de imunohistoquímica ou mesmo autoimunehistoquímica. A análise
histológica, por si só, é de fundamental importância, pois além de poder confirmar, de forma definitiva, o
diagnóstico de EI, permite avaliar as características do processo inflamatório, se agudo ou crônico, parâmetro, no
Brasil, utilizado para definir o tempo de tratamento antimicrobiano após a cirurgia cardíaca. Além disto, a ESI-MS
pode ser utilizada para identificar o agente infeccioso diretamente do material biológico. Praticamente todos os
exames realizados na válvula cardíaca podem ser realizados no embolo séptico.
O Eletrocardiograma (ECG) é um método útil no diagnóstico de bloqueios cardíacos que podem ocorrer
como consequência de abscessos miocárdicos, septais ou perivalvulares. Também pode evidenciar infarto agudo
do miocárdio, secundário a êmbolos sépticos para as artérias coronárias.

Exames de imagem

Radiografia ou preferivelmente Tomografia Computadorizada (TC) de tórax devem ser solicitadas para
detectar lesões parenquimatosas que podem ter sido a porta de entrada da infecção ou embolização séptica, na
endocardite tricúspide ou pulmonar.
O ecocardiograma (ECO) estabelece o diagnóstico em mais de 80% dos casos. A alteração estrutural mais
característica da EI em válvula nativa é a vegetação, embora o aspecto desta possa ser muito semelhante e, até
indistinguível de outras lesões valvares, como endocardite de Libman-Sacks, endocardite marântica, trombo,
excrescência de Lambl, “strands”, tumores cardíacos, cordoalha rota, alteração mixomatosa e prolapso de folheto.
Já nas EIPs, principalmente mecânicas, a alteração característica é a deiscência valvar.
A sensibilidade do ECO transtorácico (ETT), de forma geral, é de 56% e a especificidade 91%, valor
preditivo positivo 86% e negativo 79%, enquanto o ECO transesofágico (ETE) apresenta sensibilidade de 92%,
especificidade 95%, valor preditivo positivo 96% e negativo 94%. Mesmo com essa diferença, o ETT deve ser
realizado pois avalia melhor medidas das cavidades, fração de ejeção, presença de fechamento precoce da válvula
mitral, entre outros. O ETE deve ser repetido em 5 a 7 dias nos casos com alto grau de suspeição e exame inicial
negativo. Por outro lado, nos pacientes com valor preditivo pré-teste baixo, o ETT negativo seria suficiente para
afastar o diagnóstico, desde que exame tenha sido de boa qualidade técnica e não fosse identificada nenhuma
anormalidade cardíaca, caso contrário, estaria indicada a realização do ETE. Embora não exista consenso, é
opinião dos autores que o ETE deva ser sempre realizado, mesmo que o diagnóstico já tenha sido estabelecido,
por permitir evidenciar precocemente complicações (como abscessos, fístulas e formações aneurismáticas) que,
por si só, podem indicar cirurgia. O ECO deve ser repetido sempre que houver mudança no quadro e, mesmo que
o paciente se mantenha estável, para detecção precoce de complicações “silenciosas”. A periodicidade e o tipo de
exame vão depender de cada paciente, sendo recomendado repetir semanalmente o ETT na EI de válvula nativa
por microrganismo pouco virulento, mas podendo ser necessária repetição mais frequente com ETE em pacientes
com EIP por S. aureus.
Durante o tratamento, habitualmente, a vegetação diminui seu tamanho, o seu aumento é considerado, pela
maioria dos autores, falha terapêutica, sendo, para alguns, uma indicação cirúrgica, no entanto, este aumento
poderia ser, apenas, decorrente de alterações de sua composição. As vegetações podem persistir por 2 a 3 meses
ou até anos, mesmo com o sucesso do tratamento, não significando falha ou indicação cirúrgica.
O PET/CT tem uma boa sensibilidade para o diagnóstico de EIP, infecção de dispositivos intracardiacos e na
investigação de focos embólicos de infecção, porém não está indicado na investigação de EI de válvula nativa, por
ter uma baixa sensibilidade nesta situação. O PET/CTA fornece uma imagem anatômica e funcional da prótese
valvar e dos tecidos circunjacentes com alta resolução, sendo considerado o estado da arte na investigação de
endocardite protética e suas complicações locais. Da mesma forma que o PET-CT, o SPECT-CT com leucócito
marcado tem sido empregado para o diagnóstico de EIP, de infecção em dispositivos intracardíacos e detecção de
focos metastáticos de infecção. Ao contrário do PET-CT, o SPECT-CT tem uma sensibilidade baixa e uma alta
especificidade. Os casos que mais se beneficiam do PET/ CT/CTA e SPECT/CT são aqueles em que existe uma
suspeita forte de EIP ou de dispositivo cardíaco e o ECO não foi conclusivo. Uma estratégia sugerida é a realização
sequencial de PET/CT ou PET/CTA e o SPECT, que associaria a alta sensibilidade do PET/CT ou PET/CTA com a
alta especificidade do SPECT/CT.
A tomografia computadorizada multicorte cardíaca (MSCT) vem se mostrando vantajosa para o
diagnóstico da EI e suas complicações locais nos pacientes com próteses ou calcificações que dificultam o
diagnóstico ecocardiográfico, sendo excelente para detecção de abscesso perivalvar ou periprotético,
pseudoaneurisma e de deiscência protética. Em determinados casos, realiza-se a tomografia computadorizada
multicorte de corpo inteiro para a pesquisa de complicações extracardíacas, tais como infartos e abscessos em
baço, rins, fígado, pulmões e cérebro, assim como hemorragias cerebrais.
A RM cardíaca não apresenta boa sensibilidade para o diagnóstico de EI. Por outro lado, é excelente para
detectar complicações extra cardíacas. A última recomendação da AHA preconiza a realização da RM de cérebro
em todos os pacientes que venham a ser submetidos a cirurgia cardíaca, independente de apresentarem ou não
manifestações neurológicas, no entanto não recomendam a RM para a pesquisa de outros possíveis focos
embólicos ou infecciosos metastáticos silenciosos.
Angio-TC ou Angio-RM devem ser os primeiros exames na investigação de aneurisma micótico, ambas
apresentam sensibilidades parecidas. Assim, sempre que estiverem presentes manifestações premonitórias da
ruptura de aneurisma ou decorrentes de sua expansão (cefaleia intensa, hemianopsia, paralisia de pares
cranianos) ou surgirem manifestações da própria ruptura do aneurisma (cefaleia intensa, convulsões, diminuição do
nível de consciência e sinais neurológicos focais) ou ainda se a RM ou TC evidenciarem hemorragia intracraniana,
deve-se realiza Angio-TC ou Angio-RM. No caso destes exames serem negativos e, mesmo assim, persistir uma
suspeita forte de aneurisma micótico, deve-se realizar a angiografia cerebral por subtração digital, que ainda é
o padrão ouro para o diagnóstico.

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO

A EIA e, alguns casos de EISA, que já se apresentam com complicação, como insuficiência cardíaca ou
AVC, devem ser consideradas emergências médicas, havendo necessidade de iniciar-se o tratamento empírico,
imediatamente após a coleta das hemoculturas.

EIA comunitária em válvula nativa em pacientes sem riscos específicos

Principais organismos causadores de EIA: S. aureus e o E. faecalis.
Tabela 3 - Tratamento empírico da EIA em regiões sem CA-MRSA
Antibiótico Dosagem e via Duração
4 milhões de unidades IV 4/4h 4 - 6 semanas
Penicilina G +
Oxacilina + 2 g IV 4/4h 4 - 6 semanas
Gentamicina
1 mg/kg IV 8/8h 4 - 6 semanas
Alternativa dos autores para evitar a toxicidade da gentamicina:
2 g IV 4/4h 4 - 6 semanas
Ampicilina +
Ceftriaxona + 2 g IV 12/12h 4 - 6 semanas
Oxacilina
2 g IV q4h 4 - 6 semanas

Com o surgimento do CA-MRSA, a vancomicina passou a ser a droga utilizada empiricamente para tratar
infecções estafilocóccicas graves da comunidade. Porém, a vancomicina é uma droga com ação bactericida
inferior às penicilinas antiestafilocócicas. Além disso, existe sinergismo da associação da vancomicina com
oxacilina tanto para o MSSA quanto para o MRSA, além do efeito seesaw (Ortwine et al 2013).

Tabela 4 - Tratamento empírico da EIA em regiões com CA-MRSA
15-20 mg/kg IV 12/12h * 4 - 6 semanas
Vancomicina* +
Oxacilina + 2 g IV q4h 4 - 6 semanas
Gentamicina
Alternativa dos autores para pacientes idosos com disfunção renal:
Vancomicina* + 15-20 mg/kg IV 12/12h * 4 - 6 semanas
Ampicilina/Sulbactam +
Ceftriaxona
*Dose de ataque de vancomicina 25-30 mg/kg

A desvantagem destes regimes é que tem sido presenciada uma crescente elevação do grau de resistência
do S. aureus à vancomicina, mesmo no MSSA. Assim, considerando a crescente resistência dos estafilococos aos
glicopeptídeos, sua fraca ação bactericida e a sua nefrotoxicidade, principalmente quando associada à gentamicina
e em doses altas, outros esquemas vêm sendo estudados.

Tabela 5 - Tratamento empírico da EIA em regiões com CA-MRSA e risco de resistência a vancomicina
10-12 mg/kg IV 24/24h * 4 - 6 semanas
Daptomicina +
Gentamicina
10-12 mg/kg IV 24/24h * 4 - 6 semanas
Daptomicina +
Ampicilina
Daptomicina + 10-12 mg/kg IV 24/24h * 4 - 6 semanas

Ceftarolina 600 mg IV 8/8 h 4 - 6 semanas
O guideline americano recomenda para o tratamento inicial de EIA de válvula nativa adquirida na
comunidade a associação de vancomicina com cefepima, o que só se justificaria em local com alta prevalência de
usuários de drogas endovenosas ilícitas (Baddour et al 2015), já que nestes pacientes os microrganismos mais
importantes são os Staphylococcus spp., Pseudomonas aeruginosa e enterobactérias. Este esquema não seria
adequado para a realidade brasileira, visto que o uso de drogas recreacionais por via endovenosa é incomum e
além do S. aureus, outro microrganismo importante na EI aguda é o E. faecalis, contra o qual o esquema não teria
atividade bactericida. Assim, o tratamento empírico de EI tem que ser individualizado e considerar as variações
regionais na frequência dos organismos causadores, ficando evidente que importar esquemas sem uma crítica
apurada não seria adequado.

Tratamento empírico inicial da endocardite de válvula nativa adquirida no ambiente hospitalar ou em
pacientes em assistência à saúde

Principais causadores - S. aureus (MSSA ou MRSA), SCN, enterococos e bacilos gram negativos.
A associação de vancomicina com gentamicina e cefepima ou daptomicina com ampicilina e cefepima fariam
a cobertura necessária para o tratamento destes possíveis microrganismos. Aqui a droga escolhida para fazer a
cobertura dos bacilos gram negativos foi a cefepima, mas na verdade essa droga irá variar de acordo com o perfil
de sensibilidade de cada local de aquisição da infecção.

Tratamento empírico inicial da endocardite de válvula nativa em pacientes com dispositivos intracardíacos

Principais causadores - S. aureus (MSSA ou MRSA), SCN.
Quanto mais precoce o surgimento das manifestações clínicas em relação ao implante do dispositivo e mais
aguda a apresentação clínica, maior a chance de ser S. aureus e quanto mais distante e mais insidiosa, maior a
chance de ser o Staphylococcus coagulase negativo. Ambos podem ser meticilina resistentes ou sensíveis, assim
há a necessidade de ser feita a combinação de vancomicina ou daptomicina com oxacilina e se associar a
rifampicina, pelo seu papel no tratamento de infecções em que a presença do biofilme seja importante.

Tratamento empírico inicial da endocardite de válvula nativa em pacientes usuários de drogas recreativas
endovenosas

Este tipo de endocardite, que foi bastante comum na década dos anos 80, hoje é pouco frequente.
Curiosamente, bacilos gram negativos, P. aeruginosa e enterobacterias nunca foram muito importantes causas de
EI em usuários de drogas no Brasil. Aqui os mais importantes sempre foram o S. aureus, que habitualmente
compromete a válvula tricúspide, nestes pacientes. Outros microrganismos também importantes, são
Streptococcus do grupo viridans e E. faecalis. Assim, para o Brasil, o esquema empírico em usuários de drogas
recreativas por via endovenosa não seria diferente daqueles propostos para o tratamento da EISA ou EIA sem
outras comorbidades.

Tratamento empírico de endocardite infecciosa subaguda (EISA) comunitária

Principais causadores - Streptococcus do grupo viridans, S. gallolyticus, E. faecalis e bactérias do grupo
HACEK.

Tabela 6 -Tratamento empírico da EISA
(Ampicilina/Sulbactam ou 2 g IV 4/4h 4 - 6 semanas

Amoxicilina/Clavulanato) + 2 g IV 4/4h 4 - 6 semanas
Ceftriaxona
Ampicilina + 2 g IV 4/4h 4 - 6 semanas

Ceftriaxona 2 g IV 12/12h 4 - 6 semanas
4 milhões de unidades IV 4/4h 4 - 6 semanas
(Penicilina G ou
Ampicilina) + 2 g IV 4/4h 4 - 6 semanas
Gentamicina
(Ampicilina/Sulbactam ou
Amoxicilina/Clavulanato) + 2 g IV 4/4h 4 - 6 semanas
Gentamicina

Os esquemas mais adequados para o tratamento inicial ou empírico da EISA na opinião dos autores deste
capítulo, seriam ampicilina com sulbactam associada a gentamicina ou, com o intuito de evitar a nefro e
ototoxicidade da gentamicina, ampicilina associada a ceftriaxona (Tabela 10).
A recomendação de vancomicina associada a ampicilina com sulbactam, prioriza o MRSA, mas deixa de
apresentar efeito bactericida contra o E.faecalis.

Tratamento empírico de endocardite infecciosa protética (EIP)

Os três últimos guidelines de EI (o britânico de 2012, o europeu e o americano de 2015) denominam como
precoce a EI até 12 meses e recomendam a associação de vancomicina ou daptomicina, gentamicina e rifampicina
para o tratamento empírico inicial de EIPP. Este esquema visa a cobertura eficaz dos estafilococos resistentes à
meticilina pela vancomicina ou daptomicina, com sinergismo com a gentamicina, tendo a rifampicina importância
pela sua penetração e ação nas bactérias localizadas mais profundamente no biofilme. No entanto, o guideline da
AHA sugere a possibilidade de adicionar-se a cefepima para cobertura de bacilos gram negativos (Baddour et al
2015). Na opinião dos autores deste capítulo, o uso de uma droga contra gram negativos só seria indicado nos
primeiros dois meses após o implante, o que justificaria a distinção entre EIPP e EIPI (Tabela 14 e 15). Com a
introdução das equinocandinas, menos tóxicas do que a anfotericina, para o tratamento de EI fúngica, poder-se-ia
acrescentar também esta droga, principalmente se as culturas permanecerem negativas e a febre não ceder após
o tratamento inicial.

Tabela 7 - Tratamento empírico da Endocardite Protética Precoce
15-20 mg/kg IV 12/12h 6 - 8 semanas
Vancomicina* ou 10-12 mg/kg IV 24/24h 6 - 8 semanas
Daptomicina +
Gentamicina + 1 mg/kg IV 8/8h 2 semanas
Rifampicina + 300 g VO 8/8h 6 - 8 semanas
Cefepime ou
Meropenem 2 g IV 8-8h infusão prolongada 6 - 8 semanas
2 g IV 8-8h infusão prolongada 6 - 8 semanas
Tabela 8 -Tratamento empírico da Endocardite Protética Intermediária
15-20 mg/kg IV 12/12h 6 - 8 semanas
Vancomicina* ou
Daptomicina + 10-12 mg/kg IV 24/24h 6 - 8 semanas
Rifampicina
300 g VO 8/8h 6 - 8 semanas

A etiologia da EIPT se assemelha à EI de válvula nativa, porém com maior frequência de infecção por SCN.
Assim, o guideline americano e o europeu recomendam que o tratamento seja o mesmo preconizado para válvula
nativa (Baddour et al 2015, Habbib et al 2015). Já o britânico, com o qual os autores concordam, recomenda o
tratamento com vancomicina, associada a gentamicina e rifampicina, como nas demais EIPs, para melhor
cobertura do Staphylococcus coagulase negativa, que habitualmente são resistentes a meticilina, mesmo quando
adquiridos na comunidade (Gould et al 2012). O acréscimo opcional da ceftriaxona visa cobertura para os
organismos do grupo HACEK e seria mais recomendado quando as hemoculturas fossem negativas (Tabela 16).

Tabela 9 - Tratamento empírico da Endocardite Protética Tardia
15-20 mg/kg IV 12/12h * 6 - 8 semanas
Vancomicina* ou 10-12 mg/kg IV 24/24h 6 - 8 semanas
Daptomicina +
Rifampicina + -
Ceftriaxona 300 g VO 8/8h 6 - 8 semanas

Tratamento empírico da endocardite infecciosa com hemoculturas negativas

Nestes casos, principalmente quando não tiver sido utilizado antibiótico antes da coleta das hemoculturas,
deve-se considerar os microrganismos que habitualmente não crescem nos meios de cultura normalmente
utilizados. Neste grupo estão Coxiella burnetii, Bartonella spp, Tropheryma whippei, Clamidia spp, Brucella spp,
Leigionella spp. e fungos, principalmente outros que não a Candida, mais frequentemente o Aspergillus spp, e,
mais comumente, em pacientes com prótese valvar. Dados epidemiológicos e clínicos podem auxiliar no
diagnóstico etiológico das endocardites infecciosas com hemoculturas negativas. Assim a Coxiella spp
normalmente está associada ao contato com carcaça de animais, valvulopatia prévia e vegetações muito
pequenas, enquanto a Bartonella quintana a nível sócio econômico mais baixo, etilismo crônico, moradores de rua
e infestação por Pediculus corporis e a Bartonella henselae ao contato com animais como o gato. Nesta situação,
um esquema proposto é a associação de amoxicilina com clavulanato, gentamicina e doxiciclina, que além de atuar
sobre estreptococos nutricionalmente exigentes, enterococos, MSSA e bactérias do grupo HACEK, também é ativo
contra Bartonella e Coxiella, porém para o tratamento específico da EI por Coxiella burnetii seria recomendado
adicionar-se ciprofloxacino à doxiclina. A princípio outros microrganismos menos comuns como Legionella spp,
Tropheryma whippei, Clamidia spp, Brucella spp e fungos não são contemplados no tratamento empírico da
endocardite com hemoculturas negativas.

TRATAMENTO ESPECÍFICO

Estreptococos do grupo viridans e S. gallolyticus com MIC < 0,125 µg/ml

A maioria dos estreptococos do grupo viridans e S. gallolyticus (antigo S. bovis), que causam EI, ainda são
muito sensíveis à penicilina, apresentando concentração inibitória mínima (MIC) < 0,125 µg/ml. Existem vários
esquemas recomendados para o tratamento neste cenário. O clássico é o de penicilina G cristalina ou ampicilina
ou ceftriaxona por 4 semanas, estendendo-se para 6 semanas na EIP (Tabela 17). Outro esquema terapêutico é o
que encurta para 2 semanas o tempo total de tratamento, associando-se a gentamicina (Tabela 18). Este regime
não é indicado para idosos, pacientes com alteração da função renal, complicações da EI, curso prolongado de
doença ou prótese.
Na alergia à penicilina, que não seja anafilaxia, pode-se utilizar a cefalotina, quando a hipersensibilidade for
do tipo imediata, substitui-se por vancomicina ou teicoplanina, mantendo-se o tratamento por 4 semanas.

Tabela 10 - Tratamento da EI por S. viridans e S. gallolyticus sensíveis à penicilina
Antibiótico Dosagem e via Duração **
12 – 18 milhões U/dia em 6 doses 4 semanas
Penicilina G ou
Ampicilina ou 100 – 200 mg/Kg/dia IV em 4 – 6 doses 4 semanas
Ceftriaxona
2 g/dia IV divididos em 1 dose 4 semanas
12 – 18 milhões U/dia em 6 doses 2 semanas
Penicilina G ou
Ampicilina ou 100 – 200 mg/Kg/dia IV em 4 – 6 doses 2 semanas
Ceftriaxona 2 g/dia IV divididos em 1 dose 2 semanas
+ Gentamicina
3 mg/Kg/dia IV ou IM em 2 ou 3 doses 2 semanas
Alergia a beta-lactâmicos
Vancomicina* 30 mg/Kg/dia IV em 2 doses 4 semanas
** Na EIP o tempo mínimo de tratamento é de 6 semanas.

Estreptococos do grupo viridans e S. gallolyticus com MIC >0,125 g/ml <0,5µg/ml

Algumas cepas de estreptococos do grupo viridans e de S. gallolyticus apresentam diminuição de suas
sensibilidades à penicilina. Os europeus os denominam como relativamente resistentes ou com resistência
intermediaria as que apresentam uma MIC para penicilina entre 0,1 e 0,2 µg/ml, enquanto os americanos e
britânicos consideram moderadamente resistentes ou relativamente resistentes os com MIC entre 0,1 e 0,5 µg/ml.
Neste capítulo será adotada a definição americana e britânica (Baddour et al 2015, Gould et al 2012). Para o
tratamento da EI por estas cepas, habitualmente emprega-se penicilina cristalina por 2 semanas, numa dose
superior àquela utilizada para os estreptococos muito sensíveis à penicilina, associada a um aminoglicosídeo
(gentamicina ou netilmicina), continuando-se por mais 2 ou 4 semanas exclusivamente com a penicilina. A
ampicilina pode ser utilizada no lugar da penicilina, na dose máxima preconizada para o tratamento da EI causada
por estreptococos viridans e S. gallolyticus com MIC inferior a 0,125 µg/ml. Os europeus recomendam, ainda, uma
terceira opção que seria a associação de ceftriaxona com gentamicina durante as 2 primeiras semanas seguido de
mais 2 semanas de monoterapia com ceftriaxona. A duração do tratamento na EIP por 6 semanas é preconizada
em todas recomendações. Em pacientes com hipersensibilidade do tipo imediata, deve-se utilizar vancomicina,
isoladamente, por 4 a 6 semanas, sendo que a recomendação europeia preconiza a associação de gentamicina
nas 2 primeiras semanas. Quando a hipersensibilidade não for do tipo imediata, pode-se substituir a penicilina por
cefalotina, a qual deverá ser ministrada por 4 a 6 semanas, sendo que nas primeiras 2 semanas associada a
aminoglicosídeo.

Tabela 11 - Tratamento da EI por S. viridans e S. gallolyticus relativamente resistentes à penicilina
18 milhões U/24 h EV infusão contínua ou em 6
Penicilina G cristalina + 4 semanas
doses iguais
Gentamicina
3 mg/kg/dia, IM ou EV, dose única 2 semanas
Alergia não Ig E
Cefalotina + 2 g EV a cada 4 h 4 semanas

Gentamicina 3 mg/kg IM ou EV dose única 2 semanas
Alergia do tipo Ig E
Vancomicina* 30 mg/kg/dia EV divididos em 2 doses 4 semanas
** Na EIP o tempo mínimo de tratamento é de 6 semanas.

Estreptococos do grupo viridans e S. gallolyticus com MIC > 0,5 µg/ml e estreptococos do grupo viridans
nutricionalmente exigentes

O grupo de cocos gram positivos que eram denominados estreptococos nutricionalmente exigentes
apresentam características distintas dos demais estreptococos do grupo viridans passando a constituir espécies
dos gêneros, Abiotrophia e Granulicatella. O crescimento destas bactérias é muito lento e os testes de
sensibilidade aos antimicrobianos de difícil realização. De uma forma geral, tanto as espécies de Abiotrophia e
Granulicatella quanto as de Gemella morbilorum (antigo Streptococcus morbilorum) são resistentes à penicilina,
assim o tratamento da endocardite causada por estas, assim como outros Streptococcus do grupo viridans, que
tenham um MIC para penicilina > 0,5 µg/ml, deve ser realizado com penicilina G cristalina em doses elevadas ou
ampicilina ou ceftriaxona associadas à gentamicina por 4 ou 6 semanas. Na EIP o tempo mínimo é de 6 semanas.
Não existem estudos sobre a associação de ceftriaxona com ampicilina para o tratamento das infecções causadas
pelos Streptococcus do grupo viridans com MIC > 0,5 µg/ml, Abiotrophia defectiva, espécies de Granulicatella e de
Gemella.

Estreptococos hemolíticos e por Streptococcus pneumoniae

O S. pyogenes e o S. pneumoniae, juntamente com a Neisseria gonorrhoeae eram os principais agentes da
EIA na era pré antibiótica, com o advento dos antimicrobianos EI por estes agentes tornou-se rara. Estes
costumam ser muito agressivos, destruindo as válvulas rapidamente, sendo frequentemente necessária a troca
valvar durante a fase inicial do tratamento.
O S. pyogenes é bastante sensível a penicilina e o tratamento da EI por este microrganismo consiste de
penicilina ou ampicilina ou ceftriaxona durante 4 semanas; 6 semanas quando for EIP. Já os estreptococos
hemolíticos dos grupos B, C e G são menos sensíveis, sendo recomendado uso de penicilina ou ampicilina ou
ceftriaxona por 4 a 6 semanas, sendo que a maior parte dos pesquisadores recomendam associar a gentamicina
durante as 2 primeiras semanas.
No tratamento da EI pelo S. pneumoniae, a droga mais utilizada é a ceftriaxona, embora penicilina ou
ampicilina também possam ser utilizadas na dependência do grau de susceptibilidade do microrganismo aos
betalactâmicos. É importante salientar que, quando existe comprometimento do sistema nervoso central e o
microrganismo apresentar alto grau de resistência aos betalactamicos, é necessária a adição da vancomicina.

E. faecalis e Estreptococos relativamente resistentes à penicilina

Depois dos estreptococos e dos estafilococos, os Enterococcus são os microrganismos que mais
frequentemente causam EI. Embora existam várias espécies de enterococos, a grande maioria das EIs são
causadas pelo E. faecalis (97% dos casos) e E. faecium (menos de 3% dos casos). Os enterococos são
conhecidos pela sua resistência intrínseca à maior parte dos antibióticos. Para o tratamento são necessárias
associações sinérgicas, como a combinação de (penicilina G cristalina ou ampicilina ou vancomicina) +
(gentamicina ou estreptomicina). Normalmente os enterococos são mais sensíveis às aminopenicilinas do que à
penicilina G cristalina, dando-se preferência à ampicilina. As associações mais estudadas, e, portanto,
recomendadas, foram realizadas com gentamicina e estreptomicina. Quando há um alto nível de resistência a
gentamicina (MIC 500 mg/L) ou estreptomicina (MIC 2000 mg/L), a associação do aminoglicosídeo torna-se
ineficaz.
O alto nível de resistência à estreptomicina é bastante difundido em alguns centros, e este é um dos motivos
para preferência a iniciar-se o tratamento com gentamicina. Embora esta seja mais nefrotóxica, a alteração da
função renal é, na maioria das vezes, reversível. Já a ototoxicidade, mais frequente com a estreptomicina, costuma
ser permanente, sendo outro motivo pela preferência da gentamicina; além disto pode-se mensurar o nível sérico
desta, permitindo otimização da dose.
Ainda existe debate quanto a melhor forma de administração da gentamicina. A recomendação europeia
orienta dose única diária, enquanto a americana e britânica continuam preconizando o fracionamento (Baddour et
al 2015, Gould et al 2012). Habitualmente o aminoglicosídeo é mantido durante todo o tratamento, ou seja, 4
semanas quando o tratamento é iniciado com menos de 3 meses de evolução ou 6 semanas quando iniciado após
3 meses ou na EIP. Recentemente, foram observados resultados promissores, quando a associação do
aminoglicosídeo era feita apenas nas 2 primeiras semanas, mesmo na EIP.
Com o aumento da frequência de enterococos com alto nível de resistência aos aminoglicosídeos, começou-
se a estudar várias associações de antimicrobianos que não continham aminoglicosídeos e há poucos anos foi
demonstrada a eficácia da combinação de ceftriaxona ou cefotaxima com ampicilina. Este tem sido o tratamento de
escolha de muitos autores, mas nestes casos a dose do ceftriaxone é o dobro da utilizada para o tratamento da EI
por estreptococos sensíveis a penicilina e o tempo de terapia é de 6 semanas.
Quando o enterococo apresenta alta resistência aos betalactamicos, a droga de escolha é, habitualmente, a
vancomicina. No entanto, também vem aumentando a frequência de enterococos resistentes à vancomicina (VRE),
principalmente E. faecium. Porém, a maior parte dos E. faecalis resistentes aos glicopeptídeos são sensíveis à
ampicilina e penicilina, drogas de escolha para o tratamento. Já o E. faecium, é, habitualmente, resistente a todos
os antibióticos com exceção da linezolida, tigeciclina, quinupristina com dalfopristina e da daptomicina que é a
única droga, que em monoterapia, apresenta ação bactericida contra os enterococos. No entanto, não é
recomendado seu uso em monoterapia, pelo risco do surgimento de cepas resistentes, sendo associada à
gentamicina, ampicilina ou ceftarolina, com sinergismo com as duas últimas. Assim, na EI causada por E. faecium
resistente aos betalactâmicos e glicopeptídeos, recomenda-se tratamento com daptomicina associada à ampicilina
ou preferivelmente à ceftarolina (Hindler et al 2015). Associação com rifampicina, gentamicina ou tigeciclina
também são citadas por alguns investigadores.

Tabela 12 - Tratamento da EI por Enterococos ou S. viridans com MIC > 0,5 µ/ml
Penicilina G cristalina + 18-30milhões U/24h EV contínua ou em 6 doses 4 - 6 semanas

Gentamicina 1 mg/kg IM ou EV , a cada 8 h 4 - 6 semanas
Ampicilina + 12 g/24 h EV contínua ou em 6 doses 4 - 6 semanas

Vancomicina* + 30 mg/kg/dia EV divididos em 2 doses 4 - 6 semanas

*Dose de ataque de vancomicina 25-30mg/kg. Recomendado para pacientes alégicos aos betalactâmicos; cefalosporinas não são aceitáveis.
** 4 semanas para pacientes com duração de sintomas < 3 meses e 6 semanas > 3 meses e EIP.

S. aureus e por S. epidermidis - Válvula nativa

O S. aureus é, na atualidade, o principal agente da endocardite de válvula nativa. A droga de escolha para o
tratamento de EI por MSSA é a oxacilina. Nos casos com envolvimento do SNC, pode-se associar a rifampicina,
pois esta penetra eficazmente e, pelo mesmo motivo, esta associação também pode ser feita nos casos com
comprometimento ósseo. Quando o paciente apresenta alergia não anafilática às penicilinas, a oxacilina deve ser
substituída pela cefalotina ou cefazolina e quando é anafilática, pela vancomicina, se o paciente apresentar
manifestações de acometimento do SNC, a droga de escolha para substituir a oxacilina é a vancomicina, pois as
cefalosporina de primeira geração não atravessam de forma adequada a barreira hematoencefálica.
A associação da gentamicina nos primeiros 3 a 5 dias do tratamento da endocardite de válvula nativa não é
mais recomendada.
Como discutido anteriormente, é uma prática comum no tratamento de EI por estafilococo fazer,
empiricamente, a associação de vancomicina com oxacilina, enquanto não se tem o resultado do antibiograma.
As opções terapêuticas para o tratamento de infecções causadas por cepas com resistência variável à
vancomicina seriam linezolida, daptomicina, quinupristina/dalfopristina, tigeciclina e ceftarolina; destas as únicas
bactericidas são a daptomicina, e a ceftarolina, porém a daptomicina não deve ser utilizada em monoterapia.
Assim, as opções seriam daptomicina associada a ceftarolina, ou, valendo-se do fenômeno “see-saw”, a
associação da daptomicina com oxacilina, outras opções também relatadas seriam daptomicina associada à
tigeciclina ou à linezolida. Existem relatos de sucesso com ceftarolina, porém a experiência com esta droga na EI
ainda é pequena, embora promissora.
A teicoplanina não deve ser utilizada para EI por estafilococos, mesmo sensível no antibiograma, devido a
sua incapacidade de concentrar-se de forma adequada na vegetação.
A associação de sulfametoxazol e trimetoprima com clindamicina é recomendada como um tratamento
alternativo para MSSA e CA-MRSA, porém são escassos os estudos
O tratamento da EI por estafilococos deve ser feito por via venosa e por pelo menos 6 semanas. Nos casos
de EI de válvula tricúspide em UDI por MSSA, sem complicações ou comorbidades, tem-se obtido sucesso com o
tratamento por duas semanas com oxacilina ou daptomicina, devido à relativa benignidade deste tipo de EI e, em
casos excepcionais pode-se fazer o tratamento por via oral com ciprofloxacino e rifampicina, no entanto pode
ocorrer o desenvolvimento de resistência durante o tratamento com quinolonas.

Tabela 13 - Tratamento Empírico da EI por Staphylococcus spp.
Vancomicina* + 15-20 mg/kg IV 12/12h * 4 - 6 semanas

Oxacilina 2 g IV q4h 4 - 6 semanas

Oxacilina 2 g IV q4h 4 - 6 semanas

Ceftarolina 600 mg IV 8/8 h 4 - 6 semanas
*Dose de ataque de vancomicina 25-30mg/kg

Tabela 14 - Tratamento da EI por S. aureus ou S. epidermidis sensíveis à Meticilina
1. Oxacilina ou 2 g, EV a cada 4h 4 - 6 semanas

2. Cefalotina * ou 2 g, EV a cada 4h 4 - 6 semanas
3. Vancomicina **
30 mg/kg/dia EV divididos em 2 doses 4 - 6 semanas
* Recomendado para alérgicos aos beta lactâmicos sem hipersensibilidade do tipo imediato.
** Dose de ataque de vancomicina 25-30mg/kg. Recomendado para pacientes alérgicos aos beta lactâmicos hipersensibilidade do tipo imediato.

Tabela 15 - Tratamento da EI por S. aureus ou S. epidermidis resistentes à Meticilina
Vancomicina* ou 30mg/kg/dia EV divididos em 2 doses 4 - 6 semanas

Daptomicina** 10-12 mg/kg IV 24/24h 4 - 6 semanas
**Recomendada, por alguns autores, a associação com rifampicina ou gentamicina.

S. aureus e por S. epidermidis - Válvula protética

A susceptibilidade do estafilococo aos betalactâmicos deve ser comprovada por pelo menos dois exames
microbiológicos distintos. No caso de estafilococo resistente a meticilina, substitui-se a oxacilina pela vancomicina
ou daptomicina. A adição de rifampicina no tratamento da EIP é muito importante, pois esta droga é capaz de agir
internamente no biofilme. A rifampicina deve ser iniciada no terceiro a quinto dia de tratamento, para, reduzindo o
número de bactérias, diminuir a chance resistência durante o tratamento.
Quando o estafilococo apresenta resistência à gentamicina deve-se associar outro aminoglicosídeo para o
qual seja suscetível, porém quando for resistente a todos os aminoglicosídeos, pode ser associada uma quinolona
caso haja sensibilidade a esta.
É importante ficar-se atento à possibilidade de surgirem cepas resistentes durante o tratamento, por
mutação ou, mais frequentemente, pela presença de heterorresistência à oxacilina, o que é mais frequente nos
SCN, ou à vancomicina que pode ocorrer em ambos.
Mais da metade dos pacientes que desenvolvem EIP estafilocóccica no primeiro ano após o implante da
prótese, necessitarão de retroca valvar ainda durante a fase ativa da doença.

Tabela 16 - Tratamento da EIP por S. aureus ou S. epidermidis sensíveis à Meticilina
2 g, EV, 4/4h ≥ 6 semanas
Oxacilina * +
Rifampicina + 300 mg, VO, 8/8h ≥ 6 semanas
Gentamicina
1 mg/kg IM ou EV 8/8h (máx 80 mg) 2 semanas
* Cefalosporina de primeira geração ou vancomicina devem ser utilizadas em pacientes alérgicos aos beta-lactâmicos;cefalosporina deve
ser evitada em hipersensibilidade do tipo imediato.

Tabela 17 - Tratamento da EIP por S. aureus ou S. epidermidis resistentes à Meticilina
30 mg/kg/dia EV divididos em 2 doses (max: 2g/dia) ≥ 6 semanas
Vancomicina* ou
Daptomicina + 10-12 mg/kg IV 24/24h * ≥ 6 semanas
Rifampicina + 300 mg, VO, a cada 8h ≥ 6 semanas
Gentamicina
1 mg/kg IM ou EV , a cada 8 h (máx 80 mg) 2 semanas

Bacilos gram-negativos não HACEK

Os bacilos gram negativos não HACEK que mais frequentemente causam EI são as enterobactérias, P.
aeruginosa e, menos frequentemente, Burkholderia cepacia e Acinetobacter baumannii. Para o tratamento das EI
por bacilos Gram-negativos não HACEK é essencial conhecer-se o antibiograma.
P. aeruginosa – betalactâmico com atividade anti-pseudomonas + aminoglicosídeo ou fluoroquinolonas, mais
comumente meropenem com amicacina.
As EIs causadas por enterobactérias são, geralmente, tratadas com betalactâmico + aminoglicosídeo, na
ausência de resistência a estas drogas.

HACEK

Os microrganismos do grupo HACEK (Haemophilus spp., Aggregatibacter spp., Cardiobacterium hominis,
Eikenella corrodens, e Kingella spp.) são germes fastidiosos e nem sempre se consegue o crescimento para a
realização do antibiograma. Nestes casos, deve-se considerar a bactéria como produtora de betalactamase.
Ceftriaxona por 4 semanas e 6 semanas na EIP.

Outra opção: amoxicilina/clavulanato ou ampicilina/sulbactam.
Quando a cepa não é produtora de betalactamase, a ampicilina passa a ser a droga de escolha. Nos
pacientes com hipersensibilidade anafilática à penicilina deve-se utilizar uma fluoroquinolona como o ciprofloxacino.

Fungos

A formulação lipídica da anfotericina B tem sido a mais recomendada, pois apresenta menor toxicidade e
tem ação fungicida no biofilme, podendo ser utilizada em monoterapia ou associada a 5-fluorcitosina, fluconazol ou
mesmo uma equinocandina. Porém, deve-se sempre otimizar o tratamento de acordo com a espécie isolada e o
teste de susceptibilidade aos antifúngicos.
Na endocardite por Candida spp, existe uma tendência de se substituir a anfotericina B pelas
equinocandinas, que também exibem ação antifúngica no biofilme e apresentam uma menor toxicidade. Outra
opção é a associação da equinocandina com a anfotericina B ou 5-fluorcitosina.
Aspergillus spp. apresenta maior grau de resistência e a droga de escolha é o voriconazol, que tem ação
fungicida, podendo associar-se a equinocandina ou anfotericina B.
As endocardites fúngicas têm prognóstico muito reservado, sendo recomendado a combinação do
tratamento clínico com o cirúrgico na maioria dos casos. A endocardite fúngica ainda é considerada, por si só, por
alguns autores, uma indicação de troca valvar na fase ativa da infecção, embora, mais recentemente está
indicação venha sendo questionada nos casos de Candida spp. É muito difícil debelar a infecção fúngica apenas
com o antifúngico, principalmente em válvula protética ou dispositivo intracardíaco e, especialmente, se o agente
for Aspergillus, sendo necessária a exérese cirúrgica do material infectado. A cirurgia deve ser realizada o mais
precocemente possível e o tratamento antifúngico mantido por 8 semanas após. Após é recomendado iniciar-se o
tratamento supressivo, que normalmente é feito com o fluconazol na Candida spp. e com voriconazol no
Aspergillus spp., cuja duração é indefinida, sendo preconizado, pela maior parte dos autores, que seja mantido
para sempre. Este tratamento também está recomendado para os pacientes que não puderam fazer a troca valvar.

Tratamento cirúrgico durante a fase ativa da endocardite infecciosa.

As indicações cirúrgicas mais frequentes durante a fase ativa de infecção são insuficiência cardíaca,
persistência de bacteremia ou fungemia e embolizações para órgãos nobres. O momento em que a cirurgia deve
ser realizada está sumarizado no quadro 3.

Q
(continua) uadro 3 - Indicações de cirurgia cardíaca na fase aguda da doença
Classe de Classe de
Recomendação eRecomendação eVálvula Válvula Tempo para a
Indicação cirúrgica
nível de nível de evidênciaNativa Protética cirurgia
evidência AHA ESC
Precoce (AHA)
Insuficiência cardíaca I (B) I (B) + +
Urgência (ESC)
Choque cardiogênico NA I (B) + + Emergência (ESC)
Edema pulmonar refratário NA I (B) + + Emergência (ESC)
Infecção Persistente
(bacteremia ou febre por
mais de 5 – 7 dias após o
início da antibioticoterapia Precoce (AHA)
I (B) IIa (B) + +
adequada, desde que outro Urgência (ESC)
foco infeccioso ou outro
motivo para a febre tenham
sido excluídos
Precoce (AHA)
EI por fungo ou organismo
I (B) I (C) + + Urgência/
muito resistente
Eletiva (ESC)
Q
(conclusão)uadro 3 - Indicações de cirurgia cardíaca na fase aguda da doença
Classe de Classe de
Recomendação eRecomendação eVálvula Válvula Tempo para a
Indicação cirúrgica
nível de nível de evidênciaNativa Protética cirurgia
evidência AHA ESC
Bloqueio ou Abscesso Precoce (AHA)
I (B) NA + +
anular ou da raiz da aorta Urgência (ESC)
Persistência de vegetação
grande (>10 mm) em
câmaras esquerdas após Precoce (AHA)
IIa (B) I (B) + +
um episódio embólico a Urgência (ESC)
despeito da terapia clínica
otimizada
Insuficiência ou estenose
Precoce (AHA)
grave com vegetação móvel IIa (B) IIa (B) + +
Urgência (ESC)
> 10 mm
Vegetação móvel e grande
(>10 mm) especialmente
quando envolvendo o IIa (C) NA + + Precoce (AHA)
folheto anterior mitral
Vegetação mitral ou aórtica
NA IIa (B) + + Urgência (ESC)
muito grande > 30 mm
Vegetação mitral ou aórtica
grande > 15 mm sem
NA IIa (B) + + Urgência (ESC)
nenhuma outra indicação
cirúrgica
EI protética por estafilococo
Urgência /Eletiva
ou bacilo gram negativo NA IIa (C) - +
(ESC)
não HACEK
Recaída de EI de prótese IIa © NA - + Precoce (AHA)
Adaptado de Abdulhak AAB, Tleyjeh IM, Indications of Surgery in Infective Endocarditis. Curr Infect Dis Rep (2017) 19:10

Profilaxia para endocardite infecciosa

Segundo a AHA e a ESC a antibioticoprofilaxia para EI deve ser considerada apenas para procedimentos
odontológicos requerendo manipulação da gengiva, da região periapical do dente ou perfuração da mucosa oral.
Neste cenário, deve ser realizada em pacientes sob alto risco de EI e que tenham um prognóstico muito grave,
caso desenvolvam a infecção: pacientes com válvula protética ou em que qualquer material protético foi utilizado
no reparo da válvula nativa; com episódio prévio de EI; com cardiopatia congênita complexa não corrigida ou nos
primeiros seis meses após a correção se tiver sido utilizado material protético na cirurgia ou ainda, indefinidamente,
se persistir shunt residual ou regurgitação valvar; pacientes que receberam transplante cardíaco e desenvolvem
disfunção valvar.
A profilaxia deve ser feita com amoxicilina ou ampicilina 2g dose única 30 a 60 minutos antes do
procedimento. Em alérgicos penicilina pode-se ser utilizada clindamicina 600mg dose única, ambos para cobertura
de estreptococos orais.
Estas orientações não são as preconizadas pelo National Institute for Health and Care Excellence, que não
recomenda a realização de profilaxia em nenhuma situação. Mais importante é manter boa qualidade da saúde
bucal, visto que uma minoria das EIs é relacionada a procedimentos, sendo, mais provavelmente, consequentes à
bacteremias que ocorrem durante atividades habituais, como mastigar, escovar os dentes ou defecar.
Os autores deste capítulo não se sentem confortáveis em seguir a atual recomendação americana e muito
menos a britânica. Assim, é bastante comum observar-se que as recomendações americanas de 2007 continuam
sendo muito utilizadas em vários centros no Brasil, ao lado das medidas profiláticas não medicamentosas.


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INFECÇÃO DO TRATO URINÁRIO

Patrícia Yvonne Maciel Pinheiro

As infecções urinárias podem acometer o trato inferior (cistite) ou superior (pielonefrite). A cistite se
apresenta com a síndrome: disúria, polaciúria, dificuldade de micção e dor à palpação da região suprapúbica. Estes
sintomas também podem estar associados às uretrites (presente na gonorreia ou em infecções por clamídias). A
pielonefrite se apresenta como a síndrome: dor e/ou sensibilidade à palpação no flanco, febre e frequentemente
bacteriúria, acompanhada por vezes de disúria, polaciúria, dificuldade à micção e elevação das proteínas de fase
aguda.
Para sistematizar a abordagem clínica são classificadas em não complicadas (tais como cistite em mulheres
saudáveis não grávidas na pré menopausa), ou complicadas (quando envolvem obstrução, retenção urinária
causada por doença neurológica, insuficiência renal, transplante renal, gestação, presença de cálculos ou
dispositivos como cateteres). As uretrites, prostatites e epididimites também se incluem nessa abordagem
terapêutica.
As infecções urinárias decorrem da ascensão de uropatógenos presentes na microbiota intestinal que
colonizam o introito vaginal e meato uretral com subsequente migração para a bexiga, colonizando, invadindo,
formando biofilme e por vezes acometendo o rim. A consequente produção de toxinas e o dano tecidual podem ser
acompanhadas de bacteremia quando o germe ultrapassa a barreira do epitélio tubular renal. Desempenham
importante papel na patogenia a expressão de pilli e adesinas bacterianas.
Os principais fatores de risco da cistite são: gênero feminino (a menor distância entre o ânus e o meato
uretral na mulher se relaciona à maior incidência de ITU), ITU prévia, atividade sexual, vaginite, diabetes,
obesidade.
No gênero masculino o principal fator de risco é a hiperplasia prostática.
Nas prostatites a etiologia bacteriana representa apenas uma pequena proporção dos casos e está
relacionada a entrada de microrganismo pela uretra e bexiga, porém observamos um crescente número de casos
ocasionados pela inoculação direta através de procedimentos cada vez mais frequentes, como biopsia transretais e
manipulações transuretrais, incluindo cateterizações e cistoscopias.
Nos pacientes submetidos a transplante renal é a infecção mais frequente principalmente no primeiro ano
após o mesmo. O risco é maior em pacientes do gênero feminino, história de infecção recorrente, idade avançada,
uso de dispositivos e alterações urológicas. O uso de sulfametoxazol/trimetoprin como profilaxia de pneumocistose
por esses pacientes parece trazer benefício adicional para profilaxia da ITU.

Definições abordagem e tratamento

1. Bacteriúria assintomática:

Cultura de urina com mais de 100.000 UFC/ml sem sinais e sintomas de infecção

Indicação para tratamento:
Transplantados, neutropênicos, gestantes, pré-operatório de cirurgias urológicas ou de colocação de próteses.
Deve ser guiado por antibiograma, seguindo as opções utilizadas na cistite e com duração de 5 dias.

2. Candidúria

Na maioria das vezes a presença de Candida spp. na urina, que representa um achado laboratorial comum
em pacientes hospitalizados, decorre principalmente da colonização do trato urinário, mas pode refletir apenas
contaminação do material no momento da coleta. Algumas vezes representa infecção tal como cistite, pielonefrite,
doença invasiva localizada (“fungus ball”) ou candidíase disseminada com manifestação renal. As espécies mais
frequentes no Brasil são C. albicans (maioria), C. tropicalis and C. glabrata.

Tratamento
Indivíduos sem fator de risco por doença de base, uso de corticoide, antibiótico de largo espectro ou uso de
CVD devem repetir exame e investigar mucosite genital.
Assintomática e sem piúria em pacientes de risco (em pré-operatório de cirurgia urológica, neutropênicos,
transplantados renais e gestantes):
Retirar se possível ou trocar CVD e repetir cultura. Se positiva com mais de 10.000 UFC/ml indicado
tratamento
Sintomática e com piúria:
Retirar se possível ou trocar de CVD e iniciar tratamento
Fluconazol 200mg n/dia VO ou IV por 7 a 14 dias

Anfotericina B deoxicolato 0,3mg/Kg/dia IV 7 a 10 dias
Anfotericina B deoxicolato para irrigação vesical: 50 ml diluído em 1l de água destilada estéril a 42ml/h em
CVD de tripla via por 1 a 2 dias
Observações:
A anfotericina está indicada para casos refratários, de intolerância ou resistência ao fluconazol.

A anfotericina em preparação lipídica e equinocandinas não apresentam concentração urinária adequada.
Nos casos suspeitos de Candidíase sistêmica tratar como Candidíase hematogênica.
3. Infecção recorrente

Mais de 2 episódios em 6 meses ou 3 episódios em 1 ano.

Tratamento
A profilaxia pode ser feita com sulfametoxazol/trimetoprin 400/80mg ou nitrofurantoína 100mg ou
norfloxacina 200 mg 1 vez ao dia por 6 meses a 1ano.
Quando relacionadas a relação sexual em mulheres pode se utilizar em dose única após o coito, um
comprimido de sulfametoxazol/trimetoprin 800/160mg ou cefalexina um comprimido de 500mg.

4. Cistite

A apresentação clínica mais comum é a cistite aguda em mulheres não grávidas pré-menopausa. Nestes
casos pode-se realizar o tratamento mesmo sem a coleta de cultura e observar a resposta em 3 dias.
Cistite aguda não complicada em mulheres não grávidas
Sulfametoxazol/trimetoprin 800/160mg VO 12/12h por 3 dias
deve-se evitar se o nível de resistência na população ultrapassa 20%
nitrofurantoína 100mg VO 6/6h por 5 dias

ácido nalidíxico 500mg VO 6/6h por 3 dias
fosfomicina 3g dose única
* reservar para casos com possibilidade de agentes com resistência

* menor eficácia, evitar se pielonefrite não puder ser completamente descartada.
No caso de alergia ou intolerância optar por fluoroquinolonas ou beta lactâmicos
norfloxacina 400mg 12/12h VO

ciprofloxacina 250mg VO de 12/12 ou 500mg (liberação prolongada) 1 vez ao dia
cefuroxima 250MG de 12/12h por 5 dias
amoxicilina-clavulanato 500/125mg de 8/8h por 5 dias
Se não houver resposta em 3 dias e não tiver sido realizada cultura, colher e reiniciar conforme
antibiograma. No caso de cultura negativa considerar C. trachomatis, Ureaplasma urealitycum, Gardnerella
vaginalis e Mycoplasma hominis. O tratamento pode ser feito com doxiciclina 100mg VO 12/12h ou azitromicina
100mg/dia por 7 dias.

Gestantes
nitrofurantoína 100mg VO 6/6h por 5 a 7 dias

cefalexina 500mg de 6/6h por 3 a 7 dias
amoxicilina/clavulanato 500mg de 8/8h por 3 a 7 dias
Sempre coletar cultura. Ajustar conforme antibiograma. Realizar controle com cultura 2 a 3 semanas após
tratamento.

Homens
Frequentemente relacionadas a hipertrofia de próstata, tratar guiado pelo antibiograma.

5. Prostatite

As fluoroquinolonas tem importante papel no tratamento das prostatites pela sua penetração no tecido e
fluido prostático devendo-se sempre levar em consideração o crescente aumento da resistência da E. coli às
fluoroquinolonas assim como a prevalência de ESBL.
A SMTX/TMP apresenta boa eficácia e preço acessível, porém o nível de resistência deve ser considerado
Os carbapenêmicos devem preferencialmente reservados para infecções onde enterobactérias produtoras
de ESBL estejam relacionadas.
Nos pacientes com manifestações sistêmicas ou abcesso iniciar venoso com seguimento oral após
drenagem e estabilidade clínica.
A duração do tratamento varia de 2 a 4 semanas de acordo com gravidade e resposta.
A E. coli é o agente na grande maioria dos casos seguido de outras enterobactérias. Uma menor proporção
é causada por outros agentes como Enterococcus sp e P. aeruginosa. Na suspeita de DST considerar N.
gonorrhoeae e C. trachomatis. Na crônica podem estar relacionados C. trachomatis, Trichomonas vaginalis,
Ureaplasma urealyticum.

Tratamento
ciprofloxacina 500mg VO ou 400mg IV de 12/12h,

levofloxacina 500mg IV ou 750mg VO
sulfametoxazol/trimetoprin 800/160mh VO 12/12h
ceftriaxona 1g IM ou IV de 12/12h, por 14 dias
ertapenem 1g IV ou IM 1x ao dia
piperacilina/tazobactam 4,5g IV de 6/6h
Crônica – preferencialmente guiada por antibiograma.

6. Epididimite

Em menores de 35 anos considerar N. gonorrhoeae e C. trachomatis, em maiores de 35 anos
enterobactérias com as mesmas opções citadas na prostatite, porém a escolha por levofloxacina tem a vantagem
da ação adicional contra C. trachomatis em infecções mistas. A duração é de 10 dias.

7. Pielonefrite

A escolha do antibiótico empírico se baseia na gravidade do quadro, da presença de fatores de risco para
agentes multirresistentes e da condição individual do paciente incluindo sensibilidade de agentes identificados em
culturas anteriores.
Enterobactérias são os agentes mais comuns, principalmente E. coli e Klebsiella. Já a P. aeruginosa é mais
frequente em IRAS. Em proporções menores estão presentes Enterococos e Staphylococcus saprophyticus este
último causando ITU em mulheres jovens. Em pacientes com CVD ou infecções sistêmicas com disseminação
hematogênica podemos ter S. aureus (MSSA ou MRSA)
A crescente prevalência de enterobactérias ESBL e resistentes a fluoroquinolonas pode indicar o uso inicial
de carbapenêmicos como terapia empírica nos casos moderados a graves.
A associação de ampicilina no esquema empírico se aplica a cobertura de enterococos sensíveis. Quando
considerada a possibilidade de resistência a mesma, a vancomicina pode ser opção. Nos casos onde o risco de
infecção pelo VRE é preponderante considerar linezolida e daptomicina.

Abordagem e tratamento
Coleta de urina e hemocultura para identificação do agente e seu perfil de sensibilidade para o ajuste do
esquema terapêutico
Avaliação da necessidade de internação hospitalar: sepse, dor, deterioração da função renal, piora clínica
durante tratamento, dificuldade de hidratação oral, suspeita de obstrução urinária.
Antibioticoterapia inicial: De acordo com a gravidade, o tratamento pode ser iniciado VO ou parenteral (IM ou
IV) com seguimento oral após estabilização e ajustado de acordo sensibilidade do agente.
Duração: varia de acordo com o antimicrobiano (levofloxacina 750mg ou ciprofloxacina de 5 a 7 dias,
sulfametoxazol/trimetoprin 7 a 10 dias e beta lactâmicos 10 a 14 dias).
Considerar risco de agentes multirresistentes:
infecções relacionadas à assistência à saúde, (uso de cateter vesical de demora, hospitalização por mais de
48h, permanência em casa de apoio);
uso de antibiótico nos últimos 3 meses (principalmente sulfametoxazol/trimetoprin, cefalosporinas de terceira
ou quarta geração);
outros fatores: episódios anteriores de ITU, gênero masculino, idade, uropatias obstrutivas

Cefalosporinas
cefuroxima 750mg IV de 8/, 8h ceftriaxona 1g IM ou IV a cada 12h, cefepime 1g IV de 8/8h

ceftriaxona 1 a 2g IV 1x ao dia
cefepime 1g IV de 8/8h

Aminoglicosídeos
gentamicina 5mg/Kg 1x ao dia ou
amicacina 15mg/kg 1x ao dia IV ou IM

Quinolonas
ciprofloxacina 400mg IV ou 500mg VO de 12/12h

levofloxacina 750mg ou 500mg VO ou IV 1x ao dia

Carbapenêmicos
meropenem 1g IV de 8/8h
ertapenem 1g IV ou IM 1x ao dia

A cobertura para enterococos sensíveis, em caso de risco de infecções por VRE usar vancomicina 15mg/kg
de 12/12h ou linezolida 600mg
A pielonefrite também pode ser consequente à disseminação hematogênica de agentes e pode,
eventualmente, evoluir com abcesso córtico medular ou perinefrético. Quadros de pielonefrite enfisematosa e
necrose papilar são mais frequentes quando fatores de risco estão como diabetes estão presentes. A abordagem
cirúrgica nestes casos é fundamental na evolução do tratamento.

Infecções relacionadas a assistência a saúde

A maioria se relaciona ou uso de cateter vesical de demora e, portanto, de grande potencial preventivo. As
ITUs são responsáveis por 35-45% das IRAS em pacientes adultos Aproximadamente 16-25% dos pacientes de
um hospital serão submetidos a um cateterismo vesical, de alívio ou de demora, em algum momento de sua
hospitalização. As infecções urinárias ocorridas até 30 dias após cirurgias do trato urinário são consideradas
infecções de sítio cirúrgico. Esforços devem ser direcionados ao menor tempo possível de utilização dos
dispositivos assim como o cumprimento das boas práticas na prevenção das infecções.
Qualquer infecção do trato urinário relacionada a procedimento urológico ou diagnosticada a partir de 48
após a admissão em serviço de saúde e para a qual não são observadas quaisquer evidências clínicas e não está
em seu período de incubação no momento da admissão. Pacientes em uso de cateter vesical por pelo menos 48
horas no momento do diagnóstico ou retirado no máximo 24 horas antes.
A definição do esquema empírico deve ser de acordo com o perfil microbiológico em cada instituição e sua
localidade. A cobertura de agentes como P. aeruginosa e enterococos assim como de bactérias multirresistentes
deve respeitar a gravidade do quadro e a epidemiologia local. As opções são as descritas de acordo com a
classificação clínica.

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INFECÇÕES COMPLICADAS DE PELE E PARTES MOLES


Introdução

As infecções de pele e partes moles (IPPML) possuem diversas etiologias, formas de apresentação clínica e
gravidade. O desafio consiste em fazer o diagnóstico diferencial destas, além do diagnóstico etiológico, mas
principalmente em identificar aqueles casos que necessitam de maiores intervenções (tais como internação
hospitalar e abordagem cirúrgica), dos casos mais brandos que podem ser tratados ambulatorialmente com
medicação oral.
As IPPML decorrem do processo em etapas de: invasão de tecidos por microorganismos patogênicos, sua
evasão das defesas do hospedeiro, e da virulência destes patógenos e sua produção de toxinas. Assim, os
principais sinais clínicos das IPPML consistem na resposta inflamatória do organismo a esse processo, traduzida
por sinais flogísticos (rubor, calor, dor e edema) que podem estar associados a outras manifestações, tais como
febre e progressão de lesões locais (aumento da área acometida, formação de flictenas, aparecimento de úlceras,
tecido desvitalizado, etc.). Abaixo segue figura esquematizando as principais IPPML bacterianas e as camadas
acometidas por estas (figura 1).

Figura 1. Infecções de partes moles mais comuns conforme as camadas da pele atingidas e seus organismos
etiológicos.

Aproximadamente de 7 a 10% dos pacientes hospitalizados são acometidos por IPPML, e estas são causas
frequentes da ida de pacientes às emergências, chegando à terceira queixa mais comum neste cenário (1).
A escolha da terapia antimicrobiana nos casos de IPPML depende do conhecimento dos patógenos
implicados, sua porta de entrada e potencial de resistência microbiana, da gravidade da doença e das
complicações clínicas do paciente. Infecções leves a moderadas (tais como piodermites) podem ser tratadas com
antimicrobianos orais ambulatorialmente, enquanto infecções graves e/ou complicadas devem ser tratadas em
ambiente hospitalar com antimicrobianos administrados por via intravenosa, e nos casos mais sérios (tais como
nas infecções necrotizantes de tecidos moles) com abordagem cirúrgica.
Além dos aspectos inerentes aos patógenos implicados nesse tipo de infecção (tais como inóculo e
virulência) alguns aspectos inerentes ao hospedeiro podem aumentar a gravidade da doença, tais como o diabetes
mellitus e imunodeficiências.
Como a maior prevalência em IPPML é de infecções bacterianas, este capítulo não inclui discussão sobre
infecções causadas por vírus, fungos ou parasitas.

Epidemiologia

Devido às diversas entidades clínicas de IPPML, é difícil a avaliação de sua incidência e prevalência (1).
Sabe-se, no entanto, que há uma prevalência maior em homens (60 a 70% dos casos) na faixa etária dos 45 aos
64 anos de idade (1). Cerca de 70 a 75% dos casos são manejados ambulatorialmente (1), com taxa de
complicações baixas.

Fatores de risco

A presença de fatores de risco específicos pode não apenas aumentar a frequência de IPPML, mas também
influenciam sua etiologia, a evolução da doença e sua resposta a tratamentos específicos, embora tais fatores não
tenham correlação com gravidade da doença.
Fatores relacionados ao paciente que podem predispor à IPPML e também influenciar em seu prognóstico e
gravidade da doença (1): doença de base; idade avançada; imunodepressão; insuficiência renal, hepática ou
vascular (principalmente linfática e venosa); e neuropatias. Múltiplos fatores de risco associados em um mesmo
paciente podem se correlacionar a um prognóstico pior, progressão de doença mais rápida, dificuldade de melhora
e cicatrização, e maior prevalência de patógenos multidroga resistentes (MDR).
Além disso, certas exposições e a presença ou não de trauma ou outros fatores associados à IPPML
aumentam o risco de certos agentes etiológicos (1). Uma lista destes pode ser encontrada na tabela 1.

Tabela 1. Fatores de risco e etiologias relacionadas. Adaptado (1)
Fator de Risco Patógeno etiológico associado
Staphylococcus aureus, Streptococcus do grupo B,
Diabetes mellitus
anaeróbios, bacilos gram negativos
Campylobacter fetus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli,
Cirrose Capnocytophaga canimorsus, outros bacilos gram negativos,
Vibrio vulnificus
Neutropenia Pseudomonas aeruginosa
Mordedura humana Flora oral (Eikenella corrodens)
Mordedura de gatos Pausterella multocida
Mordedura de cães C. canimorsus, P. Multocida
Mordedura de ratos Streptobacillus moniliformis
Contato animal Campylobacter species
Contato com répteis Salmonella specieis
Exposição a banho de banheira com
P. aeruginosa
água quente e uso de bucha (Luffa)
Exposição a fontes de água doce Aeromonas hydrophila
Exposição a água do mar V. vulnificus, Mycobacterium marinum
Usuário de drogas intravenosas S. aureus resistente a oxacilina, P. aeruginosa
Usuário de drogas subcutâneas Anaerobios, especialmente E. corrodens

Microbiologia

Nossa pele é colonizada por uma flora ou microbiota residente diversa, na sua maioria composta por
bactérias, e a interação desta microbiota com o ambiente pode diversificá-la.
Para fins didáticos, podemos organizar a distribuição desta microbiota dividindo-a em acima ou abaixo da
cintura (1). Os microorganismos que tipicamente colonizam nossa pele acima da cintura são os Gram positivos tais
como Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium species, Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes.
Já na microbiota abaixo da cintura encontramos, além dos Gram positivos citados, Enterococcus species e
microorganismos Gram negativos tais como Enterobacteriaceae. Além dessa distribuição, encontramos maior
quantidade de microorganismos colonizantes nas áreas de dobra com maior umidade, tais como as axilas e região
genital.
A composição da microbiota pode variar drasticamente dependendo do clima, genética, idade, sexo,
estresse, nível de higiene, nutrição e hospitalização. E embora até recentemente sempre associássemos a
presença de microorganismos MDR com microbiota hospitalar, ou seja, em pacientes que se encontrassem
internados, com histórico de internação recente, ou algum tipo de cuidado em saúde (tais como hemodiálise,
homecare, ou permanência em instituições de longa permanência, tais como asilos), novas evidências sugerem um
aumento na frequência de S. aureus resistente a oxacilina na comunidade (CA-MRSA) no Brasil (2) e no mundo
(3). Este patógeno é caracterizado pela presença do elemento genético móvel SCCmec tipo IV e costuma estar
associado ao fator de virulência leucocidina de Panton Valentine (PVL), além de manter a sensibilidade a certos
antimicrobianos tais como sulfametoxazol-trimetropim e clindamicina, dentre outros.

Diagnóstico

O diagnóstico das IPPML na sua maioria é baseado nos achados clínicos, começando por uma lesão de
pele com os sinais flogísticos característicos. Dependendo da extensão e área atingida, pode também haver
disfunção (por exemplo, quando pés ou mãos estão acometidos). O sintoma que aumenta a suspeita de IPPML é a
presença de febre. Outros sinais e sintomas, incluindo flictenas, crepitação, hipoestesia ou anestesia, e
hemorragia, podem aumentar a suspeita, ajudar no diagnóstico, e significar maior gravidade.
Outras ferramentas diagnósticas, dependendo dos achados clínicos e gravidade do paciente, podem
compreender exames tais como: hemoculturas, cultura de coleções fechadas por aspirado com agulha, e métodos
de imagem (radiografia, ultrassom, tomografia computadorizada e ressonância magnética). Na presença de
sintomas sistêmicos, tais como febre e hipotensão, a hemocultura é muito importante para detectarmos bacteremia
secundária a IPPML, embora o rendimento de hemoculturas em IPPML seja baixo (cerca de 5%(1) ou menos).
Coleta de swabs de feridas não são recomendadas de forma rotineira pela dificuldade em diferenciar o que
representa microorganimo patogênico e o que representa apenas colonização. Na ausência de uma coleção
fechada passível de coleta de material para cultura após antissepsia de pele, pode-se considerar a coleta de
material de úlcera, porém esta deverá ser desbridada e lavada com soro fisiológico estéril antes da coleta, e o
resultado desta cultura deverá ser criteriosamente avaliado (4,5).
Exames de imagem ajudam a avaliar a presença de ar e/ou coleções nos tecidos, envolvimento ósseo
(osteomielite), e acometimento de fáscias e outras estruturas (5). São particularmente importantes na detecção e
estadiamento de infecções mais graves e extensas, tais como nas infecções necrotizantes de tecidos moles
(incluindo a Síndrome de Fournier), pois estas podem apresentar acometimento subcutâneo extenso com poucos
sinais ou manifestações superficiais, e a abordagem cirúrgica precoce é de extrema importância no desfecho do
paciente.
Além disso, pacientes com lesões na cabeça ou próximas a coluna vertebral e sintomas neurológicos tais
como: déficit neurológico, deteriorização da acuidade visual, proptose, edema ocular bilateral, ou oftalmoplegia e
manutenção da febre por mais de 36-48h, também podem necessitar exames de imagem para afastar
complicações (1,5).

Situações especiais

Pé diabético

Os pacientes diabéticos frequentemente com insuficiências vasculares e neuropatias associadas têm um
risco maior de desenvolvimento de úlceras em membros inferiores e de infecção secundária destas. A classificação
de úlceras do Consenso Internacional do pé Diabético (6-8), conhecida como PEDIS (P: perfusão, E: extensão, D:
dimensão e profundidade, I: infecção e S: sensibilidade), não avalia a presença de isquemia ou neuropatia, porém
categoriza como grave aquele paciente no qual existe a presença de síndrome da resposta inflamatória sistêmica
(SIRS).
Embora não exista um consenso universal, baseado em evidências, sobre qual sistema dos diversos
descritos na literatura para classificação de pé diabético deva ser utilizado na avaliação de úlcera em pé diabético,
o PEDIS é o sistema recomendado pelas Diretrizes Brasileiras para o Tratamento das Infecções em Úlceras
Neuropáticas dos Membros Inferiores (8). Este foi escolhido pela sua facilidade de aplicação e reprodutibilidade, e
capacidade de auxiliar no planejamento estratégico da abordagem terapêutica destes pacientes, além de prever o
aparecimento de complicações. Por isso, iremos adotar o sistema PEDIS para fins da discussão de classificação,
manejo e tratamento do pé diabético.

Classificação do Consenso Internacional do Pé Diabético - PEDIS: (6-8):

1. Sem infecção: ferida não purulenta e sem sinais inflamatórios

2. Infecção leve: lesão envolvendo só a pele ou subcutâneo com 2 ou mais dois seguintes: calor
local, eritema > 0,5-2cm ao redor da úlcera, dor local, edema local, secreção purulenta
3. Infecção moderada: eritema > 2 cm ao redor da úlcera com 1 ou mais dos sinais acima (calor,
dor, edema, secreção purulenta) ou infecção mais profunda do que pele/subcutâneo (fasciíte,
abscesso profundo, artrite, osteomielite).
4. Infecção grave: qualquer infecção no pé com sinais de SIRS. Ou seja, duas das seguintes
condições: Temperatura axilar < 36° ou > 38°C, FC > 90 bpm, FR > 20 irpm, PaCO2 < 32 mmHg,
leucócitos > 12.000 ou < 4.000, mais de 10% de formas imaturas).

Infecção necrotizante de tecidos moles

A infecção necrotizante de tecidos moles inclui celulite necrotizante, fasciíte necrotizante, miosite
necrotizante e Síndrome de Fournier, sendo muito grave e difícil de diferenciar da infecção não necrotizante (9). A
síndrome de Fournier acomete especificamente tecidos perineais e genitais.
Atrasos em seu diagnóstico levam a retardo no desbridamento cirúrgico adequado, o que aumenta a
mortalidade, podendo atingir 20 a 50% dos pacientes (9).
Algumas condições comumente associadas a infecção necrotizante de tecidos moles: uso de drogas
intravenosas, doença vascular periférica, hipertensão arterial, diabetes mellitus, obesidade, idosos, insuficiência
vascular (venosa ou arterial), insuficiência renal, desnutrição, tabagismo e imunodepressão (5).
Sua apresentação clinica pode iniciar com edema, eritema, dor e taquicardia. Progride rapidamente com
edema tenso fora da área de eritema, dor desproporcional, presença de bolhas, equimoses, crepitação, febre,
taquicardia, desorientação, hipotensão, sepse e choque (5).
Alguns fatores predisponentes associados a este tipo de infecção são: lesões penetrantes, furúnculo,
varicela, sítio de injeção de droga intravenosa, abscesso de glândula de Bartholin ou vulvar, abscesso perineal,
úlcera de decúbito, grandes queimados, procedimentos cirúrgicos urológicos ou proctológicos, e trauma fechado.
Vale ressaltar, no entanto, que alguns casos não apresentam ao diagnóstico nenhuma lesão detectável (9).
A etiologia das infecções necrotizantes de tecidos moles caracteriza-se geralmente por infecção
polimicrobiana (5), com a presença de enterobactérias (Escherichia coli, Proteus sp., etc.), Streptococcus sp.,
Staphylococcus sp. e anaeróbios (Bacterioides sp., Clostridium sp., etc.).
Seu tratamento depende de uma combinação de medidas (9): cirurgia com ressecção ampla da fasciíte
necrotizante; oxigenioterapia hiperbárica (em média, 5 a 10 sessões), e antibioticoterapia empírica de amplo
espectro. A taxa de mortalidade é elevada, podendo atingir até 33% dos casos.

Diagnóstico diferencial

Algumas patologias que devem entrar na lista de diagnóstico diferencial das IPPML(1): artrite gotosa ou
pseudogota, carcinoma erisipelóide, dermatite de contato, eritema nodoso, herpes zoster, pioderma gangrenoso,
poliarterite nodosa, policondrite, psoríase, reação a corpo estranho, reações de hipersensibilidade a medicamentos,
síndrome de Sweet, tromboflebite superficial, trombose venosa profunda, dentre outros.

Escore

Alguns escores de estratificação de IPPML já foram propostos, visando avaliar sua gravidade para
determinar se o tratamento deve ser feito em internação hospitalar ou em regime ambulatorial, e quais os
esquemas antimicrobianos mais adequados conforme o sitio de infecção e a estratificação. Porém, pela
diversidade de apresentações das IPPML, ainda não existe um consenso universal quanto ao melhor escore para
isso.
No entanto, gostaria de citar um fluxograma de aplicação relativamente fácil proposto na literatura científica
por Ki e Rotstein (1) e que leva em consideração a presença ou ausência de certos achados ao exame clínico do
paciente, suas co-morbidades prévias, manifestações sistêmicas no momento da apresentação da IPPML (tais
como febre e hipotensão), região acometida e sua extensão (cuja avaliação pode ser feita utilizando a mesma
“regra dos nove”, utilizada para avaliação da área total da superfície corporal acometida dos grandes queimados
conforme figura 2), e sinais e sintomas sugestivos de maior gravidade de infecção, tais como: presença de bolhas,
hemorragias, dor desproporcional, crepitação, hipoestesia ou anestesia, e infecção rapidamente progressiva
clinicamente.

Figura 2. Regra de Wallace (popularmente conhecida como “regra dos nove”)
Qualquer IPPML que envolva mais de 9% de superfície corporal, ou que envolva cabeça ou mãos, deve ser
encarada como grave e admitida no hospital para tratamento com antibiótico intravenoso. Uma adaptação desse
fluxograma proposto por Ki e Rotstein(1) pode ser visto abaixo (fluxograma 1).

Fluxograma 1. Fluxograma para avaliação de gravidade de IPPML e escolha de tratamento
(ambulatorial ou hospitalar). Adaptado (1)
Além disso, nas últimas décadas alguns escores especificamente destinados para infecções necrotizantes
de tecidos moles foram estabelecidos, tanto para determinar a gravidade e a mortalidade desta infecção, quanto
para auxiliar no seu diagnóstico (5).
Um escore de particular interesse, descrito pela primeira vez há cerca de 15 anos (10), é o LRINEC
(Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis). Embora desde sua descrição nem sempre o mesmo tenha sido
validado externamente dependendo da população estudada (11,12), o mesmo vem sendo modificado para
melhorar sua acurácia diagnostica e serve como uma ferramenta interessante tanto para diagnostico quanto para
avaliar prognostico (12,13).
No escore LRINEC são avaliadas as seguintes variáveis: proteína C reativa, leucócitos, hemoglobina, sódio,
creatinina e glicose séricos. A pontuação máxima do escore é 13; se >ou=6 deve-se suspeitar de infecção
necrotizante; escore >ou=8 é forte preditor de infecção necrotizante (10).
Em uma das suas mais recentes revisões e modificações (14), foram associadas a estas variáveis
laboratoriais alguns parâmetros clínicos, tais como dor, febre, taquicardia e sinais de injuria renal aguda, que
melhoraram a sua performance. Uma adaptação desse escore modificado encontra-se na tabela 2. Os mesmos
pontos de corte do escore continuam valendo, ou seja, escore > ou = 8 é forte preditor de infecção necrotizante,
escores de 6-7 sugerem o diagnóstico, e escores < ou = 5 afastariam o diagnóstico.

Tabela 2 – Escore LRINEC modificado com parâmetros clínicos adaptado (14)
Parâmetros Pontuação
Laboratoriais
Proteína C reativa > 150mg/dL 4 pontos
< 15.000 0 pontos
Leucometria 15-25.000 1 ponto

>25.000 2 pontos
Hemácias < 4 milhões 1 ponto
> 13,5 g/dL 0 pontos
Hemoglobina 11-13,5 g/dL 1 ponto
< 11 g/dL 2 pontos
Creatinina < 1,6 2 pontos
Fibrinogênio > 750 mg/dL 2 pontos
Clínicos
Ausente ou fraca 0 pontos
Dor Moderada 1 ponto
Forte 2 pontos
< ou = 37,5C 0 pontos
Febre 37,6 – 37,9 C 1 ponto
> ou = 38 C 2 pontos
Taquicardia > 100 bpm 1 ponto
Não 0 pontos
Sinais de injuria renal aguda
Sim 1 ponto

Prevenção

A prevenção de IPPML depende do tipo de patógeno envolvido e do perfil do paciente que
apresenta as IPPML recorrentes, dentre outros fatores.
Em se tratando de S. aureus, sabemos que até 70% dos pacientes com IPPML por CA-MRSA,
por exemplo, podem ter recorrência de infecção por este patógeno em até um ano (15), o que irá
determinar cursos repetidos de antibióticos e pressão seletiva de resistência.
Assim, uma estratégia tradicionalmente utilizada para controle de S. aureus, além da orientação
de higiene pessoal do paciente e de seu ambiente domiciliar, é a descolonização daqueles pacientes
com infecção recorrente (16) através do uso de antissépticos e antimicrobianos, podendo incluir seus
contactantes domiciliares. A eficácia de tal estratégia varia conforme a população estudada.
Um dos regimes de descolonização estudados consiste em associar banhos diários com
clorexidina a 4% e aplicação de mupirocina 2% intranasal e em regiões de dobra duas vezes ao dia,
durante cinco dias ou mais (4,15,16).
Por outro lado, quando falamos de prevenção de IPPML em pacientes diabéticos, além do
controle glicêmico e de outras patologias de base (tais como hipertensão arterial, insuficiências
vasculares, etc.) vários estudos (6-8) têm demonstrado que programas abrangentes para cuidados
com os pés podem reduzir a ocorrência das lesões nos pés em até 50% dos pacientes.
A prevenção de IPPML em pacientes diabéticos deve incluir: identificação do paciente de alto
risco para desenvolvimento de úlceras, inspeção regular dos pés e dos calçados, uso de calçados
apropriados, e educação do paciente, da família e dos profissionais de saúde, além do tratamento das
patologias de base (6-8).

Tratamento

Os esquemas de antibioticoterapia empírica propostos para IPPML conforme sua localização e severidade
encontram-se na tabela 3. No entanto algumas considerações devem ser feitas.

Tabela 3. Proposta de antibioticoterapia empírica conforme localização da IPPML e gravidade da infecção
Entidade
Etiologia mais ATB empírico em
Clinica e/ou ATB empírico
comum alérgicos
fator de risco
Infecção leve Cefalexina OU cefadroxil OU
S. aureus
(acima da sulfametoxazol-trimetropim OU Clindamicina
S. pyogenes*
cintura) oxacilina OU cefazolina.
S. aureus Clindamicina OU
Infecção da
S. pyogenes* Oxacilina OU cefazolina OU ceftriaxone vancomicina E/OU
cabeça e/ou
H. influenzae em OU ceftarolina (H. influenzae) fluorquinolonas (H.
pescoço
crianças influenzae)
Infecção grave
Vancomicina OU
(acima da
S. aureus Oxacilina OU cefazolina OU ceftarolina linezolida OU
cintura) sem
daptomicina
fatores de risco
Cefalexina OU cefadroxila OU
cefazolina OU oxacilina
Clindamicina OU

S. aureus vancomicina E/OU
Infecção leve - Se houver risco de Gram negativos,
S. pyogenes* fluorquinolonas
(abaixo da considerar ceftriaxone OU ceftarolina
Possibilidade de (ciprofloxacino ou
cintura) OU fluorquinolonas
enterobactérias levofloxacino ou

moxifloxacino)
- Se houver risco de anaeróbios,
adicionar clindamicina OU metronidazol
E. coli Ceftarolina OU ceftriaxone OU cefepime
Enterococcus sp. OU fluorquinolonas OU piperacilina- Fluorquinolonas E/OU
Infecção grave
Outras tazobactam; considerar cobertura para vancomicina OU
(abaixo da
enterobacterias Gram positivos MDR (associando linezolida OU
cintura)
S. aureus vancomicina OU linezolida OU daptomicina
S. pyogenes* daptomicina)
*OBS: Quando houver suspeita de infecção por S. pyogenes, considerar associação de clindamicina.

Existem situações especiais que devem ser consideradas no momento da escolha de antibioticoterapia
empírica para IPPML. Pacientes diabéticos com infecções em membros inferiores, IPPML de aquisição nosocomial,
IPPML secundárias a determinadas exposições (tabela 1), infecções necrotizantes de tecidos moles, e colonização
prévia por germes multirresistentes (tais como MRSA ou enterobactérias produtoras de ESBL) devem ser levadas
em conta durante a escolha da antibioticoterapia empírica.
Além disso, a indicação de internação e antibioticoterapia venosa pode ser revista conforme a evolução,
resposta clínica satisfatória, estabilidade do paciente, e resultado de culturas, inclusive com possibilidade de alta
precoce com antibiótico por via oral.
Conforme discutido anteriormente, IPPML acima da cintura são geralmente causadas por Staphylococcus sp
e Streptococcus sp. Já as IPPML abaixo da cintura podem ter como agentes etiológicos Gram negativos e
anaeróbios. Fatores de risco para esse tipo de patógenos incluem: pacientes acamados, infecções crônicas ou
severas com múltiplos esquemas de antimicrobianos prévios, e necrose extensa.
Além das situações especiais enunciadas na tabela 4, vale destacar alguns pontos referentes a pés
diabéticos:
Nas úlceras infectadas crônicas em pés diabéticos devemos considerar a presença de

enterobactérias; se há necrose extensa também devemos considerar que esta infecção é
polimicrobiana e inclui organismos aeróbicos e anaeróbios.
Exposição recente a múltiplos antimicrobianos e hospitalização prolongada aumenta os riscos de
IPPML por determinados microorganismos assim como o surgimento de multirresistência dentre
estes, o que inclui infecções por MRSA, Staphylococcus coagulase negativo (SCN), P.
aeruginosa, enterobactérias (tais como E. coli) resistentes, e Enterococcus sp.
Para essas e outras situações especiais, a antibioticoterapia empírica proposta encontra-se na tabela 4
abaixo.

Tabela 4. Antibioticoterapia empírica em situações especiais conforme patógenos esperados
Situação Patógenos ATB
Ceftazidima ou cefepime ou piperacilina-
Hospitalização tazobactam; dependendo do perfil
prolongada ou S. aureus, P. aeruginosa, epidemiológico da instituição e do ATB usado
exposição a ATB Enterobactérias, Enterococcus sp. anteriormente, preferir carbapenemas; se
recente suspeitar de MRSA adicionar vancomicina ou
linezolida ou daptomicina
Infecções
rapidamente
progressivas ou Streptococcus sp do grupo A, S. Penicilina G (com ou sem clindamicina) ou
infecções aureus, anaeróbios, Clostridium sp cefazolina ou vancomicina ou linezolida
necrotizantes de
tecidos moles
Animal: Streptococcus sp, Amoxicilina-clavulanato ou
Staphylococcus sp, Capnocytophaga
sp, Pasteurella sp, Bacterioides sp, Ceftriaxone + Metronidazol ou
Fusobacterium sp, Prevotella sp,
Propionibacterium sp, Sulfametoxazol-Trimetropim + Clindamicina
Peptostreptococcus SP ou
Mordedura

Humana: S. viridans, Staphylococcus Moxifloxacino* ou
sp, Haemophilus sp, Eikenella
corrodens, Corynebacterium sp, Levofloxacino + clindamicina ou
Bacterioides sp., Peptostreptococcus
sp. Ciprofloxacino + clindamicina
Cefalexina ou cefazolina ou ceftriaxone ou
S. aureus, S. pyogenes, Gram
Usuários de sulfametoxazol-trimetropim
negativos e anaeróbios (comumente
Drogas Associar metronidazol ou clindamicina se
são infecções polimicrobianas)
houver necrose
Cefalexina ou cefazolina ou ceftriaxone (com
Infecções polimicrobianas por Gram
ou sem clindamicina) ou sulfametoxazol-
HIV positivos, Gram negativos e
trimetropim ou levofloxacino + clindamicina
anaeróbios
ou ciprofloxacino + clindamicina
*No caso do moxifloxacino, não há necessidade de associar clindamicina ou metronidazol pra anaeróbios
Nas IPPML rapidamente progressivas ou nas infecções necrotizantes de tecidos moles, a intervenção tem
caráter urgente, e muitas vezes estas infecções requerem além de antibioticoterapia empírica, terapia de suporte
intensivo, reposição hídrica, necessidade de vasopressores, e intervenção cirúrgica com desbridamento extenso.
Um atraso no diagnóstico pode levar a complicações graves e aumentar o risco de morte.
Como já descrito anteriormente, temos tido um aumento na incidência de IPPML causadas por CA-MRSA (S.
aureus resistente a oxacilina adquirido em comunidade). Alguns fatores de risco para esse patógenos incluem
(1,9,15): crianças abaixo de 2 anos, negros, atletas de esporte com contato entre os participantes, veterinários,
donos de animais de estimação, usuários de drogas intravenosas, uso recente ou recorrente de antimicrobianos
(principalmente fluorquinolonas e macrolídeos no último ano), histórico de IPPML recorrentes, passado de
colonização ou infecção por CA-MRSA, diabetes mellitus, patologias dermatológicas crônicas (ex: eczema),
infecção respiratória após quadro de influenza, contato próximo a paciente com IPPML, militares, presidiários,
moradores de asilo ou outras situações de superlotação.
Quando estivermos frente a uma IPPML provavelmente causada por Staphylococcus aureus e o paciente
tiver algum fator de risco para CA-MRSA, ou caso o paciente esteja em uso de beta-lactâmicos para tratamento de
infecção por S. aureus com falha terapêutica, devemos considerar o tratamento empírico de CA-MRSA. A droga de
escolha para tratamento deste patógeno é o sulfametoxazol-trimetoprim, com a clindamicina como uma segunda
opção. Porém em pacientes graves, em choque séptico e/ou com risco de bacteremia por CA-MRSA, a droga de
escolha é a vancomicina, tendo como opção a daptomicina.

Tratamento da infecção necrotizantes de tecidos moles

A antibioticoterapia nas infecções necrotizantes de tecidos moles, em especial na Síndrome de Fournier,
deve ser escolhida de acordo com as seguintes situações:

Infecção adquirida na comunidade: ampicilina-sulbactam; amoxicilina-clavulanato; ciprofloxacina

ou aminoglicosídeos (amicacina ou gentamicina) ou uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração
(ceftriaxone ou ceftazidima ou cefepime) associado com metronidazol ou clindamicina;
piperacilina-tazobactam
Infecção relacionada a procedimentos invasivos no ambiente hospitalar: carbapenêmicos
(meropenem ou imipenem) associados à vancomicina

Com os resultados microbiológicos, a terapia antimicrobiana pode ser ajustada e sua duração dependerá da
evolução clínica do paciente (geralmente 3 a 4 semanas).

Pé diabético

Em paciente diabético apresentando infecções superficiais sugestivas de celulite, úlcera nova, sem uso
prévio de ATB, a antibioticoterapia deve ter como alvo Staphylococcus sp e Streptococcus sp (8). Já nas úlceras
crônicas com uso prévio de múltiplos esquemas de ATB, devemos considerar enterobactérias (inclusive MDR),
SCN e MRSA (8). No momento da avaliação de um pé diabético com infecção é necessário avaliar a profundidade
e extensão da lesão, a gravidade da infecção, e o dano vascular e neurológico associado. Sempre lembrar que
para uma terapia de sucesso, além da antibioticoterapia são necessários: controle glicêmico e metabólico
adequados, avaliação quanto necessidade e realização de desbridamento cirúrgico, e curativo apropriado.

Tabela 5. Antibioticoterapia empírica para infecções em pés diabéticos conforme origem do paciente e classificação
da infecção
Classificação da
infecção em paciente Origem do paciente Tratamento
diabético (PEDIS)
Cefalexina ou cefadroxil ou cefazolina ou amoxicilina-
Comunitária clavulanato ou sulfametoxazol-trimetropim ou
Leve clindamicina
Relacionada a Ceftriaxone ou Cefepime ou Fluorquinolona com ou
Serviços de Saúde sem clindamicina
Moxifloxacino ou
Levofloxacino + clindamicina ou ciprofloraxino +
Comunitária
clindamicina ou
Ceftriaxone + clindamicina
Moderada Considerar terapia combinada com ação anti-
Pseudomonas: ceftazidima ou cefepime ou
Relacionada a
piperacilina-tazobactam ou meropenem; associar
Serviços de Saúde
vancomicina ou linezolida ou daptomicina se risco de
MRSA
Ertapenem + vancomicina ou
Comunitária Piperacilina-tazobactam + vancomicina ou
Tigeciclina
Grave
Carbapenema + glicopeptídeo (vancomicina ou
Relacionada a
teicoplanina) ou aminoglicosídeo + glicopeptídeo
Serviços de Saúde
Opções aos gliceptídeos: linezolida ou daptomicina

Nas úlceras com maceração e sinais de infecção sem melhora após ATB de amplo espectro, considerar o
uso de meropenem e, conforme perfil de MDR da instituição, avaliar associação de amicacina ou polimixina B ou
tigeciclina. Avaliar associação de vancomicina, linezolida ou daptomicina se risco de MRSA. Se lesão com necrose
extensa, exsudato fétido, e/ou gangrena de pé diabético: adicionar clindamicina ou metronidazol ao esquema.

Duração da terapia

Não há consenso com relação ao tempo de tratamento de IPPML. A resposta clínica e laboratorial do
paciente deve ser utilizada como guia para estabelecer o tempo de tratamento da IPPML. Em média, o tempo de
tratamento varia de 10 a 14 dias. Caso o paciente não apresente resposta clinica satisfatória após 5 dias de
tratamento, rever o esquema antimicrobiano e nova investigação diagnóstica. Pacientes internados inicialmente
para tratamento intravenoso que apresentem melhora clínica podem receber alta com antimicrobiano oral para
completar seu tratamento. Além do tratamento medicamentoso, devemos incluir técnicas de cuidado de feridas
como parte do manejo das IPPML.
Nas IPPML com complicações tais como osteomielite, o manejo será diferenciado e o tempo de tratamento
será maior, mas tais assuntos serão abordados nos capítulos específicos sobre este tema.
Nas infecções necrotizantes de tecidos moles, a terapia antimicrobiana deverá ser associada a outras
medidas, tais como cirurgia e oxigenioterapia hiperbárica, e a duração do tratamento dependerá da evolução
clínica do paciente, podendo se estender por várias semanas.


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PNEUMONIA ADIQUIRIDA NA COMUNIDADE

Sílvia Maria Araújo de Oliveira

Introdução

A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é a doença inflamatória aguda que atinge o espaço aéreo
pulmonar e pode ser causada por vírus, fungos ou bactérias [1]. Por se tratar de uma doença infecciosa altamente
prevalente no mundo, acometendo 1.5 há 14 casos por mil habitantes por ano *, apresenta importante mortalidade,
com índices de acima de 48%, nos casos que necessitam de hospitalização [1-3]. Diante do cenário atual de
resistência bacteriana, inclusive na comunidade, o tratamento empírico eficaz, individualizado com o
reconhecimento dos fatores de risco agregados, torna-se primordial para o sucesso terapêutico.

Resistência Bacteriana X Antibioticoterapia

O atual cenário mundial em relação à multirresistência antimicrobiana torna o manejo terapêutico um desafio
constante [5]. A diminuição do perfil de sensibilidade bacteriano, associada às poucas perspectivas quanto ao
surgimento de novas drogas ou classes [5,6] tornaram-se um problema constante na prática clínica se traduzido
em insucesso do tratamento.
Portanto, o fenômeno de multirresistência das bactérias aos antibióticos deve sempre ser levado em
consideração no momento da prescrição [5-7]. O manejo racional de antimicrobianos não é uma escolha do
médico, mas um dever, pois além de relacionado ao êxito do tratamento, proporciona que outras possibilidades
terapêuticas futuras possam ser ainda utilizadas não só para o indivíduo em questão, mas para população em
geral. O uso racional de antimicrobianos visa diminuir seu uso indiscriminado, pois este está relacionado ao
aumento da pressão de seleção de clones de bactérias resistentes, até mesmo nas infecções adquiridas na
comunidade, além do risco de superinfecções por Clostridium sp. e fungos [7-9].
O conhecimento para utilização dos antibióticos vai além da indicação clínica adequada, e inclui o
entendimento das diversas variáveis associadas com o sucesso da terapêutica antimicrobiana como a
farmacocinética, farmacodinâmica, potencial de indução de resistência, o mecanismo de ação das drogas,
potencial de toxicidade, assim como o perfil etiológico, epidemiológico e de resistência microbiológica da sua região
geográfica [7-10].
Há relatos de ocorrência de resistência, com maior expressão associada a infecções por gram negativos
[14], mas relacionada ao Streptococcus pneumoniae (principal responsável pela PAC) a estimativa é que esta taxa
não ultrapasse 1% em todo mundo, embora já ocorram relatos de índices com até 5,2% de resistência na Europa
[12,15,16].

Apresentação Clínica

O diagnóstico PAC é firmado pelo surgimento agudo de sinais e sintomas clínicos (tosse associada à
expectoração, dispneia ou dor torácica, febre e alterações do exame físico), associados aos achados radiológicos
(opacidade, cavitação, novo infiltrado) [1-3], embora o consenso britânico não se recomende o RX na primeira
abordagem como método diagnóstico, ao menos que se suspeite de diagnóstico diferencial com outra etiologia,
para avaliação de complicações, ou falha terapêutica [4-16]; as sociedades americana e brasileira conservam o
achado radiológico como relevante para o diagnóstico, por ser útil para evidenciar a extensão do acometimento,
algumas vezes podendo sugerir a etiologia, ou para avaliação de condições clínicas associadas [1-3].
Em subgrupos específicos, como nos idosos, a apresentação clínica pode ser menos específica para os
sintomas associados ao trato respiratório, podendo apresentar rebaixamento do nível de consciência, sintomas de
intolerância gastrointestinal e ausência de febre, possibilitando erro e diagnóstico tardio. Em pacientes
imunocomprometidos, ou extremamente desidratados, a imagem radiológica pode estar ausente mesmo com
quadro clínico compatível, devendo o diagnóstico ser levado em consideração mesmo na ausência de imagem
radiológica compatível [3].
A apresentação clínica também pode variar de acordo com a etiologia, nas pneumonias ocasionadas pela
Legionella ssp, as manifestações clínicas podem estar associadas a cefaleia, confusão, diarreia e hiponatremia. Já
na PAC por Mycoplasma pneumoniae, otite média, faringite, alterações cutâneas e outras manifestações
extrapulmonares podem estar presentes.
Há uma grande diversidade em relação aos critérios utilizados como diagnóstico (Tabela 1). Pela diretriz
brasileira, PAC é a pneumonia diagnosticada em até 48h da admissão hospitalar e não relacionada a nenhum outro
fator associado à assistência hospitalar, tais como: hospitalização por mais de 2 dias nos últimos 90 dias; pacientes
provenientes de asilos ou casas de repouso; pacientes que receberam antibióticos por via endovenosa,
quimioterapia ou tratamento de úlceras de pressão nos últimos 90 dias; pacientes em hemodiálise; sendo nestes
casos a pneumonia classificada como pneumonia relacionada à assistência à saúde [1-3].
Na diretriz europeia são consideradas as condições acima, e também, história de internação nos últimos 10
dias, pacientes com doença pulmonar estrutural prévia assim como associados à assistência à saúde, além de
usuários de corticoide nos últimos 30 dias. O critério de definição de PAC europeu se refere à doença aguda
(presente por menos de 21 dias), associada à tosse e pelo menos um sintoma de acometimento do trato
respiratório inferior (tosse produtiva, dispneia, desconforto ou dor torácica), associado à febre por mais de 4 dias, e
nova imagem radiológica, sem outra causa aparente [4].
Em contraponto, outras condições clínicas como as cardiopatias podem simular sinais e sintomas de
pneumonia e devem ser consideradas no momento do diagnóstico para contribuir com o desfecho clínico
satisfatório e evitar o uso desnecessário de antibióticos. Além do acompanhamento da evolução clínica dos
sintomas, biomarcadores inflamatórios, como a procalcitonina têm sido úteis na diferenciação de eteiologia não
infecciosa. Em pacientes com vários episódios recorrentes, a possibilidade de outras etiologias como Tuberculose,
micoses profundas e doença neoplásica; deverão ser investigadas *

Estratificação de Risco

A avaliação quanto a parâmetros indicadores de gravidade de doença nos pacientes com PAC é de suma
importância, pois servirá como guia na decisão da necessidade de internação. Vários são os escores descritos na
literatura, e apesar de nenhum deles substituir o julgamento clínico mais abrangente que contemple características
importantes para esta decisão, como a coexistência de comorbidades ou situação socioeconômica; o mais
recomendado por todas estas diretrizes continua sendo CURB-65 da British Thoracic Society (Tabela 2), por se
tratar de um escore simples, prático e de fácil memorização, corresponde a uma escala de predição de mortalidade
em 30 dias [17].

Tabela 1
Critérios relacionados à infecção associada à assistência à saúde ou
critérios de exclusão de PAC
Sintomas após 48h de internação hospitalar
Hospitalização > 2 dias, nos últimos 90 dias
Pacientes provenientes de asilos ou casas de repouso
Pacientes com antibioticoterapia por via endovenosa, nos últimos 90 dias
Pacientes em tratamento para úlcera de pressão
Pacientes em quimioterapia, ou usuários de corticóide
Pacientes em hemodiálise
Fonte: Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes. Sociedade Brasileira de
Pneumologia e Tisiologia 2009.

Constitui-se de um acrônimo em inglês, em que cada letra corresponde um fator de risco
C-confusão mental escore < 8 abbreviated mental test,

U- ureia > 50mg/dl,
R- frequência respiratória > 30 ciclos/min,
B- hipotensão pressão sistólica < 90mmHg ou diastólica < 60 e
idade acima de 65 anos.
Também pode ser apresentado na versão simplificada CRB-65, sem a dosagem de ureia. Neste escore cada
variável corresponde a 1 ponto, com a pontuação máxima de 5 pontos. Lembrando que o uso dos biomarcadores
(procalcitonina ou proteína C reativa) apesar de relevantes como preditores de gravidade da doença, não devem
ser utilizados como fatores indicativos para hospitalização, mas sim de prognóstico [22-25].
O consenso brasileiro apresenta uma adaptação do CURB-65 para realidade local acrescentando ao escore,
mais duas etapas a serem analisadas de acordo com as comorbidades descompensadas (doença pulmonar
obstrutiva crônica-DPOC, alcoolismo, diabetes, insuficiência cardíaca, neoplasias, insuficiência renal, entre outras),
saturação de oxigênio arterial e extensão radiológica da pneumonia; além de fatores psicossociais econômicos e
possibilidade de terapia por via oral. (Tabela 3) [20,21].
Aproximadamente 10% dos pacientes com PAC vão evoluir com indicação de internação em unidades de
terapia intensiva (UTI) [26,27]. Os critérios necessários para decisão de internação em UTI, além de considerar a
realidade ou disponibilidade local, estariam obviamente correlacionados aos sinais, sintomas e parâmetros de
gravidade da doença como: hipotensão Pas < 90mmHg ou Pad < 60mmhg), insuficiência respiratória aguda
(PaO2/FiO2 < 250), choque séptico (necessidade de vasopressor > 4h), comprometimento radiológico extenso
(envolvimento > 2 lobos, ou infiltrado extenso), assim como descompensação grave de doença preexistente [25].
A sociedade americana (IDSA-ATS) classifica os critérios de gravidade de PAC em maior e menor e sugere
internação em UTI para os pacientes com pelo menos 3 critérios menores ou na presença de qualquer critério
maior (tabela-4), assim como escore de CURB-65 > 3 pontos, devido a alta mortalidade relacionada nestas
circunstâncias. Os critérios menores utilizados foram incluídos por apresentarem evidência de pior prognóstico
associado a PAC [26,27].

Tabela-2
ESCORE CURB-65
C Confusão metal (escore < 8 abbreviated mental test)
U > 50mg/dl
R > 30 ciclos/min
B Hipotensão (Pas< 90mmHg ou Pad < 60mmHg)
65 Idade > 65 anos
Fonte: Journal of the British Thoracic Society. Thorax 2009

Interpretação do score CURB65:
0 -1 pts: Tratamento ambulatorial (mortalidade baixa – 1,5%)

2 pts: Considerar internação hospitalar (mortalidade moderada – 9,2%)
3 ou + pts: Tratamento hospitalar. PAC grave. (mortalidade alta – 22%)
4 – 5 pts: Avaliar internação na UI

Tabela 3
Etapas para escolha do local de tratamento dos pacientes com PAC
1) Avaliar a presença de doenças associadas
2) Avaliar CURB-65
3) Avaliar grau de oxigenação e comprometimento radiológico
• Se Spo2 < 90: indicar internação
• Radiografia de tórax:
- extensão radiológica
- derrame pleural sugestivo de empiema
4) Avaliar fatores sociais e cognitivos
• Ausência de familiar ou cuidador no domicílio
necessidade de observação da resposta ao tratamento
• Capacidade de entendimento da prescrição
5) Avaliar fatores econômicos
• Acesso aos medicamentos
• Retorno para avaliação
6) Aceitabilidade da medicação oral
7) Julgamento clínico
Fonte: Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes. Sociedade Brasileira de
Pneumologia e Tisiologia, 2009.

Tabela 4
Critérios de PAC Grave
Critérios menores
FR > 30 ciclos/min
PaO2/FiO2 < 250
Infiltrado Multilobar
(uréia > 50mg/dL)
Leucopenia (leucócitos < 4000cel/mm3)
Trombocitopenia (plaquetas < 100.000)
Hipotermia (Temperatura < 36°C)
Hipotensão com necessidade de expansão volumétrica
Critérios maiores
Ventilação Mecânica Invasiva
Choque Séptico com necessidade de uso de vasopressor
Fonte: IDSA/ATS Guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007.

Etiologia

O Streptococcus pneumoniae (pneumococo) continua sendo o agente etiológico mais frequente em todo
mundo responsável pela PAC, tem potencial de patogenicidade elevado, causando quadros clínicos graves,
independente do perfil de sensibilidade atribuído à cepa [2]. Ou seja, quadros clínicos agressivos estão
correlacionados com a virulência e capacidade de resposta imunológica do hospedeiro, independente do grau de
resistência do agente causal; a ausência de resposta ao tratamento, com impacto na dificuldade de manejo das
opções terapêuticas de antibióticos, é que está relaciona ao perfil de resistência. O perfil de sensibilidade
relacionado ao pneumococo é variável para cada região. A tendência para resistência dos S. pneumoniae às
penicilinas é crescente na america latina, mas no caso da PAC, em contrapartida ao que ocorre em outras regiões
do mundo, esta sensibilidade ainda é preservada [1,14,29,30].
No Brasil muitos são os agentes que podem estar relacionados, mas os mais usuais continuam sendo:
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella.sp, enterobactérias, Pseudomonas aeruginosa,
Haemophylus influenzae, Sthapylococcus aureus, anaeróbios e vírus respiratórios (vírus sincicial respiratório,
adenovírus, influenza, parainfluenza) (Tabela-5). Apresentando ainda, alta prevalência do Micobacterium
tuberculosis e dependendo da região geográfica algumas micoses epidêmicas (Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, and Blastomyces hominis) [31-32].
O termo pneumonia atípica ou típica, anteriormente utilizado como sugestivo e determinante da PAC
causada por bactérias típicas (ex. pneumococo. S. aureus, enterobactérias e etc.) ou atípicas (Myclopasma
peneumoniae, C. pneumoniae, Legionella sp) encontra-se em desuso, mantendo-se apenas referência ao grupo
das bactérias atípicas, por se tratarem de bactérias não cultvidadas pelo gram ou métodos convencionais. Com
exceção da Legionella, que também está associada a infecções nosocomiais, este micro-organismo são causas
frequentes de PAC [33,34], independente da apresentação clínica ou achados ou achados radiológicos tido antes
como característicos de cada uma destas etiologias.
O conhecimento de certas características ou fatores de risco mais relacionados especificamente a algumas
etiologias pode servir para nortear a escolha da terapia em algumas situações: S.aureus após infecção pelo vírus
Influenza, ou história de quebra de barreira cutânea (cirurgia, trauma, infecção cutânea e etc.); Haemophilus
influenza não tipável e Moraxella Catarhralis em pacientes com displasia broncopulmonar; P.aeruginosa ou
enterobactérias, em pacientes usuários de corticóide, doença pulmonar estrutural prévia, etilistas, usuários
frequentes e recentes de antibióticos. A IDSA/ATS correlaciona algumas características específicas com as
prováveis etiologias (Tabela-6), podendo ser útil principalmente para o raciocínio clínico em algumas situações
clínicas [3].
Pneumonias causadas por Sthaphylococcus aureus têm apresentado aumento considerável em sua
incidência, e a diferenciação entre colonização e infecção tem que ser realizada de forma criteriosa de acordo com
os achados clínicos e fatores de risco associados. Atualmente os S. aureus, estão relacionados também ao
surgimento de PAC causada por cepas com perfil de resistência na comunidade CA-MRSA (Sthaphylococccus
aureus resistentes a meticilina adquirido na comunidade). Alguns fatores de risco estão associados a PAC por CA-
MRSA como: história prévia de infecção por influenza, sintomas graves com hipotensão e rápida progressão para
insuficiência respiratória aguda, febre >39°C, hemoptise, leucopenia, infiltrado multilobular e cavitário, 2 ou mais
infecções cutâneas nos últimos 6 meses, epidemiologia local com alta prevalência de CA-MRSA. Cabe salientar,
que infecções associadas as cepas S. aureus produtoras da toxina de Panton Valentine, indepentende da
associação com CA-MRSA, podem produzir infecções graves, com formação abscessos, peumonia necrotizante e
evolução clínica desfavorável [35,36].
Os vírus (Influenza, Parainfluenza, Adenovírus e Vírus Sincicial respiratório) antes subestimados, também
são importantes causadores de PAC, em torno de 16% em pacientes hospitalizados associados a outras etiologias
e 9% isoladamente em pacientes hospitalizado. A doença pelo vírus influenza, ocorre sazonalmente ou em
períodos de epidemias, tem importante potencial para gravidade e está associada a pneumonia bacteriana
secundária como complicação [37,38].
Já os anaeróbios têm sua participação superestimada como etiologia provável de PAC, têm participação
bem definidas apenas nas síndromes de aspiração pulmonar, relacionadas à pacientes com história de
rebaixamento do nível de consciência resultantes do uso de álcool ou overdose de drogas, após crises convulsivas,
em paciente com doenças gengivais concomitantes, em pacientes com desordens da motilidade esofageana. A
aspiração provocada por intubações orotraqueais, não estão associadas aos anaeróbios e sim a flora de
coloniação da via aérea previa ou mesmo ao surgimento de pneumonite química sem envolvimento bacteriano [3].

Tabela 5 - Patógenos mais comuns em pneumonia adquirida na comunidade, em ordem crescente
PAC ambulatorial (leve) Internados (ambulatorial) Internados em UTI (grave)
• S. pneumoniae
• S. pneumoniae • S. pneumoniae
• M. pneumoniae
• M. pneumoniae • Bacilos gram-negativos
• C. pneumoniae
• C. pneumoniae • H. influenzae
• Vírus respiratórios
• Vírus respiratórios • Legionella sp.
• H. influenzae
• H. influenzae • S. aureus
• Legionella sp
Fonte: Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes. Sociedade Brasileira de Pneumologia e
Tisiologia 2009.

Fisiopatogenia

Em indivíduos saudáveis, alguns microorganismos colonizam a nasofaringe e orofaringe. Microaspirações
deste conteúdo podem acarretas em infecção no trato respiratório baixo. Naturalmente a presença dos reflexos
naturais da tosse, fatores do complemento, imunoglobulinas, peptídeos das secreções com atividades
antimicrobianas; são barreiras naturais ao combate da infecção, associados a virulência do microorganismo
causador. A microbiota colonizante da árvore respiratória baixa, também atua como mecanismo protetor contra
infecção, por promover competição por recursos nutricionais interagindo com receptores celulares, possibilitando
uma competição “adaptativa” contra possíveis agentes agressores.

Diagnóstico

Exames Complementares

A abordagem inicial dos pacientes com PAC consiste na realização de exames básicos, utilizados na prática
clínica diária, necessários de acordo com a apresentação clínica: hemograma completo, bioquímica, proteína C
reativa (PCR), procalcitonina (quando disponível), medida da saturação arterial de oxigênio, gasometria arterial e
exames de imagem (radiografia ou TC de tórax) [39,40].

Radiografia de Tórax

A radiografia (RX) de tórax é um exame simples, amplamente disponível e permite através do grau de
extensão da pneumonia, a avaliação da gravidade da doença. Possibilita a avaliação das condições clínicas de
base, possibilidade de complicações, diagnóstico diferencial e resposta ao tratamento. Quando há melhora clínica,
a piora do aspecto radiológico isoladamente não é indicativo da necessidade de alteração da terapia
antimicrobiana. O aspecto da imagem pode ser sugestivo, mas não é parâmetro indicativo para o diagnóstico
específico de determinada etiologia.
A imagem pode permanecer alterada em 2 a 6 semanas do início do tratamento, mas em pacientes
fumantes com mais de 50 anos a radiografia de tórax deverá ser realizada como seguimento, assim como em
qualquer paciente na persistência de sintomas ou imagem após o período de 6 semanas do início dos sintomas. A
tomografia de tórax é mais sensível que o RX e pode ser necessária quando a clínica e os achados radiológicos
não forem esclarecedores [40].

Hemograma Completo e Bioquímica

Mesmo inespecífico, o achado de leucopenia (< 4.000 leucócitos/mm³) ou ureia > 65mg/dl, assim como
trombocitopenia (plaquetas < 100.000céls/mm³) são preditores de mau prognóstico em PAC. Os outros parâmetros
laboratoriais rotineiramente utilizados serão utilizados para avaliação do status clínico individual, mas não têm
valores específicos relacionados ao diagnóstico de PAC [39-41].

Tabela 6 - Fatores de risco ou condições clínicas correlacionadas às etiologias específicas em PAC
Condição Patógenos Comumente Encontrados
Streptococcus pneumoniae, anaeróbios orais, Klebsiella
Alcoolismo pneumoniae, Acinetobacter sp., Mycobacterium
tuberculosis
Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Legionella
DPOC e/ou tabagismo species, S. pneumoniae, Moraxella cararrhalis, Chlamydophila
pneumoniae
Aspiração Bactérias gram-negativas entéricas, anaeróbios orais.
CA-MRSA, anaeróbios orais, pneumonia fúngica endêmica, M.
Abscesso pulmonar
tuberculosis, micobactérias atípica.
Exposição à excreções de morcegos
Histoplasma capsulatum
e pássaros
Exposição à pássaros Chlamydophila psittaci
Exposição a coelhos Francisella tularensis
Exposição a animais de fazenda Coxiella burnetti (febre Q)
Infecção por HIV (inicial) S. pneumoniae, H. influenzae, M. tuberculosis
As bactérias citadas acima, mais Pneumocystis jirovecii,
Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus, micobactéria atípica
Infecção por HIV (avançada)
(especialmente Mycobacterium kansasii), P. aeruginosa, H.
influenzae
Estadia em hotel ou navio nas duas
Legionella species
semanas anteriores
Influenza, S. pneumoniae, Staphylococcus aureus, H.
Influenza ativa na comunidade
influenzae
Tosse há mais de 2 semanas com
Bordetella pertussis
guincho ou vômito após tosse
Doença Estrutural Pulmonar Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, S. aureus
Uso de drogas injetáveis S. aureus, anaerobes, M. tuberculosis, S. pneumoniae
Obstrução endobrônquica Anaeróbios, S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus
Bacillus anthracis (antraz), Yersinia pestis (peste), Francisella
Em contexto de bioterrorismo
tularensis (tularemia)
Fonte: IDSA/ATS Guidelines on the management of community-acquired pneumoni in adults. Clin Infect Dis 2007.

Saturação Periférica de Oxigênio e Gasometria Arterial

A mensuração SatO2 pela oximetria deverá ser realizada rotineiramente em todos os pacientes com
dispneia na admissão, se SatO2 < 90% a gasometria arterial deverá ser realizada, em ar ambiente, para definição
de hipoxemia avaliação da necessidade de suporte suplementar de oxigênio [39-42].

Proteína C Reativa X Procalcitonina

É um biomarcador, que corresponde à proteína da fase aguda da inflamação. Apresenta valor no
prognóstico e no seguimento da doença, para avaliação de resposta ao tratamento. A persistência de níveis
elevados após 3-4 dias de tratamento ou queda menor 50% do valor inicial sugere pior prognóstico ou
complicações [24,25]. A procalcitonina é outro marcador da fase aguda de inflamação que pode ser utilizado com a
mesma finalidade da proteína C reativa, com maior acurácia que esta, mas o custo elevado, ainda é um fator
limitador para seu uso rotineiramente [22,43-45].

Diagnóstico Etiológico

A investigação etiológica não está recomendada para todos os pacientes com PAC, deverá ser realizada em
situações de maior risco de gravidade da doença, ou ausência de resposta à terapia utilizada. Desta forma, atuará
como guia possibilitando o diagnóstico de etiologias menos frequentes, descalonamento da classe de antibiótico
utilizada ou alteração do esquema em casos de falha terapêutica [1,3,4,46].
Exames específicos como culturas de amostras de sangue ou material respiratório (escarro, aspirado
traqueal, lavado broncoaveolar e etc.) e testes imunológicos, apenas são recomendados para pacientes que
apresentam necessidade de internação de acordo com as características e fatores de risco associados (Tabela-7)
[46].
As hemoculturas apesar do baixo rendimento, apresentam positividade em até 15%, nos casos de PAC em
pacientes hospitalizados, e serão sempre recomendadas pela maior possibilidade da ocorrência de bacteremia.
São recomendadas duas amostras em sítios diferentes, coletadas antes do início do tratamento. Algumas
etiologias, além do pneumococo, estão associadas ao maior potencial de bacteremia, como o S. aureus, P.
aeruginosa e outros bacilos gram negativos. Em algumas situações específicas às hemoculturas também estarão
indicadas, como por exemplo: nos casos de pacientes com asplenia, deficiência do sistema complemento, ou
disfunção hepática, pelo risco maior de não resolução da bacteremia. A ocorrência de leucopenia também está por
si só, associada a altos índices de positividade das hemoculturas [47,48].
O Gram e cultura do escarro por apresentar diversos fatores que dificultam sua real importância para o
diagnóstico, como: qualidade da amostra, o transporte, processamento rápido, critério citológico satisfatório (<
10células epiteliais e > 25 células polimorfonucleares por campo de pequeno aumento), ausência do uso de
antibióticos no momento da coleta e interpretação. Também são indicados em todas as diretrizes analisadas para
casos de PAC grave, embora o rendimento deste exame não seja baixo, nem todos os pacientes produzem escarro
necessário para realização do exame [48-50].
O fato é que o exame do escarro se torna mais relevante nos casos com suspeita de etiologias menos
comumente cobertas nos regimes de terapia empírica iniciais, como S.aureus e bacilos gram negativos, pela
possibilidade de direcionamento da terapia [51].
Discute-se ainda a utilidade do exame em situações clínicas bem definidas como para pacientes etilistas ou
com DPOC, com maior risco para infecção por P.aeruginosa ou outros Gram negativos, quanto à amostra
apresenta qualidade satisfatória, o resultado negativo praticamente exclui o diagnóstico, interferindo na escolha do
regime terapêutico. Para pacientes com suspeita de doença ocasionada por Legionella sp. e para pacientes com
pneumonia necrotizante e suspeita de pneumonia por CA-MRSA a análise do escarro também e elucidativa, nestes
casos o exame negativo praticamente exclui o diagnóstico repercutindo na decisão de exclusão da terapia
antimicrobiana específica [52-53]. A dificuldade consiste na interpretação dos resultados positivos, que podem
corresponder apenas a colonização e não infecção.
Os testes sorológicos estão indicados na identificação de etiologias de difícil cultivo, mas como para
interpretação dos resultados faz-se necessário o pareamento das amostras coletadas na fase aguda dos sintomas,
com as coletadas de quatro há seis semanas após a defervescência, sendo considerado resultado positivo um
aumento maior ou igual a quatro vezes da titulação inicial, não são utilizados rotineiramente, sendo reservados
para análises epidemiológicas, em surtos epidemias ou inquéritos populacionais [54].
A detecção dos antígenos urinários está disponível para Legionella pneumophila ou Streptococcus
pneumoniae, embora não usualmente acessíveis em nosso meio, possuem as vantagens de ser rápido, prático,
eficaz, ainda apresentarem alta sensibilidade, especificidade e não serem alterados pelo uso prévio de antibióticos.
No caso do teste para o antígeno da Legionella, a identificação é realizada na urina e abrange apenas o
sorotipo 1, que é o mais prevalente. Torna-se positivo no primeiro dia da doença, perpetuando este resultado por
semanas. Apresenta sensibilidade 70-90% e especificidade de 100%. Já o antígeno para Streptococcus
pneumoniae, pode corresponder apenas à colonização de orofaringe em crianças e pacientes com doença
pulmonar crônica, mas também apresentam elevada sensibilidade 50- 80 % e especificidade 90% [55].
A reação em cadeia polimerase (PCR), apesar de não estar disponível amplamente na prática clínica diária e
apresentar elevado custo, possui alta sensibilidade e especificidade. Está disponível para identificação individual de
várias espécies (L. pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae) [56].

Tabela 7
Lavado
Bacterioscopia e Antígeno urinário
broncoalveolar
Evidência Hemocultura cultura de para pneumococo e Outros
ou aspirado
escarro Legionella sp.
traqueal
Aspirado se
Admissão em
realizada
UTI PAC sim sim sim sim
intubação
Grave
traqueal
Abuso do uso
sim sim
de álcool
Falha de
tratamento sim sim sim sim*
clínico
Doença
não sim não não
estrutural
BAAR
Infiltrado
sim sim não não Pesquisa de
cavitário
bacilo álcool
Derrame
sim sim sim não Toracocentese
pleural
Fonte: Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
2009.

Manejo Terapêutico

O objetivo do tratamento é a erradicação do agente infeccioso e a cura clínica. Uma grande variedade de
etiologias pode ser responsável pela doença. Para terapia empírica deve-se levar em consideração o contexto
regional em relação ao perfil de sensibilidade dos germes (principalmente o pneumococo), a presença de fatores
de risco específicos para determinadas condições clínicas, e os riscos individuais de mortalidade [57,58].
Desde 2007, com o lançamento da diretriz americana e publicações revelando a ocorrência de etiologia
mista nos pacientes com PAC, pela associação de bactérias típica e atípicas como responsáveis pelo mesmo
quadro clínico, reformulou-se o conceito de terapia empírica com a proposta do uso de utilização de um
betalactâmico associado ao macrolídeo ou uso de fluoroquinolonas. O fato é que mesmo relacionado na maioria
das vezes à doença autolimitada, a cobertura do grupo de atípicos na terapia empírica inicial, proporciona redução
da morbidade relacionada e diminuição da duração dos sintomas [32-34]. Nos pacientes com PAC grave tanto os
macrolídeos com as fluorquinolonas apresentam a carecterística de possuírem efeito pós-antibiótico, atuando na
resposta imunomoduladora do indivíduo [3].
O uso das fluoroquinolonas (levofloxacina ou moxifloxacina), com exceção da ciprofloxacina (4-5) (que
possui baixa atividade aos Streptococcus pneumoniae), está associado a maior rapidez de resposta clínica, quando
comparada ao uso de terapia combinada de agentes betalactâmicos com macrolídeos [59]. Tanto a Moxifloxacina,
como levofloxacina podem ser utilizadas em monoterapia por apresenta cobertura para Streptococccus.
pneumoniae, além de adequada cobertura de atípicos e gram negativos incluindo a P.aeruginosa, no caso da
levofloxacina. Possuem a vantagem de serem bactericida, por isso apresentam alta potência no tratamento, a
monoterapia ainda confere baixa toxicidade e facilidade posológica, com menor associação aos efeitos adversos
[60].
No entanto, as quinolonas devem ser indicadas com cautela, já que apresentam potencial de indução de
resistência e seleção de cepas contendo betalactamase de espectro estendido (ESBLs), podem ainda dificultar o
diagnóstico inicial de uma tuberculose, por mascarar a positividade das amostras, adiando ou inviabilizando este
diagnóstico diferencial [61]. São sugeridas para uso em paciente com maior risco ou com PAC grave, podendo até
mesmo possuir indicação em esquema de terapia combinada para casos selecionados.
A claritromicina ou a azitromicina, são as opções recomentadas nos regimes de terapia combinada. No
Brasil, mesmo havendo recomendação do uso destas drogas como monoterapia, há alta incidência de resistência
do pneumococo aos macrolídeos [62,63], a monoterapia deve ser recomendada com cautela. Sugere-se, portanto,
um agente betalactâmico associado ao macrolídeo, com a finalidade da cobertura para germes atípicos. Quando
utilizados em terapia combinada sugere-se 5 dias de tempo de tratamento total com azitromicina ou claritromicina,
independente do tempo sugerido ao uso do betalactâmico. Com relação aos germes atípicos não há resistência
importante documentada em relação a esta classe.
Os agentes betalactâmicos sugeridos são a amoxacilina (em altas doses 1g de 8/8h), amoxacilina com
clavulanato (2g de 12/12h), ceftriaxone ou cefuroxima (500mg de 12/12h). O consenso europeu ainda sugere a
possibilidade do uso da penicilina G com macrolídeo. A ceftazidima pode ser utilizada para infecção por gram
negativos, mas não apresenta cobertura para S. pneumoniae, devendo estar associada com outra droga com
atividade para esta bactéria.
Relatos de aumento da resistência do pneumococo as classes de antimicrobianos utilizadas nos esquemas,
sugerem que a resistência aos betalactâmicos e cefalosporinas esteja em declínio, enquanto que aos macrolídeos
em ascensão [64,65]; em relação às fluorquinolonas também há relatos de aumento da resistência no continente
europeu. Na America latina, o estudo SENTRY revelou diminuição da sensibilidade dos S. pneumoniae as
penicilinas, cefalosporinas, e macrolídeos; mas sem documentação de resistência para linezolida, tigeciclina,
vancomicina ou levofloxacina [14]. A real relevância clínica da resistência do pneumococo relacionada à PAC ainda
é incerta, pois os estudos relacionados ao tema possuem uma grande limitação interpretativa. O consenso
americano sugere baseado nas análises dos estudos que a resistência do pneumococo a penicilina nos pacientes
com PAC seja considerada quando a concentração inibitória mínima (MIC) ultrapassar 4mg/L.
Alguns fatores de risco estão associados à resistência do pneumococo aos betalactâmicos como: extremos
de idade (pacientes menores de 2 anos, ou maiores de 65 anos), uso prévio de antibióticos nos últimos 3 meses,
comorbidades, uso de imunossupressores, alcoolismo, exposição de crianças a centro de cuidados relacionados a
assistência à saúde. O valor preditivo destes fatores como determinantes do risco de resistência é questionável, no
entanto o uso prévio e frequente de antimicrobianos de qualquer classe parece ser a característica mais relevante
a ser considerada, obviamente pela possibilidade atribuída de alteração da população bacteriana e consequente
seleção de clones de resistência.
A terapia empírica em todas as diretrizes, além de considerar os fatores de risco associados, é
compartimentada de acordo com o local destinado ao tratamento, ambulatório, enfermaria ou UTI (Tabela-9). Para
os pacientes sem critérios de gravidade com indicação de tratamento ambulatorial, a escolha da terapia estará
relacionada à presença de comorbidades (doença crônica do cardíaca, pulmonar ou hepática; etilismo; diabetes
melitus; asplenia; neoplasias; imunossupressão ou uso de imunossupressores e uso prévio de antibióticos nos
últimos 3 meses. A diretriz americana não considera o uso de penicilina isoladamente como terapia, mas sim o uso
de macrolídeo, ou doxicilina como opção; já a europeia considera em infecções não complicadas o uso de
penicilina, além do betalactâmico isoladamente. A recomendação para o uso de quinolona respiratória no quadro
não complicado é para pacientes com comorbidades, em que aumenta a possibilidade de etiologia relacionada aos
gram negativos [57,58].
Para pacientes hospitalizados em UTI a distinção entra a possibilidade de infecção por P.aeruginosa, servirá
como guia para escolha da terapia. São considerados pacientes com fatores de risco para infecção por
enterobactérias ou P. aeruginosa, aqueles que apresentem 2 ou mais fatores a seguir: hospitalização recente, uso
recente de antibiótico nos últimos 3 meses, frequente com mais 4 ciclos de tratamento no ano, doença grave
(FEV1<30%), uso prévio de corticóide oral (prednisona >10mg por dia nas últimas 2 semanas) (Tabela-8); com
necessidade de terapia direcionada com drogas anti-pseudomonas (piperacilina com tazobactam, cefepime,
cefuroxima) [59].

Tabela 8 - Fatores de risco para P. aeruginosa
Fatores de risco para P. aeruginosa
1. Hospitalização recente (últimos 90 dias)
2. Uso frequente (>4 ciclos por ano) ou administração recente de antibióticos (últimos 3 meses)
3. Doença grave (FEV1 <30%)
4. Uso oral prévio de corticóide
(>10 mg de prednisona diariamente nas 2 últimas semanas)


Para os pacientes com doença grave, e indicação de internação, a terapia combinada de uma
fluoroquinolona com um betalactâmico, em substituição ao macrolídeo, pode ser uma alternativa, pois apresenta
além da cobertura dos atípicos, promove sinergismo para combater o S.pneumoniae e gram negativos aumentando
a potência do esquema. A associação com aminoglicosídeos, que são antibióticos sem penetração pulmonar,
também tem o objetivo de potencializar o esquema pelo sinergismo com os betalactâmicos. O uso de ertapenem
também e recomendado em infecções graves com pacientes com risco de beta lactamase de espectro estendido
(ESBL), mas por não apresentar ação contra P. aeruginosa tem o uso restrito para pacientes sem fatores de risco
para infecção por esta bactéria[45]. Nos casos em que se considera a possibilidade de infecção por CA-MRSA,
recomenda-se o uso de Vancomicina ou Linezolida associado à terapia [36].

Terapia Guiada para Etiologia Específica

Quando há identificação do micro-organismo ou forte suspeita clínica de determinada etiologia, a terapia
poderá ser simplificada e direcionada especificamente para causa (Tabela 10). A abordagem específica é
particularmente útil, se ocorrer nas primeiras 48-72h, pois pode proporcionar em algumas circunstâncias a opção
da troca da via de administração para oral, além de menor indução de resistência por diminuição da pressão de
seleção [66].
Uma importante consideração a respeito da terapia específica é que nas pneumonias ocasionadas pelo
pneumococo e outras bactérias típicas, como mencionado anteriormente, há evidência de infecções mistas
associadas a germes atípicos, que usualmente não são identificados pelos métodos tradicionais de cultivo.
Portanto nas doenças com apresentação clínica agressiva e em pacientes críticos, esse direcionamento da terapia
deverá ser realizado com cautela [67].
No caso de suspeita de infecção por Influenza o oseltamivir é recomendado especialmente nas primeiras
48hs do início dos sintomas com comprovada eficácia terapêutica. No entanto em pacientes graves o uso do
antiviral poderá ser considerado pela possibilidade de redução da carga viral. A presença da etiologia viral aumenta
o risco de complicação com pneumonia bacteriana secundária e nestes casos além dos Streptococcus
pneumoniae, os S. aureus, H. influenza e Streptococcus do grupo A, são associados a esta complicação. Na
apresentação de doença grave com pneumonia necrotizante a cobertura do S. aureus CA-MRSA deverá ser
comtemplada.

Quando Iniciar a Antibioticoterapia

É recomendado o início do antibiótico sempre que houver suspeita clínica do diagnóstico, o mais precoce
possível para pacientes com critério de internação. Após o reconhecimento do diagnóstico o antibiótico deverá ser
iniciado o mais rápido possível ainda na admissão, e em paciente com sinais de sepse grave o tempo para o início
da terapia deverá ser de até 1h [68-70].

Tabela 9
RECOMENDAÇÕES DE TERAPIA EMPÍRICA PARA PAC
Pacientes Previamente hígidos, sem comordidades e sem história de uso de antibiótico nos
ambulatoriais últimos 3 meses:
Amoxacilina (1g de 8/8h)
Amoxacilina (2g de 12/12h)

com clavulanato
Claritromicina (500mg de 12/12h)
Azitromicina (500mg de 24/24h)
Doxiciclina (100mg de 12/12h)

Previamente hígidos, com comordidades e/ou história de uso de antibiótico nos

últimos 3 meses:
Amoxacilina + Azitromicina; ou

com clavulanato Claritromicina
Levofloxacina (750mg de 24/24h)
Moxifloxacina (400mg de 24/24h)
Cefuroxima (500mg de 12/12h)
Ceftriaxone * (500mg-1g de 12/12h)

*Para pacientes impossibilidados de ingestão pela via oral
Pacientes em
Levofloxacina (750mg de 24/24h)
Enfermaria
Moxifloxacina (400mg de 24/24h)
Amoxacilina + Azitromicina; ou

com clavulanato Claritromicina
Paciente em
Sem fator de risco para infecção por P.aeruginosa:
UTI
Betalactâmico + azitromicina ou claritromicina
(amoxacilina/clavulanato, ceftriaxone)
Betalactâmico + levofloxacina ou moxifloxacina
Com fator de risco para infecção por P.aeruginosa:

Betalactâmico antipseudomonas + levofloxacina/ciprofloxacina
(piperacilina/tazobactam, cefepime, imipenem,meropenem
Betalactâmico antipseudomonas + aminoglicosídeo+ azitromicina
Betalactâmico antipseudomonas +aminoglicosídeo+ levofloxacina/ciprofloxacina
(Para pacientes alérgicos a betalactâmicos recomenda-se o Aztreonam)

Se infecção por CA-MRSA adicionar Linezolida ou Vancomicina

Tabela 10 - Fatores de risco ou condições clínicas correlacionadas à etiologias específicas em PAC
Condição Patógenos comumente encontrados
Streptococcus pneumoniae, anaeróbios orais, Klebsiella pneumoniae,
Alcoolismo
Acinetobacter sp., Mycobacterium tuberculosis
Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Legionella species,

DPOC e/ou tabagismo
S. pneumoniae, Moraxella cararrhalis, Chlamydophila pneumoniae
Aspiração Bactérias gram-negativas entéricas, anaeróbios orais

CA-MRSA, anaeróbios orais, pneumonia fúngica endêmica, M.
Abcesso pulmonar
tuberculosis, micobactéria atípica
Exposição à excreções de
Histoplasma capsulatum
morcegos e pássaros
Exposição à pássaros Chlamydophila psittaci
Exposição à coelhos Francisella tularensis
Exposição à animais de
Coxiella burnetti (febre Q)
fazenda
Infecção por HIV (inicial) S. pneumoniae, H. influenzae, M. tuberculosis
As bactérias citadas acima, mais Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus,

Infecção por HIV
Histoplasma, Aspergillus, micobactéria atípica (especialmente
(avançada)
Mycobacterium kansasii), P. aeruginosa, H. influenzae
Estadia em hotel ou navio

nas duas semanas Legionella species
anteriores
Influenza ativa na
Influenza, S. pneumoniae, Staphylococcus aureus, H. influenzae
comunidade
Tosse há mais de 2
semanas com guincho ou Bordetella pertussis
vômito após tosse
Doença Estrutural
Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, S. aureus
Pulmonar
Uso de drogas injetáveis S. aureus, anaerobes, M. tuberculosis, S. pneumoniae
Obstrução endobrônquica Anaeróbios, S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus
Em contexto de Bacillus anthracis (antraz), Yersinia pestis (peste), Francisella tularensis
bioterrorismo (tularemia)

(continua)

TERAPIA ANTIMICROBIANA RECOMENDADA PARA PATÓGENOS ESPECÍFICOS
Microorganismo Antimicrobiano recomendado Antimicrobiano alternativo
Streptococcus pneumoniae Macrolídeo, cefalosporinas
Não resistente à Penicilina; MIC Penicillina G, amoxicilina clindamicina, doxiciclina,
2 mg/mL levofloxacina ou moxifloxacina

Agentes escolhidos com base na Vancomicina, linezolida,
Resistente à Penicilina; MIC > 2 susceptibilidade, incluindo amoxicilina em altas doses
mg/mL cefotaxime, ceftriaxone, (3 g/dia com penicilina MIC <4
levofloxacina ou moxifloxacina mg/mL)
levofloxacina ou moxifloxacina ,
Haemophilus influenzae
Amoxacilina doxiciclina, azitromicina,
Não produtor de ß-lactamase
claritromicina

cefalosporina de segunda ou levofloxacina ou moxifloxacina ,
Produtor de ß-lactamase terceira geração, amoxacilina- doxiciclina, azitromicina,
clavulanato claritromicina
Mycoplasma
pneumoniae/Chlamydophila Macrolídeo, tetraciclina levofloxacina ou moxifloxacina
pneumoniae
levoflixacina ou moxifloxacina,
Legionella species Doxiciclina
azitromicina
Chlamydophila psittaci Tetraciclina Macrolídeo
Coxiella burnetii Tetraciclina Macrolídeo
Francisella tularensis Doxiciclina Gentamicina, estreptomicina
Doxiciclina, levofloxacina ou
Yersinisa pestis Estreptomicina, gentamicina
moxifloxacina
Ciprofloxacino, levofloxacino, Outras fluoroquinolonas, se; ß-

Bacillus anthracis (inalação) doxiciclina (normalmente como lactamase suscetível; rifampicina;
segundo agente) clindamicina; cloranfenicol
Cefalosporina de terceira
geração, carbapenêmicos,
(droga de escolha se produção ß-lactâmico/inibidor da ß-
Enterobactérias
de beta lactamase de expectro lactamase
extendido- ESBL for
considerada)
ß-lactâmico antipseudomonas
mais com ciprofloxacino ou aminoglicosídeo com
Pseudomonas aeruginosa
levofloxacino ou (ciprofloxacino ou levofloxacina)
aminoglicosídeos
Fluoroquinolonas, SMX-TMP
Burkholderia pseudomallei Carbapenêmicos, ceftazidima
(sulfametoxazol com trimetoprim)
cefalosporina-aminoglicosideo,
Acinetobacter species Carbapenêmico
sulbactam-ampicilina, colistina
Staphylococcus aureus
Penicilinas anti-estafilocóccicas Cefazolina, clindamicina
Suscetivel à Meticilina
Resistente à Meticilina Vancomicina, linezolida SMX-TMP
(conclusão)

TERAPIA ANTIMICROBIANA RECOMENDADA PARA PATÓGENOS ESPECÍFICOS
Microorganismo Antimicrobiano recomendado Antimicrobiano alternativo
Bordetella pertussis Macrolídeo SMX-TMP
ß-Lactam/ß-lactamase inhibitor,
Anaeróbio (aspiração) Carbapenêmico
clindamicina
Vírus Influenza Oseltamivir ou zanamivir
Isoniazida mais rifampicina mais Seguir recomendações do guia de
Mycobacterium tuberculosis etambutol + pirazinamida tratamento do Ministério da Saúde.
Para a infecção sem complicações

em um hospedeiro normal não há
Coccidioides species recomendação de terapia Anfotericina B
antifúngica;
Se terapia, itraconazol, fluconazol
Histoplasmosis Itraconazol Anfotericina B

Blastomycosis Itraconazol Anfotericina B

Tempo de Duração do Tratamento

A duração do tratamento antimicrobiano pode variar de acordo com a etiologia ou condição clínica individual,
mas em geral não deve ultrapassar 5 - 8 dias [4]. A tendência a períodos mais curtos de terapia quando comparada
aos períodos utilizados no passado, trazem uma série de benefícios que além de impacto na redução de indução
da resistência bacterianas pelo menor tempo de exposição com consequente menor pressão seletiva, promovem
melhora da adesão ao tratamento e menor risco de toxicidade às drogas [7].
A diretriz americana ainda sugere a possibilidade de tempo total de tratamento de 5 dias, desde que nas 48-
72h prévias a descontinuação da terapia, o paciente se encontre afebril e sem nenhum sinal de instabilidade clínica
ou laboratorial. A terapia poderá ainda ser prolongada nos casos em que houver a identificação de germes sem
atividade frente ao esquema inicial, por complicações ocasionadas por foco infeccioso a distância (meningite,
endocardite) ou complicações locais (abscesso pulmonar, derrame pleural) [69].

Via de Tratamento

Em relação à via de tratamento, assim que o paciente apresente sinais de estabilidade e controle do
processo infeccioso, adicionados à capacidade de ingestão oral e normalidade funcional do trato gastrointestinal, o
antibiótico deve ser trocado para via oral.
.
Falha Terapêutica

A falha de resposta ao tratamento, obviamente depende da condição clínica associada, e pode ocorrer tanto
pela ausência de resposta a terapia adotada, como por lentidão da resolução do processo infeccioso propriamente
dito. Em geral quando a não-resposta ao tratamento acontece nas primeiras 72 horas, está associada a resistência
bacteriana, inabilidade de resposta do sistema imunológico do hospedeiro, potencial patogênico do germe, ou erro
no diagnóstico. Após 72h a falha geralmente é atribuída a complicações da doença. Pacientes com sinais de
instabilidade clínica podem necessitar de alteração do esquema utilizado associada à nova investigação
diagnóstica [71,72]. Dentre os pacientes hospitalizados com PAC, 7- 12% serão readmitidos em 30 dias. As causas
atribuídas para readmissão são relacionas a idade avançada e comorbidades associadas como: doença
cardiovascular, neurológica ou pulmonar.

Prevenção e Vacinação

A orientação vicinal, está relacionada a redução de episódios de pneumonia, principalmente nos extremos
de idade. A vacinação contra Influenza apresenta um impacto de redução de 30% de episódios de PAC grave com
redução da mortalidade [72].
Para penumococco duas vacinas estão indicadas a vacina pneumococcica polissacarídica e a vacina
conjugada. A vacina polissacarídica atua contra 23 sorotipos diferentes de pneumococo e a conjugada contra 13
sorotipos diferentes. Resultados de uma recente meta-análise evidenciaram que o uso da vacina polissacarídica 23
proporciona a prevenção de doença pneumococcica invasiva em adultos. A comparação entre a vacina conjugada
e a polissacarídica demonstrou a indução de resposta imunológica forte e duradoura com a utilização de ambas. A
vacina antipneumocóccica conjugada 13 foi recentemente aprovada para uso em adultos, com eficácia
comprovada da prevenção de um primeiro episódio de PAC [73].

Conclusão

No contexto atual, as particularidades e a individualização do manejo são fundamentais para se atingir o
sucesso terapêutico. Muitas são as variáveis a serem consideradas, mas em relação a antibioticoterapia, faz-se
necessário um conhecimento mais abrangente e racional, afim de se garantir a manutenção da possibilidade de
terapias às gerações futuras.


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TUBERCULOSE E EMERGÊNCIA

Valeria Cavalcanti Rolla
Solange Cavalcante

A tuberculose é uma doença de transmissão aérea, de curso em geral arrastado, mas em algumas
situações, principalmente quando associada ao HIV, pode ter uma apresentação grave e com frequência os
pacientes buscam auxilio nas emergências.
As urgências e emergências são em geral locais inadequados para a abordagem de sintomáticos
respiratórios, devido a ventilação imprópria, muitas vezes com ar condicionado central e um elevado número de
atendimentos e procedimentos que dificultam as práticas de biossegurança. Nas emergências não há salas com
pressão negativa e filtros HEPA, portanto o sintomático respiratório que entra na emergência ou mesmo nas salas
de pronto atendimento, precisa ser atendido de acordo com procedimentos de biossegurança que reduzam o risco
de transmissão no ambiente.
É quase inevitável a presença de sintomáticos respiratórios em serviços de emergência porque é para esse
tipo de serviço que as pessoas recorrem quando suspeitam de uma doença pulmonar infecciosa. Portanto, a
solução seria adotar medidas de proteção respiratória individual, como o uso de máscaras cirúrgicas pelos
pacientes e N95 pelos profissionais de saúde (1). Além disso, é importante adequar esses espaços com leitos de
isolamento respiratório para que os pacientes possam ficar separados dos demais enquanto permanecem no local.
O exame radiológico é em geral o primeiro a ser solicitado porque a baciloscopia do escarro para diagnóstico de
tuberculose não é um exame realizado nas emergências de forma geral e, diante da imagem típica (infiltrados nos
ápices dos pulmões) e da história clínica a tuberculose aparece como a primeira hipótese diagnóstica.
É muito importante salientar que, de forma geral, os profissionais do serviço privado não têm experiência em
diagnosticar e tratar essa doença, que no Brasil contabilizou 67.796 casos novos e 12.809 casos de retratamento
de tuberculose em 2016. Em 2015, ocorreram 4.543 óbitos por tuberculose (2). O Rio de Janeiro é a cidade que
ocupa com Manaus a liderança em número de casos e mesmo assim o conhecimento sobre essa doença não é
muito difundido. Por essa razão, a ideia é simplificar ao máximo a abordagem para diagnóstico e tratamento e
discutir como encaminhar o caso para a rede pública, uma vez que a tuberculose é tratada gratuitamente nas
unidades de atenção primária que atendem à população residente nos diferentes territórios da cidade do Rio de
Janeiro.

A chegada na emergência

A primeira pessoa a abordar o paciente em geral é um funcionário do cadastro ou abertura de fichas para
atendimento. Essa pessoa, poderia de imediato reconhecer o sintomático respiratório e oferecer uma máscara
cirúrgica para atuar como barreira física para as gotículas da tosse, que podem ficar suspensas durante horas em
ambientes fechados. É importante salientar que as máscaras N95 (bico de pato) que devem ser usadas por
profissionais de saúde que lidam com sintomáticos respiratórios, não são adequadas para a finalidade de barreira
ao passo que as máscaras cirúrgicas, bem mais baratas e disponíveis em hospitais, desempenham essa função
(3). O local para atendimento de sintomáticos respiratórios em emergências em geral não possui área de
isolamento, de forma que os pacientes são atendidos no mesmo ambiente que outros, que podem estar se
contaminando enquanto esperam a consulta ou tratamento a ser realizado.

O diagnóstico de tuberculose

O diagnóstico de tuberculose pulmonar se baseia na ocorrência de tosse (mais que três semanas em
soronegativos para o HIV e mais que duas semanas em soropositivos). A tosse pode ser acompanhada de dispneia
(e nesse caso deve-se pensar em pneumocistose pulmonar e tentar afastar esse diagnóstico devido ao risco de
morte associado), febre, emagrecimento e suores noturnos. O inicio da doença as vezes se deu há muito tempo e
evoluiu com piora clínica recente. Outras pessoas no domicílio também podem estar tossindo e devem ser
encaminhadas às unidades de atenção primária para investigação, principalmente as crianças, que têm um risco
maior de desenvolver tuberculose.
A radiografia de tórax na maioria das vezes é o exame que leva à suspeita de tuberculose porque essa
doença tem como característica o acometimento dos ápices pulmonares ao contrário das pneumonias e outras
infecções respiratórias. A investigação diagnóstica deve prosseguir com o exame de escarro para pesquisa de
Bacilos Álcool Ácido Resistentes (BAAR) através da baciloscopia ou para o teste rápido molecular (TRM) Xpert-
MTB-RIF que rapidamente informa se foi identificado o Mycobacterium tuberculosis e se foi ou não identificada a
resistência a rifampicina.
Uma vez feito o diagnóstico de tuberculose o paciente deve ser rapidamente tratado. Se o diagnóstico não
foi feito ainda porque não há baciloscopia ou TRM na unidade de saúde, o paciente deverá ser rapidamente
encaminhado à rede pública (4).
Muitos clínicos começam um tratamento com antimicrobianos de largo espectro como prova terapêutica mas
esquecem que as quinolonas (ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) têm efeito antimicobacteriano
e podem dificultar a propedêutica diagnóstica da tuberculose e resultar numa cultura negativa, o que não permitirá
o teste de sensibilidade aos antimicrobianos. Portanto, a preferência deve ser por outras classes de antibióticos tais
como amoxicilina e ácido clavulânico, cefalosporinas ou mesmo derivados do macrolídeo para evitar esse tipo de
situação.
Uma vez feito o diagnóstico por baciloscopia ou Xpert-MTB-RIF, o tratamento pode ser iniciado. O
tratamento da tuberculose é iniciado, com raríssimas exceções, com a associação de rifampicina, isoniazida,
pirazinamida e etambutol (RHZE) em doses fixas combinadas. É importante avaliar o peso do paciente porque a
dose é dependente do peso. A figura 1 mostra o número de comprimidos do esquema básico de acordo com o
peso, que será usado pelos dois meses iniciais. A figura 2 mostra as doses em caso de meningoencefalite, que são
casos frequentemente vistos em emergências e Unidades de Tratamento Intensivo. Vale lembrar que mesmo os
pacientes que abandonaram tratamentos anteriores para tuberculose devem recomeçar com o esquema básico.

Figura 1 – Esquemas de tratamento para tuberculose e tuberculose meníngea

O esquema básico é contraindicado em casos de hepatopatias graves, pessoas com cirrose ou hepatite C,
principalmente a isoniazida, pirazinamida e rifampicina. O etambutol não é hepatotóxico e faz parte do esquema para
hepatopatas. Esse tipo de esquema é menos efetivo que o esquema básico, portanto logo que for possível os
medicamentos devem ser substituídos para incluir a rifampicina (que permite o encurtamento do tratamento para seis
meses) e a isoniazida devido a sua atividade em micobacterias “semi dormentes”, isto é, que não estão em
replicação (5).
Sabe-se que muitas vezes o paciente está gravíssimo, na Unidade de Tratamento Intensivo e é necessário
começar o tratamento urgente. Então um esquema deve ser construído com as drogas disponíveis em hospitais. O
esquema deverá incluir um aminoglicosídeo (amicacina de preferência), o etambutol (se estiver disponível) e uma
quinolona dando prioridade à levofloxacina ou moxifloxacina. Logo que possível, esses pacientes, incluindo os
soropositivos para HIV devem ser referenciados os Serviço de Atendimento Especializado para dar continuidade ao
tratamento da tuberculose e das comorbidades associadas.

Tuberculose resistente à rifampicina e outros fármacos antimicobacterianos

Os pacientes com suspeita ou diagnóstico de tuberculose resistente aos fármacos anti tuberculose, devem ser
referenciados as unidades de tratamento de tuberculose multidrogaresistente (4).
Esses casos são tratados nas referências terciárias através de mecanismos de referenciamento a partir das
Unidades Básicas de Saúde. Esses pacientes vão realizar um Xpert-MTB-RIF em alguma unidade da rede que
permitirá o diagnóstico precoce da resistência e o encaminhamento para as referências terciárias.
Apesar de ser uma doença milenar a tuberculose ainda acomete e mata muitos brasileiros por ano.
Precisamos ter atenção para não perder a oportunidade de diagnosticar e tratar oportunamente a tuberculose pois
isso poderá salvar a vida das pessoas.


1. NIOSH Guide to the Selection and Use of Particulate Respirators Certified Under 42 CFR 84 [DHHS
(NIOSH) Publication No. 96-101]. 1996. 33 p. Available from:
http://www.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/a593973.pdf.
2. Brasil, Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde. Indicadores prioritários para o
monitoramento do Plano Nacional pelo Fim da Tuberculose como Problema de Saúde Pública no
Brasil. Bol Epidemiol. 2017;48(8):1-11.
3. Colton CE, Weber RA. Respirator Filter Collection Efficiency and US Respirator Recommendations
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12th., Yokohama, Japão, 2004. Abstracts Book & Session Planner. Japão: ISRP, 2004. N039.
Available from: http://www.isrp.com.au/isrpcom/journal/jp_abstracts/colton.htm
4. Brasil, Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância
Epidemiológica. Manual de Recomendações para o Controle da tuberculose no Brasil. Brasília/DF:
Ministério da Saúde; 2017. 284 p. Available from:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_recomendacoes_controle_tuberculose_brasil.pdf.
5. Campos HS. Mycobacterium tuberculosis resistente: de onde vem a resistência? Bol Pneumol
Sanit. 1999 jun;7(1):51-64.

HIV/AIDS NA EMERGÊNCIA

Tânia Regina Constant Vergara

Introdução

A infecção pelo HIV, por si só, pode ser a causadora de sintomas, tanto em sua fase aguda, quanto na fase
crônica. A soroconversão aguda manifesta-se como uma qualquer doença febril aguda, que consiste em febre, mal-
estar e uma erupção cutânea generalizada. A linfadenopatia generalizada é comum e pode ser um sintoma de
apresentação. Por outro lado, pessoas vivendo com HIV (PVHIV) que não aderem de forma adequada ao
tratamento ou que procuram tardiamente pelo diagnóstico ainda apresentam quadros graves de aids, com
infecções recorrentes e que podem levar a morte. Os sinais e sintomas vão variar de acordo com a doença que
apresentar. Muitas vezes o paciente não sabe ou não é capaz de informar que está infectado pelo HIV, de forma
que a infecção por este vírus deve ser suspeitada como uma doença subjacente sempre que infecções incomuns
aparecem. A história e/ou exame físico pode ser de grande auxílio na suspeita diagnóstica da AIDS. São achados
que merecem atenção: a presença de candidose oral, com ou sem queixas de disfagia, dermatite seborreica da
face, queilite angular, úlceras orais recorrentes, leucoplaquia pilosa, presença, história ou cicatriz de herpes zoster,
molusco contagioso disseminado, lesões por HPV, purigo estrófulo, emagrecimento, diarréia crônica. Todas as
doenças sexualmente transmissíveis, aí incluidas as hepatites B e C, devem levantar a suspeita de coinfecção HIV,
independente de gênero, idade, nível sócio-cultural, estado civil.

Gestantes, Situação Especial

Não há dados que demonstrem que o espectro de infecções oportunistas seja diferente nas mulheres
gravidas e não grávidas com contagens comparáveis de células TCD4+. Modificações fisiológicas próprias da
gravidez podem dificultar o reconhecimento de infecções oportunistas e complicar o tratamento, não só por
alterações na farmacocinética dos medicamentos, como também por potenciais efeitos tóxicos ao concepto.
Gestantes aumentam o débito cardíaco em até 50%, aumentam a taxa de filtração glomerular. Há um
descompasso entre os volumes plasmático e a massa de glóbulos vermelhos, causando hemodiluição. Aerosóis
podem ter maior absorção devido ao aumento do fluxo sanguíneo pulmonar.

Teste Rápidos

Diante da suspeita de tratar-se de caso de aids, é possível lançar mão de testes rápidos.
O Manual Técnico para o Diagnóstico da Infecção pelo HIV, normatiza a testagem para o HIV em território
nacional. A utilização de testes rápidos (TR), que são imunoensaios simples e podem ser realizados em até 30
minutos. “Manual Técnico para o Diagnóstico da Infecção pelo HIV” está disponível em<www.saude.gov.br/bvs>.
Em se tratando de atendimento de emergência, não é necessário solicitar contagem de células TCD4+ ou
carga viral, porém deve ser tentado obter a história de uso atual ou passado de antirretrovirais, uso de
quimioprofilaxias para infecções oportunistas, exposição a indivíduos com doenças infecciosas, uso de drogas
ilícitas e álcool, coinfecções como hepatite B e C e tuberculose. Muitos pacientes sabem informar sobre seu CD4+
e carga viral de HIV, portanto, vale a pena perguntar.
Quimioprofilaxias:

Se a suspeita é de aids, inicio imediato de quimioprofiaxia para:
Pneumocystisjirovecii e Toxoplasma gondii com:
• Sulfametoxazol/Trimetoprim
CD4+ ≤200 800/160 mg -3x semana

CD4+ ≤100 800/160 mg - 1x/dia.

• Complexo Mycobacterium avium
CD4+≤50 Azitromicina VO 1200-1500 mg 1x/semana.

Figura 1- Correlação entre contagem de células TCD4+ e IOs (1)
Adaptado Fig3 de Buchacz et al. NA-ACCORD, JID.2016; 214: 862-872.

Abreviaturas: CADE, candidíase esofageana; CAND, candidíase; CMV, citomegalovirus; CMVR, retinite por CMV; COC, coccidioidomicose; CRY,
criptosporidiose; CRYM, meningite criptococica; HIST, histoplasmose disseminada; ISO, isosporiaseintestinal crônica; MAC, CompexoMycobacterium
avium ou infecção por Mycobacterium kansasii dissemidadas; PCP, pneumonia Pneumocystisjiroveci; PML, leucoencefalopatiamultifocal progressiva; TB,
tuberculose; TBP, tuberculose pulmonar; TOX, toxoplasmose.

Isoenzimas do Citocromo P-450

Além da inibição e indução, o metabolismo de fármaco microssomal é afetado por polimorfismos genéticos,
idade, nutrição, doença hepática e produtos químicos endógenos. Várias isoenzimas humanas foram identificadas,
sendo que, até o momento, as principais responsáveis pelo metabolismo dos fármacos incluem CYP3A4, CYP2D6,
CYP1A2 e a subfamília CYP2C. Muitos antirretrovirais são metabolizados pela via do citocromo P-450.
Antirretrovirais da classe dos inibidores da protease, muito utilizados por PVHIV, são potentes inibidores do
citocromo P-450 e, deste modo, têm interações potenciais com inúmeros medicamentos que também utilizam esta
via. Já inibidores da transcriptase reversa, não análogos de nucleotídeo, como é o caso do efavirenz (que neste
momento não faz mais parte do nosso esquema antirretroviral de primeira linha, mas que ainda é utilizado por
milhares de pacientes) é um indutor e também vai interagir com outras medicações. Muitos antibióticos e
antifúngicos também são inibidores ou indutores do citocromo P-450. Fica claro então que antes de qualquer
prescrição, estas interações devem ser consultadas.

Síndromes Respiratórias

As apresentações clínicas podem ser bastante variadas.
Sinais e sintomas: tosse (seca ou produtiva), dispneia (leve ou grave), dor pleurítica, evolução (aguda ou
subaguda), sintomas constitucionais ou extrapulmonares, ausculta pulmonar (limpa ou estertores), doença
extrapulmonar (nível de consciência, hepatoesplenomegalia, lesões cutâneas, adenomegalias).
Taquipnéia + taquicardia + hipotensão = gravidade.
As principais causas de infecções pulmonares em PVHIV estão resumidas no Quadro 1.

Quadro 1- Principais causas de infecções pulmonares em PVHIV
Fúngicas: P. jirovecci, H. capsulatum, Aspergilus spp., C. neoformans, Coccidioides spp.

Virais: Infuenza, Parainfluenza, Vírus sincicial respiratório, Adenovírua, Coronavirus, Rinovirus,
Varicela zoster, Citomegalovírus

Parasitológicas: T.gondii, S. stercoralis, Cripstospodirdium, Microsporidium

Bacterianas: S. pneumoniae, H, influenzae, S. aureus, P. aeruginosa, Leigionelaspecies, M.
pneumoniae, Estreptococos grupo B, S. mileri, M catharralis, K. pneumoniae, B. pertussis, P.
multocida

Micobacterianas: M. tuberculosis, Mycobacterium não tuberculosis (Complexo M. avium- MAC), M.
kansasi, M. xenopi, M simiae, M. malmoense, M. fortuitum, M. ChelonaeMgenavence, M. szulgai
Destacadas em negrito as mais comuns
Fonte: Adaptado de EmiliLetang- EACS online course Clinical Management of HIV: Pulmonary Infections part 1
http://www.eacsociety.org/files/guidelines_9.0-english.pdf

O conhecimento do CD4 anterior ao quadro (se recente) pode ser útil no diagnóstico diferencial, mas
devemos sempre levar em consideração a prevalência das doenças no nosso meio. A relação entre TCD4+ e
eventos oportunistas está resumida no quadro 2 (2,3).

Quadro 2- Relação entre células TCD4+ e Eventos Oportunistas
• CD4+ > 400 céls – infecção bacteriana, TB
• CD4+ < 400 >200 céls – herpes zoster,TB, infecção bacteriana recurrente (pneumonia, sinusite),
linfoma, desordens linfoproliferativas
• CD4+ < 200 céls – PCP, TB disseminada
• CD4+ < 100 céls – PCP, TB atípica, MAC, Sarcoma de Kaposi pulmonar, pneumonia por
toxoplasma, pneumonia bacteriana (bastonetes gram negativos e S. aureus), linfoma
• CD4+ < 50 céls – histoplasmose, CMV, MAC, outras micobacteriosesincuindo TB atípica e

pneumonia por Aspergillusssp.

A PCP continua sendo a causa mais comum de doença pulmonar oportunista em PVHIV com contagem de
LT-CD4+ abaixo de 200 céls/mm³.
Muitos são os padrões radiológicos que poderão ser encontrados nos pacientes com aids e doença
pulmonar, porém alguns padrões pulmonares podem ajudar na linha do raciocínio (Quadro 3).

Quadro 3- Padrões radiológicos mais comuns em PVHIV com doença pulmonar
Nódulos: se menores que 1 cm, especialmente se distribuição aleatória ou centrolobular estão mais
relacionados a agentes infecciosos. Nódulos maiores, tem mais probabilidade de serem neoplásicos.
Padrão miliar está relacionado a TB ou fungo e mais raramente à PCP. Sarcoma de Kaposi (SK)
tende a ser peribroncovascular e linfoma mais periférico (4).
Cavitações: natureza infecciosa, 85% polimicrobiana (predominantemente Estafilococos e

Pseudomonas) (2), TB, PCP, fungos, CMV (5-9).
Adenopatias: Criptococos, TB, cancer (2).
Consolidação focal: em geral, bacteriana. P.jirovecci também está relacionado a consolidações,

geralmente com aspecto de infiltrado de lobo superior. Consolidação pós PCP raramente segue um
padrão seguimentar, auxiliando na diferenciação com infecção bacteriana. TB, MAC, fungos (em
especial criptococos) e raramente linfoma e SK também podem ser os responsáveis pelo aspecto
(10,11).
Derrame pleural: infecções bacterianas, TB, SK são as causas mais comuns. Derrames pleurais
infecciosos tentem a ser unilaterais e SK, bilateral (2).

A coleta de escarro para exame poderá ajudar para estabelecer a etiologia. Para aumentar a chance de
diagnóstico, melhor é a coleta de múltiplas amostras de escarro (tabela 1).

Tabela 1- Exames em escarro x sensibilidade diagnóstica
Tuberculose- escarro expectorado Sensibilidade (%)
BAAR 30-89
Cultura para M. tuberculosis 85-100
Xepert MTB/RIF 100 em BAAR + e 66 em BAAR -
PCP – escarro induzido
Imunofluorescência 55-92
Adaptado de EmiliLetang- EACS online course Clinical Management of HIV: Pulmonary Infections part 3 (12)

Tomografia computadorizada de tórax, gasometria arterial, capacidade de difusão do monóxido de carbono
(DLCO), podem auxiliar o diagnóstico.
Outros testes não invasivos também podem ser de ajuda, como pesquisa de antígenos urinários para
Pneumococos e Leigionella e plasmáticos para Criptococos, e Histoplasma, PCR para viroses, LDH que auxilia no
diagnóstico de PCP, PPD.
Aqueles com condições para tal, e nos quais, métodos não invasivos não foram suficientes para o
diagnóstico, poderão ser submetidos à broncofibroscopia para coleta de material.
Lavado broncoalveolar (BAL) tem probabilidade de média a elevada de auxiliar na definição etiológica em
infecções bacterianas, elevada para PCP e média para TB e fungos (12). Em casos suspeitos de PCP e TB a
biópsia transbrônquica também pode auxiliar o diagnóstico, não tendo o mesmo sucesso para infecções
fúngicas(12).
Tratamento

Diante da suspeita de pneumonia bacteriana, o tratamento deverá ser iniciado levando em conta o padrão
de resistência local. Se o paciente precisará permanecer internado ou poderá ser tratado ambulatorialmente,
dependerá do seu estado geral e gravidade da doença pulmonar. O esquema antibiótico não difere do que é
indicado para imunocompetentes, e o início do tratamento deverá respeitar as possibilidades diagnósticas, não
devendo aguardar resultados de exames etiológicos para início.

Pneumocistose

A pneumocistose é a infecção pulmonar mais comum em PVHIV com TCD4 <200/mm3. O diagnóstico de certeza é feito pela identificação do
P.jirovecci no material colhido por meio de colorações. Giemsa, Diff-Quick e Wrigt, detectam tanto as formas císticas quando as tróficas, mas não coram
a parede do cisto. Metanaminaprata de Grocott-Gomori, Gram-Weigert, violeta de cresil e azul de toluidina coram a parede do cisto. Outro método é a
imunofluorescência direta. PCR para PCP é um método sensível e específico, mas não pode distinguir de forma confiável a colonização da doença (13).
A LDH está elevada (>220 U/l) em cerca de 90% dos casos(14). Os sintomas mais comuns são: dispneia
progressiva (95%); febre (>80%); tosse seca (95%); desconforto torácico; perda de peso; calafrios; hemoptise
(raro).
Embora oficialmente classificado como fungo, o P. jirovecci não responde ao tratamento com antifúngicos,
embora haja um relato de resposta a caspofungina(15).
O tratamento dependerá da gravidade da doença:

PNEUMONIA LEVE A MODERADA - PaO2 ≥70 mmHG:

Esquema preferencial:
SMX-TMP, com 15-20mg de TMP/kg/dia e 75-100 mg de SMX / kg/dia V.O. a cada seis ou oito
horas, por 21 dias.
Esquema alternativo:
Clindamicina 300mg V.O. a cada seis horas + primaquina 15-30mg oral uma vez ao dia, por 21
dias (verificar se há para deficiência de G6PD).
Dapsona 100 mg/dia (verificar se há para deficiência de G6PD)
+ Trimetoprima 3 a 5 mg/kg/dia (não disponível no nosso meio).
Atovaquone 750 mg V.O. 12/12 horas com alimentação (não disponível no nosso meio).

PNEUMONIA MODERADA A GRAVE - PaO2< 70 mm HG:

Esquema preferencial
SMX-TMP (5mg/kg de TMP e 25 mg/kg/dia SMX) E.V. a cada seis ou oito horas. O tempo total de
tratamento é de 21 dias
Esquemas alternativos:
Clindamicina 600mg EV a cada seis ou oito horas + primaquina 15-30mg VO uma vez ao dia
(verificar se há para deficiência de G6PD).
Pentamidina1 x 4 mg/kg/dia EV (infundida em 60 min). É possível reduzir a dose para 3 mg/kg/dia
EV em caso de toxicidade.

TERAPIA ADJUNTIVA COM CORTICOSTERÓIDE

Se PaO2<70 ou gradiente de O2 alveolo/capilar>35 mmHg
Iniciar prednisona, preferencialmente, 15 a 30 min antes do TMP/SMX.
Dose:
2 x 40 mg/dia – dia 1 a 5
1 x 40 mg/dia– dia 6 a 10
1 x 20 mg/dia – dia 11 a 21
Alternativa: metilprednisolona E.V(equivalente a 75% da dose da prednisona).

Atenção: se o paciente ainda não está em uso de TARV, recomenda-se o início da TARV após duas semanas de
tratamento da PCP.

Profilaxia secundária (16,17):
Sulfametoxazol/Trimetoprim
SMX + TMT 800/160 mg VO 2 x dia -3x semana
Ou
SMX + TMT 400/80 mg VO 1 x dia

Ou
SMX + TMT 800/100 VO 1 x dia

Alternativos:
Se a sorologia para toxoplasmose é negativa-
Dapsona – 100 mg VO 1 x dia (verificar se há para deficiência de G6PD).
Atovaquone suspensão 1500 mg/dia VO com alimentação (não disponível no nosso meio).
Se a sorologia para toxoplasmose é positiva
Dapsona 200 mg 1 x semana + pirimetamina 75 mg 1 x semana + ácido folínico 25 a 30 mg 1 x

semana (verificar se há para deficiência de G6PD).
Atovaquone suspensão 1500 mg/dia VO com alimentação (não disponível no nosso meio) +
pirimetamina 75 mg 1 x semana + ácido folínico 25 a 30 mg 1 x semana
Parar quando o CD4 permanecer estável acima de 200 cel/mm3 por 3 meses.

Tuberculose

É estimado que o risco de desenvolver tuberculose (TB) seja 16 a 27 vezes maior em pessoas vivendo com
HIV do que entre aqueles sem infecção pelo HIV(18). Cinquenta e sete porcento dos casos de tuberculose em
PVHIV não foram diagnosticados ou tratados, o que resultou em 390 000 mortes relacionadas à TB em 2015(18).
A tuberculose é a principal causa de morte entre PVHIV(19) no mundo. O Brasil ocupa o 20° lugar na lista
dos países com a maior incidência de tuberculose no mundo da OMS, com 84000 casos registrados em 2015(20).
Todas as pessoas com tuberculose devem ser testadas para HIV. Devemos suspeitar de TB pulmonar em qualquer paciente infectado pelo HIV
com sintomas respiratórios, em especial se relata perda de peso, suores noturno e febre. Pessoas com história pregressa de TB tem maior risco de ter
M.tuberculosis multirresistente (MDR). Segundo a OMS, em 2016 foram 490000 casos de TB MDR e mais 110 000 pessoas com TB resistente à
rifampicina(21).
Em pacientes com início recente de TARV que apresentem sintomas, TB associada à reconstituição imune
deve ser suspeitada (IRIS). Há duas formas de IRIS: paradoxal ou de desmascaramento(22). A paradoxal se
caracteriza por sintomas recorrentes, novos ou piora de um caso tratado. O desmascaramento de uma infecção
subclínica, cujo início é apressado e surge sob a forma de manifestação inflamatória aguda, associada ao início do
tratamento antirretroviral.
Pacientes com sintomas de tuberculose devem ser admitidos em uma área do hospital com instalações de
isolamento apropriadas enquanto aguardam a confirmação do diagnóstico. Pacientes gravemente infectados pelo
HIV com sintomas relacionados à tuberculose devem ter um esfregaço de bacilos ácidos bacilos rápidos (AFB) e
cultura do material enviados o mais rápido possível. Se o teste GeneXpert (teste rápido molecular para TB- TRM-
TB) disponível deve ser feito como o primeiro teste para todos os pacientes infectados pelo HIV suspeitos de terem
TB pulmonar e qualquer paciente em quem a tuberculose resistente aos medicamentos, de acordo com as
recomendações da OMS(23).
O TRM-TB apresenta sensibilidade de 69% em pacientes com baciloscopia negativa e 97% em pacientes
com baciloscopia positiva(24). É um teste molecular que não diferencia bacilos vivos de mortos e sua interpretação
em pacientes que já tiveram TB depende de quando este episódio anterior ocorreu.
Outro método diagnóstico possível é o PCR para Mycobacterioum tuberculosis que pode ser realizado em
qualquer amostra biológica.
Esfregaço de escarro negativo para BAAR representa 30-60% de todos os casos de TB pulmonar em áreas
de alta prevalência de TB/HIV(25)
É necessário ter em mente que até 40% dos pacientes com TB/HIV poderão ter formas extrapulmonares
associadas(26).

Início de tratamento(27-29):
A genotipagem do HIV pré-tratamento está indicada para todos os pacientes coinfectados com TB- HIV
virgens de TARV, com o objetivo de orientar mudanças de ARV, caso necessário. O TARV deve ser iniciado mesmo
antes do resultado desse exame.
Em pacientes com CD4+ < 50 céls/mm³ ou com sinais de imunodeficiência avançada: iniciar tratamento para
TB e em 2 semanas, iniciar TARV.
Nos demais pacientes: Iniciar tratamento para TB e na 8ª semana, iniciar TARV, não sendo, portanto uma
emergência.

A TARV deverá seguir as normas do PCDT vigente (17).

O esquema atual é:
Tenofovir + Lamivudina + Efavirenz – para pacientes sem critérios de gravidade *
Tenofovir + Lamivudina + Raltegravir – para pacientes com critérios de gravidade *
*Critérios de gravidade: LT-CD4+ / Presença de outra infecção oportunista/ Necessidade de internação
hospitalar/doença grave / Tuberculose disseminada

Esquema básico de tratamento de TB para adultos e adolescentes (≥ 10 anos):
Fase Intensiva
(2RHZE)(a) – comprimido em dose fixa combinada 150/75/400/275mg – 2 meses
Dose:
20 a 35kg - 2 comprimidos
36 a 50kg –3 comprimidos
>50kg – 4 comprimidos
Fase de Manutenção
(4RH)(b) – comprimido em dose fixa combinada - 150/75mg – 4 meses
Dose:
(a) RHZE: combinação de rifampicina (R), isoniazida (H), pirazinamida (Z) e etambutol (E).
(b) RH: combinação de rifampicina (R) e isoniazida (H).
Fonte: Adaptado da Nota Técnica nº 421/2012 – CQV/D-DST-AIDS-HV/SVS/MS sobre disponibilização de rifabutina para pacientes coinfectados com TB-
HIV nos Serviços de Atenção Especializada a Pessoas Vivendo com HIV/Aids, de 10 de outubro de 2012 (30).

Em pacientes que já usam esquemas antirretrovirais que não permitam a substituição pelos esquemas
indicados para coinfecção TB-HIV e que contenham inibidor da protease (IP) ou naqueles cuja genotipagem pré-
tratamento indique a necessidade de uso de IP, a rifabutina deve substituir a rifampicina. A indução da rifabutina
sobre o sistema P-450 do CYP3A é menor que da rifampicina, mas, ainda assim, poderá haver alteração dos níveis
séricos dos ARV e risco de toxicidade.
Se houver baixa adesão à TARV, os níveis de rifabutina poderão ser insuficientes, o que poderá levar a
risistência às rifamicinas.

Esquemas com rifabutina para tratamento de TB em adultos e adolescentes (≥ 10 anos)
Fármaco 20-35kg 36-50 kg >50 kg
Rifabutina 150mg 1 cápsula 1 cápsula 1 cápsula
2-3
Isoniazida 100mg* 2 comprimidos 3 comprimidos
Fase intensiva comprimidos
(2 meses)
Pirazinamida 2-3
2 comprimidos 3 comprimidos
500mg* comprimidos
1-2 2-3
Etambutol 400mg* 3 comprimidos
comprimidos comprimidos
Rifabutina 150mg 1 cápsula 1 cápsula 1 cápsula

Manutenção
(4 meses) 2-3
Isoniazida 100mg* 2 comprimidos 3 comprimidos
comprimidos
*Isoniazida – 10 mg/kg/dia, dose máxima de 300 mg/dia; pirazinamida – 35 mg/kg/dia, dose máxima de 1.500 mg/ dia; etambutol – 25
mg/kg/dia, dose máxima de 1.200 mg/dia
Fonte: Adaptado da Nota Técnica nº 421/2012 – CQV/D-DST-AIDS-HV/SVS/MS sobre disponibilização de rifabutina para pacientes
coinfectados com TB-HIV nos Serviços de Atenção Especializada a Pessoas Vivendo com HIV/Aids, de 10 de outubro de 2012.(30)

Em caso de Hepatotoxicidade:
Interromper o tratamento se as enzimas hepáticas atingirem valores ≥ 3 vezes o valor normal, com sintomas
ou assintomático com enzimas ≥ 5 vezes o valor normal. Havendo redução dos níveis séricos, reintroduzir o
esquema básico, com intervalo de 3 a 7 dias entre os medicamentos, iniciando por rifampicina + etambutol,
seguidos por isoniazida e, por último, a pirazinamida. Antes de reininicar cada medicamento, repetir os testes de
função hepática(31).
Esquemas para tratamento de tuberculose em pacientes com hepatopatias dependerão do grau de
comprometimento hepático. Se as enzimas hepáticas mantem-se com valores iguais ou menores que 3 vezes o
valor normal, o tratamento poderá ser feito com o esquema básico. Caso contrário, algumas alternativas podem ser
propostas.

1. Com doença hepática prévia:

1. Sem cirrose e enzimas ≥ 3 vezes valor normal
1. estreptomicina + rifampicina + etambulol - 2 meses

rifampicina + etambutol -7 meses
2. estreptomicina + isoniazida + etambutol - 2 meses

isoniazida + etambutol – 10 meses
3. estreptomicina + etambutol + ofoxacino -3 meses

etambutol + ofoxavino -9 meses
2. Com cirrose
2. Sem doença hepatica prévia
1. Persistência de TGO/TGP 5 x LSN por quatro semanas ou casos

graves de TB
A ofloxacina pode ser substituída pela levofloxacina. Para pacientes acima de 50 kg: ofloxacina 800
mg/dia – levofloxacina 750 mg/dia.

SÍNDROMES NEUROLÓGICAS

O comprometimento do sistema nervoso central (SNC) na aids pode estar diretamente relacionado à
infecção pelo HIV e a alteração inflamatória dele decorrente, resultando no complexo demência da aids, encefalite,
neoplasias assim como à infeções oportunistas (IO). Os sintomas neurológicos, incluindo cefaléia, convulsão,
estado mental alterado ou déficits neurológicos focais nesses pacientes, são indicativos de que deva ser avaliada
IO. Exames de imagem e de líquor precisam ser imediatamente implementados. As condições que mais
comumente afetam o SNC do paciente infectado pelo HIV são a meningite criptocócica, a toxoplasmose, a
tuberculose e o linfoma. A meningite bacteriana deve estar no diferencial e, a menos que seja feito um diagnóstico
alternativo definitivo, é razoável iniciar o tratamento empírico enquanto aguarda resultados adicionais. Sífilis deve
estar sempre dentro das possibilidades diagnósticas.

Toxoplasmose do SNC

É a causa mais comum de lesões expansivas do SNC em PVHIV.
Geralmente ocorre por reativação de cisto latente. É rara a ocorrência de neurotoxoplasmose
em soronegativos para esta infecção.
Os locais mais acometidos são os núcleos da base e a transição córtico-subcortical dos hemisférios cerebrais e, em geral, as lesões são
anelares com captação periférica de contraste. A apresentação clínica mais comum da infecção por T. gondii é a encefalite focal com cefaléia, confusão
mental ou fraqueza motora e febre(32,33).
Todas as PVHIV com sinais clínicos compatíveis e exame de imagem sugestivo de
neurotoxoplasmose devem ser tratadas empiricamente para essa infecção.
Não havendo melhora em 10 a 14 dias, biópsia cerebral deve ser considerada.

Diagnóstico:
Definitivo: sintomas clínicos, radiologia típica e detecção citológica ou histológica do toxoplasma.
Presuntivo: sintomas clínicos, radiologia típica e resposta ao tratamento empírico.

Tratamento (29,34):
Tratar por 6 semanas, e depois manter com profilaxia até o CD4 permanecer estável acima de 200 cel/mm3 > 6 meses

Preferencial
Pirimetamina 200 mg VO no primeiro dia e depois:
Se peso ≤ 60 kg:
Pirimetamina 50 mg/dia VO + sulfadiazina 1000 mg 6/6h + ácido folínico 10 a 25 mg VO
Se peso ≥ 60 kg:
Pirimetamina 75 mg/dia VO + sulfadiazina 1500 mg 6/6h + ácido folínico 10 a 25 mg VO

Sulfadiazina está associada à cristalúria. Monitorar função renal e sedimento urinário.
Monitorar mielotoxicidade da pirimetamina, em especial neutropenia.
IRIS relacionada a toxoplasmose é rara.

Alternativo (regime preferencial quando a VO não é possível) (16)
SMX-TMP - 25mg/kg de SMX 12/12 horas VO ou EV, por 6 semanas.

Sulfadiazine (se≥ 60 kg: 2 x 3000 mg/dia VO/EV; se < 60 kg: 2 x 2000 mg/dia VO/EV + atovaquone -2 x 1500 mg/dia VO (com alimento) (16)

Alergia ou intolerância à sulfa:
Clindamicina 600mg VO ou EV, 6/6 horas + pirimetamina + ácido folínico, ambos nas mesmas doses descritas acima, por 6 semanas (17).
Pirimetamina se ≥ 60 kg; 1 x 75 mg/dia VO; se < 60 kg: 1 x 50 mg/dia VO+ atovaquone 2 x 1500 mg VO (com alimento) + ácido folínico 10 a 25 mg VO
(16)

Lembrar de fazer profilaxia para PCP.
Pacientes mais graves podem precisar de períodos mais prolongados de tratamento.

Profilaxia secundária:
SMX + TMT 800/160 mg 2 x dia

Alternativos:
Clindamicina 600 mg 3 x dia + pirimetamina 25-50 mg/dia + ácido folínico 10 a 15 mg/dia – necessária
profilaxia adicional para PCP
Atovaquone suspensão 750 a 1500 mg 2 x dia com alimento + pirimetamina 25-50 mg/dia + ácido
folínico 10 a 15 mg/dia

Criptococose
Estima-se que a cada ano, quase 1 milhão casos de meningite criptocócica sejam diagnosticados em todo o mundo sendo a doença responsável
por mais de 600.000 mortes (35). A maior parte dos casos ocorre em pacientes com CD4<100/mm3. A forma mais comum de apresentação é como
meningite subaguda ou meningoencefalite, com febre, mal estar, cefaléia, náuseas,vômitos, aterações do nível de consciência. Sinais de hipertensão
intracraniana podem estar presentes.
É comum haver envolvimento multissistêmico. Lesões cutâneas papulares e umbelicadas,
semelhantes à molusco contagioso, infiltrados pulmonares e sintomas respiratórios podem estar
presentes.

Diagnóstico:

Análise de líquor.
Proteínas geralmente levemente aumentadas, glucose baixa ou normal, pleocitose com predomínio linfocítico. A pressão inicial pode ser elevada
em até 80% dos pacientes(36). A coloração por tinta da China é capaz de identificar leveduras encapsuladas em 60 a 80% dos casos. Em pacientes com
meningoencefalite, a cultura é positiva na primeira semana em cerca de 55% e em 95% dos casos em sangue e líquor, respectivamente.
A pesquisa de antígeno sérico pelo teste de aglutinação com látex é geralmente positivo em infecções meníngeas e não meníngeas e pode estar
positivo semanas antes do início dos sintomas (37).
Se disponível, o ensaio imunocromatográfico de fluxo lateral rápido (CRAG- LFA) é um teste de fácil execução, específico e sensível para o
diagnóstico de meningite criptocócica, que permite fazer o diagnóstico em 10 minutos (36).
O estudo Reality (38) sugere que em pacientes com CD4 abaixo de 50 cm/mm3, profilaxia com 100 mg de fluconazol/dia por 12 semanas,
reduz a incidência de meningite criptocócica e morte.

Tratamento:
14 dias indução, 8 semanas consolidação e profilaxia secundária por 12 meses. Para se o CD4 >100/mm3 e a carga viral ficar
indetectável > 3 meses

Fase de indução: pelo menos duas semanas
Anfotericina B desoxicolato 0,7mg a 1mg/kg/dia, mais flucitosina 100mg/kg/dia dividida em quatro tomadas diárias. As doses devem ser
ajustadas em caso de insuficiência rena. A associação anfotericina B + flucitosina está associada a maior sobrevivência, quando comparada a
anfotericina B sozinha (39).
Na ausência de flucitosina, pode ser usado fluconazol 800mg/dia dividido em duas tomadas diárias(40).
Há estudos que formulações lipídicas de anfotericina B (3 a 4 mg/kg/dia) são preferíveis para pacientes com disfunção renal ou risco de
desenvolvimento desta (41-43).
Se em duas semanas o paciente está evoluindo bem, a coleta do líquor deve ser repetida e, se a
cultura estiver negativa, passamos para a segunda fase do tratamento.
O uso de corticosteroide e manitol na fase de indução não são eficazes para diminuir pressão
intracraniana. O uso de cortisona deve ser restringido para os casos de síndrome de reconstituição
imune (IRIS).

Fase de consolidação: pelo menos 8 semanas
Fluconazol 400 mg/dia

Fase de manutenção: pelo menos 12 meses e duas contagens de células TCD4+ superiores a 100 mm3 com 6 meses de intervalo e CV indectectável >
3 meses(44)
Fluconazol 200 mg/dia
Alternativa: Itraconazol 200 mg/dia

Criptococose extrapulmonar ou pulmonar difusa deve ser tratada da mesma forma que criptococose
do SNC.

Tuberculose do SNC

A meningite tuberculosa (MTB) é a forma mais comum de tuberculose do sistema nervoso
central (TB) e tem alta morbidade e mortalidade. É tipicamente uma doença subaguda com sintomas
que podem persistir por semanas antes do diagnóstico.
Exame de líquor: pleiocitose com predomínio linfocitário, proteína elevada e glicose baixa. O
esfregaço e a cultura rápidos com ácido cefalorraquidiano apresentam sensibilidade relativamente
baixa, mas o rendimento é aumentado com amostras múltiplas, de grande volume. O PCR é altamente
específico, mas a sensibilidade sub-tima impede a exclusão de MTB se um teste for negativo. O
tratamento para MTB deve ser iniciado assim que a suspeita clínica for apoiada por estudos iniciais do
LCR.

Esquema para tratamento da TB meningoencefálica e osteoarticular em adultos e adolescentes (≥ 10 anos)
Fase Intensiva
(2RHZE)(a) – comprimido em dose fixa combinada 150/75/400/275mg – 2 meses
Dose:
Fase de Manutenção
(4RH)(b) – comprimido em dose fixa combinada - 150/75mg – 10 meses
Dose:
(a) RHZE: combinação de rifampicina (R), isoniazida (H), pirazinamida (Z) e etambutol (E).
(b) RH: combinação de rifampicina (R) e isoniazida (H).
Fonte: Adaptado de BRASIL, Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Para Manejo da Infecção Pelo HIV em Adultos. Brasília- DF,
2017(17)

Neurossífilis

A bactéria Gram-negativa Treponema pallidum é o agente causador da sífilis.
Na maioria das PVHIV, as manifestações clínicas da sífilis são semelhantes às pessoas sem infecção pelo
HIV, embora estudos tenham sugerido que a infecção pelo HIV pode afetar a apresentação clínica da sífilis, e
acelerar sua progressão (45-47).
Sintomas neurológicos podem acompanhar sintomas constitucionais da infecção primária aguda e da sífilis
secundária em PVHIV. Poderão ocorrer alterações liquóricas, como pleocitose linfocítica e discreta elevação
proteica. Sífilis latente é definida por reatividade de testes sorológicos, na ausência de sinais e sintomas de
infecção. A sífilis terciária inclui sífilis cardiovascular e goma sifilítica, doença lentamente progressiva que pode
afetar qualquer órgão.
Neurossífilis significa a invasão do sistema nervoso pelo T. pallidum e pode ocorrer em qualquer estágio da
sífilis. Pode afetar o cérebro, a medula espinhal e os nervos cranianos e os pacientes podem permanecer
assintomáticos por anos (48). Em PVHIV, é mais comum concomitância de manifestações clínicas, como, por
exemplo, uveíte e meningite.

Diagnóstico

Todo paciente com infecção por sífilis e sintomas neurológicos ou oftalmológicos deve ser investigado para
neurossífilis.
Testes sorológicos
Não treponêmicos: VDRL e RPR
Treponêmicos: FTA-ABS, TP-PA, CIA, ElA, imunoblot e teste rápido

Exame de líquor:
Já se demonstrou que anormalidades do líquor em PVHIV e sífilis estão associadas a CD4≤ 350 cél/mm3 e títulos
de testes não treponêmicos superiores a 1:32.
Pleocitose com predominância com predomínio mononuclear, aumento de proteínas, VDRL reativo.
RPR no líquor tem sido associado a maior incidência de falso negativos e não é recomendado (49).
A contagem de leucócitos no líquor de PVHIV e sífilis deve levar em consideração se o paciente está ou não em
uso de antirretroviral e com carga viral plasmática indetectável. Se não está em TARV, o ponto de corte
considerado para líquor é de 20 células/µl. Se está em tratamento, o cai para 10 células/µl (50).

Exame de imagem
Áreas de infarto ou hemorragia, em geral nos territórios de artéria cerebral média e artéria basilar, realce meníngeo,
lesões inespecíficas da substância branca e discreta atrofia cerebral podem estar presentes.

Tratamento
Penicilina cristalina aquosa G, 18 a 24 milhões de U /dia, isto é, 3 a 4 milhões de U EV de 4/4 horas ou por
perfusão contínua, durante 10 a 14 dias (nível de evidência AII)

Alternativos:
Penicilina porcaína, 2,4 milhões de U IM uma vez por dia mais probenecide 500 mg (não disponível no nosso
meio), VO, 4 vezes ao dia por 10 a 14 dias (nível de evidência BII). Probenicide está contraindicado para alérgicos
à sulfa.

O tratamento deve ser acompanhado ou logo após o termino da Penicilina Cristalina ou pela administração de
Penicilina Benzatina, 2,4 milhões IM uma vez por semana por 3 semanas consecutivas.

Em alérgicos à penicilina a dessensibilização para este medicamento deve ser considerado.

O uso de ceftriaxone, 2 g/dia por 10 a 14 dias pode ser um tratamento alternativo (BII) (51).

Indicativos de melhora:
1- Redução da pleocitose no líquor.
2- Queda do VDRL no líquor- mais lenta.


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MENINGITES E ENCEFALITES

Marco Antonio Sales Dantas de Lima

Introdução

As infecções no sistema nervoso são um grupo heterogêneo de doenças provocadas por vários agentes
etiológicos e com evoluções e prognósticos distintos. Apesar de os processos infecciosos do sistema nervoso
central (SNC) frequentemente levarem ao acometimento tanto do parênquima encefálico quanto das meninges
(meningoencefalites), em muitos casos, um dos compartimentos descritos acima é mais acometido, definindo
assim as encefalites ou meningites. O reconhecimento clínico destas síndromes neurológicas, associado a
características do hospedeiro e dados epidemiológicos permitem uma abordagem organizada e com maior chance
de sucesso terapêutico.

Epidemiologia

As meningites são as infecções mais frequentes do SNC. Na grande maioria dos casos, são provocadas por
vírus e estão associadas a um bom prognóstico e resolução espontânea. Embora muitos vírus já tenham sido
descritos como causa de meningite, os mais frequentemente implicados são os enterovírus, Herpes simples (HSV)
tipo 2 e o vírus Varicela Zoster (VZV)(1). Meningite por vírus da imunodeficiência humana (Human
Immunodeficiency Virus – HIV) pode ocorrer em indivíduos durante a infecção primária ou qualquer momento do
curso da doença. Existe uma variação sazonal na incidência das meningites virais com um aumento no número de
casos no verão ou durante as epidemias.
No caso das meningites bacterianas agudas, Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae são as
principais responsáveis em todo o mundo. Contudo, indivíduos apresentam uma suscetibilidade variável a
determinados agentes etiológicos dependendo da idade, estado de vacinação do indivíduo, presença de
comorbidades (traumatismo cranioencefálico, imunossupressão, alcoolismo, diabetes) ou história de procedimento
neurocirúrgico recente (Tabela 1). Infecções por Listeria monocytogenes ocorrem preferencialmente em grávidas,
pacientes acima dos 50 anos, em uso de corticóides ou com defeitos da imunidade celular. Staphylococcus aureus
e bacilos gram negativos são responsáveis por infecções após procedimentos neurocirúrgicos. Streptococcus
pneumoniae é observado frequentemente em pacientes com fístulas liquóricas decorrentes de fraturas de base do
crânio(2).

Tabela 1: agentes etiológicos responsáveis por meningite bacteriana
Grupo Bactérias
< 3 meses S. agalactiae, E. coli, L. Monocytogenes
> 3 meses e <18 anos N. meningitidis, H. influenzae, S. Pneumoniae
>18 anos e < 50 anos N. Meningitidis e S. Pneumoniae
S. pneumoniae, N. meningitidis,
> 50 anos
L monocytogenes, gram-negativos
Immunosupressão L. monocytogenes, gram-negativos, S.pneumoniae
TCE, neurocirurgia S.aureus, gram-negativos, S.pneumoniae

Encefalites virais podem ocorrer em todas as idades, porém quadros mais graves são observados nos
extremos (crianças e idosos)(3). A causa mais comum em todo mundo é o Herpes simples tipo 1, que ocorre de
forma esporádica(1,4,5). Vários vírus são reconhecidos como causas de encefalite, mas a frequência de alguns
destes diminuiu devido a maior cobertura vacinal da população tais como: VZV, caxumba, sarampo. Outros podem
causar encefalites durante epidemias como Influenza e enterovírus 71. Citomegalovírus (CMV) e herpesvírus
humano tipo 6 (HHV-6) são responsáveis por casos em pacientes imunossuprimidos(5).
Arboviroses são causas importantes de encefalite em todo mundo. Encefalite japonesa é frequente no
oriente e o vírus da febre do oeste do Nilo é uma importante causa na América do Norte. Em nosso meio,
encefalites por dengue são observadas há anos e maios recentemente, epidemias de Zika e Chikungunya
resultaram em diversos casos com manifestação neurológica(6,7).
Raiva ocorre através da inoculação da saliva do animal infectado. Embora cada vez menos frequente no
país, ainda ocorre através da transmissão de animais domésticos (cães e gatos) bem como de selvagens
(macacos, raposas e morcegos)

Diagnóstico clínico

A maior parte dos pacientes busca atendimento médico com horas ou poucos dias após o surgimento dos
sintomas. Manifestações clínicas características de meningite aguda são cefaleia, febre, sinais de irritação
meníngea. A cefaleia geralmente é holocraniana, constante e de forte intensidade. A febre é variável, porém na
maior parte dos casos, é elevada. Sinais de irritação meníngea, embora muito valorizados para o diagnóstico, têm
baixa sensibilidade e podem surgir somente tardiamente na evolução do quadro(8). Sua ausência não afasta o
diagnóstico. Alteração do nível de consciência pode ocorrer em graus variados, desde sonolência até coma.
A presença de um sinal da tríade da meningite (febre, cefaleia e sinais meníngeos) ocorrer em quase 100%
dos casos, porém a tríade completa é observada em menos de 50% dos casos(9). A presença de petéquias e
lesões purpúricas palpáveis ocorrem em algumas infecções bacterianas, em particular, por Neisseria meningitidis.
Sinais de acometimento do tronco cerebral (ataxia e paralisia de nervos cranianos) podem ocorrer em pacientes
com infecção por Listeria monocytogenes. Crises convulsivas e sinais focais ocorrem em cerca de 20% dos casos
e podem representar lesões parenquimatosas cerebrais decorrentes de empiemas, abscessos e vasculite.
Clinicamente, não há como distinguir casos de meningite bacteriana de casos de meningite viral. Ambas
podem apresentar-se com quadro neurológico semelhante. Entretanto, nos casos de meningite viral, geralmente as
manifestações são mais brandas e o estado geral está preservado. A presença de achados clínicos sistêmicos
como exantema, diarreia, artralgias e sintomas respiratórios podem estar presentes dependendo do vírus
envolvido.
O acometimento preferencial do parênquima cerebral, ao invés das meninges, nas encefalites determina o
quadro clínico. Na maior parte dos casos, há febre associada a crises epiléticas, alteração do nível de consciência
e/ou comportamento. Sinais focais são mais frequentes do que nas meningites e refletem a localização das lesões.
A presença de outras manifestações neurológicas ou sistêmicas podem ajudar na determinação do correto
diagnóstico(3). Por exemplo, a presença de parotidite é sugestiva de caxumba, paralisia flácida ocorre em
infecções por enterovírus ou vírus da febre do oeste do Nilo, um rash com distribuição em um dermátomo sugere
VZV e a presença de sintomas respiratórios são frequentes em paciente com Influenza.
A apresentação clínica da encefalite por HSV é, na maioria das vezes, semelhante à de outras encefalites
virais. Contudo, devido a uma predileção pelo acometimento da porção inferomedial dos lobos frontal e temporal,
achados como anosmia, alucinações olfativas e gustatórias, crises epilépticas disperceptivas, alterações de
comportamento, afasia e hemiparesia podem ser observados.

Diagnóstico laboratorial

Nos pacientes com suspeita de meningite ou encefalite, um exame de imagem (tomografia computadorizada
ou ressonância magnética) de deve ser solicitado antes da realização de punção lombar nas seguintes condições:
presença de déficits neurológicos focais; presença de edema de papila; relato de crises epilépticas; história de
doença neurológica prévia; pacientes imunossuprimidos e alteração do nível de consciência(10). Entretanto a
realização destes exames não deve postergar o início de terapia empírica como explicado abaixo.
A ressonância magnética (RM) de crânio é o exame de escolha, mas a tomografia computadorizada (TC) de
crânio, pode ser útil inicialmente já que é mais facilmente disponível e sua realização é mais rápida, facilitando a
avaliação de pacientes com agitação psicomotora ou instabilidade hemodinâmica. Nos casos de encefalite por
HSV-1, a TC de crânio mostra áreas de hipodensidade em um ou ambos lobos temporais associadas ou não à
captação irregular de contraste ou efeito de massa. Na RM de crânio, áreas de aumento de sinal nas sequências
T2 e FLAIR são observadas na região frontotemporal e insular com graus variáveis de edema e captação de
contraste(11). Em 10% dos casos, nenhuma alteração é encontrada.
A análise do líquido cefalorraquiano (LCR) é essencial para o diagnóstico das encefalites e meningites.
Informações iniciais obtidas a partir da avaliação da celularidade total e diferencial, dosagens dos níveis de
proteínas e glicose podem direcionar o diagnóstico em relação a possíveis etiologias (Tabela 2). Os níveis de
lactato também se encontram elevados nas meningites bacterianas, porém especificidade é limitada porque níveis
semelhantes podem ser observados em outras infecções do SNC como encefalite herpética.

Tabela 2: aspecto do LCR nas principais infecções do sistema nervoso central
Etiologia Aspecto Celularidade PTN Glicose
Bacteriana Turvo ou purulento PMN Diminuída
Viral Claro LMN Normal
Tuberculosa Turvo LMN Diminuída
Fúngica Claro ou turvo LMN N ou Normal ou diminuída
Parcialmente tratada Claro ou turvo Variável Normal ou diminuída
Nas meningites bacterianas, a análise do LCR através da coloração de Gram permite a identificação de
bactérias em mais de 2/3 dos casos, porém a sensibilidade é variável dependendo da bactéria causadora.
Enquanto a sensibilidade para Listeria monocytogenes é de 25%, para Haemophilus influenzae é de 50%, 70-90%
para meningococos e é superior a 90% para pneumococos(9,12).
A cultura é positiva em 70-90% dos casos antes do início de tratamento antibiótico, porém o uso prévio de
antibióticos pode reduzir a possibilidade do diagnóstico para < 60%(9). Nestes casos, o emprego do teste de
aglutinação por látex pode ser útil para o diagnóstico rápido de meningite. Outra técnica especialmente útil nestas
situações é a reação em cadeia de polimerase (polymerase chain reaction-PCR). Diversos estudos em outros
países demonstraram uma alta sensibilidade e especificidade nos casos de meningite bacteriana, mesmo em
pacientes já tratados com antibióticos(13). No nosso meio, ainda é pouco empregada e não permite a
determinação do perfil de susceptibilidade aos antibióticos, o que é uma desvantagem quando comparada a
cultura.
Hemoculturas devem obtidas em todos os casos, sempre que possível, antes do início do tratamento
antibióticos e são importantes para o isolamento dos agentes bacterianos responsáveis em casos onde a punção
lombar é contraindicada. A sensibilidade inicialmente é de 40-60% para meningococos e 75% para pneumococos,
mas reduz para 20% após o início do tratamento(9,12).
Nos casos de suspeita de meningites e encefalites virais, o padrão mais frequentemente encontrado é de
pleocitose (geralmente inferior a 500 células/ mm3) com predomínio de linfócitos, níveis de proteínas normais ou
levemente aumentados e glicose normal ou levemente diminuída. Hipoglicorraquia não é frequente em infecções
virais, mas pode ocorrer eventualmente em casos de caxumba ou vírus da coriomenigite linfocítica.
A análise do LCR por PCR auxilia o diagnóstico de forma rápida e precisa nos casos virais e tornou-se ou o
padrão ouro para o diagnóstico das infecções por enterovírus, herpesvírus e arboviroses(14). A determinação dos
títulos de anticorpos contra diversos vírus em amostras pareadas na fase aguda e de convalescença pode ser
utilizada, mas a desvantagem é que o diagnóstico é feito de forma retrospectiva.
No caso de encefalite por HSV-1, a sensibilidade e especificidade do PCR é superior a 90% precocemente.
Entretanto, o resultado pode ser negativo nas primeiras 24-48 horas do quadro(4,5). Nestas situações, o exame
deve ser repetido em um a três dias nos casos suspeitos. O tratamento com aciclovir não diminui a sensibilidade
durante a primeira semana.

Abordagem terapêutica

A abordagem inicial dos pacientes com infecções do SNC busca a estabilização respiratória e circulatória.
Os objetivos iniciais são: garantir a proteção de vias aéreas e ventilação, tratamento do choque, controle da
hipertensão intracraniana e crises epilépticas.
Em casos onde há diminuição do nível de consciência, a intubação orotraqueal e ventilação mecânica deve
ser realizada para proteção de via aéreas (escala de coma de Glasgow <8). No caso de choque séptico,
cristaloides e agentes inotrópicos podem ser utilizados para garantir uma pressão arterial média entre 70-100
mmHg.
A hipertensão intracraniana é uma complicação frequente nas meningites e encefalites. As medidas para
controle incluem o posicionamento da cabeceira a 30°, uso de agentes osmóticos (salina hipertônica ou manitol) e
hiperventilação. Nos casos de dilatação ventricular observada nos exames de imagem, punções lombares de
repetição ou derivação ventricular podem ser necessárias para controle da pressão intracraniana. Nos casos de
encefalite herpética com grande edema de lobo temporal, a realização de craniectomia descompressiva pode ser
necessária. Em pacientes cujo exame de imagem mostre risco de herniação cerebral, a monitorização da pressão
intracraniana pode ajudar na tomada de decisões
Embora frequentemente utilizada na prática clínica, não há evidências que justifiquem o emprego de drogas
antiepiléticas de forma profilática. O uso não justificado pode resultar em efeitos adversos ou interferir nos níveis
séricos de antibióticos ou outras drogas empregadas. Em pacientes com alteração do nível de consciência sem
etiologia definida ou com movimentos involuntários, a monitorização eletroencefalográfica pode auxiliar na
determinação de estado de mal não convulsivo.
A instituição de terapia antibiótica para os casos suspeitos de meningite bacteriana deve ser realizada o
mais brevemente possível após coleta de hemoculturas e LCR. Entretanto, a demora no início do tratamento é
frequente para a realização de exames de imagem para descartar lesões expansivas do SNC(10). Quando a
realização destes exames for imprescindível (presença de sinais focais, papiledema), o tratamento empírico deve
ser instituído após a obtenção de hemoculturas. Existe uma excessiva preocupação de que o uso de antibióticos
possa prejudicar a análise do LCR e diminuir o rendimento dos métodos diagnósticos, porém o isolamento em
cultura e a positividade na coloração de Gram permanecem elevadas por horas após a primeira dose de antibiótico,
com a exceção da infecção por meningococos.
O esquema antibiótico é baseado em drogas com ação bactericida e boa penetração no sistema nervoso
central e direcionado às bactérias mais prováveis em cada situação(2,15).
Pacientes imunocompetentes entre 18-50 anos: Ceftriaxona ou cefotaxima + vancomicina.

Pacientes acima dos 50 anos: Ceftriaxona ou cefotaxima + vancomicina + ampicilina.
Pacientes com alterações da imunidade celular: cefepima ou meropenem+ ampicilina+
vancomicina.
Pacientes com fístula liquóricas: vancomicina+ ceftriaxona ou cefotaxima ou ceftazidima.
Pacientes em pós-operatório de neurocirurgia ou trauma: vancomicina + ceftazidima ou cefepima
ou meropenem.
Uma vez a bactéria identificada e seu perfil de susceptibilidade determinado, o esquema pode ser ajustado
de acordo (Tabela 3), levando em consideração possíveis ajustes devido a função renal ou hepática(2).
Tabela 3: Doses de antibióticos utilizados para tratamento de infecções do sistema nervoso central
Antibiótico Dose
Penicilina cristalina 4.000.000 IV 4/4h
Oxacillina 2 gramas IV 4/4h
Cefotaxima 2 gramas IV 4/4h a 6/6h
Ceftazidima 2 gramas IV 8/8h
Ceftriaxona 2 gramas IV 12/12h
Cefepima 2 gramas IV 8/8h
Rifampicina 600 mg VO 1x dia
Amicacina 5 mg/kg IV 8/8h
Gentamicina 1,7 mg/kg IV 8/8h
Ampicillina 2 gramas IV 4/4h
Aztreonam 2 gramas IV 6/6h a 8/8h
Moxifloxacino 400 mg IV 1x dia
Ciprofloxacino 400 mg IV 8/8h a 12/12h
Cloranfenicol 1 -1,5 grama IV 6/6h
Meropenem 2 gramas IV 8/8h
Trimetoprim + sulfametoxazol 5 mg/kg IV 6/6h a 12/12h
Vancomicina 15 -20 mg/kg IV 8/8h a 12/12h

O tempo de tratamento é variável e depende da bactéria isolada: Neisseria meningitidis- 5 a 7 dias;
Haemophilus influenzae- 7-10 dias; Streptococcus pneumoniae- 10 a 14 dias; Staphylococcus aureus- 14 dias;
Listeria monocytogenes e bacilos gram negativos- 21 dias(2,16).
O uso de corticoides antes do início do tratamento antibiótico reduz a mortalidade e sequelas neurológicas
(perda auditiva) nas meningites bacterianas. Embora os estudos mostrem resultados positivos para o uso de
corticoides principalmente na meningite por pneumococos(17), durante a avaliação inicial, esta informação ainda
não é conhecida. Deste modo, nos casos suspeitos de meningite bacteriana, está indicado o uso de
corticoides(18). O esquema mais utilizado é o de dexametasona 10 mg por via intravenosa 10-20 minutos antes ou
simultaneamente à primeira dose de antibiótico e a seguir de 6/6 horas por quatro dias.
Os casos de meningite viral frequentemente apresentam boa evolução e o tratamento é sintomático.
Repouso, hidratação, antieméticos e anti-inflamatórios são suficientes na maioria dos casos.
Não há tratamento específico para a maioria das infecções virais associadas a encefalites. Contudo a
encefalite por HSV-1 é a mais prevalente e está associada a uma alta mortalidade se não tratada imediatamente.
Até a confirmação da etiologia, casos suspeitos de devem ser considerados como tal e o tratamento com aciclovir
deve ser administrado. A dose é de 10mg//kg de 8/8h por via intravenosa. Nos casos confirmados de infecção por
HSV-1ou HSV-2, o tratamento deve ser mantido por 14-21 dias(4). Se tratada rapidamente, a mortalidade é de 20-
30%. Quando o aspecto radiológico não for característico e o PCR para HSV-1/2 for negativo, a medicação pode
ser suspensa com segurança. Em casos duvidosos, onde o PCR é negativo e nenhum outro diagnóstico foi
estabelecido, aciclovir na dose acima deve ser mantido por 10 dias. Encefalites pelo vírus Varicela zoster devem
ser tratados de forma semelhante. Nos casos de encefalite por CMV, ganciclovir (5mg/kg 12/12h) e foscarnet
(90mg/kg 12/12h) por via intravenosa em associação é o tratamento de escolha, porém ambas as drogas podem
ser utilizadas em monoterapia. Pacientes com encefalite por HHV-6 devem ser tratados com ganciclovir ou
foscarne t(5). Não há indicação para o uso de corticoides nas encefalites virais.

Prevenção

Existem vacinas para Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae e sua
utilização em determinados grupos susceptíveis além das crianças pode reduzir o risco de meningite(19).
Vacinação para pneumococos está indicada nos indivíduos acima de 65 anos, pacientes com esplenectomia ou
outra forma de imunossupressão e pacientes com fístulas liquóricas(15); para meningococos em indivíduos que
viaja para áreas de alta endemicidade, paciente com esplenectomia e imunossupressão e durante surtos(20) e
para H. influenzae em pacientes com esplenectomia.
Quimioprofilaxia para Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis está indicada para contatos próximos
dos casos suspeitos e pode ser realizada com rifampicina ou ceftriaxona para ambas as bactérias. Ciprofloxacino é
uma opção para meningococos(2,20).


1. Kupila L, Vuorinen T, Vainionpää R, Hukkanen V, Marttila RJ, Kotilainen P. Etiology of aseptic
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20. Cohn AC, MacNeil JR, Clark TA, Ortega-Sanchez IR, Briere EZ, Meissner HC, et al. Prevention
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Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep Morb Mortal Wkly Rep Recomm Rep. 2013
Mar 22;62(RR-2):1–28.

MANEJO DAS INFECÇÕES INTRA-ABDOMINAIS

Tatiana Silva Dantas

Introdução

As Infecções intra-abdominais (IIA) são importante causa de morbidade e mortalidade. O diagnóstico e
controle precoce do foco para parar a contaminação subsequente, a terapia antimicrobiana adequada, ditada pelos
fatores de risco do paciente e rápida ressuscitação do paciente crítico são os pilares do manejo dessas infecções.1
O uso judicioso, cuidadoso e racional dos antimicrobianos integra a boa prática médica. Esta atitude
maximiza a utilidade e eficácia terapêutica do tratamento e minimiza o risco de infecções emergentes e a seleção
de bactérias resistentes. O uso indiscriminado e excessivo de antimicrobianos é descrito como principal fator de
risco para emergência dessas bactérias. Uma força tarefa internacional e multidisciplinar desenvolveu, em 2016,
uma diretriz com os princípios gerais da antibioticoterapia no paciente com infecção intra-abdominal para aumentar
ativamente a conscientização sobre o uso racional e judicioso de antimicrobianos no cenário atual das IIA. (AGORA
-Antimicrobials: A Global Alliance for Optimizing their Rational Use in Intra-Abdominal Infections). O objetivo deste
documento é aumentar o conhecimento médico e melhorar o comportamento ao prescrever um antimicrobiano2. No
mesmo ano, o painel de especialistas da Sociedade Mundial de Cirurgia de Emergência (World Society of
Emergency Surgery - WSES) reuniu-se para desenvolver o consenso sobre todos os aspectos no manejo das
infecções intra-abdominais, publicado em 20171, principal revisão utilizada para as desenvolver este documento.

Resistência em IIA

O estudo CIAOW (Complicated intra-abdominal infections worldwide observational study) identificou o perfil
de resistência de amostras intra-operatórias de pacientes com infecção intra-abdominal de 68 hospitais de outubro
de 2012 a março de 2013. Enterobactérias produtoras de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) foram
identificadas em 13.7% (75/548) de todas as E. coli isoladas, enquanto K. pneumoniae produtoras de ESBL
respresentou 18.6 % (26/140) de todas as K. pneumoniae isoladas. Enterobactérias produtoras de ESBL foram
mais prevalentes nas infecções intra-abdominais relacionadas à assistência de saúde do que nas infecções de
origem comunitária. Nas amostras de pacientes com infecção relacionada à assistência à saúde, E. coli ESBL
correspondeu a 20.6% (19/92) de todas as E. coli isoladas, enquanto , K. pneumoniae produtoras de ESBL foram
isoladas em 42.8 % (15/35) de todas as K. pneumoniae isoladas3.
As infecções por Enterobactérias produtoras de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) tem como
principal fator de risco a internação hospitalar prévia e assistência médica mesmo fora do hospital, como clínicas
de longa permanência, serviços de hemodiálise, quimioterapia e home-care (Infecções Relacionadas a Assistência
de Saúde) e o uso prévio de antimicrobiano. Contudo, está aumentando a incidência de infecções por esses
patógenos em pacientes com infecções comunitárias, sem os fatores de risco clássicos para bactérias
mutirresistentes. Em todo mundo, a prevalência de ESBL em infecções intra-abdominais está aumentando.2
Estas bactérias representam uma ameaça emergente devido a limitadas opções terapêuticas, dificultando a
escolha apropriada da terapia empírica em pacientes com infecções intra-abdominais. O desafio do médico é
garantir a terapia empírica adequada de acordo com os fatores de risco individuais do paciente e patógenos
prováveis da infecção intra-abdominal.3

Definições

Infecções intra-abdominais abrangem uma variedade de condições patológicas que variam desde uma
apendicite aguda não complicada à peritonite fecal generalizada. Como regra geral, qualquer foco de infecção
identificado, deve ser controlado o mais precocemente possível. A urgência do tratamento é determinada pelos
órgãos afetados, pela velocidade da progressão e piora dos sintomas e sinais clínicos e da condição fisiológica
apresentada pelo paciente.
Não existe uma classificação completa que inclua o foco da infecção, extensão anatômica da infecção,
patógeno provável, fator de risco para germes multirresistentes (MR) e a condição clínica do paciente. A
classificação mais simples e universalmente aceita é de IIA não complicada e complicada.
É considerada infecção não complicada aquela que acomete apenas um órgão e não dissemina para o
peritônio. Pacientes com IIA não complicada podem ser tratados apenas com antibioticoterapia ou controle
cirúrgico. Quando indicada cirurgia antibioticoterapia deverá ser mantida apenas 24h venoso no pós-operatório
Ex. Diverticulite aguda, colecistite aguda, apendicite aguda.
É considerada Infecção complicada, aquela que extrapola os limites do órgão infectado, causando tanto
peritonite localizada quanto disseminada, sendo o tratamento indicado:
o controle cirúrgico (para parar a evolução da contaminação);

antibioticoterapia empírica baseada nos fatores de risco do paciente;
manejo da sepse.
Peritonite é classificada em primária, secundária e terciárias.
Primária é a infecção bacteriana difusa sem perda da integridade do trato gastrointestinalna ausência de um
foco identificável durante a exploração cirúrgica. Normalmente ocorre na infância e em pacientes cirróticos.
A secundária, é a forma mais comum de peritonite, definida como infecção aguda do peritônio resultante da
perda da integridade do trato gastrointestinal, como perfuração de úlcera gástrica, ou invasão de órgão
infectado, como apendicite gangrenosa. Descência de anastomose é causa de peritonite secundária.
A peritonite terciária é a infecção recorrente da cavidade peritoneal após peritonite primária e secundária. Ë
também definida como peritonite persistente.

Diagnóstico Microbiológico

O isolamento da bactéria permite ajuste terapêutico e descalonamento. E ainda, para estabelecer a
epidemiologia local, mesmo das infecções comunitárias (nestas, ajuda a reconhecer a mudança do perfil de
resistência das enterobactérias). Orientações para coleta de material clínico:
1 a 2 ml de líquido, tecido ou pus – seringa ou frasco estéril.

5 a 10 ml de líquido peritoneal em frasco de hemoculturas para aeróbio e anaeróbio
Não é recomendado coleta de swab de ferida e nem material de dreno.

Terapia Antimicrobiana Empírica

A escolha correta do antibiótico reduz a incidência de infecção de ferida operatória, formação de abscesso e
reoperação. Sartelli et al. 1 destacam a análise individual do paciente quanto aos fatores de risco para infecção
intra-abdominal por bactérias multirresistentes nas infecções de origem comunitária. Recomendamos consulta à
Comissão de Controle de Infecção Hospitalar para assessoramento quanto à escolha terapêutica empírica inicial,
principalmente das infecções hospitalares, cuja epidemiologia local é conhecida.
Princípios da terapia empírica:
1. Epidemiologia local;
2. Fator de risco individual do paciente para gemes multirresistentes;
3. Gravidade da infecção;
4. Sítio da infecção;
De acordo com A Sociedade de Infecção Cirúrgica em conjunto com a Sociedade Americana de Doenças
Infecciosas4, devemos avaliar o risco do paciente ao iniciar a terapia para IIA. Avaliar o risco de desfecho
desfavorável em pacientes com infecção intra-abdominal é importante na definição do controle do foco e escolha
do antimicrobiano. Recomendações específicas:
Fatores fenotípicos e fisiológicos do paciente: sinais de sepse ou choque séptico, extremos de idade,
comorbidades, extensão da infecção e presença de bactérias multirresistentes.
Definir se a infecção é comunitária ou relacionada à assistência hospitalar.
Identificar os fatores de risco para bactérias multirresistentes:
hospitalização por 48h nos últimos 90 dias;
residentes em instituições de longa permanência nos últimos 30 dias;
pacientes que receberam medicações intravenosas, cuidado de feridas, pacientes em hemodiálise;
uso prévio de antimicrobiano nos últimos 3 meses e;
pacientes com colonização ou infecção prévia por bactérias multirresistentes.
1. Controle do foco: é considerado fundamental no tratamento da maioria dos pacientes com infecção intra-
abdominal. O objetivo é remover o os fluidos e tecidos infectados para prevenir a disseminação da infecção.
2. Quanto a antibioticoterapia empírica destacamos as seguintes recomendações:
1. Infecção Intra-abdominal de origem comunitária em pacientes de baixo risco:
A recomendação não inclui cobertura para Pseudomonas sp e Enterococcus sp. A indicação de cobertura
para Enterobactérias produtoras de ESBL deve-se a elevada prevalência desses patógenos em IIA,
principalmente na América Latina, Ásia e Sul da Europa e ainda, as cepas produtoras de ESBL são
frequentemente resistentes às quinolonas. O uso de quinolonas deverá ser alternativa terapêutica para
alérgicos aos beta-lactâmicos devido aumento da prevalência da resistência a estes agentes.
1. Infecção Intra-abdominal de origem comunitária em pacientes de alto risco:

A recomendação inclui cobertura para Pseudomonas sp e Enterococcus sp. A terapia com Piperacilina-
Tazobactam não é recomendada nas áreas com elevada prevalência de Enterobactérias produtoras de
ESBL. Para pacientes críticos, associar terapia antifúngica devido elevada mortalidade, principalmente nas
perfurações do trato gastrointestinal.

Dose recomendada para função renal normal adaptado de Sartelli et al.1 , Mazuski et al. 4
IIA COMUNITÁRIA

SEM SINAIS DE GRAVIDADE
SEM FATOR DE RISCO PARA ESBL
Antibiótico Dose
Amoxicilina /Clavulanato 1,5g IV de 8/8h
Ceftriaxone + 2g IV 24/24h
Metronidazol 1g IV ataque 500mg IV de 6/6h de manutenção
Cefotaxime + 2g IV 8/8h
Para alérgico a Beta-lactâmico
Ciprofloxacino + 400mg IV 12/12h
Moxifloxacino 400mg IV 24/24h
IIA COMUNITÁRIA

COM FATOR DE RISCO PARA ESBL
Antibiótico Dose
Ertapenem 1g IV de 24/24h
100mg IV de ataque e 50mg IV de 12/12h de
Tigeciclina
manutenção

IIA COMUNITÁRIA

COM SINAIS DE GRAVIDADE
SEM FATOR DE RISCO PARA ESBL
Antibiótico Dose
Piperacilina-Tazobactam 4,5g IV de 6/6h
Cefepime + 2g IV de 8/8h

IIA COMUNITÁRIA

COM FATOR DE RISCO PARA ESBL
Antibiótico Dose
Meropenem 2g IV de 8/8h
Imipenem 1g IV de 6/6h

IIA COMUNITÁRIA

FATOR DE RISCO PARA INFECÇÃO POR ENTEROCOCCI
(incluindo imunocomprometidos e pacientes com uso prévio de antimicrobianos, que não estiverem
em uso de Piperacilina/tazobactam ou Imipenem, drogas ativas contra Enteococcus sensíveis a
ampicilina)
Antibiótico Dose
Ampicilina 2g IV de 6/6h

IIA COMUNITÁRIA

COM RISCO DE INFECÇÃO FÚNGICA INVASIVA POR INFECÇÃO NO TRATO
GASTROINTESTINAL SUPERIOR:
Equinocandina Dose
Anidulafungina 200mg IV de ataque e 100mg IV de manutenção 24/24h
Micafungina 100mg IV 24/24h
Caspofungina 70mg de ataque e 50mg IV de manutenção 24/24h

IIA HOSPITALAR

SEM FATOR DE RISCO PARA BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES (uso prévio de antimicrobiano,
proveniente de home-care, instituições de longa permanência, cateterizado, hemodiálise,
quimioterapia, pós-operatório de IIA até 30 dias da cirurgia)
Antibiótico Dose
Piperacilina/Tazobactam 4,5g IV de 6/6h

IIA HOSPITALAR

COM FATOR DE RISCO PARA BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES (uso prévio de antimicrobiano,
proveniente de home-care, instituições de longa permanência, cateter de hemodiálise ou de
quimioterapia, pós-operatório de IIA)
Antibiótico Dose
Meropenem + 1g IV de 8/8h
Ampicilina 2g IV de 6/6h
Imipenem 1g IV de 6/6h
Regime Poupador De Carbapenêmico
Piperacilina/Tazobactam + 4,5g IV de 6/6h
Tigeciclina 100mg IV de ataque e 50mg IV de 12/12h de manutenção
Para alergia a beta-lactâmicos, terapia combinada com:
Amicacina 15-20 mg/kg IV de 24/24h
Para pacientes sem sinais de gravidade com risco de infecção fúngica invasiva:
Fluconazol 800mg dose de ataque e manutenção 400 mg/kg IV 24/24h

IIA HOSPITALAR

COM FATOR DE RISCO PARA BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES (uso prévio de antimicrobiano,
proveniente de home-care, instituições de longa permanência, cateter de hemodiálise ou de
quimioterapia, pós-operatório de IIA)
Antibiótico Dose
(Meropenem ou
Imipenem) + 1g IV de 8/8h
(Vancomicina ou 1g IV de 6/6h
25-30mg/kg IV de ataque e 15-20mg/kg/dose de 12/12h
Teicoplanina) 12mg/kg IV 12/12h por 3 doses e manutenção 12mg/kg IV 24/24h

Regime Poupador de Carbapenêmico
Ceftolozane/Tazobactam
1,5g IV de 8/8h
Ou

Ceftazidime /avibactam
2,5g IV de 8/8h
+

Metronidazol
1g IV ataque 500mg IV de 6/6h de manutenção
+

Vancomicina
25-30mg/kg IV de ataque e 15-20mg/kg/dose de 12/12h
Ou

Teicoplanina
12mg/kg IV 12/12h por 3 doses e manutenção 12mg/kg IV 24/24h

PARA PACIENTES COM RISCO DE INFECÇÃO POR ENTEROCOCCUS RESISTENTES A
VANCOMICINA (VRE): infecção ou colonização prévia por enterococcus sp., pacientes
imunocomprometidos, pacientes com longa permanência em UTI ou uso recente de
vancomicina
Linezolida 600mg IV de 12/12h
Ou
Daptomicina 6mg/kg IV 24/24h
PARA PACIENTES COM INFECÇÃO POR ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES A
CARBAPENÊMICOS(ERC):4
Terapia combinada de CARBAPENÊMICO +
Amicacina 15-20 mg/kg IV de 24/24h
Ou
Polimixina B 25.000UI/kg de ataque e manutenção 15.000UI/kg de 12/12h
Ou
Tigeciclina (não indicado para 100mg IV de ataque e 50mg IV de 12/12h de manutenção
Pseudomonas sp)

Infecção Intra-abdominal de origem hospitalar 4: Antibioticoterapia de amplo espectro, incluindo um
carbapenêmico, tem melhor eficácia nos estudos. Uma enorme variedade de bactérias multirresistentes pode
causar infecção intra-abdominal de origem hospitalar. A flora hospitalar é o mais importante aspecto a ser
considerado e varia de acordo com perfil de cada Hospital.

PARA PACIENTES COM SINAIS DE GRAVIDADE COM RISCO DE INFECÇÃO FÚNGICA
INVASIVA: cirurgia prévia, uso prévio de antimicrobianos de amplo espectro, pancreatite, uso
de nutrição parenteral, presença de cateter venoso, comorbidades que incluem Diabetes
mellitus, doença cardíaca, falência renal, imunossupressão e múltiplos sítios colonizados por
Candida sp.
Equinocandina Dose
Anidulafungina 200mg IV de ataque e 100mg IV de manutenção 24/24h
Micafungina 100mg IV 24/24h
Caspofungina 70mg de ataque e 50mg IV de manutenção 24/24h

ANTIBIÓTICOS UTILIZADOS PARA TRATAR VIA BILIAR
Elevada penetração biliar Baixa penetração biliar
Piperacilina/Tazobactan Ceftriaxone
Tigeciclina Cefotaxime
Amoxicilina/Clavulanato Meropenem
Ciprofloxacino Ceftazidime
Ampicilina/Sulbactam Vancomicina
Cefepime Amicacina
Levofloxacino Gentamicina
Imipenem

Terapia antimicrobiana guiada por cultura, principais patógenos em IIA2
Enterococci Enterococci Bacilo
Enterobactérias Pseudomonas
ANTIBIÓTICO Enterococci resistente a resistente a Enterobactérias gram-negativo
produtoras de ESBL aeruginosa
ampicilina vancomicina anaeróbico
Penicilins/inibidor de
betalactamase
Amoxicilina/clavulanato + - - + - - +
Ampicilina/sulbactam + - - + - - +/-
Piperacilina-Tazobactam + - - + +/- + +
Carbapenêmicos
Ertapenem - - - + + - +
Imipenem +/- - - + + + +
Meropenem - - - + + + +
Fluoroquinolonas
Ciprofloxacino - - - + - + -
Levofloxacino +/- - - + - +/- -
Moxifloxacino +/- - - + - - +/-
Cefalosporinas
Ceftriaxone - - - + - - -
Ceftazidime - - - + - + -
Cefepime - - - + +/- + -
Ceftolozane/Tazobactam - - - + + + -
Ceftazidime/avibactam - - - + + + -
Aminoglicosídeos
Amicacina Sinergismoa Sinergismoa Sinergismoa + + + -
a a a
Gentamicina Sinergismo Sinergismo Sinergismo + + + -
Glicopeptídeos
Vancomicina + + - - - - -
Teicoplanina + + - - - - -
Linezolida + + + - - - -
Tigeciclina + + + + b
+ b - +
Metronidazol - - - - - - +
Polimixina B/colistina - - - + c
+ c + -
a
Sinergismo com outros agentes
b
Tigeciclina não possui atividade contra Pseudomonas, Proteus, Providencia e Morganella
c
PolimixinaB /colistina não possuem atividade contra Proteus, Providencia, Morganella e Serratia.
Conclusão

Na era da elevada prevalência de bactérias multirresistentes, mesmo em infecções comunitárias, o
médico deve estar atento e saber reconhecer os fatores de risco individuais do paciente para aumentar a
chance de acertar a terapia.


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2. Sartelli et al. Antimicrobials: a global alliance for optimizing their rational use in intra-abdominal infections
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3. Sartelli et al. Complicated intra-abdominal infections worldwide: the definitive data of the CIAOW Study. World
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4. Mazuski et al. The surgical Infection Society Revised guidelines on Management of Intra-Abdominal Infection.
Surgical Infections (2017) 18:1-76.

PNEUMONIAS HOSPITALARES

Dominique Cardoso de Almeida Thielmann

Introdução

A Pneumonia adquirida no hospital (PAH) é uma infecção do parênquima pulmonar causada por patógenos
que estão presentes no ambiente hospitalar e se desenvolve em pacientes com mais de 48 horas de internação e
que não estava em incubação no momento da admissão. Dentro deste contexto, temos um grupo específico que é
a pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV), que se desenvolve em pacientes com pelo menos 48 horas
de ventilação mecânica invasiva (VM), caracteristicamente em pacientes na terapia intensiva e potencialmente
mais grave. Todavia, é preciso ressaltar que a PAH não associada à ventilação mecânica pode cursar com
gravidade, sobretudo quando originada na terapia intensiva, chegando a complicações graves em
aproximadamente 50% dos pacientes, incluindo insuficiência respiratória, efusões pleurais/empiema, insuficiência
renal e choque séptico.
Neste documento, será discutida pneumonia nosocomial em adultos, e será usado o termo PAH para as
pneumonias adquiridas no hospital não associadas à ventilação mecânica e PAV para as pneumonias hospitalares
associadas à ventilação mecânica, assim como na última diretriz americana e européia.
Pneumonia hospitalar é a segunda infecção relacionada à assistência à saúde (IRAS) mais frequente e a
IRAS com maior mortalidade associada em pacientes críticos, apesar da melhora da terapia antimicrobiana, dos
cuidados de suporte e da prevenção. PAH, e principalmente PAV, prolongam a duração da hospitalização e os
custos em saúde. Bactérias multidrogra-resistentes (MDR) estão associadas a maior gravidade e mortalidade na
PAH/PAV.
PAH e PAV são majoritariamente de origem aspirativa. A principal fonte são as secreções das vias aéreas
superiores, seguida pela inoculação exógena de material contaminado ou pelo refluxo do trato gastrointestinal. Tais
aspirações são geralmente microaspirações, as macroaspirações são menos frequentes e associadas à
insuficiência respiratória grave e rapidamente progressiva. Após a aspiração, o material contaminado impacta em
brônquios de pequeno calibre e expande-se para o espaço alveolar ao redor, causando histopatologicamente uma
broncopneumonia. Como frequentemente ocorre em pacientes acamados, estas pneumonias característicamente
desenvolvem-se nos lobos inferiores e nos segmentos posteriores destes. Raramente a pneumonia é ocasionada
pela disseminação hematogênica a partir de um foco infeccioso à distância.
Os pacientes internados e, especialmente, os pacientes em VM são um grupo de risco aumentado para
pneumonia. Além disso, a presença de outros fatores aumenta este risco: a colonização da orofaringe e estômago
por microrganismos patogênicos; dispositivos e patologias que favorecem aspiração do trato respiratório ou refluxo
do trato gastrintestinal; uso prolongado de ventilação mecânica e condições intrínsicas do hospedeiro. Pacientes
imunocomprometidos, cirúrgicos e idosos são os mais suscetíveis e as terapias intensivas os setores com maior
incidência.
Apesar das altas taxas absolutas de mortalidade nos pacientes com pneumonia nosocomial, a mortalidade
atribuível à infecção é difícil de avaliar, pela interceção do quadro infeccioso com a doença subjacente do
hospedeiro. Embora a mortalidade associada à PAV por qualquer causa variar de 20 a 50%, uma meta-análise de
estudos randomizados de prevenção de PAV estimou a mortalidade atribuível em 13%. Alguns fatores estão
relacionados ao aumento da mortalidade por PAV: doença grave no momento do diagnóstico (por exemplo, escore
alto no APACHE, choque séptico, coma, insuficiência respiratória, SARA); bacteremia; comorbidade subjacente
grave; infecção causada por um organismo MDR; infiltrados multilobulares, cavitantes ou rapidamente progressivos
ao exame radiológico do tórax; e atraso na instituição de terapia antimicrobiana eficaz.

Prevenção

Com a aplicação de medidas preventivas é possível reduzir a incidência da PAH e da PAV. A higiene das
mãos (HM) deve fazer parte de todas as campanhas educativas por seu impacto universal na prevenção de IRAS.
Algumas medidas específicas recomendadas para prevenção de PAV fazem parte do pacote de medidas ou
“bundle” para prevenção de PAV desenvolvido pelo Institute for Healthcare Improvement (IHI). Bundle é traduzido
como um conjunto de boas práticas que quando praticadas simultaneamente resultam em redução da incidência de
eventos adversos melhor do que individualmente. O bundle da prevenção de PAV inclui:
Manutenção de decúbito elevado (30- 45°);

Desmame diário da sedação (adequar diariamente o nível de sedação e o teste de respiração
espontânea, usando a menor dose possível de sedação e a avaliação da prontidão do paciente
para a extubação);
Prevenção de úlcera péptica e de trombose venosa profunda; e
Higiene oral com antissépticos (por ex: clorexidina aquosa 0,12%).
Outras medidas de prevenção de PAH/PAV incluem: aspiração da secreção subglótica rotineiramente,
evitando acúmulo de secreção acima do balonete (o sistema de aspiração de secreção subglótica contínua ou
intermitente é recomendado para pacientes que irão permanecer sob VM acima de 48-72h); uso criterioso de
bloqueadores neuromusculares; preferir o uso ventilação mecânica não-invasiva na ausência de contraindicações;
cuidados com o circuito do ventilador, umidificadores, inaladores e sistema de aspiração; prevenção de extubação
não programada (acidental) e reintubação; monitoramento da pressão de cuff; uso da via orotraqueal para
intubação; manutenção da sonda enteral na posição gástrica ou pós-pilorica; e o controle no processamento de
produtos de assistência respiratória. Além disso, a aplicação de medidas associadas à redução do tempo de
ventilação mecânica também indiretamente previnem PAV.

Diagnóstico

Pneumonia é definida como a presença de “novo infiltrado pulmonar associado à evidência clínica de ser
origem infecciosa, o que inclui novo início de febre, expectoração purulenta, leucocitose e declínio da oxigenação”.
Neste contexto, a identificação de um patógeno na amostra respiratória microbiológica corrobora o diagnóstico de
PAV nos pacientes em VM ≥ 48 horas.
O diagnóstico clínico de PAH e PAV é difícil, principalmente devido à inespecificidade destes achados
clínicos que definem a pneumonia. A presença de infiltrado radiográfico novo ou progressivo associado a pelo
menos dois de três aspectos clínicos (febre> 38ºC, leucocitose ou leucopenia e secreção purulenta) tem
sensibilidade de 69% e especificidade de 75% para PAV. Embora isto seja uma limitação, até o momento, nenhuma
combinação de sinais e sintomas, associada ou não à biomarcadores (ex: procalcitonina e proteína C-reativa),
mostrou-se significativamente superior.
Em pacientes com suspeita de HAP e PAV, deve-se coletar hemoculturas de sangue periférico antes do
início de antimicrobianos. Em pacientes com HAP, as culturas de amostras de trato respiratório estão menos
disponíveis do que em pacientes com PAV, sendo os resultados da hemocultura úteis em fornecer orientação
adicional tanto para o tratamento com antibióticos quanto para o descalonamento. Apesar da minoria dos pacientes
com PAV cursarm com bacteremia, a identificação de patógeno, muitas vezes MDR, pode alterar o manejo da
infecção. Além disso, alguns estudos descobriram que os pacientes com PAV bacterêmica apresentam maior risco
de morbidade e mortalidade do que os não bacterêmicos.
Em pacientes com suspeita de PAV, deve-se coletar cultura de trato respiratório inferior, preferencialmente
antes de iniciar ou trocar o esquema antibiótico. A cultura de trato respiratório inferior é mandatória diante da
crescente frequência de organismos MDR como causa da PAV, potencializando o risco da terapia inicial ineficaz, e
deve ser quantitativa ou semiquantitativa, coletada por técnica não invasiva (ex: aspirado traqueal) ou invasiva (ex:
broncoscopia com LBA), não havendo dados consistentes de superioridade de uma ou outra técnica. A obtenção
de uma amostra do trato respiratório inferior para cultura (antes de qualquer tratamento com antibiótico) visa
reduzir a exposição a antibióticos, melhorar a precisão dos resultados e permitir estreitar a antibioticoterapia
empírica inicial. Uma série de testes moleculares diagnósticos para detecção de patógenos respiratórios está em
desenvolvimento, podendo acelerar a identificação etiológica, inclusive dos mecanismos de resistência associados.
Dentro do diagnóstico diferencial de PAH e PAV, há muitas causas de infiltrados pulmonares, febre,
anormalidades respiratórias e leucocitose que precisam ser consideradas, destacando-se: pneumonite por
aspiração ou drogas, embolia pulmonar, SARA, hemorragia pulmonar, contusão pulmonar, tumor infiltrativo, e
Bronquiolite Obliterante com Pneumonia em Organização (BOOP). Diante disto, a análise diagnóstica deve ser
cuidadosa para evitar tratamentos antimicrobianos desnecessários, principalmente em pacientes críticos, onde a
diferenciação de quadros clínicos fica ainda mais difícil.

Fatores de risco para PAH/PAV por MDR

O termo multidroga-resistente ou multirresistente (MDR) refere-se a patógenos com perda adquirida de
suscetibilidade à pelo menos um agente em três diferentes classes de antimicrobianos. Já o termo microorganismo
extensivamente resistente a drogas (XDR) refere-se à perda adquirida de suscetibilidade a pelo menos um agente
em todas as classes de antimicrobianos, exceto duas; enquanto o termo pandroga-resistente (PDR) refere-se a
perda adquirida de suscetibilidade a todos os agentes antimicrobianos que podem ser usados para tratamento.
Alguns fatores mostram-se associados à maior risco de etiologia da PAH e PAV por agentes bacterianos
MDR, devendo ser considerados sempre antes da escolha do antimicrobiano empírico inicial. O uso de antibióticos
intravenosos nos últimos 90 dias (OR 12,3) é fator de risco para PAH por MDR e consistente na associação de PAV
por MDR, principalmente no curso tardio da hospitalização, destacando-se a associação com MRSA,
Pseudomonas e outros bacilos gram-negativos (BGN) não-fermentadores de glicose.
Outros fatores comprovadamente também aumentam risco de PAV por MDR:
Tempo de internação hospitalar maior ou igual a cinco dias no momento do diagnóstico (OR 23)
Choque séptico associado à PAV (OR 2,01)
Síndrome da angústia respiratória aguda (SARA) antecedendo o quadro de PAV (OR 3,1)
Terapia de substituição renal por injúria aguda antecedendo a PAV (OR 2,5).
Em relação ao tempo entre a admissão hospitalar e o desenvolvimento da PAV, é mostrado que a PAV
iniciada até o quarto dia da admissão, chamada PAV precoce, é em sua maioria causada por germes suscetíveis,
decorrentes da colonização comunitária do paciente. Após 3-4 dias da admissão hospitalar, esta colonização passa
a ser substituída por patógenos nosocomiais, fazendo com que a PAV após o quinto dia de admissão, chamada
PAV tardia, seja mais associada a patógenos MDR. Este período antes da PAV é relacionado ao tempo de
internação e não ao tempo de ventilação mecânica, segundo a diretriz americana, já que um paciente pode ser
ventilado mecanicamente somente após muitos dias de internação, e neste cenário, independente do tempo de
ventilação mecânica, já estar sob o risco de PAV por MDR.
A colonização prévia do paciente por MDR também deve ser considerada.
Como fatores de risco para Pseudomonas MDR e outros BGN MDR incluir: tratamento em uma UTI com alto
risco de BGN MDR, onde mais de 10-25% dos BGN são MDR (ou conforme ponto de corte definido localmente) e
tratamento em uma UTI na qual as taxas de susceptibilidade antimicrobiana local entre os BGN não são
conhecidas.
E como fatores de risco para MRSA incluir: tratamento em uma unidade com alto risco de MRSA, onde mais
de 10-25% dos isolados de S. aureus são resistentes à oxacilina (ou conforme ponto de corte definido localmente),
e tratamento em uma unidade na qual a prevalência de MRSA não seja conhecida.

Esquema Empirico Inicial

De forma bem objetiva, a escolha de qual ou quais agentes antimicrobianos serão iniciados diante de um
quadro de PAH/PAV deve basear-se nos padrões conhecidos de suscetibilidade dos patógenos locais e dos fatores
de risco intrínsicos do paciente, visando assegurar que os pacientes recebam terapia empírica com atividade
contra pelo menos 90-95% dos patógenos mais prováveis, garantindo um prognóstico melhor.
É importante considerar sempre a gravidade do quadro clínico e a presença de fatores de risco locais e do
paciente para MDR diante da escolha da cobertura empírica inicial. Os quadros de PAV são habitualmente mais
graves que PAH, onde o alto risco de morte está associado a choque séptico e necessidade de suporte ventilatório,
por isto, uma maior proporção de pacientes com PAV iniciam um esquema empírico com mais de um agente
antimicrobiano.
Sugere-se que em pacientes que receberam recentemente antibióticos, a terapia empírica deve
preferencialmente conter um antibiótico de uma classe diferente, já que o tratamento anterior pode ter selecionado
patógenos resistentes à classe inicial. Diante de infecções por BGN MDR, XDR ou PDR, um infectologista deve ser
consultado.
Para pacientes que estão sendo tratados empiricamente para PAH/PAV, recomendamos prescrever um
antibiótico com atividade contra S. aureus MSSA, P. aeruginosa e outros bacilos gram-negativos. Os principais
antibióticos usados são piperacilina-tazobactam, cefepime, levooxacina, imipenem ou meropenem. Quando há
apenas MSSA comprovado, oxacilina ou cefazolina são preferidos.
A cobertura empírica para MRSA, com linezolida ou vancomicina (monitorada por vancocinemia), deve ser
realizada quando há algum fator de risco para MRSA ou alto risco de morte. A preferência por linezolida pode ser
considerada em pacientes com insuficiência renal estabelecida ou com risco de insuficiência renal e com
dificuldade de ajuste da vancocinemia, havendo risco de uso de subdose de tratamento. Preferir a linezolida em
hospitais nos quais uma proporção significativa de isolados de MRSA tem uma MIC de vancomicina maior ou igual
a 2 mcg / mL.
Na cobertura empírica para Pseudomonas aeruginosa e outros BGN em situações de alto risco para
infecções por MDR ou em pacientes com alto risco de mortalidade, como descrito acima, deve-se considerar iniciar
duas drogas com atividade contra BGN de classes diferentes, visando aumentar a chance de contemplar o perfil de
sensibilidade antimicrobiana do agente etiológico envolvido. Em todas as outras situações, um único agente pode
ser iniciado com esta finalidade, desde que este não seja um aminoglicosídeo devido à baixa penetração pulmonar,
além do alto risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade desta classe.
Consultar Tabelas 1 e 2 para sugestões de antibióticos empíricos e posologia para pacientes com função
renal normal. Por não haver evidência forte e nem consenso na indicação, não foram incluídos na tabela
ertapenem, ceftriaxona, e moxifloxacina; estas opções constam como “antibiótico empírico de espectro estreito” na
última diretriz européia para pneumonia nosocomial precoce em situações de baixo risco para MDR e para
mortalidade, com indicação baseada em avaliação individual rigorosa caso a caso, como tentativa de minimizar o
uso de antimicrobianos de maior espectro, custo e toxicidade relacionada.
No arsenal de tratamento da PAV por BGN MDR, a associação de antibióticos inalatórios e sistêmicos pode
ser usada, especialmente quando estão envolvidos BGN suscetíveis apenas a aminoglicosídeo ou polimixina.
Acinetobacter spp e enterobactérias quando apenas sensíveis à polimixina, devem ser tratados com combinação
de polimixina por via intravenosa e inalatória. Também em pacientes com PAV refratária ao tratamento intravenoso,
a antibioticoterapia inalatória pode ser utilizada como recurso de terapia adjuvante, independente do perfil de
resistência do patógeno envolvido.
Após o início da terapia empírica, reavaliar em 72 horas o estado clínico do paciente e resultados de culturas
para interromper (caso infecção descartada, mais frequente nas suspeitas de PAH do que de PAV) ou descalonar o
esquema antimicrobiano com base nos resultados das culturas, passando para um esquema adequado para o
padrão de suscetibilidade dos patógenos identificados e idealmente com menor potencial de toxicidade do que o
esquema empírico inicial.
Conforme o perfil de sensibilidade favorável, uma única droga poderá ser utilizada, exceto nas infecções por
Pseudomonas aeruginosa quando o paciente permanece em choque séptico ou com alto risco para mortalidade,
onde apesar da evidência limitada, a combinação de dois antibióticos sensíveis é preferida. No tratamento de BGN
XDR ou PDR, pode ser necessário o uso de esquema antibiótico combinado diante das limitadas opções ao
antibiograma, já que muitas vezes apresentam MICs elevados e sensibilidade apenas para antibióticos de segunda
linha, devendo ser consultado um infectologista.

Duração do Tratamento

A duração total do tratamento preconizada atualmente é de 7 a 8 dias. Este período curto é
aplicável em pacientes com boa resposta clínica, incluindo etiologia por BGN não-fermentadores,
Acinetobacter spp. e MRSA, e comparável em termos de mortalidade e recorrência a períodos mais
longos de antibioticoterapia. Em adição, períodos prolongados de antibioticoterapia, principalmente
quando de amplo espectro, aumentam os riscos de efeitos adversos de drogas, infecções por
Clostridium difficile e resistência antimicrobiana. A meta é alinhar um início precoce e assertivo da
antibioticoterapia a um descalonamento tanto quanto precoce e assertivo.
A análise de uma boa resposta clínica envolve a melhora nos seguintes parâmetros: curva
térmica, volume e aspecto de secreção traqueobrônquica, análise radiológica do tórax (a resolução
radiológica é geralmente tardia), contagem de leucócitos, relação entre oxigênio arterial / fração
inspiratória de oxigênio (PaO2 / FIO2) e performance em escores de gravidade (ex: SOFA - Avaliação
Sequencial de Falência de Órgãos), SAPS II - Pontuação Fisiológica Aguda Simplificada II e APACHE
II). Assim como para o diagnóstico, ainda não há um consenso na utilização de biomarcadores para
predizer resultados adversos e resposta clínica de PAH/PAV em 72-96 horas. Alguns estudos sugerem
que a procalcitonina possa auxiliar em casos pontuais onde a análise dos parâmetros acima não se
mostre uniforme para uma tomada de decisão, porém ainda sem um algoritmo determinado e sem
comprovação de custo-eficiência.
Situações em que podem ser necessários períodos maiores de tratamento incluem pacientes
com imunodeficiência, fibrose cística, empiema, abscesso pulmonar, cavitação ou pneumonia
necrosante. Além disso, a terapia empírica inicial inadequada é um fator que prolonga o tempo total de
uso de antibióticos, isto ocorre principalmente em etiologia por patógenos altamente resistentes a
antibióticos: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. resistente a carbapenemas,
Enterobacteriaceae resistente a carbapenemas. O uso de esquemas terapêuticos contendo
antibióticos considerados de segunda linha para tratamento de pneumonia (por ex: polimixina) também
pode necessitar de maior duração de tratamento.

Pontos de Atenção

1. No Tratamento da PAV e PAH em pacientes críticos, dar preferência ao uso de infusões

prolongadas dos beta-lactâmicos elegíveis, com finalidade de otimizar a farmacodinâmica no
tratamento de BGN com concentrações inibitórias mínimas (CIMs) elevadas dentro da
suscetibilidade do agente escolhido. Os principais antimicrobianos elegíveis são piperacillina-
tazobactam, meropenem e cefepime.
2. Em pacientes com insuficiência renal, as doses dos antimicrobianos devem ser corrigidas quando
aplicável, atentando para a recuperação da disfunção renal aguda ao longo do tratamento da
sepse e choque séptico e reajuste das doses, evitando uso tanto de doses tóxicas quanto de
subdoses.
3. O uso de vancomicina deve ser baseado na vancocinemia do vale. A dose padrão é de 15 mg/kg
IV a cada 8–12h, com alvo de concentração no vale de 15–20 mg/mL. Em quadros graves, fazer
uma primeira dose de ataque de 25–30 mg/kg.
4. A inclusão no esquema inicial do emprego de uma fluoroquinolona com ação antipseudomonas
como a ciprofloxacina (400 mg IV a cada 8 horas) ou levofloxacina (750 mg IV uma vez ao dia) é
preferida quando há suspeita de infecção por Legionella.
5. Alguns estudos sugerem que a combinação de vancomicina e piperacilina-tazobactam tenha
maior associação com injúria renal aguda. Então, preferir associação de vancomicina a um
betalactâmico antipseudomonas diferente de piperacilina-tazobactam (por exemplo, cefepima ou
ceftazidima) ou então, uso de piperacilina-tazobactam associado à linezolida.
6. Linezolida é contraindicada em pacientes em uso de medicamentos inibidores de recaptação da
serotonina.
7. Quando aminoglicosídeos são usados como parte da terapia combinada inicial e os resultados
subseqüentes da cultura indicam que o isolado é suscetível a um dos beta-lactâmicos, o
aminoglicosídeo deve ser descontinuado.
8. A Tigeciclina na dose terapêutica habitual não deve ser usada no tratamento de pneumonia
hospitalar como agente de primeira linha, pois pode acarretar em maior mortalidade.

T
(continua) abela 1: PAH (não PAV) - Tratamento Empírico
Ausência de uso de antibióticos nos últimos 90 dias e baixo risco para mortalidade (ausência
de choque séptico e de necessidade de suporte ventilatório) E Ausência de risco de MRSA
Um dos seguintes:
Piperacilina-tazobactam 4,5 g IV a cada 6 horas
Cefepima 2 g IV a cada 8 horas
Levofloxacina 750 mg IV por dia (possibilidade de administração oral/enteral na mesma dose após
melhora inicial)
Ausência de uso de antibióticos nos últimos 90 dias e baixo risco para mortalidade (ausência
de choque séptico e de necessidade de suporte ventilatório) E Presença de risco de MRSA
Um dos seguintes:
Ceftazidime 2 g IV a cada 8 horas
melhora inicial)
Ciprofloxacina 400 mg IV a cada 8 horas -(possibilidade de administração oral/enteral na dose de 750
mg a cada 12 horas após melhora inicial)
Aztreonam 2 g IV a cada 8 horas (usado com pouca frequência devido a resistência geralmente mais
alta do que aos outros beta-lactâmicos)
Imipenem 500 mg a cada 6 horas
Meropenem 1g a cada 8 horas

MAIS um dos seguintes:
Linezolida 600 mg IV a cada 12 horas
Vancomicina 15 mg/kg IV a cada 8–12 horas (ajuste baseado na vancocinemia do vale para alvo de
concentração de 15–20 mg/mL). Em quadros graves, fazer uma primeira dose de ataque de 25–30
mg/kg.
Presença de uso de antibióticos nos últimos 90 dias OU alto risco para mortalidade (presença
de choque séptico ou necessidade de suporte ventilatório)
Um dos seguintes (Beta-lactâmico com ação anti-Pseudomonas):

Imipenem 500 mg IV a cada 6 horas
Meropenem 1 g IV a cada 8 horas

MAIS um dos seguintes (Não beta-lactâmico com ação anti-Pseudomonas):
Um aminoglicosídeo: A dose única diária é apropriada apenas para pacientes com função renal
normal. Uma concentração sérica única deve ser obtida 6 a 14 horas após a primeira dose, e a dose
deve ser ajustada conforme a necessidade: Amicacina 15 a 20 mg/kg por dia; Gentamicina 5 a 7 mg /
kg por dia; Tobramicina 5 a 7 mg/kg por dia.
Uma fluoroquinolona antipseudomonas: Ciprofloxacina 400 mg IV a cada 8 horas; Levofloxacina 750
mg IV por dia
Uma polimixina: colistina IV ou polimixina B IV (preservar para unidades com BGN altamente
resistentes): Colistina 5 mg / kg IV como dose de ataque, seguido de 2,5 mg × (1,5 × CrCl + 30) IV a
cada 12 horas como dose de manutenção; Polimixina B 2,5–3,0 mg / kg / dia divididos em 2 doses
diárias IV
Aztreonam: 2 g IV a cada 8 horas (apenas em situações sem outras opções e que não tenha sido
escolhido acima, é possível usar associação de beta-lactâmicos)
T
(conclusão)abela 1: PAH (não PAV) - Tratamento Empírico
Presença de uso de antibióticos nos últimos 90 dias OU alto risco para mortalidade (presença
de choque séptico ou necessidade de suporte ventilatório)
Na presença de risco de MRSA, associar um dos seguintes:

mg/kg.

T
(continua) abela 2: PAV - Tratamento Empírico
Fatores de risco para MDR (presença de pelo menos 1): uso de antibióticos intravenosos nos
últimos 90 dias; tempo de internação hospitalar ≥ 5 dias; choque séptico; SARA antecedendo
a PAV; terapia de substituição renal aguda antecedendo a PAV.
Ausência de risco de MDR E em unidade na qual ≤10% dos BGN isolados são resistentes a um
dos agentes em monoterapia E Ausência de risco de MRSA
Um dos seguintes:
melhora inicial)
Ausência de risco de MDR E em unidade na qual ≤10% dos BGN isolados são resistentes a um
dos agentes em monoterapia E Presença de risco de MRSA
Um dos seguintes:
melhora inicial)
Ciprofloxacina 400 mg IV a cada 8 horas -(possibilidade de administração oral/enteral na dose de 750
mg a cada 12 horas após melhora inicial)
Imipenem 500 mg a cada 6 horas
Meropenem 1g a cada 8 horas

MAIS um dos seguintes:
mg/kg.
Presença de risco de MDR OU em unidade na qual >10% dos BGN isolados são resistentes ao
agente em monoterapia ou com perfil de BGN desconhecido
Um dos seguintes (Beta-lactâmico com ação anti-Pseudomonas):

Imipenem 500 mg IV a cada 6 horas
Meropenem 1 g IV a cada 8 horas

T
(conclusão) abela 2: PAV - Tratamento Empírico
Fatores de risco para MDR (presença de pelo menos 1): uso de antibióticos intravenosos nos
últimos 90 dias; tempo de internação hospitalar ≥ 5 dias; choque séptico; SARA antecedendo
a PAV; terapia de substituição renal aguda antecedendo a PAV.
Presença de risco de MDR OU em unidade na qual >10% dos BGN isolados são resistentes ao
agente em monoterapia ou com perfil de BGN desconhecido
MAIS um dos seguintes (Não beta-lactâmico com ação anti-Pseudomonas):

Um aminoglicosídeo - A dose única diária é apropriada apenas para pacientes com função renal
normal. Uma concentração sérica única deve ser obtida 6 a 14 horas após a primeira dose, e a dose
deve ser ajustada conforme a necessidade: Amicacina 15 a 20 mg/kg por dia; Gentamicina 5 a 7 mg /
kg por dia; Tobramicina 5 a 7 mg/kg por dia.
Uma fluoroquinolona antipseudomonas: Ciprofloxacina 400 mg IV a cada 8 horas; Levofloxacina 750
mg IV por dia
Uma polimixina: colistina IV ou polimixina B IV (preservar para unidades com BGN altamente
resistentes): Colistina 5 mg / kg IV como dose de ataque, seguido de 2,5 mg × (1,5 × CrCl + 30) IV a
cada 12 horas como dose de manutenção; Polimixina B 2,5–3,0 mg / kg / dia divididos em 2 doses
diárias IV
Aztreonam: 2 g IV a cada 8 horas (apenas em situações sem outras opções e que não tenha sido
escolhido acima, é possível usar associação de beta-lactâmicos)

Na presença de risco de MRSA, associar um dos seguintes:
mg/kg.


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31. Medidas de Prevenção de Infecção Relacionada à Assistência à Saúde. ANVISA 2017.

INFECÇÕES PRIMÁRIAS DA CORRENTE SANGUÍNEA

Paulo Roberto Nascimento dos Santos

Introdução

As infecções primárias da corrente sanguínea (IPCS) são definidas como aquelas de consequências
sistêmicas graves, bacteremia ou sepse, com alta morbidade e mortalidade, sem foco identificável em outro sítio
(1). Portanto, trata-se da presença de um agente infeccioso na corrente sanguínea, sem a identificação de infecção
em outros órgãos ou sistemas, causando repercussões clínicas severas.
Um percentual substancial destes quadros é associado à assistência hospitalar, devido ao uso de cateteres
intravasculares, e são em parte evitáveis, ou seja, o desenvolvimento de programas de qualidade nas Instituições
hospitalares consegue reduzir a sua incidência.
Nos Estados Unidos da América, entre 2008 e 2013, os programas de qualidade implantados conseguiram
reduzir em 46% a ocorrência de IPCS associada a dispositivos intravasculares, e mesmo assim continuaram a
ocorrer cerca de 30.000 casos por ano nas unidades de terapia intensiva (UTI) de adultos naquele país (2).
No Brasil, também observamos redução da incidência de IPCS nas UTIs de adultos de 4,2% entre 2015 e
2016, como resultado de programas e ações preventivas. (3)
O reconhecimento deste quadro e o entendimento da sua urgência e gravidade são fundamentais para a
correta tomada de decisões relativas ao tratamento.
As infecções secundárias da corrente sanguínea, que cursam igualmente com repercussões sistêmicas
graves, porém sendo claramente identificado um foco primário de infecção (exemplo: pneumonia mais hemocultura
positiva para Streptococcus pneumoniae), não serão abordadas nesse capítulo, uma vez que a conduta deve ser
baseada no tratamento das síndromes infecciosas de base.

Classificação

Considerando os critérios nacionais para diagnóstico e notificação de casos, a primeira diferenciação
importante é quanto a presença ou ausência de hemoculturas positivas. A IPCS laboratorialmente confirmada é
aquela em que houve a positividade de microrganismo representativo do quadro nas hemoculturas, e a IPCS -
sepse clínica é aquela cujo diagnóstico foi realizado na ausência de hemoculturas positivas, baseado em critérios
clínicos de acometimento sistêmica como já descrito.
É de extrema importância a identificação dos quadros onde as hemoculturas são negativas, haja visto a
frequência desta situação no nosso meio. São muitos os fatores que podem interferir na positividade de
hemoculturas, como o uso prévio de antimicrobianos, falhas na técnica de coleta, material insuficiente e
contaminação de amostras, sem contar a própria limitação do método, que não garante uma alta positividade.
Os quadros infecciosos restritos ao sítio de punção, sem repercussão sistêmica, não são classificados como
IPCS e sim como infecções relacionadas ao acesso vascular (IAVC, se acesso vascular central, ou IAVP, se acesso
vascular periférico). São situações de menor gravidade, no entanto importantes, pois podem requerer intervenção,
como a retirada de um cateter, a fim de evitar um quadro sistêmico. Da mesma forma, se a ocorrência de IAVC ou
IAVP é comum em um Hospital, é indício de necessidade de melhoria nas práticas assistenciais.

Critérios Diagnósticos Nacionais (1)

IPCS laboratorial
Paciente com uma ou mais hemoculturas positivas coletadas preferencialmente de
Critério 1
sangue periférico1 e o patógeno não está relacionado com infecção em outro sítio2.
Pelo menos um dos seguintes sinais ou sintomas: febre ( > 38oC), tremores, oligúria
(volume urinário < ou = a 20mL/h), hipotensão (pressão sistólica < ou = 90 mmHg), e
esses sintomas não estão relacionados com infecção em outro sitio;
Critério 2 E
Duas ou mais hemoculturas (em diferentes punções com intervalo máximo de 48h) com
contaminante comum de pele (ex.: difteróides, Bacillus sp, Propiniobacterium sp,
estafilococos coagulase negativo, micrococos)
Para crianças > 30 dias e < 1 ano

Pelo menos um dos seguintes sinais ou sintomas:
Febre (>38oC), hipotermia (<36oC), bradicardia ou taquicardia (não relacionados com
Critério 3 infecção em outro sitio)
E
Duas ou mais hemoculturas (em diferentes punções com intervalo máximo de 48h) com
contaminante comum de pele (ex.: difteróides, Bacillus sp, Propiniobacterium sp,
estafilococos coagulase negativo, micrococos)
1
A coleta de hemocultura através de dispositivos intra-venosos é de difícil interpretação
2
A infecção em acesso vascular não é considerada infecção em outro sítio

IPCS Clinica
Pelo menos um dos seguintes sinais ou sintomas: febre (>38oC), tremores, oligúria
(volume urinário < ou = 20mL/h), hipotensão (pressão sistólica < ou = 90mmHg) não
relacionados com infecção em outro sítio
E
Critério 1 Todos os seguintes:
1. Hemocultura negativa ou não realizada

2. Nenhuma infecção aparente em outro sitio
3. Médico institui terapia antimicrobiana para sepse
Para crianças > 30 dias e < 1 ano

Pelo menos um dos seguintes sinais e sintomas:
Febre (>38oC), hipotermia (<36oC), bradicardia ou taquicardia não relacionados com
infecção em outro sítio.
Critério 2 E
Todos os seguintes:
1. Hemocultura negativa ou não realizada

2. Nenhuma infecção aparente em outro sitio
3. Médico institui terapia antimicrobiana para sepse

O papel das hemoculturas

Tendo em vista a baixa sensibilidade e a chance de contaminações, podendo trazer prejuízos na avaliação,
as hemoculturas devem ser colhidas com excelência técnica e indicação precisa, não só em casos de suspeita de
IPCS como em toda a prática clínica. A coleta de culturas em excesso gera hipertratamento com antibióticos e a
coleta insuficiente traz prejuízos na avaliação diagnóstica.
De um modo geral, hemoculturas estão indicadas sempre frente a quadros clínicos sugestivos de infecção,
suficientes para submeterem o paciente à internação e que apresentem febre (> 38ºC) ou hipotermia (< 36ºC),
leucocitose (> 10.000/mm3, especialmente se houver desvio a esquerda) ou granulocitopenia absoluta (< 1000
leucócitos/mm3) (4).
No caso específico das IPCS, tão logo haja a suspeita pelos critérios já descritos, a coleta de hemoculturas
está sempre indicada.
Os seguintes pontos de atenção são cruciais para a obtenção de uma amostra representativa:
Idealmente as amostras devem ser obtidas antes do início da antibioticoterapia, para aumentar a
sensibilidade, sendo que em hipótese alguma o início do antibiótico deve ser retardado para esta
finalidade. Os protocolos hospitalares devem estabelecer fluxos para que a coleta seja rápida.
Considera-se uma amostra o material coletado de um sítio de punção, e que deve ser depositado
em dois frascos de aeróbios para adultos e um frasco para crianças de até 13kg.
Coletar no mínimo duas a três amostras. Estudos demonstram que, respeitando-se a técnica
correta e na ausência de uso de antimicrobianos, havendo uma bacteremia verdadeira, a
positividade das hemoculturas pode chegar a 70% com uma amostra, 80 a 90% com duas
amostras, e 96 a 98% com três amostras (5,6). A coleta de mais de quatro amostras não é
indicada, por aumentar custos, sem incremento na positividade.
Salvo erros grosseiros na técnica (coleta em um único sítio de punção para preenchimento de
todas as amostras, falhas na antissepssia), as contaminações geralmente crescem em uma única
amostra.
Tendo em vista a necessidade de início precoce de antibióticos, as amostras de culturas nas
IPCS devem ser obtidas sequencialmente, o mais rápido possível. Classicamente, recomenda-se
um intervalo variável entre as coletas que pode chegar a 1 hora, no entanto alguns estudos já
demonstraram não haver diferença significativa na positividade de hemoculturas em que as
amostras foram obtidas em sequência versus aquelas em que se respeitou um tempo entre as
coletas (7,8).
Não está indicada a cultura de ponta de cateter. É uma conduta ainda bastante frequente em
nosso meio, mas que no entanto está proscrita. Cateteres desenvolvem na sua superfície interna
ou externa o biofilme - uma estrutura bacteriana organizada e bem aderida (9) - que coloniza esta
superfície e pode positivar as culturas, sem no entanto causar infecções como as IPCS, ou ainda,
mesmo na vigência de um processo infeccioso verdadeiro, tais germes podem não corresponder
àqueles verdadeiramente causadores da IPCS.
A coleta de amostra de sangue de um cateter profundo ou porth tem valor limitado, uma vez que
gera resultados com um índice de contaminação maior do que nas amostras obtidas por
venopunção. Em situações muito particulares, onde tenta-se provar que um determinado cateter
é a fonte de uma infecção, pode ser obtida uma amostra deste dispositivo, desde que pareada
com amostras de sangue periférico. Diferenças como contagem de colônias quatro vezes maior
do que na amostra do cateter ou tempo de positividade com diferença de duas horas entre as
amostras sugerem que o cateter é o foco da infecção sistêmica (10).

Prevenção

Uma vez que a IPCS está intimamente associada à assistência hospitalar e envolve a utilização de cateteres
intravasculares (normalmente os profundos), a adoção pelo hospital de procedimentos operacionais padrão
(POPs), orientando a técnica correta para a punção e manutenção dos acessos venosos, bem como a vigilância
diária na área assistencial da aplicação dos procedimentos recomendados através de checklists, apoiados por
programas de prevenção, qualidade e educação continuada, são capazes de reduzir enormemente a incidência
das IPCS (11,12).
O maior tempo de utilização do cateter e a utilização de cateteres multi-lumen estão associados a maior
risco de IPCS (22). Desta forma a racionalização do uso (usar somente quando imprescindível, retirar assim que
não mais necessário) também auxilia na redução das IPCS.
São boas práticas recomendadas na inserção, manutenção e retirada de cateteres vasculares centrais
visando a prevenção de IPCS:
Utilize um checklist de inserção de cateter central para assegurar a correta realização das
práticas preventivas de infecção.
Estabeleça kits de inserção de cateter que contenham todos os insumos necessários para
inserção do cateter central.
Higienizar as mãos antes e após a realização de procedimentos de inserção, manutenção,
manipulação e retirada, utilizando álcool em gel ou lavagem com água e sabão, obedecendo a
técnica correta de forma a alcançar toda a superfície das mãos e punhos.
Utilizar barreira máxima estéril no momento da inserção do cateter central: campo estéril
ampliado, de forma a cobrir o corpo todo do paciente, e todos os profissionais envolvidos na
inserção devem usar gorro, máscara, avental estéril de manga longa, luvas estéreis e óculos de
proteção.
Realizar a preparação da pele do paciente com solução alcoólica de gluconato de clorexidina >
0,5%.
Preferir sítios altos de inserção, idealmente as subclávias. Puncionar acesso femoral apenas se
for inevitável.
Usar gaze e fita adesiva estéril ou cobertura transparente semipermeável estéril para cobrir o sítio
de inserção.
Realizar a troca da cobertura com gaze e fita adesiva estéril a cada 48 horas ou a cada 7 dias se
utilizar cobertura estéril transparente.
Registrar data de instalação do cateter e avaliação diária do sítio de punção.
Usar clorexidina alcoólica nos curativos de acesso profundo.
Não há necessidade de troca periódica de cateter venoso profundo.
Proceder a desinfecção das conexões do sistema de infusão com álcool 70% por fricção por 5 a
15 segundos, antes e após administrar medicamentos ou incluir novas vias.
Qualquer tipo de cobertura deve ser trocada imediatamente se estiver suja, solta ou úmida.
Avaliar, no mínimo uma vez ao dia, o sítio de inserção dos cateteres centrais por inspeção visual
e palpação sobre o curativo intacto. Registrar em prontuário.
Avaliar diariamente a possibilidade de remoção de cateteres desnecessários.
Cateteres inseridos em situação de emergência ou sem a utilização de barreira máxima devem
ser trocados para outro sítio assim que possível, não ultrapassando 48 horas.
Cateteres totalmente implantados ou cateteres centrais de inserção periférica (PICC) devem ser
utilizados quando se prevê necessidade de acesso por tempo prolongado.
O uso de cateteres impregnados com antimicrobianos é uma boa estratégia para, em conjunto
com as demais medidas de controle, reduzir a incidência das IPCS.

Tratamento

Tendo em vista a grande associação das IPCS com a assistência hospitalar, o tratamento empírico ideal
variará conforme os perfis epidemiológico e microbiológico do Hospital e dos serviços assistenciais que compõem a
Unidade.
O perfil epidemiológico demonstra que tipo de pacientes internam e quais agravos são mais frequentes.
Assim, pacientes clínicos versus cirúrgicos, de longa versus curta permanência, oncológicos, adultos versus
pediátricos e neonatais, de terapia intensiva versus enfermaria, são muito diferentes quanto ao risco de IPCS e
quanto ao provável agente etiológico causador da IPCS.
Já o perfil microbiológico demonstra quais germes são mais prevalentes em uma Unidade. Os germes
circulantes no Hospital costumam ser bem diferentes daqueles que circulam na comunidade e via de regra podem
apresentar um nível maior de resistência a antimicrobianos, e por isso um tratamento empírico deve considerar
estes germes, para que não se corra o risco de iniciar-se um tratamento ineficiente.
Quando um tratamento empírico inadequado é realizado nas primeiras 24 horas de admissão, o risco de
morte aumenta 3 vezes nos primeiros 14 dias e quase duas vezes após 30 dias (13). Em pacientes com choque
séptico, a terapia inadequada dentro das 6 primeiras horas de hipotensão aumenta o risco de morte em 5 vezes.
Se uma IPCS está associada ao choque séptico, o risco de morte aumenta 9 vezes (14).
Apesar da necessidade de individualizar o tratamento empírico das IPCS de acordo com as características
da Instituição, alguns pontos-chave são importantes:
A cobertura inicial deve abranger minimamente bactérias gram-positivas e gram-negativas. Cubra
fungos em populações específicas, como pacientes hemato-oncológicos, e pacientes com
colonização prévia por Candida albicans (15).
Pense sempre na possibilidade de envolvimento de germes multirresistentes. O Staphylococcus
aureus, frequentemente associado a quadros de IPCS, tem emergência de resistência cada vez
maior, inclusive na comunidade. As enterobactérias produtoras de beta-lactamases de espectro
estendido (ESBL) ou de carbapenemases, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanni
multirresistentes também devem ser considerados. Num contexto em que iniciar o antibiótico
correto é uma emergência médica, esquemas de amplo espectro podem ser necessários, sendo
fundamental o descalonamento, sempre que possível, após a conclusão das culturas.
A terapia combinada com dois antimicrobianos ativos contra uma mesma classe de bactérias é
controversa. De modo geral, é descrito que pode haver benefício potencial, não apenas por
aumento teórico de potência por sinergismo contra um germe, mas também pela maior chance de
acerto (leia-se germe sensível ao antibiótico prescrito), face a crescente resistência microbiana
no ambiente hospitalar (23). Estudos demonstram que a assertividade de um esquema
combinado pode ser até 15% maior, se comparado à monoterapia. (16). A terapia combinada é
mais eficiente se for planejada levando em consideração o perfil microbiológico da Unidade (24)
A cobertura empírica inicial contra gram negativos deve idealmente conter um carbapenêmico,
preferencialmente meropenem ou imipenem. Há estudos que demonstram o benefício do uso de
carbapenêmicos, em monoterapia ou em associação. No caso de infecção por germes
resistentes aos carbapenêmicos, a associação desta classe a uma segunda droga ativa está
relacionada a menores percentuais de falha terapêutica, se comparado à monoterapia com outra
droga ativa e até mesmo a terapia dupla com duas outras drogas ativas. (25).
Nas IPCS, além dos germes multirresistentes, também é frequente o envolvimento de germes
sensíveis aos antimicrobianos, porém com a CIM ou MIC (concentração inibitória mínima /
minimum inhibitory concentration - menor quantidade de antimicrobiano capaz de inibir o
crescimento microbiano) mais elevada, principalmente pela exposição a tratamentos prévios e a
transmissão cruzada de germes no ambiente hospitalar (15). Esta característica torna mais
importante ainda o ajuste correto para a maior atuação possível dos antimicrobianos, uma vez
que um germe pode estar "sensível" a um antimicrobiano, porém estando com a MIC mais alta,
irá requerer concentrações ideais de antimicrobianos para a adequada resposta clínica.
Quanto à afinidade aos sítios de ligação, para antibióticos hidrofílicos, como beta-lactâmicos, aminoglicosídeos, glicopeptídeos e polimixina B, o
aumento no volume de distribuição observado em pacientes graves leva a uma diminuição das concentrações tissulares destes antibióticos.
Além disso, em jovens sem disfunção renal imediata, observa-se um aumento paradoxal da filtração glomerular. Estes mecanismos tornam
desejável a administração de uma dose inicial de ataque. Sua concentração também sofre interferência frente à insuficiência renal (aumento
inicial de concentração, porém a intensidade da terapia renal substitutiva pode fazer cair a concentração a níveis subótimos). Em geral não se
recomenda ajuste de doses na insuficiência renal nas primeiras 24 a 48 horas de tratamento na sepse (18). .Já para antibióticos lipofílicos, como
as fluoroquinolonas, o balanço de distribuição hídrica e a função renal em nada interferem na concentração, que só é alterada em caso de
insuficiência hepática, e doses de ataque são via de regra desnecessárias.
Quanto a dosagem e a forma de administração ideais dos antimicrobianos, é importante entender o mecanismo de ação, a farmacocinética e a
farmacodinâmica das drogas. As principais propriedades que se correlacionam com a eficácia dos antimicrobianos utilizados são o tempo acima
da MIC para beta-lactâmicos, cefalosporinas e carbapenêmicos (fT> MIC), a razão entre a "concentração máxima / MIC" (Cmax / MIC) para
fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, daptomicina e metronidazol (importando nesses casos não o tempo e sim a máxima concentração atingida), e
a área sob a curva acima da MIC (AUIC) para os glicopeptideos e polimixinas (importando nesses casos tanto a concentração atingida quanto o
tempo acima da MIC) (19). É importante verificar se o antimicrobiano utilizado no seu Hospital permanece estável por tempo suficiente após a
preparação, na temperatura ambiente, pois existem diferenças de estabilidade entre os diversos fabricantes no Brasil. Atualmente a infusão
prolongada ou contínua está indicada para vancomicina, carbapenêmicos (meropenem, imipenem e ertapenem), piperacilina-tazobactam,
cefepime e polimixina B. A prova clínica de superioridade da infusão prolongada ou contínua de beta-lactamicos ou vancomicina é sugerida por
poucos estudos, no entanto a não inferioridade à administração intermitente é bem clara. Desta forma, a adoção de infusões prolongadas para
estas drogas é válida em pacientes graves.
Sempre que possível monitore o nível sérico terapêutico dos antimicrobianos. No nosso meio
está mais amplamente disponível a vancocinemia, no entanto também há benefícios descritos no
monitoramento de aminoglicosídeos e betalactâmicos.

Sugestões terapêuticas

Staphylococcus aureus (4)
Vancomicina (1) ou

Cobertura para Gram daptomicina (2)
Staphylococcus coagulase negativos
positivos

Linezolida (3)
Enterococcus sp

MAIS

Meropenem ou Imipenem (9)
Enterobactérias produtoras de ESBL (7) em monoterapia ou associados
ou carbapenemases a
Cobertura para Gram
negativos Pseudomonas aeruginosa
aminoglicosídeos (gentamicina
Acinetobacter baumanni ou amicacina) ou polimixina B
(5,6)

MAIS

Equinocandina (caspofungina
Cobertura fungos (apenas
Candida sp (8) ou micafungina ou
em situações especiais)
anidulafungina)

Observações:

1. Em IPCS, ao prescrever glicopeptídeos, preferir vancomicina à teicoplanina (evidencias de pior

desfecho de teicoplanina em casos de sepse, carecendo de maiores estudos para melhor
evidência) (20).
2. Usar daptomicina apenas na certeza de não haver comprometimento infeccioso do sítio pulmonar
(droga não concentra no parênquima pulmonar).
3. Atualmente há estudos de uso de linezolida para tratamento de IPCS e endocardite com sucesso,
no entanto trata-se de droga bacteriostática e seu uso deve ser restrito à impossibilidade de uso
de glicopeptídeos ou daptomicina.
4. Infecções por S.aureus MRSA, sensível a vancomicina, porém com MIC de 1,5 a 2,0, se tratados
com glicopeptídeos, observa-se aumento de cerca de 3 a 6 vezes o risco de morte (21). Isto
deve-se ao risco de sensibilidade in vitro e resistência in vivo a esta classe de drogas. Conforme
a prevalência de germes com este perfil no seu hospital, optar por linezolida ou daptomicina em
detrimento dos glicopeptídeos. Considerar a associação de drogas.
5. Polimixina B não concentra no sítio urinário. Na identificação de envolvimento deste sítio, está
indicada a polimixina E.
6. Associar polimixinas na terapia empírica em serviços onde há alta prevalência de gram negativos
resistentes aos carbapenêmicos. Ressalta-se que há estudos que demonstram que, mesmo
havendo resistência microbiana aos carbapenêmicos, em algumas situações há manutenção da
atividade desta classe se usada em associação com outras drogas ativas. Portanto eles devem
ser mantidos na terapia empírica inicial (25,27).
7. Na identificação de germes ESBL em hemoculturas, sensíveis a piperacilina/tazobactam, deve-se
considerar o risco de sensibilidade apenas in vitro, e resistência in vivo. Nesses casos,
considerando que IPCS é um quadro grave, o descalonamento de carbapenêmicos para
piperacilina/tazobactam não é recomendado (26).
8. Se microbiologia positiva para Candida albicans, descalonar para fluconazol. O fluconazol não
deve ser primeira escolha no tratamento empírico em função da resistência crescente a esta
droga de espécies de cândidas não albicans.
9. O ertapenem não tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanni e
deve ser evitado para tratamento empírico de IPCS.


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INFECÇÕES OSTEOARTICULARES ASSOCIADAS À PRÓTESES ORTOPÉDICAS

Juliana Arruda de Matos

1 Introdução

Nos últimos anos, o número de artroplastias cresceu drasticamente no mundo. A infecção é uma
das complicações mais graves deste procedimento, com um enorme impacto para o paciente, para a
família e para o sistema de saúde, com mortalidade variando entre 2% e 7% (1). A taxa média de
infecção pós artroplastia (IPA) primária é de 0,25% a 2,0% nos dois primeiros anos (2). Mesmo com
todo o avanço tecnológico na medicina, o diagnóstico e o tratamento da IPA ainda representam um
grande desafio.
As próteses articulares são altamente suscetíveis à infecção. A interface implante/tecido
apresenta uma imunodepressão local, resultante dos micromovimentos que geram detritos e desgaste
do material e do tecido (3). Enquanto um inóculo de 103-105 bactérias é necessário para iniciar
infecção óssea, na presença de implante até 10-100 microorganismos podem ser suficientes (4) Além
disso, a presença de implante dificulta o tratamento devido à formação do biofilme, que protege os
microrganismos da ação dos antimicrobianos e do sistema imune. Uma bactéria dentro do biofilme é
até 1000x mais resistente aos antimicrobianos do que a mesma bactéria na sua forma livre,
planctônica (5).

2 Classificação e etiologia

Existem diversas classificações propostas para as IPA. Uma das mais citadas é aquela na qual
as IPA são classificadas de acordo com o tempo entre a cirurgia e o início dos sintomas em precoces
(até três meses), intermediárias (entre 3 e 24 meses) e tardia (depois de 2 anos) (6). Essa
classificação, entretanto, não permite guiar a conduta terapêutica. Uma nova classificação, voltada
para direcionar o tratamento, foi proposta em 2014 por Zimmerli e Sendi, e será a adotada neste
manual. Essa classificação leva em consideração a apresentação clínica e o tempo transcorrido entre
a cirurgia e o início dos sintomas, e divide as infecções em três categorias: pós-intervenção precoce,
aguda hematogênica e crônica (Tabela 1) (7).
As infecções pós-intervenção precoces e as hematogênicas agudas são geralmente causadas
por microorganismos virulentos (ex: Staphylococcus aureus, bacilos Gram-negativos). Nas infecções
crônicas, os microrganismos de menor virulência são mais frequentes (ex: Staphylococcus spp.
coagulase-negativo, Cutibacterium acnes) (7). Em cerca de 5-15% dos casos de IPA as culturas são
negativas (8,9). Vale destacar o papel cada vez mais reconhecido dos anaeróbios, cuja prevalência
varia entre 3 e 6%, desde que se empreguem métodos de isolamento microbiológicos adequados (10).

Tabela 1: Classificação de infecção pós-artroplastia e características mais comumente associadas a
cada tipo (7)
Mecanismo
Tipo de Manifestações Microrganismos
Definição fisiopatogênico
infecção clínicas típicas mais frequentes
provável
Infecção que se
Início abrupto de
manifesta no Bactérias
dor, calor, edema e
Pós- primeiro mês Exógeno virulentas (ex: S.
eritema; história de
intervenção após o(contaminação aureus, bacilos
ferida secretiva ou
precoce procedimento peroperatória) Gram negativos,
deiscência é
invasivo (cirurgia Streptococcus)
frequente.
ou artrocentese)
Início abrupto de
Infecção com
dor, calor, edema e
duração de
Endógeno eritema, podendo
sintomas até três Bactérias
(disseminação ser precedida por
semanas e que virulentas (ex: S.
Hematogênica hematogênica asinais de infecção
surgiram após aureus, bacilos
aguda partir de foco sistêmica (sepse,
um período de Gram negativos,
infeccioso à pneumonia, infecção
pós-operatório Streptococcus)
distância) de pele e partes
sem
moles) em ⅓ dos
intercorrências.
casos.
Infecção cujos
Bactérias de
sintomas
baixa virulência
persistem por Dor articular e
(Staphylococcus
mais de três limitação funcional,
Crônica Exógeno/endógeno spp. Coagulase
semanas e estão podendo haver
negativo;
além do período fístula.
Cutibacterium
pós-intervenção
acnes).
precoce

3 Diagnóstico

O diagnóstico da IPA nem sempre é simples e depende de um conjunto de achados clínicos-
laboratoriais, incluindo provas de atividade inflamatória no sangue e líquido articular, celularidade do
líquido articular, exames histopatológico e microbiológico de espécimes periarticulares.
A apresentação clínica varia de acordo com o tempo do início dos sintomas em relação à
implantação da prótese, o mecanismo da infecção, a virulência do microrganismo, e a resposta imune
do hospedeiro. Nas infecções pós-intervenção precoces e nas hematogênicas agudas, os sinais
flogísticos locais costumam estar presentes. Nas infecções crônicas, a dor, a limitação funcional e a
rigidez são as manifestações mais comuns, fazendo um diagnóstico diferencial importante com falha
asséptica. A presença de fístula permite o diagnóstico clínico de infecção (9).
Na avaliação de um caso suspeito de infecção, exames laboratoriais podem auxiliar no
diagnóstico antes de uma cirurgia de revisão. Deve-se obter pelo menos PCR e VHS, e sempre que
possível, análise do líquido articular para celularidade e cultura. Novos exames vêm sendo estudados,
tais como a dosagem de D-dímero no sangue e de PCR e alfa-defensina no líquido articular. Vale
ressaltar que o papel dos métodos de imagem no diagnóstico das IPA é considerado secundário,
sendo esses exames mais úteis para diagnóstico de outras causas de falha e para fins de
estadiamento (11,12).
Até o momento, não existe um padrão-ouro para o diagnóstico de IPA, o que motivou a
elaboração de critérios diagnósticos por diversas sociedades (Tabela 2).
Tabela 2: Critérios diagnósticos para IPA
Sociedade Americana de Doenças
Consenso Internacional (2013)1
Infecciosas (2011)
IPA é definida quando UM critério maior ou pelo menos

TRÊS dos cinco critérios menores estão presentes:

CRITÉRIOS MAIORES
Duas culturas positivas de amostras

periprotéticas com o mesmo microrganismo
fenotipicamente idêntico
Fístula comunicando com a articulação
IPA é definida quando pelo menos UM
dos seguintes critérios está presente: CRITÉRIOS MENORES
Fístula comunicando com a PCR E VHS elevados

prótese Aumento dos leucócitos no líquido articular
Presença de purulência no OU teste da esterase leucocitária positiva
intraoperatório (++)
Inflamação aguda no exame Percentual de polimorfonucleares elevado no
histopatológico do tecido líquido articular
periprotético Análise histológica positiva do tecido
Duas ou mais culturas periprotético
positivas com o mesmo Uma cultura positiva
microrganismo (intraoperatório
e/ou pré-operatório)
Uma única cultura positiva com Parâmetros para infecção aguda (< 90 dias)
VHS – não há limite definido
microrganismo virulento
PCR > 10mg/dL (joelho e quadril)
Leucócitos no liquido sinovial > 10.000 céls/ μL

Polimorfonucleares líquido sinovial > 90%

Parâmetros para infecção crônica (> 90 dias)
PCR > 1,0mg/dL
VHS > 30mm/h
Leucócitos no liquido sinovial > 3.000 céls/ μL
Polimorfonucleares líquido sinovial > 80%

Análise histopatológica positiva: > 5 PMN por campo
de grande aumento em 5 ou mais campos
1
O Consenso Internacional se baseia nos critérios da Sociedade Internacional de Infecção Musculo-esquelética (13) com pequenas modificações.

Mais recentemente, Parvizi e colaboradores elaboraram um escore validado e baseado em
evidência para o diagnóstico de IPA de quadril e de joelho. Esse modelo, entretanto, só está validado
para investigação de infecção crônica, pois foram excluídos os pacientes com infecções precoces
(sintomas iniciados até 3 meses após a cirurgia) ou "agudas hematogênicas" (definida pelos autores
como aquelas com menos de 6 semanas de duração e sintomas iniciados >3 meses após a cirurgia).
A utilização desse escore permite o diagnóstico pré-operatório da infecção através da pontuação dos
resultados de exames de sangue e do líquido sinovial. São considerados infectados pacientes com
pontuação maior ou igual a 6. Pontuação entre 2 e 5 identifica os indivíduos possivelmente infectados
e indica a necessidade de inclusão de achados intraoperatórios para conclusão do diagnóstico (Tabela
3) (12).

Tabela 3: Novos critérios para diagnóstico de IPA (quadril e joelho). Adapatado de Parvizi et al (2018)
Critérios maiores (pelo menos UM dos seguintes critérios) Decisão
Duas culturas positivas com o mesmo organismo

Infectado
Fístula comunicando com a articulação ou visualização da prótese

Critérios menores Pontos Decisão
PCR > 1mg/dL ou D-dímero >

2
860 ng/mL
Soro
VHS > 30 mm/hr 1
Diagnóstico Leucócitos >3,000 células/µL ou > 6 Infectado

3
pré- esterase leucocitária ++
operatório 2-5
Possivelmente
Líquido Alfa-defensina positiva 3 Infectado
sinovial
Polimorfonucleares > 80% 2 0-1 Não infectado
PCR sinovial > 0,69mg/dL 1

Diagnóstico pré-operatório
Pontos Decisão
inconclusivo ou punção seca
Pontuação pré-operatória
Diagnóstico
> 6 Infectado
intraoperatório Histopatológico positivo* 3
4-5 Inconclusivo**
Purulência 3
< 3 Não infectado
Uma cultura positiva 2
* > 5 neutrófilos por campo de grande aumento (400x) em cinco ou mais campos.
** Considerar diagnóstico molecular

3.1 Diagnóstico microbiológico

As IPA requerem tratamento antimicrobiano prolongado e, portanto, o diagnóstico microbiológico
é decisivo para o tratamento adequado.
Na avaliação pré-operatória, na presença de febre devem ser coletados dois pares de
hemocultura para bactérias comuns, de sítios diferentes, sendo cada par dividido entre uma amostra
para aeróbios e outra para anaeróbios. Nos indivíduos com derrame articular, deve-se proceder
artrocentese diagnóstica com contagem de celularidade global e específica (tubo com EDTA ou frasco
com heparina) e cultura para germes comuns aeróbios e anaeróbios (inocular 2 a 5mL de líquido
articular em cada frasco de hemocultura). Nas situações em que haja suspeita de infecções por
fungos e micobactérias, o líquido articular também deve ser inoculado em frascos de hemocultura para
fungos e micobactérias.
No intraoperatório, recomenda-se a coleta de cinco a seis fragmentos de tecidos, escolhendo
aqueles com aspecto infeccioso, sempre que possível. O material com melhor rendimento para
isolamento bacteriano e histopatológico é a membrana perimplante. Cápsula articular, neossinóvia,
osso e partes moles também se destinam às culturas. Os fragmentos devem ser coletados cada um
com um instrumental estéril diferente, e acondicionados em frascos distintos, para evitar
contaminação. Eles devem ser bipartidos para exame histopatológico e culturas para germes comuns
aeróbios e anaeróbios. Se culturas para micobactérias e fungos estiverem indicadas, ao menos uma
amostra deve ser obtida para este fim.
Os fragmentos para histopatológico devem ser encaminhados em formol a 10%. O material para
cultura para germes comuns deve ser transportado imediatamente para o laboratório de microbiologia.
Quando isso não é possível recomenda-se a inoculação em meios próprios, como o tioglicolato, ainda
no centro cirúrgico, o que aumenta o rendimento das culturas para aeróbios e viabiliza a cultura de
anaeróbios. Vale ressaltar que os frascos contendo tioglicolato devem ser transportados na posição
vertical e não serem excessivamente agitados ou evertidos, para preservar a condição de anaerobiose
da porção inferior do meio. Quando o meio de cultura não está disponível recomenda-se embeber os
fragmentos em soro fisiológico estéril, para manter o fragmento hidratado. O tempo ideal de incubação
não está bem estabelecido em literatura, mas deve ser estendido por 7 a 14 dias segundo a maioria
dos autores (1,14,15). Os fragmentos para culturas para micobactérias e fungos devem ser
encaminhadas em frasco estéril contendo solução salina.
O material de coleções deve ser aspirado e inoculado em frascos de hemocultura para aeróbios
e anaeróbios. A coleta de material intraoperatório para culturas com swabs tem baixo rendimento e
não é aconselhável. A cultura do material obtido de feridas abertas ou fístulas por swabs é
contraindicada, pois os microrganismos isolados representam na maior parte das vezes agentes
colonizantes de pele, e não agentes etiológicos da infecção.
As próteses removidas podem, ainda, ser submetidas à sonicação, metodologia que aplica
ondas de ultrassom com o intuito de desfazer o biofilme aderido aos implantes. Embora alguns autores
tenham descrito maior sensibilidade das culturas de líquido obtido por sonicação quando comparadas
às culturas convencionais, especialmente nos pacientes com infecção crônica ou com história de uso
de antimicrobiano sistêmico nos 14 dias antes da cirurgia (16), há questionamentos quanto à sua
especificidade.

4 Tratamento

O tratamento da IPA é complexo e necessita de equipe multidisciplinar experiente. São poucos
os estudos clínicos randomizados publicados na área, e as recomendações são baseadas
majoritariamente em estudos não randomizados e em experiência clínica, diferindo consideravelmente
entre os países e instituições.
O isolamento do agente etiológico é fundamental, pois permite a otimização do tratamento e a
utilização racional do antibiótico (vide acima). Idealmente, deve-se optar pelo antibiótico de menor
espectro, menor toxicidade, com concentração adequada no osso e que possua ação em biofilme.
Em pacientes estáveis clinicamente, o tratamento antimicrobiano deve ser iniciado
imediatamente após a coleta de espécimes intraoperatórias para as culturas, ainda no centro cirúrgico.
Em pacientes em uso de antibiótico, sempre que possível, deve-se suspender o mesmo por pelo
menos 14 dias antes da cirurgia para coleta de material. Não está indicado, no entanto, a suspensão
da antibioticoprofilaxia cirúrgica nos casos de suspeita de infecção, já que diversos estudos apontam
não haver prejuízo do rendimento da cultura peroperatória (17).
O esquema antibiótico inicial deve levar em consideração características do paciente
(comorbidades, imunossupressão, interações medicamentosas, alergias, colonização prévia por
MRSA, uso recente de antibióticos, internações recentes), a provável origem da infecção (comunitária
ou hospitalar) e a epidemiologia local da resistência bacteriana. Não se deve generalizar
recomendações de antibioticoterapia empírica, já que existe grande variação do perfil de resistência
bacteriana entre uma instituição e outra. O esquema empírico deve ser indicado, portanto, pela CCIH
do hospital onde foi realizado o procedimento cirúrgico que originou a infecção. Esse esquema
usualmente inclui cobertura para bactérias Gram positivas e Gram negativas de origem hospitalar,
especialmente quando os sintomas se iniciam até 1 ou 2 anos após a cirurgia, quando é maior a
probabilidade de que a infecção seja diretamente relacionada ao procedimento cirúrgico e/ou aos
cuidados per-operatórios imediatos. A antibioticoterapia deve ser direcionada tão logo estejam
disponíveis os resultados de cultura e do perfil de sensibilidade dos microrganismos isolados (Tabela
3).
No período pós-operatório precoce, a via intravenosa é preferível por possuir biodisponibilidade
mais previsível e porque a absorção enteral pode estar prejudicada (18). A duração da
antibioticoterapia depende da classificação da infecção, da conduta cirúrgica, da extensão do
desbridamento e da topografia acometida.
O sucesso terapêutico depende, na maioria das vezes, de abordagem cirúrgica associada a
antibioticoterapia prolongada. As modalidades cirúrgicas disponíveis para o tratamento da IPA são o
desbridamento com retenção da prótese (D+R) e a troca da prótese em um ou dois tempos. Para os
casos de falha de tratamento há ainda as opções chamadas de salvamento, que representam
considerável perda de funcionalidade: artrodese, artroplastia de ressecção e amputação.
O D+R está indicado para os casos de infecções pós-intervenção precoces e hematogênicas
agudas. Essa estratégia terapêutica apresenta maior chance de sucesso quando estão presentes as
seguintes características: agente causador sensível a drogas com boa biodisponibilidade oral e com
boa ação no biofilme; boas condições de partes moles; implante estável e ausência de fístula (6,19–
21). Recomenda-se a administração de antimicrobianos por via intravenosa por duas a quatro
semanas seguida de antibioticoterapia oral até completar três meses de tratamento para quadril,
ombro e cotovelo. Para as infecções de joelho, recomenda-se o total de seis meses de tratamento (6).
Alguns autores sugerem manter a antibioticoterapia oral supressiva por tempo indeterminado em
casos de desbridamento com retenção da prótese (1).
Quando o paciente não é elegível para D + R, está indicada a troca da prótese, que pode ser
feita em um ou dois tempos. A troca em dois tempos ainda é o procedimento padrão nos EUA e na
maioria dos centros no Brasil. Tradicionalmente, após a retirada da prótese é colocado um espaçador
de cimento impregnado com antibiótico, seguido do uso de antibioticoterapia parenteral por 6
semanas. Caso a infecção não esteja clinicamente controlada nesta etapa, pode-se optar pela troca
do espaçador e pelo adiamento da reimplantação da prótese, com continuação da antibioticoterapia
parenteral (22,23). Após um intervalo de pelo menos 2 semanas sem antibiótico é realizado o segundo
tempo cirúrgico com a implantação da prótese de revisão e nova coleta de espécimes para cultura. A
antibioticoterapia parenteral é então reiniciada até o resultado das culturas; caso as culturas sejam
negativas o paciente é considerado curado e o tratamento, suspenso. Alguns estudos, no entanto,
sugerem benefício de se manter antibioticoterapia guiada pelas culturas do primeiro tempo cirúrgico
após o segundo tempo por até 3 meses, mesmo com culturas negativas no momento do reimplante
(24–26). Caso haja crescimento de microrganismos nos espécimes coletados no reimplante, o
tratamento deve ser mantido até um total de três meses nas infecções de quadril, ombro e cotovelo; e
até 6 meses para infecções de joelho (6). Alguns autores mantém antibioticoterapia supressiva crônica
nesses casos, quando há opção de antimicrobianos por via oral (21).
Alguns centros realizam troca em dois tempos com intervalo curto, entre duas e quatro
semanas, ou longo, de seis a oito semanas, sem o uso do espaçador. Esta última abordagem é
especialmente indicada no caso de microrganismos de difícil erradicação (27). No intervalo entre os
tempos, é administrada antibioticoterapia intravenosa. Na troca com intervalo curto, recomenda-se a
realização do segundo tempo ainda em vigência de antibioticoterapia, que deverá ser mantida por três
meses nas IPA de quadril e seis meses nas de joelho, podendo ser realizada por via oral nessa fase
complementar. Na troca com intervalo longo, todo o tratamento deve ser feito na ausência de corpo
estranho (prótese ou espaçador). Interrompe-se o uso de antimicrobianos no mínimo duas semanas
antes do segundo tempo cirúrgico, de forma que se possam obter espécimes confiáveis para cultura
no intraoperatório. Caso essas culturas sejam negativas, o paciente pode ser considerado tratado.
Caso ainda haja crescimento de microrganismos, o tratamento deve ser continuado conforme descrito
acima para a troca em dois tempos tradicional (6).
Nas trocas em 2 tempos com uso de espaçador articular, está indicada a utilização de cimento
com antibiótico em altas doses, embora as doses não tenham sido estabelecidas em estudos
randomizados. Os antibióticos mais frequentemente utilizados são a vancomicina, na dose de 2 a
4g/pacote de 40g de cimento, e tobramicina ou gentamicina (2,4 a 4,8g/40g de cimento) (28).
A troca em tempo único só deve ser considerada quando o microrganismo é identificado
previamente através de punção ou biópsia articular. Está indicada nos casos de infecção crônica no
paciente com boas condições de partes moles, pouca perda óssea estimada, que não tenha infecção
causada por um agente etiológico de difícil erradicação (como Staphylococcus spp. resistente a
rifampicina, Enterococcus spp., fungos e bactérias resistentes a múltiplas drogas) nem comorbidade
grave (6). Nesta opção, a prótese é retirada e substituída por uma nova após extenso desbridamento
associado ou não ao uso de cimento cirúrgico com antibiótico, no mesmo tempo cirúrgico (29). O
tempo total de tratamento na troca em um tempo é de 3 meses, sendo duas a seis semanas de
antibiótico venoso; alguns autores sugerem prolongar para 6 meses nas artroplastias de joelho.
Em pacientes não elegíveis para as opções anteriormente citadas, como naqueles em que a
artroplastia não trará benefício funcional e pacientes gravemente imunossuprimidos, a opção são os
procedimentos de salvamento: a artrodese, a artroplastia de ressecção e a amputação (7,30).
Pacientes de altíssimo risco cirúrgico podem ser elencados para protocolo de antibioticoterapia oral
supressiva paliativa isolada (7,31).

T
(continua)
abela 4. Antibióticos recomendados* para o tratamento dos microrganismos mais
comumente envolvidos em infecções pós cirurgias ortopédicas
Antibióticos de Antibióticos
Agentes etiológicos Comentários
escolha alternativos
Vancomicina 15 a 20
mg/Kg IV 8/8h ou Associar rifampicina
Oxacilina 2g IV
12/12h 300mg VO 12/12h
4/4h
ou na presença de
Staphylococci ou
Daptomicina 8 a 10 implante/material de
sensíveis à oxacilina Cefazolina 2g IV
mg/Kg IV a cada 24h síntese a partir do
8/8h
ou 5o dia de

Linezolida 600mg IV tratamento
12/12h
Vancomicina 15 a
20 mg/Kg IV 8/8h Manter
ou 12/12h vancocinemia de
Daptomicina 8 a 10
ou vale entre 15-20
Staphylococci mg/Kg IV a cada 24h
Teicoplanina mg/L.
resistentes à ou
12mg/Kg IV a cada Associar rifampicina
oxacilina Linezolida 600mg IV
24h (após 3 a 4 conforme
12/12h
doses de ataque de recomendações
12mg/kg* IV acima.
12/12h)

T
(continuação)
Agentes Antibióticos de Antibióticos Comentários
etiológicos escolha alternativos
Ciprofloxacino
400mg IV 8/8h
ou
Enterobactérias
β lactâmico
conforme perfil de
sensibilidade
Citrobacter spp
Ertapenem 1g IV a
Enterobacter spp Ciprofloxacino 400mg
cada 24h
Serratia spp IV 12/12h a 400mg IV
ou
Providencia spp 8/8h
Cefepime 2g IV 8/8h
Morganella spp
Cefepime 2g IV 8/8h
ou Considerar a
Meropenem 1g IV associação de um
Ciprofloxacino 400mg
P. aeruginosa 8/8h beta-lactâmico e
IV 8/8h
ou ciprofloxacino, nas
Ceftazidima 2g IV doses indicadas
8/8h
Um aminoglicosídeo
pode ser associado
Glicopeptídeo
conforme o perfil de
(vancomicina ou
sensibilidade
Penicilina G teicoplanina - doses
(gentamicina
cristalina 4 milhões abaixo)
3mg/Kg/dia ou
Enterococcus spp. UI IV 4/4h ou
estreptomicina
sensíveis a ou Daptomicina 8 a
10mg/kg/dia).
ampicilina Ampicilina 2g IV 10mg/Kg IV a cada
Em caso de (risco de)
4/4h +/- Ceftriaxona 24h
insuficiência renal,
2g IV a cada 24h ou
dar preferência à
Linezolida 600mg IV
associação de
12/12h
ceftriaxona 2g IV a
cada 24h
Vancomicina 15 a Um aminoglicosídeo
20 mg/Kg IV 8/8h pode ser associado
ou 12/12h conforme o perfil de
Daptomicina 8-
ou sensibilidade
Enterococcus 10mg/Kg IV a cada
Teicoplanina (gentamicina
spp.Enterococos 24h
12mg/Kg IV a cada 3mg/Kg/dia ou
resistentes a ou
24h (após 3 a 4 estreptomicina
ampicilina Linezolida 600mg IV
doses de ataque de 10mg/kg/dia).
12/12h
12mg/kg* IV Manter vancocinemia
12/12h); dose de vale entre 15-20
máxima 1g mg/L.
Penicilina G
Ceftriaxone 2g IV a
Streptococcus spp. cristalina 4 milhões
cada 24h
UI IV 4/4h

T
(conclusão)
Ceftriaxone 2g IV a
cada 24h
ou
Penicilina G Clindamicina 900mg
C. acnes cristalina 4 milhões IV 8/8h
UI IV 4/4h ou
Vancomicina 15 a 20
mg/Kg IV 8/8h ou
12/12h
*assumindo sensibilidade comprovada por cultura e teste de sensibilidade aos antimicrobianos
Adaptado de Ariza et al., 2017 e Osmon et al. 2013.

T
(continua)
abela 5. Antibióticos recomendados* para o descalonamento oral no tratamento de
infecção pós cirurgia ortopédica (vide detalhes no texto)
Linezolida**
600mg VO
12/12h
ou
SMX/TMP**
Associar rifampicina VO
10mg/kg/dia de
300mg 12/12h ou
Staphylococci Levofloxacino TMP dividido em
600mg 1x/di na
sensíveis 750mg a 1g VO 3 ou 4 doses
presença de
1x/dia ou
implante/material de
Doxiciclina
síntese
100mg 12/12h
ou
Clindamicina**
600mg VO a cada
6 ou 8h
Bacilos Gram
Ciprofloxacino
Negativos (Ex:
750mg a 1g VO -
Enterobactérias, P.
12/12h
aeruginosa)
Considerar a
associação de
rifampicina VO 300mg
Enterococcus Amoxicilina 1g VO Linezolida 600mg 12/12h ou 600mg
faecalis 8/8h VO 12/12h 1x/dia
na presença de
síntese
Enterococcus Linezolida 600mg

- -
faecium VO 12/12h

T
(conclusão)
abela 5. Antibióticos recomendados* para o descalonamento oral no tratamento de
infecção pós cirurgia ortopédica (vide detalhes no texto)
Considerar a
associação de
Amoxicilina 1g VO
8/8h ou
Linezolida 600mg 12/12h ou 600mg
Streptococcus spp levofloxacino
VO 12/12h 1x/dia
750mg a 1g VO
na presença de
1x/dia
síntese
Considerar a
associação de
Clindamicina** Levofloxacino 12/12h ou 600mg
C. acnes 600mg VO a cada 6 750mg a 1g VO 1x/dia
ou 86/6h 1x/dia na presença de
síntese
*assumindo sensibilidade comprovada por cultura e teste de sensibilidade aos antimicrobianos

**evidências sugerem interação medicamentosa significativa com rifampicina, levando a redução de eficácia terapêutica, sendo recomendado por alguns
autores evitar tal associação (32)
Adaptado de Ariza et al., 2017 e Osmon et al. 2013.

5 Medidas preventivas

No pré-operatório é recomendado o tratamento de infecções a distância (33), interrupção do
tabagismo quatro semanas antes do procedimento, o controle glicêmico, a suspensão drogas
imunossupressoras de acordo com os intervalos recomendados para cada droga (34), aplicação de
mupirocina tópica nasal e banho com clorexidina degermante durante cinco dias em pacientes
colonizados por S. aureus, redução do peso em pacientes obesos, entre outras medidas para controle
de fatores de risco modificáveis (35).
No peroperatório são recomendados antibioticoprofilaxia com a cefazolina ou outra
cefalosporina de primeira ou segunda geração administrada até 60 minutos antes da incisão. A
antibioticoprofilaxia deve ser descontinuada em até 24 horas após o término da cirurgia (36,37).
A remoção de pelos, quando necessária, deve ser realizada com tricotomizadores e o mais
próximo possível do momento da cirurgia (38). Antissepsia deve ser feita com uma preparação que
associe álcool, que possui atividade microbicida rápida e imediata, a um agente com ação
antimicrobiana duradoura (39,40). Atualmente, não há dados suficientes para recomendar o uso do
fluxo laminar (1). O uso de cimentos impregnados com antibióticos para prevenção de IPA é um tema
controverso, não sendo recomendado de rotina (1,41).
Como medidas pós operatórias recomenda-se o tratamento imediato de infecções a distância.
Não há evidencia para recomendar uso de antimicrobianos antes de procedimentos dentários para fins
de prevenção de IPA, sendo recomendada apenas a manutenção da boa higiene oral (11).


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INFECÇÃO OSTEOARTICULAR NO TRAUMA


Introdução

A fratura óssea é uma das patologias mais frequentes em emergências e centros de referência para vítimas
de trauma. O uso de osteossíntese para tratamento e fixação de fraturas nestes pacientes é o tratamento indicado
quando não é possível manter a redução da fratura apenas com imobilização.
Os casos de infecção osteoarticular associados ao trauma tem diversas particularidades que os diferenciam
das osteomielites crônicas e das associadas à próteses ortopédicas. É um tema pouco estudado na literatura
científica, apesar de provocar um aumento significativo no custo de tratamento dos pacientes.
Na maior parte dos procedimentos a incidência de infecção é baixa (1-2%), mas em algumas fraturas
expostas é bastante alta (podendo chegar a 50%). Outros fatores parecem influenciar a incidência de infecção, tais
como tabagismo, comorbidades clínicas e fatores cirúrgicos.

Definição

A definição de infecção relacionada ao trauma é muito recente e baseada em um consenso de profissionais
da Sociedade Europeia de Infecções Osteoarticulares.

Critérios maiores
Presença de fístula ou trajeto de comunicação até o osso ou implante.

Descarga de secreção purulenta pela ferida ou presença de pus em procedimento cirúrgico.
Patógenos de mesmo fenótipo identificados por cultura em pelo menos duas amostras distintas
de tecido profundo ou implante (incluindo fluido de sonicação) colhidas durante intervenção
cirúrgica. No caso de tecido profundo, múltiplas amostras devem ser colhidas (mín. 3), cada uma
com instrumental limpo (nada de swabs superficiais ou de fístula). Em casos de derrame articular
em articulação adjacente ao osso fraturado, amostra de líquido sinovial deve ser colhido e
enviado para cultura em amostra única.
Presença de microrganismos em tecido profundo coletado em intervenção cirúrgica e confirmado
por exame histopatológico usando técnicas específicas de coloração para bactérias e/ou fungos.

Critérios menores
Sinais clínicos:
Dor (sem levantar peso, aumentando com o tempo, início recente).

Vermelhidão local
Edema local
Aumento da temperatura local
Febre (ao menos 1 episódio de temperatura oral > 38,3°C ou axilar > 37,8°C)

Sinais radiológicos:
Lise óssea (no foco de fratura, ao redor do implante)

Soltura do implante
Sequestro ósseo (acontecendo com o tempo)
Falha do processo de regeneração ósseo
Presença de formação óssea no periósteo (em localização distinta do foco de fratura no caso de
fraturas com sinal de consolidação).

Outros:
Patógeno único identificado em cultura.

Marcadores inflamatórios elevados (devem ser interpretados com muito cuidado no trauma).
Foram incluídos como critério sugestivo em caso de uma segunda elevação injustificada após
queda inicial esperada OU elevação persistente em grande período de tempo após exclusão de
outras causas. São eles: VHS, leucocitose e PCR.
Secreção persistente ou crescente na ferida cirúrgica após os primeiros dias de pós operatório
sem hipótese diagnóstica sólida.
Novo derrame articular em pacientes com trauma. Os cirurgiões devem atentar para artrite
séptica adjacente nos seguintes casos:
Material do implante penetra na articulação (ex: haste intramedular no femur)
Fraturas intra-articulares.

Fatores de Risco

O risco de infecção varia de acordo com a gravidade da lesão, sendo relatada em torno de 1-2% em fraturas
fechadas, 0 a 2% em fraturas expostas do tipo I, 2 a 10% no tipo II e podendo chegar a 50% no tipo III . É utilizada
a classificação de Gustillo e Anderson, uma das mais conhecidas e utilizadas na prática ortopédica , observada na
tabela 1.
Outros fatores são considerados como de risco para infecção associada à osteossíntese, tais como fratura
em extremidades, hemotransfusão, diabetes mellitus, lesão extensa de pele e partes moles, alcoolismo, tabagismo,
múltiplas comorbidades, uso inadequado de antibiótico profilático, dificuldades no procedimento cirúrgico, e desvio
da fratura . O tempo entre a lesão e o desbridamento nas fraturas abertas não parece ser relacionado a um maior
risco de infecção, porém pacientes admitidos prontamente em centros de trauma com capacidade para fornecer
tratamento definitivo tem menor risco de infecção . Nos traumas do quadril, a experiência do cirurgião, a duração
total da anestesia e o método de fixação da fratura parecem ser relevantes .

Etiologia

Os germes comumente envolvidos nas infecções associadas ao trauma são Staphylococcus (aureus e
coagulase negativos) e bactérias Gram negativas. De forma ocasional quase todos os microorganismos podem
causar infecção, incluindo micobactérias, fungos e germes de baixa virulência, como Corynebacterium sp. e
Cutibacterium acnes. Muitas dessas infecções são polimicrobianas, especialmente as mais graves.
Muitos estudos mostram participação importante de germes Gram negativos nas infecções associadas ao
trauma, especialmente nos casos mais graves. Alguns mecanismos de trauma podem ter etiologia diferente. Por
exemplo, em fraturas secundárias a armas de fogo há estudos sugerindo maior incidência de Pseudomonas sp. e
Acinetobacter sp., inclusive com elevado perfil de resistência. Produzir e analisar os dados clínicos e germes da
própria instituição é fundamental para o adequado tratamento dos pacientes.

Profilaxia Antimicrobiana

Em fraturas fechadas:
Deve seguir as recomendações da imensa maioria das cirurgias limpas

Dose única de cefalexina 30 a 60 minutos antes do procedimento cirúrgico indicado pelo
ortopedista.

Em fraturas expostas:
Devem receber a primeira dose do antimicrobiano o mais rápido possível após a entrada na
emergência.
Tipo I e II devem receber esquema similar ao das fraturas fechadas
Tipo III deve receber esquema terapêutico com cobertura ampliada para cobrir germes Gram
negativos.
As indicações e drogas utilizadas na profilaxia estão detalhadas na tabela 1.
Interação Infectologia e Ortopedia

As infecções associadas ao trauma são multidisciplinares, desde o seu diagnóstico até o fim do seu
tratamento. A conduta diagnóstica e terapêutica principal é cirúrgica e, portanto, de domínio técnico do médico
ortopedista. O diagnóstico microbiológico e o tratamento antimicrobiano de infecções relacionadas a biofilmes são
de domínio técnico do médico infectologista. Ambos os conhecimentos são extremamente específicos, de forma
que a interação entre esses profissionais deve ser extremamente bem articulada. Osteomielite não é uma doença
para ser conduzida através de “parecer médico”. Estudos sugerem que serviços de ortopedia com infectologista
dedicado tem melhor performance na condução desses pacientes.

Diagnóstico

A usual coleta de 2 sets de hemoculturas deve ser sempre realizada, porém a presença de cultura positiva
não significa que punção articular (quando indicada) ou procedimento cirúrgico diagnóstico para desbridamento e
coleta de amostras para cultura/histopatologia não devam ser realizados.
O diagnóstico leva em conta os critérios da classificação. Importante frisar que o procedimento cirúrgico de
desbridamento com coleta de material, apesar de fazer parte da conduta terapêutica, também faz parte do
procedimento diagnóstico, deve ser realizado quando houver suspeita de infecção, e não deve ser adiado até que
haja um diagnóstico confirmado.
No procedimento devem ser coletados 5 fragmentos de tecido ósseo para cultura, assim como amostras de
tecidos moles friáveis, e tecido peri-implante no foco de infecção. Em caso de infecções que envolvem o espaço
articular, a punção articular com celularidade e cultura deve ser realizada antes do procedimento. Os materiais do
implante devem ser enviados para sonicação com cultura do fluido quando houver esse recurso. Evitar a coleta de
material necrótico ou purulento, especialmente na presença de fístula (realizar limpeza antes da coleta).
Hematomas devem ser drenados no desbridamento.
O laboratório de microbiologia deve estar preparado e inserido no contexto diferenciado de investigação de
infecções osteoarticulares, de forma que as amostras sejam incubadas por até 14 dias, e que seja feita sonicação
dos implantes. Os laboratórios devem ser incentivados a adquirir recurso de sonicação, visto que aumenta o
diagnóstico microbiológico significativamente. Na ausência de um sonicador pode ser utilizado o Vortex
(equipamento básico para laboratórios de análises clínicas) para materiais de pequeno porte, que já melhora o
resultado microbiológico.

Tratamento

O objetivo principal do tratamento é a consolidação da fratura e não a cura da infecção. Isso porque a
consolidação permite a remoção da osteossíntese para o tratamento definitivo posteriormente. São objetivos nesse
tratamento:
1. Consolidação da fratura
2. Cura da infecção ou supressão.
3. Tratamento dos tecidos moles.
4. Prevenção da osteomielite crônica.
5. Restaurar a funcionalidade.

A classificação da infecção de acordo com o início dos sintomas tem importância prática, pois ajuda a definir
a conduta e está associada a epidemiologia bacteriana específica. Essa classificação pode ser observada em
detalhes na tabela 2.
De forma simplificada, o tratamento vai ser traçado com base em uma de duas estratégias:
1. Retenção do implante, irrigação, desbridamento e antibioticoterapia.

2. Remoção ou troca do implante (em um ou mais estágios), desbridamento e antibioticoterapia.

Fatores que sugerem que o implante seja retirado incluem: haste intramedular, síntese instável ou redução
incompleta da fratura, tecidos moles comprometidos (pois não permitem a cobertura da lesão), fatores clínicos do
paciente (diabetes, alcoolismo, insuficiência vascular, tabagismo), presença de germe de difícil tratamento, infecção
tardia ou crônica.
Fatores que sugerem que o implante seja mantido incluem: impossibilidade de fixar a fratura de outra forma,
alto risco cirúrgico para o paciente, impossibilidade/dificuldade técnica para o procedimento, infecção aguda.
A escolha dos antimicrobianos na presença de osteossíntese deve sempre levar em conta não só a
penetração óssea deste, mas também a sua penetração em biofilmes. Antimicrobianos como ciprofloxacino e
rifampicina são comumente utilizados por esse motivo.
Após o desbridamento deve ser iniciado tratamento empírico, com ajuste após o resultado dos exames
microbiológicos. Caso a intenção do tratamento inclua a rifampicina, esta só deve ser utilizada no ajuste. Isso
garante uma carga bacteriana menor e diminui o risco de desenvolvimento de resistência caso alguma droga do
esquema empírico não esteja adequada.
Não há estudos comparando diferentes tempos de tratamento. A duração recomendada quando há intenção
de cura é de 6 semanas de tratamento após a retirada do implante ou de 3-6 meses caso o implante seja mantido.
Caso o implante seja retirado durante o tratamento, manter o mesmo por mais 6 semanas.
Na estratégia de supressão, ao retirar o implante após consolidação, devem ser colhidas novas culturas
como se fosse o procedimento diagnóstico inicial.
O tratamento com antibiótico no local é uma opção com resultados positivos publicados na literatura. O seu
uso permite alcançar boas concentrações de antimicrobianos no local, apesar de ser por um período relativamente
curto. Além disso, o veículo do antimicrobiano é usado para o tratamento do espaço morto que muitas vezes é
causado pela perda de tecido no trauma e até pela ressecção de tecidos não viáveis nos procedimentos cirúrgicos.
Existem materiais inabsorvíveis, (como o polimetilmetacrilato [PMMA]) que devem ser retirados em um
procedimento futuro. Outros materiais são absorvíveis, como o sulfato de cálcio, e não precisam ser retirados, mas
podem causar efeitos indesejáveis como saída de secreção pela ferida operatória por período prolongado. Há
outras estratégias e materiais para lidar com espaço morto, como biovidro, fosfato de cálcio e implantes revestidos
de antimicrobianos, porém estes ainda são recentes e precisam de mais estudos na literatura e especialmente no
trauma.

Infecção aguda
Na infecção aguda o biofilme formado ainda encontra-se imaturo e a maior parte das infecções pode ser
tratada com retenção do implante e boa taxa de cura. Porém é necessário lembrar que para isso precisa haver
garantia de boa irrigação e desbridamento, implante estável e a possibilidade de ser prescrita terapia
antimicrobiana adequada.
Mesmo nos casos de infecção aguda é recomendado que o implante seja retirado após a consolidação para
diminuir a recorrência de infecção posteriormente.

Infecção tardia e crônica
Nesses casos a retirada do implante é recomendada, se possível. Desbridamento agressivo com retirada do
sequestro ósseo e ressecção dos tecidos inviáveis, uso de antimicrobianos por período prolongado, manejo
adequado do espaço morto e cobertura adequada de tecidos moles constituem a base do tratamento.

ACOMPANHAMENTO

Os pacientes com infecção óssea sem implantes devem ser acompanhados por prazo prolongado em
regime ambulatorial. Recomendamos que esse período englobe ao menos 6 meses após o fim do tratamento. Para
pacientes com infecções relacionadas a osteossíntese o acompanhamento deve ser ainda mais prolongado: pelo
menos 6 meses após a retirada do implante ou 2 anos em caso de sua manutenção.

Tabela 1. Classificação de Gustillo e Anderson e recomendação de profilaxia
TIPO DESCRIÇÃO USO DE ANTIMICROBIANO
Ferida limpa com laceração de 1 cm ou menos e Uso profilático

I
dano mínimo a tecidos moles. Cefalexina
Duração: início imediato e última dose
II Ferida limpa com laceração maior do que 1 cm. antes do procedimento
III Dano extenso a tecidos moles e/ou esmagamento.
Cobertura adequada de fratura óssea com tecidos

Uso terapêutico
moles, apesar de laceração extensa dos mesmos,
IIIa Cefuroxima ou Amoxicilina/clavulanato
flaps ou trauma de alta energia. Independente do
Duração: início imediato e uso por 7 dias
tamanho da ferida.

OBS: De acordo com dados locais, perfil
Dano extenso a tecidos moles com perda do
microbiológico, mecanismo do trauma e
periósteo e exposição óssea, usualmente associada
risco individual do paciente o espectro
IIIb com contaminação maciça. Usualmente requer
antimicrobiano pode ser estendido para
transferência muscular para cobertura com partes
cobrir germes mais resistentes.
moles.

Fratura aberta associada a uma lesão arterial que
IIIc
requer abordagem.

Tabela 2. Classificação de infecções osteoarticulares associadas a implantes de acordo com o início dos sintomas
(conclusão)
Início dos sintomas Características
Sinais de infecção da ferida: febre persistente, dor, eritema,

Infecção recente inchaço, falha de cicatrização.
< 2 semanas após o implante Germes típicos - S. aureus, Streptococcus do grupo A, bacilos
Gram negativos
Dor persistente, febre baixa, fístula, instabilidade do implante

Infecção tardia
3 – 10 semanas após o implante Germes típicos – Staphylococcus coagulase negativo, germes
colonizantes da pele
a) hematogênica aguda: Sepse, dor local, sintomas inflamatórios.

b) Crônica: instabilidade, não consolidação, distúrbios de
Infecção crônica cicatrização, fístula.
> 10 semanas após o implante
Germes típicos – S. aureus, E. coli, qualquer microorganismo,
inclusive infecções polimicrobianas
Adaptado de Zimmerli W. et al, 2006.

T
(continua) abela 3. Tratamento antimicrobiano de acordo com patógeno (adaptado de
Matsemakers et al. 2018 e de Zimmerli et al. 2006)
Staphylococcus spp. 2 semanas
Oxacilina + 2g 4/4h IV
Sensível a meticilina
Rifampicina 450mg 12/12h VO
2 semanas
Vancomicina ou 15mg/kg 12/12h IV
Resistente a meticilina Daptomicina + 6-8mg/kg 24/24h IV
Rifampicina 450mg 12/12h VO
Todos os
Seguido de
Staphylococcus spp.
Rifampicina + 450mg 12/12h VO
1ª opção
Ciprofloxacino ou 750mg 12/12h

Levofloxacino 500mg 12/12h
2ª opção
SMTX/TMP 800/160mg 8/8h

Ác. fusídico 500mg 8/8h
3ª opção
Clindamicina ou 600mg 8/8h

Linezolida 600mg 12/12h
Tabela 3. Tratamento antimicrobiano de acordo com patógeno (adaptado de Matsemakers et al. 2018
e de Zimmerli et al. 2006)
Streptococcus spp. 4 semanas
Penicilina G ou 5.000.000 UI 6/6h IV

Ceftriaxone 2g 24/24h IV
Seguido de
Amoxicilina ou 1000mg 8/8h

Clindamicina 600mg 8/8h
Enterococcus spp. terapia completa
Amoxicilina ou 2000mg 6/6h IV
Sensível a penicilina
Penicilina G 5.000.000 UI 6/6h IV
Vancomicina ou 15mg/kg 12/12h IV
Resistente a penicilina Daptomicina ou 6-8mg/kg 24/24h IV
Linezolida 600mg 12/12h IV/VO
Enterobacteriaceae 2 semanas
B lactâmico de
acordo com o
IV
perfil de
sensibilidade
Seguido de
Ciprofloxacino 750mg 12/12h
Enterobacter spp. e não
2-4 semanas
fermentadores
Cefepime ou 1-2g 8/8h IV
Em uso de infusão
Ceftazidima ou 2g 8/8h IV
prolongada (3h):
Meropenem 1-2g 8/8h IV
Seguido de
Ciprofloxacino 750mg 12/12h
Cutibacterium spp. 2-4 semanas
Penicilina G 5.000.000 UI 6/6h IV

Ceftriaxone 2g 24/24h IV
Seguido de
Amoxicilina ou 1000mg 8/8h

Clindamicina 600mg 8/8h
Anaeróbios gram
terapia completa
negativos
Metronidazol 500mg 8/8h IV/VO
Infecções
terapia individualizada de acordo com o perfil de susceptibilidade
polimicrobianas
Gráfico 1. Patofisiologia, classificação e algoritmo de tratamento
Adaptado de Matsemakers et al. 2018.

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NEUTROPENIA FEBRIL

Marcia Garnica

Introdução

Neutropenia febril é uma síndrome caracterizada por febre ou qualquer outro sinal ou sintoma relacionado a
infecção em indivíduo com neutropenia. Definimos neutropenia como uma contagem do número absoluto de
neutrófilos abaixo de 500 células/mm3 pelo hemograma, porém indivíduos com taxas de neutrófilos mais altas que
sofreram quimioterapia recente também podem ser considerados neutropênicos. Essa síndrome está relacionada a
altas taxas de mortalidade se não identificada e manejada imediatamente, sendo considerada uma emergência
medica (1).
Em diversas situações o desenvolvimento da neutropenia febril é um evento já esperado, como após um
paciente com câncer receber tratamento quimioterápico intenso ou após ser submetido a um transplante de
medula, porém em outras situações a neutropenia febril ocorre em indivíduos previamente sadios, como na
abertura do quadro de uma leucemia aguda ou em caso de agranulocitose, por exemplo. Portanto, o conhecimento
da síndrome e do seu manejo é essencial para profissionais de saúde de todas as áreas clinicas. A seguir estão
recomendações gerais referentes à prevenção e manejo da neutropenia febril.

Manejo inicial da neutropenia febril

Nessa fase, os principais fatores associados a risco de infecções bacterianas são: neutropenia (velocidade
de instalação e intensidade); presença de cateteres venosos, e desenvolvimento de dano a mucosa (mucosite) e
sua intensidade (2;3).
A maioria das infecções bacterianas tem origem na translocação da microbiota endógena devido a mucosite.
Em frequência menor estão as infecções relacionadas a acesso venoso central (ICS-CVC) ou periférico. Medidas
específicas na prevenção das ICS-CVC devem ser seguidas rotineiramente em todos os indivíduos com um CVC
instalado.
Em centros que recebem frequentemente pacientes oncológicos, hematológicos ou imunossuprimidos em
geral, recomenda-se a elaboração de guia de tratamento institucional e treinamento dos profissionais que atendem
a esse grupo de pacientes e aqueles que atuam nas emergências. Na figura 1 temos um modelo de guia de
atendimento inicial elaborado para um hospital de referência na realização de Transplante de Medula Óssea. Vale
ressaltar que as recomendações deverão ser ajustadas e validadas para a epidemiologia de cada instituição.

Escolha do esquema antibiótico empírico inicial e modificações

Terapia inicial: No desenvolvimento de febre durante a neutropenia, a recomendação é iniciar imediatamente

antibiótico empírico de amplo espectro com “cobertura anti-Pseudomonas”. O procedimento diagnóstico
mandatório que deverá ocorrer previamente ao início da terapia é a coleta de hemocultura, pois em cerca de
20 - 30% haverá bacteremia associada (4). Não está recomendado início de tratamento antimicrobiano em
indivíduos sem documentação de febre ou outro sintoma clínico compatível com infecção (5).
O indivíduo com febre na vigência de neutropenia deverá ser classificado em baixo ou alto risco para o
desenvolvimento de complicações. Para essa classificação, recomenda-se 2 critérios: critério posposto pela
IDSA (ausência de co-morbidades e expectativa de neutropenia menor que 7 dias), e critério guiada pela
classificação de MASCC (baixo risco se pontuação maior que 21) (1, 6-7). Naqueles indivíduos com baixo
risco, a utilização da combinação de ciprofloxacina e amoxacilina-clavulanato por via oral em ambiente
domiciliar pode ser considerada. No entanto, o acesso imediato do paciente ao ambiente hospitalar deve ser
assegurado. Pacientes em uso prévio de profilaxia antibacteriana com quinolona não devem receber
empiricamente este esquema, devido ao risco de falha terapêutica. Indivíduos que desenvolvem neutropenia
febril durante internação dificilmente serão classificados como neutropênicos de baixo risco por algum desses
critérios. Todos os que não se enquadrarem em baixo risco, deverão ser manejados em ambiente hospitalar
devido ao alto risco de complicações (6).
Manejo do neutropênico febril de alto risco: identificação imediata da febre em paciente neutropênico, coleta
de hemoculturas, instalação de medidas para manter estabilidade clínica e início imediato de antimicrobiano
empírico são medidas mandatórias e emergenciais. O antimicrobiano deve ser infundido em no máximo
sessenta minutos após a identificação da febre (1). Início de terapia em tempo superior a este associa-se a
taxas maiores de mortalidade.
A escolha da terapêutica antibacteriana inicial deve ser baseada na avaliação clínica, nos dados
microbiológicos locais e de fatores relacionados ao paciente individualmente, como histórico de colonização
ou infecção previa por bactéria multirresistente (MDR) (8,9). Existem duas abordagens definidas: a
abordagem de escalonamento de drogas e a abordagem de de-escalonamento de drogas. A escolha de qual
estratégia seguir dependerá dos dados avaliados no momento da abertura do quadro.
Em situações em que não há instabilidade hemodinâmica, ou história de infecção ou colonização previa por
patógeno MDR, a escolha da abordagem de escalonamento é mais adequada. Nessa abordagem inicia-se
com droga em monoterapia (9). As opções terapêuticas incluem os betalactâmicos: cefepima, ceftazidima,
piperacilina-tazobactam e os carbapenêmicos. Com base em estudos, a recomendação mais forte é a
utilização de piperacilina-tazobactam ou cefepima como drogas empíricas em monoterapia (10,11). A
utilização de carbapenêmicos como droga empírica inicial é desencorajada, principalmente devido a sua
associação com colite pseudomembranosa. Esta classe de drogas deverá ser restrita a falha terapêutica ou a
situações epidemiológicas específicas, como surtos de enterobactérias com produção de beta-lactamase de
espectro expandido (ESBL) (12).
Não há nenhuma recomendação de modificação do esquema empírico em casos de utilização de profilaxia
antimicrobiana prévia com quinolona (13). No entanto, dados recentes mostram emergência de resistência
entre Gram-negativos, com atenção especial as produtoras de ESBL, em unidades com uso continuado, e
também em unidades com interrupção do uso, de quinolonas profilaticamente (12). Recomenda-se vigilância
contínua do padrão de susceptibilidade dos isolados clínicos das unidades de onco-hematologia.
Em casos de instabilidade hemodinâmica, sepse grave, histórico de infecção ou colonização por patógeno
MDR, ou situação endêmica de surto de MDR na unidade, a opção por estratégia inicial ampla seguida de de-
escalonamento deve ser considerada (9,14). Nessa estratégia, inicia-se empiricamente uma combinação de
drogas baseada nos dados microbiológicos (colonização por ESBL, ERC, MRSA, VRE, entre outros) ou de
acordo com os dados clínicos (instabilidade, sepse), para a escolha de um dos esquemas a seguir:
carbapenêmicos; β-lactâmico + aminoglicosídeo; β-lactâmico +/- aminoglicosídeo +/- tigeciclina; associação
de polimixina B/E ao esquema empírico inicial; ou cobertura anti-estafilocócica associada. Após os resultados
iniciais de culturas e a definição clínica, a adequação do espectro deverá realizada. Sugerimos que essa
estratégia seja utilizada em casos selecionados ou em situações epidemiológicas pontuais.
Em pacientes colonizados por enterobactérias resistentes a carbapenemas (ERC), a utilização da associação
de uma droga ativa contra este agente (entre as opções possíveis: aminoglicosídeo, tigeciclina, polimixina B
ou colistina) ao esquema empírico do neutropênico febril deverá ser individualizada caso a caso, não
havendo hoje disponibilidade de recomendação baseada em evidencia (14). No entanto, toda a decisão sobre
a escolha da droga empírica a ser utilizada deverá ser guiada pelos dados microbiológicos locais de cada
centro.
Cobertura anti-estafilocócica: uso de droga anti-estafilocócica, como vancomicina, teicoplanina ou linezolida
não está indicada no esquema empírico inicial (15-18) pelo risco de selecionar cepas de enterococos
resistentes, e por não demonstrar nenhum benefício em relação à mortalidade e ao tempo para resolução da
febre (18,19). A associação de glicopeptídio (vancomicina ou teicoplanina) ou de linezolida está indicada nas
seguintes situações: a) em pacientes com sepse grave; ou b) quando há isolamento de cocos Gram-positivos
resistentes, particularmente estafilococos meticilina-resistentes; ou c) se há suspeita de infecção por estes
germes, como no caso de infecções relacionadas a cateter venoso central. A linezolida, droga disponível em
apresentação oral e endovenosa, foi avaliada em um ensaio clinico em pacientes neutropênicos febris com
infecção documentada ou suspeita por Bactéria Gram positiva, incluindo bacteremias, comparada à
vancomicina (20). A linezolida mostrou semelhança em relação aos desfechos microbiológicos, porém com
resolução da febre mais rapidamente do que no braço controle. Também se associou a menor toxicidade
renal. No entanto, um efeito adverso frequente dessa associação é a queda do número de granulócitos e de
plaquetas durante o seu uso, porém com recuperação dos níveis hematimétricos após sua suspensão. Este
estudo demonstrou segurança no uso desta droga em neutropênicos.

Indicações de Modificação do esquema empírico

Recomendadas em situações caracterizadas por falência clinica ou microbiológica, ou por toxicidade ao
esquema inicial.
Modificação por falência clínica: Em situações de mucosite gastrointestinal grave, quando há suspeita de
tiflite, a introdução de metronidazol associado ao esquema empírico é fortemente recomendada.
Aparecimento de diferentes sinais clínicos ou de instabilidade hemodinâmica também é indicação de aumento
de espectro antimicrobiano e busca de diagnóstico microbiológico. Febre persistente como sintoma isolado
em paciente estável e sem documentação clinica ou microbiológica não é indicação de troca empírica e sim
de intensificação de busca diagnóstica. Nessas situações, indica-se minucioso exame físico, com especial
atenção a pele, coleta de novos sets de hemocultura e rastreamento por imagem;
Falência antimicrobiana: O ajuste do antimicrobiano em situações de documentação de infecção deverá ser
feito de acordo com o antibiograma do agente isolado. O espectro mínimo da droga ou da combinação de
drogas deverá ser de cobertura para enterobactérias e para Pseudomonas, e deverá ser mantido até a
recuperação de neutrófilos. Novas drogas estão disponíveis para o tratamento das infecções documentadas,
tais como linezolida, daptomicina, tigeciclina, dentre outros, porém em sua maioria associadas ao esquema
empírico inicial, pois não oferecem o perfil mínimo de cobertura para o neutropênico febril. Diversos estudos
já demonstraram que pacientes com bacteremia ou com infecção documentada demoram cerca de 5 dias
para resolver a febre, portanto, não é indicada a troca de antimicrobiano apenas por persistência de febre se
o espectro antimicrobiano estiver adequado e o estado geral estiver mantido (1,21,22). Diminuição do
espectro antimicrobiano só deverá ocorrer após resolução da neutropenia.
Em situações com documentação microbiológica de infecção por enterobactéria resistente a carbapenema
(ERC), a associação de drogas antimicrobianas (entre elas: meropenem em alta dose, duplo carbapenema,
colistina ou polimixina B, tigeciclina e aminoglicosideos) demonstrou uma menor mortalidade em relação a
monoterapia, porém em estudos não específicos de neutropênicos ou pacientes submetidos a TCTH (23,24).
Recomenda-se a orientação de um infectologista na condução dessas situações.

Suspeita e tratamento de Infecções fúngicas

Infecções fúngicas são frequentes em pacientes com neutropenia, em especial leucêmicos e submetidos a
transplante de medula (25).
Pacientes que a despeito do uso de antimicrobianos empíricos apresentam um dos seguintes critérios: febre
persistente ou recorrente em pacientes com neutropenia prolongada, ou presença de intensa mucosite, é
recomendado o início de terapia antifúngica empírica.
Atualmente as recomendações para o início de terapia empírica antifúngica em neutropênicos deverão ser
guiadas pela suspeita clínica de candidíase invasiva ou de infecção fúngica por fungo filamentoso.
Iniciar antifúngico se houver suspeita de candidíase invasiva, definida como presença de febre persistente ou
recorrente a despeito de antibióticos em paciente com neutropenia e com mucosite, SE não estiver
recebendo antifúngico profilático. Nesta situação as opções terapêuticas são: uma equinocandina ou uma
preparação lipídica de anfotericina B (26-28). O uso de anfotericina B em deoxicolato deve ser
desconsiderado, especialmente se o paciente está recebendo drogas nefrotóxicas concomitantes, tem
doença de base com alto risco de insuficiência renal ou tem disfunção renal prévia.
Em caso de suspeita de infecção por fungo filamentoso, em especial aspergilose, fusariose ou mucormicose,
será necessário tratamento com azólicos de amplo espectro ou anfotericina em preparação lipídica. A
suspeita de infecção por fungo filamentoso ocorre em pacientes com neutropenia prolongada (> 7 – 10 dias),
e febre persistente ou recorrente. Sintomas clínicos respiratórios (porta de entrada da infecção) ou
disseminação para pele aparecem muitas vezes mais tardiamente. Além do tratamento empírico, a busca do
diagnóstico é extremamente importante com a realização imediata de exames de imagem e busca de material
para comprovação micológica (testes de antígenos em sangue ou lavado bronco-alveolar, exame direto e
cultura de secreções e tecidos).
Infecções fúngicas no neutropênico são classicamente associadas a alta mortalidade, o que
resultou na indicação de terapia antifúngica empírica em pacientes neutropênicos com
persistência de febre (1,25). No entanto, essa estratégia tem sido revista, e a estratégia de
terapia preemptiva ou guiada por diagnóstico está cada vez mais sendo utilizada. Na terapia
empírica, a presença de febre não responsiva a antibióticos é o gatilho para o início da terapia
antifúngica. Já na estratégia preemptiva ou guiada por diagnóstico, outros marcadores de
infecção são utilizados, tais como vigilância de antígenos fúngicos (beta 1,3 glucana,
galactomanana ou PCR para fungo), vigilância de alterações radiológicas (tomografias de tórax e
seios da face) e dados clínicos (29). Esta estratégia de tratamento já demonstrou diminuir a
utilização de antifúngicos sem impactar em mortalidade relacionada a infecção fúngica (30,31).
Recomenda-se para pacientes sabidamente com risco de infecção por fungos filamentosos, tais como
pacientes com leucemias agudas ou submetidos a transplante de medula, e que estejam em instituições que
tenham estrutura com capacidade de diagnóstico, a monitorização rotineira com galactomanana 2x/semana
durante o período de neutropenia, e realização imediata de tomografia computadorizada de tórax e seios da
face para aqueles com testes positivos antes mesmo do aparecimento de febre persistente ou recorrente.
Essa estratégia dita preemptiva tem mostrado benefício em relação a identificação precoce de infecção
fúngica e melhora em sobrevida. Até o momento o uso de outro biomarcador como rastreio de doença fúngica
invasiva que não a galactomana não está validado para uso clinico (32).

Duração de tratamento

A duração do tratamento antimicrobiano deverá ser guiada pela documentação de infecção (pelos Critérios do
Imunucompromised Host Society) e pela recuperação de neutrofílica (neutr > 500 células/mm³) (33,34). Em
pacientes sem documentação de infecção (FOO) e com recuperação neutrofílica, a antibioticoterapia deverá
ser suspensa. Em casos de documentação de infecção, o tempo de tratamento dependerá do tipo de
infecção, porém não é recomendada suspensão de antimicrobiano antes da recuperação da neutropenia.
Paciente com perspectiva de neutropenia prolongada, afebril, sem nenhuma documentação de infecção e
estável a utilização de antimicrobiano poderá ser suspensa após 5 a 7 dias. Neste caso anterior, também é
recomendado por especialistas a troca do antimicrobiano empírico por antibiótico profilático. Não é
recomendada a suspensão da droga em pacientes com instabilidade hemodinâmica, mucosite ou outro fator
de risco para infecção (1).
Vale ressaltar que a documentação de infecção é prioritária para a avaliação do episódio de neutropenia febril
e para seu adequado manejo, portanto coleta de hemocultura inicial, na persistência de febre, e a realização
de exames de imagem são essenciais para a adequada condução terapêutica nesta situação. Nos casos de
suspeita de infecção fúngica, é fundamental o diagnóstico correto do evento para ajustar medidas
terapêuticas e profiláticas sequenciais.

Medidas de prevenção

Medidas profiláticas são atualmente discutidas como estratégia de prevenção da neutropenia febril. Essas
medidas vão desde a escolha de protocolos de quimioterapia mais brandos e, portanto, com menor risco de
desenvolvimento de neutropenia, uso de fatores de estimulação de granulócitos (G-CSF) para restringir a
intensidade e a duração da neutropenia, até o uso de profilaxia antibacteriana medicamentosa.
A utilização de antibióticos profiláticos durante o período de neutropenia tem longa história, com idas e
vindas nas recomendações (13,35-37). Existe recomendação de utilização de profilaxia bacteriana apenas para
indivíduos adultos com expectativa de neutropenia superior a sete dias e em centros com taxas de resistência a
quinolona entre Gram-negativos inferior a 30%. Várias ressalvas vêm sendo feitas nesta recomendação, em
especial para locais com altas taxas de resistência e multirresistência. Em casos muito selecionados, recomenda-
se o uso de fluoroquinolona (ciprofloxacina 500 mg oral 12/12 horas, ou levofloxacina 500 mg oral 1 vez ao dia) a
partir do final da quimioterapia até a recuperação de granulócitos ou o desenvolvimento de febre e início de terapia
antimicrobiana empírica. Essa recomendação deverá ser seguida em centros em que a frequência de resistência a
quinolonas entre as enterobactérias seja menos que 30% (38). Em centros com frequência maior que 30%, a
indicação universal de profilaxia para os indivíduos que serão submetidos a TCTH não é aplicável. Uma vez que se
escolha fazer profilaxia com quinolona, deve-se fazer uma monitorização permanente dos perfis de resistência (13).
O uso de profilaxia está associado com aumento de resistência à mesma classe (13,35) e pode se associar com
seleção de clones bacterianos com resistência a outras classes de antimicrobianos (39). Hoje, recomenda-se o uso
desta estratégia apenas em centros e em situações com vigilância intensa de perfil microbiológico.

Conclusão

Neutropenia febril é uma síndrome relacionada a alta mortalidade se não identificada e tratada
imediatamente. O manejo inicial da neutropenia febril deverá ser realizado pelo profissional que primeiramente
recebe esse indivíduo. Guias de tratamento estão disponíveis e são atualizados frequentemente, no entanto, tais
recomendações devem ser contextualizadas para a epidemiologia local e para o indivíduo neutropênico caso a
caso.


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Figura 1: Exemplo de protocolo institucional para tratamento inicial da neutropenia febril

TRATAMENTO DE GERMES GRAM POSITIVOS MDR


Introdução

A resistência microbiana (RM) é uma preocupação para a saúde pública mundial, uma vez que a RM dificulta
ou até mesmo impossibilita o tratamento de determinadas infecções. Infecções por bactérias multi-droga resistente
(MDR) agora são comuns e alguns patógenos são resistentes a múltiplas classes de antibióticos (ATB). A perda de
antibióticos eficazes reduz a nossa capacidade de combater doenças e complicações infecciosas dos pacientes,
principalmente naqueles pacientes vulneráveis, tais como aqueles em uso quimioterapia, diálise, ou submetidos a
procedimentos cirúrgicos (principalmente transplantes) (1). Assim, uma era pós-antibiótica, onde mesmo infecções
das mais graves até as mais comuns podem levar à morte, é uma ameaça real para o século 21 (2).
Em 1945, durante seu discurso de premiação como Nobel pela descoberta da penicilina, Alexander Fleming
já alertava que as bactérias poderiam se tornar resistentes aos antibióticos. E realmente, a cada introdução de uma
nova classe de antibióticos, esta inovação tem sido sucedida pela detecção de RM a estes fármacos (2).
Isso acontece porque o surgimento de resistência é um processo evolutivo normal para as
bactérias, que é acelerado pela pressão seletiva causada pelo amplo uso de antibióticos. (2) Por ser
inevitável que as bactérias desenvolvam RM, são importantes ações agressivas para retardar o
surgimento de RM e sua transmissão cruzada (1).
O uso de antibióticos é o principal fator individual capaz de levar à RM. Os antibióticos estão entre os
medicamentos mais prescritos na medicina, no entanto, e até 50% de todos os ATB prescritos não eram
necessários ou foram prescritos com a posologia ou indicação equivocada (1).
Por várias décadas os antibióticos têm sido utilizados amplamente, tanto na medicina moderna quanto em
outras áreas como a pecuária e veterinária, sem a preocupação de que sua indicação e uso sejam apropriados,
proporcionando essa pressão seletiva (2).
E uma vez resistentes estas cepas são capazes de se propagar e disseminar seu mecanismo de resistência,
inclusive atravessando fronteiras e continentes com facilidade e rapidez, principalmente em ambientes com baixa
adesão às medidas de prevenção de infecção (1,2).
Com o surgimento de RM ocorre uma diminuição da eficácia dos antibióticos, e mesmo quando
há tratamentos alternativos, pacientes com infecção por bactéria MDR têm maior risco de morte, maior
tempo de internação hospitalar, recuperação tardia, e maior risco de incapacidades em longo prazo
(1).
Quando as opções de primeira linha são limitadas pela RM, os profissionais de saúde se vêem
forcados a utilizar antibióticos mais tóxicos para o paciente, que freqüentemente são mais caros e
menos eficazes. (1)
Por isso, devemos ter uma ênfase nas medidas preventivas, tais como: higienização de mãos e prevenção
de infecção, saneamento básico eficaz, acesso a água potável, uso mais amplo de vacinas (cuja aplicação ainda e
limitada infelizmente), e uso racional de antimicrobianos (2).
As medidas para prevenir a ameaça da RM devem ser encaradas como estratégias de saúde
pública, e incluem: vacinação, uso racional de ATB e controle de infecção (prevenção da transmissão
cruzada, de infecção por bactérias MDR e monitoramento destas, e redução do contato interpessoal).
Além disso, para combater as infecções por germes MDR também devemos investir no
desenvolvimento de novos ATB e novos testes diagnósticos para bactérias MDR (1).
Vale destacar que embora o problema da RM esteja presente tanto em bactérias Gram positivas
quanto em bactérias Gram negativas, ainda existem opções satisfatórias (fármacos novos e antigos)
para o tratamento das bactérias MDR do primeiro grupo. O cenário para o tratamento de bactérias
Gram negativas MDR no momento é mais sombrio, e esse assunto será mais detalhado em capítulo
específico.
Anualmente nos EUA pelo menos 2 milhões de pessoas têm infecções graves causadas por bactérias
resistentes a um ou mais ATB, e pelo menos 23.000 americanos morrem anualmente em conseqüência direta
dessas infecções por germes MDR.
Algumas estimativas do efeito da RM sugerem que o custo anual nos EUA devido a RM gire em torno de
US$21 a US$34 bilhões, além do aumento em mais de 8 milhões de dias de internação hospitalar. Como o impacto
da RM ultrapassa o âmbito da saúde, já se projetava há 10 anos que a RM seria capaz de reduzir o PIB dos EUA
em cerca de 0,4 a 1,6%, o que se traduz numa perda de bilhões de dólares (2).

Mecanismos de resistência em bactérias Gram positivas

S. aureus

O S. aureus freqüentemente coloniza a nossa pele e narinas, mas também é um importante agente
patogênico em humanos. O S. aureus pode causar uma série de infecções, especialmente bacteremias e infecções
de pele e partes moles, e é um dos patógenos mais freqüentemente isolados em infecções de sitio cirúrgico.
Quando a penicilina foi descoberta ela era ativa contra S. aureus, mas já na década de 40 ocorreu o
surgimento de RM pelo S. aureus devido à produção enzimática de beta-lactamases. Em seguida, embora tenham
sido desenvolvidos antibióticos que eram estáveis frente à estas enzimas, assim como inibidores de beta-
lactamase, cepas de S. aureus adquiriram genes (mecA) que alteraram o sítio de ligação desses antibióticos ao
codificar PBP (proteína ligadora de penicilina) diferentes. Essas cepas foram denominadas S. aureus resistentes a
meticilina (MRSA) (2).
As primeiras cepas de MRSA surgiram na década de 60, e se limitavam a infecções hospitalares. No
entanto, embora historicamente o MRSA fosse um patógeno associado à assistência em saúde, na última década
houve um crescimento importante de MRSA adquirido em comunidade (CA-MRSA) em vários países (2) como uma
importante causa de infecção em pessoas sem exposição prévia à assistência em saúde (2,3). Isso aconteceu
graças ao surgimento e disseminação de cepas de S. aureus molecularmente distintas do MRSA tipicamente
hospitalar (HA-MRSA). Essas cepas possuem um gene diferenciado (geralmente SCCmec IV), e se tornaram uma
das principais causas de infecções de pele e tecidos moles em vários países, inclusive EUA e em algumas regiões
do Brasil (notadamente o Rio de Janeiro).
A primeira detecção de CA-MRSA na América Latina de que se tem notícia foi em 2001 no Uruguai, com os
primeiros casos de CA-MRSA no Brasil reportados em infecções de pele e tecidos moles em Porto Alegre entre
2002 e 2003 (4). Este patógeno é comumente implicado em infecções de pele e partes moles na América Latina,
mas também já foi identificado como o responsável em casos de pneumonia comunitária grave, principalmente
após episódio de infecção por vírus influenza (4).
Embora inicialmente a epidemiologia de HA-MRSA e CA-MRSA fossem distintas, atualmente isso não é mais
verdade uma vez que o CA-MRSA ocupou o lugar do HA-MRSA no ambiente hospitalar e passou a ser responsável
por até 60% das IRAS causadas por MRSA (3).
Várias dessas cepas de CA-MRSA, embora resistentes a todos os beta-lactâmicos, mantêm a sensibilidade
para outras classes de antibióticos, ao contrário das cepas hospitalares que costumam ser resistentes a diferentes
classes de antibióticos e por isso tem menos opções terapêuticas (2).
As infecções por MRSA podem ser muito graves e dentre os patógenos MDR, estas infecções estão entre as
mais freqüentes. A prevalência de infecções por MRSA dentre a totalidade das infecções estafilocócicas
atualmente chega a 63% nos EUA e 48,3% na América Latina, com a prevalência entre os países latino-
americanos variando de 26% a 45% (4).
Altas taxas de prevalência de MRSA determinam que tratamentos para infecções suspeitas ou confirmadas
por esse patógeno, tais como infecções de pele e partes moles, sejam feitas com fármacos de segunda linha.
Estes podem apresentar maior custo e maior toxicidade, inclusive com necessidade de melhor monitoramento
terapêutico (nível sérico da droga, acompanhamento regular de exames visando identificar alterações laboratoriais
relacionadas à paraefeitos, etc.), o que aumenta ainda mais o custo. Além disso, o aumento da prevalência de
MRSA também tem impacto na antibioticoprofilaxia cirúrgica e na pressão seletiva para surgimento de novas RM
entre os Staphylococcus ou outras espécies bacterianas (2).
Durante muitos anos, o tratamento para MRSA hospitalar foi feito exclusivamente com glicopeptídeos como
a vancomicina e a teicoplanina, ambas de formulação exclusiva parenteral e que necessitam de monitoramento
criterioso para detectar e evitar eventos adversos (2). Porém já existem vários relatos de amostras de MRSA com
susceptibilidade reduzida a vancomicina associadas à falha terapêutica com glicopeptídeos (3,5,6,7).
Vancomicina e outros glicopeptídeos, como a teicoplanina, são usados freqüentemente para tratar infecções
por MRSA. No entanto, relatos de S. aureus com susceptibilidade reduzida a vancomicina começaram a surgir em
todo o mundo, incluindo no Brasil. O CDC define que o S. aureus tem susceptibilidade reduzida a vancomicina
quando a sua MIC é = 4 ou 8. Apesar dessa definição, há diversos relatos de falha terapêutica com vancomicina
em pacientes com MIC > 1,5.
O surgimento de VISA geralmente é relacionado à exposição prévia a vancomicina, em múltiplos cursos e
tempo prolongado; raramente também foi descrito em S. aureus de comunidade. O primeiro relato de VISA no
Brasil foi em 2001 (4).
Existem algumas novas opções de antibióticos eficazes para o tratamento de infecções por MRSA, embora
seu custo nem sempre seja baixo (1). Dentre as novas opções terapêuticas para MRSA, mas com seus próprios
eventos adversos e peculiaridades, temos a linezolida e daptomicina, porém já há relato de surgimento de
resistência também a estes novos agentes antimicrobianos. (3)
Em um estudo realizado no Rio de Janeiro, foram avaliadas 61 bacteremias por MRSA sensível a
sulfametoxazol-trimetropim e/ou clindamicina. As taxas de resistência encontradas foram: eritromicina 78,7%,
ciprofloxacino 60,6%, clindamicina 59,0%, gentamicina 16,4%, rifampicina 8,2% e SMX-TMP e linezolida 4,9%.
Nenhum destes isolados foi resistente a vancomicina, e em sua maioria (73,8%) sua MIC = 1, com MIC = 2 em
22,9% dos casos. A tipagem do SCCmec evidenciou que 95,1% dos casos possuíam SCCmec IV, tradicionalmente
associado com CA-MRSA. E os clones mais freqüentemente isolados foram o USA800, USA400 e o USA1100
(27,8%, 26,2% e 18% dos casos, respectivamente), todos portadores de SCCmec IV (8).
Embora extremamente raro, já foi relatada a existência de VRSA nos EUA e em alguns outros países. No
Brasil tivemos o relato de um caso de VRSA em São Paulo em 2012, em um paciente UDI com diagnóstico de
micose fungóide e diabetes mellitus, que evoluiu com uma infeçcão de pele e partes moles grave com bacteremia
secundária. A caracterização genética deste S. aureus sugere que o mesmo tenha recebido o gene vanA de um
enterococo (o paciente era colonizado por E. faecalis resistente a vancomicina), conferindo a ele esta resistência
(9).

S. pneumoniae

O Streptococcus pneumoniae (pneumococo) pode causar infecções graves, com risco de morte. É o
principal agente causador de pneumonia comunitária no mundo, sendo uma das principais causas de mortalidade
em crianças abaixo dos 5 anos. Outras infecções causadas por S. pneumoniae incluem quadros leves a
moderados, tais como otite média aguda, e quadros mais graves, como a meningite pneumocócica. Dentre as
etiologias de meningite bacteriana, o S pneumoniae está associado com a maior taxa de mortalidade e é a causa
com maiores chances de seqüelas. As populações mais atingidas pelo S. pneumoniae são as crianças e os idosos
(2).
A susceptibilidade reduzida à penicilina já foi detectada pela OMS ao redor de todo o mundo, chegando a
exceder 50% em algumas áreas (2). Infecções pneumocócicas invasivas (como por exemplo, pneumonia e
meningite) são freqüentes e comuns em crianças e idosos, e por isso o monitoramento da RM nesse patógeno é de
extrema importância (2).
A RM à beta-lactamicos nos isolados clínicos de S. pneumoniae ocorre pela aquisição de mutação nos
genes que codificam as PBP, componentes da parede celular bacteriana. A aquisição sucessiva de múltiplas
mutações em diferentes PBP resulta em aumento das CIM para penicilina e outros beta-lactamicos.
Quando a penicilina foi introduzida na prática medica, mudou dramaticamente o desfecho de pacientes com
infecções pneumocócicas, com queda da mortalidade de 90% para 10%. A RM a este fármaco associa-se
claramente a piores desfechos clínicos em paciente com meningite pneumocócica, e embora as implicações
clínicas para as outras infecções invasivas por pneumococo com bacteremia associada ainda não foram bem
estabelecidas, o surgimento desta RM é preocupante.
Além disso, a existência de RM no pneumococo também influencia os protocolos de tratamento das
infecções causadas por este, o que leva a um aumento de custo e de toxicidade para os pacientes.
No território nacional já existem relatos na reunião Sul e Sudeste de susceptibilidade reduzida ou mesmo
resistência plena à penicilina pelo S. pneumoniae. Em uma casuística pequena no Paraná, dentre os S.
pneumoniae isolados de nasofaringe de crianças pré-escolares, o percentual de susceptibilidade reduzida era de
34.8%, e o de resistência plena 22.8% (10). Em Uberlândia - Minas Gerais, resistência a penicilina e ceftriaxone
foram detectadas em 23.6% e 12.5% das cepas de S. pneumoniae obtidas em amostras de líquor, respectivamente
(11). Já no Rio de Janeiro, em banco de material clínico de laboratório de pesquisa, a resistência a penicilina em S.
pneumoniae isolados em líquor cresceu de 8% nos isolados entre 2000–2002 para 12% entre 2003–2005, e 20%
entre 2006–2008, com resistência a ceftriaxone com freqüência de 13% entre estes isolados resistentes a
penicilina (12). Essa queda na susceptibilidade do S. pneumoniae é responsável pela mudança no protocolo de
antibioticoterapia empírica na meningite bacteriana aguda.
Como medidas de prevenção de infecção por S. pneumoniae, temos disponíveis vacinas anti-
pneumocócicas que conferem proteção a um número cada vez maior de sorotipos de pneumococos, inclusive
cepas resistentes, e que podem ser compostas por polissacarídeos (ex: PPV23) ou conjugadas (ex: PCV7,
PCV10). O uso destas vacinas teve impacto importante na redução das infecções pneumocócicas invasivas (13).

Enterococcus sp.

O VRE, junto com o MRSA, é um dos germes multirresistentes relacionados à assistência em saúde mais
freqüentes, sendo causa importante de aumento de morbi-mortalidade (3).
Os Enterococcus sp tem o potencial para resistência contra praticamente todo nosso arsenal de antibióticos.
Seu surgimento como um importante patógeno nosocomial envolvido em infecções tais como endocardite, ITU,
bacteremias, meningites, infecções de trato biliar e feridas, dentre outros, coincidiu com o aumento da expressão
de RM por membros desse gênero (14).
Os mecanismos de RM dos Enterococcus sp podem ser intrínsecos a espécie ou adquiridos através de
mutação genética esporádica ou transferência de um DNA estranho contendo genes de resistência através de
plasmídeos ou transposons entre gêneros ou espécies diferentes de bactérias.
O enterococo tem resistência intrínseca a cefalosporinas, geralmente por expressão de PBP com baixa
afinidade a estes fármacos; aminoglicosídeos por baixa permeabilidade da membrana e também por mecanismo
enzimático (AME), além de clindamicina e SMX-TMP (14).
O enterococo pode adquirir resistência a penicilina através da aquisição de beta-lactamases ou mutações de
PBP, e aos aminoglicosídeos por mecanismo enzimático (14).
A resistência a vancomicina ocorre devido a expressão de genes quem levam à síntese de precursores de
peptideoglicanos (principal componente da membrana celular) alteradas, levando a uma menor afinidade do alvo
pela molécula de vancomicina e prejudicando a ação antimicrobiana desta droga. Os mais frequentes são os genes
VanA, Van B e VanC. Estes genes estão presentes em elementos genéticos móveis e podem ser adquiridos por
outras espécies de Enterococcus ou diferentes gêneros de bactérias, como descrito para o Staphylococcus aureus
resistente à vancomicina (VRSA).
Os fenótipos VanA e VanB são os mais relevantes clinicamente e freqüentemente associados com cepas de
E. faecium e E. faecalis, enquanto que o fenótipo VanC é uma característica intrínseca do E. gallinarum e E.
casseliflavus. A indução de resistência nos fenótipos VanA e VanB pode ocorrer tanto pelos próprios glicopeptídeos,
quanto por agentes não-glicopeptídeos como a bacitracina e a polimixina B.
A expressão do gen vanA é associada a alto nível de resistência induzível tanto à vancomicina (CIM ≥ 64
μg/mL) quanto à teicoplanina (CIM ≥ 16 μg/mL); a expressão do gene vanB é associado a variáveis níveis de
resistência (moderado a alto) induzível apenas à vancomicina, e a expressão do gene vanC é associado a baixo
nível de resistência não-induzível à vancomicina.

Terapias disponíveis para bactérias Gram positivas MDR

O surgimento de resistência a novos agentes antimicrobianos com atividade contra germes Gram positivos,
tais como daptomicina e linezolida, já foi descrita em isolados de MRSA e VRE, e além de complicar ainda mais o
tratamento destes patógenos destaca a importância das medidas de prevenção.

Velhas drogas

1. Clindamicina

A clindamicina (classe das lincosamidas) é derivada do aminoácido trans-L-4-npropiligrínico, ligando-se a
uma octose que contém enxofre. Este antibiótico se liga à subunidade 50s ribossómica, impossibilitando a síntese
protéica bacteriana. Possui atividade imunoestimuladora, pois potencializa a opsonização e acelera a quimiotaxia e
fagocitose dos leucócitos. Encontra-se disponível em formulação oral e intravenosa. É ativa contra Staphylococcus
sp. e Streptococcus mas nao Enterococcus sp.
Dentre seus efeitos colaterais temos efeitos gastrintestinais (mais comuns), reações de hipersensibilidade
(rash, reação anafilática, eritema multiforme e síndrome de Steven-Johnson), leucopenia, neutropenia, eosinofilia,
trombocitopenia e elevação da bilirrubina com icterícia, além de elevação da fosfatase alcalina, TGO e TGP.
A reação adversa mais severa da clindamicina é a diarreia por colite pseudomembranosa causada pelo
Clostridium difficile. Embora este efeito adverso possa ocorrer com quase todos os antibióticos, está classicamente
associado ao uso da clindamicina. É antibiótico freqüentemente usada como opção para pacientes alérgicos.

2. Sulfametoxazol-trimetropim (SMX-TMP)

É a combinação de uma sulfonamida com o trimetoprim (pertencente ao grupo das pirimidinas).
O trimetropim é um percursor inibidor competitivo e seletivo da diidrofolato redutase microbiana, e sua
administração concomitante com o sulfametoxazol leva a bloqueios sequenciais na síntese de
tetraidrofolato pela bactéria. É ativa contra S. aureus mas nao contra Streptococcus ou Enterococcus
sp.
Atualmente é a principal opção terapêutica para tratamento de CA-MRSA pela praticidade e
disponibilidade de administração por via oral, porém só deve ser utilizado em infecções leves a
moderadas ou em caso de descalonamento. Sua posologia para tratamento de infecção por CA-MRSA
é na dose de 800/160mg de 12/12h (15).
Os efeitos colaterais mais comuns são os sintomas digestivos e as farmacodermias,
principalmente erupção morbiliforme e prurido cutâneo. Outros efeitos incluem febre, cefaléia,
tremores, nefrotoxicidade, flebite, vasculite, hipercalemia, doença do soro e anafilaxia.
Anormalidades hematológicas (leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, anemia hemolítica e
supressão da medula óssea) e reações cutâneas graves, como a dermatite exfoliativa, síndrome de
Steven-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, embora raros, sao os efeitos colaterais de maior risco
para o paciente.
Nas infecções graves por CA-MRSA deve-se evitar o uso de SMX-TMP. Estudo recente (16) comparando
SMX-TMP com vancomicina para tratamento de infecções graves por MRSA onde se avaliou manutenção de
instabilidade clínica, falha terapêutica, e óbito, não demonstrou não-inferioridade do SMX-TMP a vancomicina, ou
seja, a vancomicina é uma melhor opção nas infecções graves por CA-MRSA.

3. Rifampicina

Antimicrobiano usado principalmente como tuberculostático, é um agente bactericida com boa absorção por
via oral, meia vida prolongada, e penetração intracelular, além de atuar em biofilme. Seu principal mecanismo de
ação é a inibição da atividade da RNA-polimerase, inibindo a sintese do RNA bacteriano. É ativa contra
Staphylococcus sp e Streptococcus sp, mas sempre deve ser utilizada em terapia combinada com outro
antimicrobiano.
Seu uso costuma deixar urina, fezes, suor, lágrima e saliva com uma coloração avermelhada característica.
Por ser forte indutora de enzimas do sistema CYP450, pode reduzir o nível sérico de hipoglicemiantes orais,
corticosteróides, diazepam, anticoncepcionais, antiretrovirais, etc.
Possui toxicidade hepática (geralmente a partir da terceira semana) com manifestação clínica pouco
frequente, mas com alteração das enzimas hepáticas em 20 a 30% dos casos.
Outros efeitos adversos: intolerância de trato gastrointestinal, toxicidade neurológica, hemólise,
mielotoxicidade, hipersensibilidade, pancreatite, nefrite intersticial.

4. Glicopeptídeos

Os glicopeptídeos disponíveis para uso no Brasil são a vancomicina e a teicoplanina. Esses antibióticos
agem através da inibição da síntese do peptidoglicano constituinte da parede celular bacteriana. São ativos contra
Staphylococcus spp, Streptococcus spp e Enterococcus sp (exceto VRE) e são as drogas mais estudadas para
tratamento de infecções por gram positivos MDR.
A vancomicina é aprovada para tratamento de MRSA na dose de 2g/dia há 50 anos, porém com o aumento
na incidência de MRSA com MICs para vancomicina ≥ 1 μg/ml nas últimas décadas temos observado falha
terapêutica com este fármaco, principalmente se a dose não for ajustada conforme peso do paciente (7) (6) (5).
Atualmente a dose recomendada a partir de novos dados de PK/PD sobre a vancomicina é 15–20
mg/kg/dose IV a cada 8 ou 12h em pacientes com função renal preservada (17). Em casos graves fazer dose de
ataque de 20-30mg/Kg (para atingir o alvo mais rapidamente). Sua posologia deve ser calculada a partir do peso
REAL, e a velocidade de infusão deve ser de 1g/h (a dose individual não deve exceder 2g) (17). Para maiores
detalhes sobre posologia de vancomicina, inclusive em disfunção renal, leia o capítulo de PK/PD.
Infecções graves (bacteremia, endocardite, meningite, pneumonia nosocomial, osteomielite, e infecção de
pele e partes moles necrotizante) têm indicação de doses elevada de Vancomicina para atingir uma concentração
sérica no vale entre 15‐20 μg/mL (17).
Nos pacientes com infecções graves, pacientes em uso de vancomicina associada a outras drogas
nefrotóxicas, ou com mudanças rápidas de função renal, está recomendada a monitorização dos níveis sérios da
vancomicina (alvo Cmin 15-20 μg/mL) (17). Em pacientes com indicação de tratamento prolongado deve-se fazer
medidas seriadas (mínimo uma vez/semana; mais frequente se paciente hemodinamicamente instável).
Seus efeitos adversos mais freqüentes são: Síndrome do Pescoço Vermelho (associada a infusão rápida da
vancomicina), ototoxicidade (principalmente se níveis séricos acima de 40-50μg/mL ou se usada em associação
com aminoglicosídeo), nefrotoxicidade (risco maior se associada a outras drogas nefrotóxicas), neutropenia (dose e
tempo dependente e de caráter reversível), “rash” cutâneo e febre.
A teicoplanina é um glicopeptídeo parenteral disponível na Europa e Ásia que pode ser administrada via
venosa ou intramuscular. É um fármaco pouco eficaz para o tratamento de bacteremia por S. aureus, quando
seriam necessárias doses tão altas que atingiria níveis tóxicos, causando principalmente trombocitopenia.
Sua vantagem sobre a vancomicna é que a teicoplanina pode ser administrada em bolus, o que seria
interessante para profilaxia cirúrgica quando há indicação de glicopeptideo.
Os efeitos adversos da teicoplanina são similares aos da vancomicina: febre, farmacodermia, plaquetopenia,
anemia e neutropenia; a Síndrome do Pescoço Vermelho é menos freqüente com a do que com a vancomicina.

Novas drogas

1. Tigeciclina

É o único antibiótico da classe das glicilciclinas (classe derivada das tetraciclinas); age ligando-se à
subunidade ribossômica 30S, bloqueando a síntese protéica das bactérias.
A tigeciclina é ativa contra Gram positivos (inclusive contra MRSA e VRE), Gram negativos e anaeróbios.
Apresenta alta ligação protéica, baixa concentração sérica (por isso não é recomendada para tratamento de
infecção de corrente sanguínea) e alta concentração tecidual.
Os principais efeitos colaterais são náusea e vômitos. Outros efeitos colaterais mais raros incluem diarréia,
dor abdominal e cefaléia; em pacientes com infecções graves há uma advertência do FDA para que sejam
utilizados preferencialmente outras alternativas de antimicrobianos (se disponíveis e sensíveis).

2. Linezolida

Antibiótico da classe das oxazolidinonas, age bloqueando a síntese protéica. Tem atividade contra bactérias
Gram positivas apenas, apresenta alta biodisponibilidade e tem como principais toxicidades a mielossupressão,
neuropatia periférica e óptica, acidose lática, e síndrome serotoninérgica.
É indicada pra tratamento de infecções tais como pneumonia (comunitária ou nosocomial) e infecção de pele
e partes moles causadas por MSSA, MRSA, VRE e S. pneumoniae. É uma droga capaz de bloquear a produção de
toxinas por cepas de S. aureus produtoras de PVL (leucocidina Panton-Valentine) (18). Já foi usada com sucesso
para tratamento off label de infecções em SNC e bacteremias secundárias (18). Assim com os demais antibióticos,
já há relatos de surgimento de resistência.

3. Daptomicina

A daptomicina é um lipopeptideo com um mecanismo de ação inédito: ela promove a formação de canais de
íon na membrana celular que provocam o efluxo de potássio e despolarização da membrana celular, levando a
rápida morte celular.
É indicada para o tratamento de infecções de pele e tecidos moles, bacteremias por S. aureus (incluindo
endocardite de câmaras direitas), e já foi utilizada off label para o tratamento de bacteremias por VRE e por
infecções de SNC por Gram positivos (18). Não deve ser utilizada para pacientes com pneumonia, uma vez que é
inibida pelo surfactante pulmonar.
As principais toxicidades da daptomicina são a pneumonia eosinofílica (raro) e a injúria muscular. Por isso e
necessário o monitoramento minimamente semanal de CPK. Até 9% dos pacientes podem apresentar uma
elevação de CPK (> 500U/L. Rabdomiólise é rara, porem devemos ter atenção em pacientes com CPK > 1000U/L
com dores musculares ou assintomáticos porem com CPK > 2000U/L.
Sua dose varia: para infecções de pele e partes moles o preconizado em bula é dose única diária de
4mg/kg/dia, enquanto pra bacteremia a dose varia de 6-8mg/kg/dia (podendo chegar a 10mg/kg dia se bacteremia
persistente por MRSA) e para endocardite varia entre 8-10mg/kg/dia, podendo chegar a uma dose máxima de 12
mg/kg.
Recentemente foi descrito um alto clearance de daptomicina nos pacientes em estado critico, com menor
exposição do agente infeccioso a daptomicina, principalmente se for utilizada a dose padrão descrita em bula (18).
Assim, em pacientes com volume de distribuição e clearance de creatinina aumentados no durante quadro de
sepse, os investigadores que fizeram essa observação sugerem 750mg/dia de daptomicina como sendo mais
eficaz do que 6 a 8mg/kg (18).
Varios estudos multicentricos observacionais ja documentaram a seguranca do uso de altas doses de
daptomicina, incluindo para tratamento de bacteremia por VRE, infeccao para a qual o uso de daptomicina e off
label.
Alem disso, daptomicina em doses mais altas combinada com beta-lactamicos, SMX-TMP, rifampicina ou
gentamicina são combinações recomendadas para evitar o surgimento de resistência durante o tratamento de
resgate após falha terapêutica com vancomicina (18).
Atentar para o fato de que recidiva ou recorrência de bacteremia por S. aureus ou Enterococos associada ou
nao a endocardite pode significar resistência a daptomicina, e possivelmente sera necessária uma troca de
esquema terapêutico.
As falhas terapêuticas de daptomicina frequentemente estão associadas a: uso prévio de vancomicina,
infecção por S. aureus com MIC>1mg/L, e dose de 6mg/kg para tratamento de infecções osteoarticulares.

4. Ceftarolina

Trata-se de uma cefalosporina de geração avançada, de administração intravenosa, com liberação para uso
em infecções de pele e tecidos moles, e pneumonia comunitária (19). Seu espectro de ação inclui atividade contra
MRSA e S. pneumoniae com susceptibilidade reduzida para penicilina e outras cefalosporinas. Tem perfil de
tolerabilidade bom, com perfil de efeitos adversos similar ao das outras cefalosporinas (19).

Futuro

Existem algumas drogas com atividade contra bactérias Gram positivas MDR disponíveis no mercado
internacional e que não estão disponíveis no Brasil até o momento, tais como: telavancina, dalbavancina,
oritavancina, tedizolida, ceftobiprole e delafloxacina (20).

Tabela 1. Perfil de atividade das drogas contra bacterias Gram positivas MDR
Antibiótico

SMX-
Clindamicina Rifampicina* Glicopeptideos Tigeciclina Linezolida Daptomicina Ceftarolina
TMP

Patógeno
MSSA + + +/- + + + + +
HA-MRSA + +/- +/- + + + + +
CA-MRSA + + +/- + + + + +
VRE - - +/- - +/- + + -
S.
pneumoniae - +/- - + + + +/- +
NS**
OBS: *Rifampicina deve ser sempre usada em terapia combinada; **NS = susceptibilidade reduzida

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TRATAMENTO DE BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS MULTIRRESISTENTES

Alberto Chebabo

Introdução

As bactérias Gram-negativas são uma grande preocupação por frequentemente causarem infecções graves,
principalmente em pacientes hospitalizados. Também são responsáveis por grande número de infecções
comunitárias, principalmente nas infecções do trato urinário onde a Escherichia coli é o principal agente etiológico.
Dentre as bactérias Gram-negativas, destacam-se as enterobactérias (Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter spp., estre outras) e os agentes não fermentadores, como
Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. Vários mecanismos de resistência estão presentes nestas
espécies, muitos deles em combinação na mesma cepa, levando à resistência combinada a vários antibióticos de
classes diferentes, dificultando a escolha empírica para o tratamento de infecções causadas por estes agentes.
Diferentes estratégias podem ser aplicadas para tentar aumentar a chance de acerto na escolha do melhor
esquema de tratamento, fundamental para o sucesso da terapia e redução de mortalidade, principalmente nas
infecções de maior gravidade. Estudos indicam que até 2050, a resistência bacteriana possa ser responsável 10
milhões de mortes no mundo, caso não consigamos reverter este cenário.

Mecanismos de Resistência em Bactérias Gram-negativas

O mecanismo de resistência mais comum nas bactérias Gram-negativas é a produção de enzimas que
degradam antibióticos, como, por exemplo, as betalactamases. A Betalactamases de Espectro Estendido (ESBL)
são as enzimas mais comumente encontradas nestas espécies, causando resistência às penicilinas e
cefalosporinas, porém mantendo sensibilidade aos carbapenêmicos. Além das ESBLs, bactérias Gram-negativas
podem também produzir enzimas capazes de degradar os carbapenêmicos, as carbapenemases, limitando as
opções terapêuticas a poucos antibióticos, como as polimixinas, por exemplo. Outros mecanismos de resistência,
além da produção de enzimas podem estar associados, como a alteração de porinas, dificultando a entrada do
antibiótico na bactéria ou a produção de bombas de efluxo, expulsando o antibiótico antes que ele consiga atuar.
A resistência das bactérias gram-negativas no Brasil é elevada e vem aumentando nos últimos anos. A
incidência enterobactérias resistentes aos carbapenêmicos (ERC) vem se elevando. As taxas de resistência em
Klebsiella pneumoniae chegaram à 35% em estudo recente em São Paulo. Este mesmo estudo também encontrou
uma taxa de resistência à polimixina de 27% nas cepas de K. pneumoniae resistentes aos carbapenêmicos.

Monoterapia x Terapia Combinada

Não há estudos randomizados e controlados que suportem o uso de terapia combinada para tratamento de
infecções graves causadas por bactérias Gram-negativas. Apesar disto, a tendência na literatura é recomendar a
utilização de combinação de antibióticos para aumentar as chances de sucesso. Esta tendência está baseada em
estudos in vitro, em modelo animal e em vários relatos de caso e estudos retrospectivos que mostram maior
sucesso nos pacientes tratados com combinação de antibióticos em relação à monoterapia.
Vários estudos e metanálises falharam em demonstrar que a terapia combinada é superior à monoterapia na
infecção por bactérias Gram-negativas multirresistentes (BGN MDR), principalmente na terapia dirigida, quando a
sensibilidade dos agentes envolvidos no quadro infeccioso já é conhecida. Porém, a maior parte destes estudos foi
realizada antes do advento da resistência aos carbapenêmicos ser tão disseminada e utilizando principalmente
pacientes com infecções por Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. A maior parte dos esquemas
utilizados para início de tratamento é empírico, quando ainda não temos a informação sobre qual a bactéria está
causando a infecção ou o seu perfil de sensibilidade. A utilização de terapia combinada no tratamento empírico
aumenta as chances da apropriação da terapia, principalmente quando se trata de bactérias Gram-negativas que
possuem grande chance de resistência a maior parte dos antibióticos utilizados, inclusive os carbapenêmicos. Além
disto, a polimixina, droga de escolha em se tratando de BGN MDR, tem se mostrado inferior a outros antibióticos
quando utilizada em monoterapia, mesmo quando a sua susceptibilidade é comprovada. Isto provavelmente ocorre
devido à emergência de subpopulações bacterianas heterorresistentes.
Assim, a terapia combinada é recomendada para tratamento de infecções graves causadas por BGN MDR,
principalmente para as infeções graves causadas pelas Enterobactérias resistentes aos carbapenêmicos, como na
bacteremia, pneumonia, sepse e choque séptico. Terapia combinada em infecções graves reduz a mortalidade e
deve ser sempre utilizada nestes casos.
Nas infecções onde o risco de morte é reduzido não parece haver benefício na escolha de terapia
combinada, não havendo diferença na mortalidade neste grupo. Neste caso, é recomendado o uso de monoterapia,
principalmente na terapia dirigida, quando a sensibilidade da bactéria já é conhecida.
As opções terapêuticas para tratamento de infecções por BGN MDR são poucas. Apenas polimixina,
aminoglicosídeos e tigeciclina se mantém mais frequentemente ativas contra estas bactérias que são, na maior
parte das vezes, resistentes às cefalosporinas, combinação de penicilinas/inibidores de betalactamase e
quinolonas. Os carbapenêmicos, principalmente o meropenem, pode apresentar atividade residual e pode ser
utilizado em combinação com outras drogas com alguma vantagem. Novos antibióticos têm diferentes atividades
contra BGN MDR. Ceftazidime/avibactam, uma combinação de uma cefalosporina conhecida com um novo potente
inibidor de betalactamases, tem boa atividade contra enterobactérias produtoras de carbapenemases do tipo KPC
(Klebisella-pneumoniae carbapenemase) e Pseudomonas aeruginosa, podendo ser uma boa opção para utilização
em combinação com outras drogas. Ceftolozane/tazobactam é uma droga com excelente atividade contra
Pseudomonas aeruginosa, porém com baixa atividade contra ERC.
Os antibióticos deverão sempre ser prescritos em doses maximizadas, utilizando as propriedades
farmacodinâmicas da droga para melhorar sua eficácia.
As polimixinas são utilizadas como pilares na escolha da terapia combinada. Existem diferenças entre a
polimixina B e a colistina que devem ser levadas em consideração no momento da escolha. Enquanto a polimixina
B é administrada como droga ativa, a colistina é administrada como uma pró-droga, colistina metanosulfonato de
sódio (CMS), necessitando ser metabolizada no fígado para a droga ativa, a colistina, levando assim a um tempo
mais demorado para atingir a concentração sérica ideal do que a polimixina B. Por isto, a dose de ataque é
fundamental para a colistina e recomendada para a polimixina B. Outra diferença importante é a necessidade de
correção da dose na insuficiência renal. Apesar de nefrotóxica, a polimixina B não tem eliminação renal nem pela
diálise, não havendo indicação de alteração de dose nestes pacientes, sendo recomendada a administração em
dose plena, mesmo nos pacientes em diálise. Por outro lado, a colistina apresenta eliminação renal através de
secreção tubular, necessitando de correção da dose na falência renal e de reposição de dose nos pacientes em
diálise. Nos pacientes em diálise, a colistina deve ser suplementada com 50% da dose se realizada na última hora
da diálise ou com 30% da dose se a reposição for realizada após a diálise. A correção da dose da colistina deve
ser realizada de acordo com o clearance da creatinina, conforme a tabela 1.

Tabela 1. Dose de colistina de acordo com clearance de creatinina
Clearance de creatinina Dose de Colistina
ml/min mg colistina/dia Milhões de UI/dia
0 130 3,95
5 a < 10 145 4,40
10 a < 20 160 4,85
20 a < 30 175 5,30
30 a < 40 195 5,90
40 a < 50 220 6,65
50 a < 60 245 7,40
60 a < 70 275 8,35
70 a < 80 300 9,00
80 a < 90 340 10,30
> 90 360 10,90
Adaptado de Nation RL et al. CID;64(5):656-71

Os aminoglicosídeos podem ser utilizados no esquema de combinação, principalmente em bacteremias e
nas infecções do trato urinário. Frequentemente a amicacina tem atividade superior à gentamicina, sendo a droga
preferencial quando os aminoglicosídeos são escolhidos. Nos pacientes com infecções menos graves, com baixo
risco de morte, os aminoglicosídeos podem ser utilizados em monoterapia, principalmente no trato urinário, onde
têm excelente concentração.
Tigeciclina também pode ser utilizada, sempre em combinação, principalmente por ser uma droga que
possui baixa concentração sérica, não sendo recomendada sua utilização em infecções graves, como por exemplo
nas bacteremias. A tigeciclina tem sido utilizada nas pneumonias relacionadas à ventilação mecânica, combinada
com polimixina e/ou meropenem quando há presença de ERC ou Acinetobacter baumannii. Importante ressaltar
que a tigeciclina não possui atividade contra Pseudomonas aeruginosa. Outra preocupação ao utilizar a tigeciclina
em combinação com outras drogas para tratamento de infecções graves é em relação à dose a ser utilizada.
Apesar de off-label, há um consenso na literatura que doses dobradas devem ser utilizadas no tratamento de
pneumonias nosocomiais.
Os carbapenêmicos possuem atividade residual no tratamento de infecções causadas por ERC. Devem ser
utilizados sempre em combinação com outras drogas, frequentemente com as polimixinas e/ou aminoglicosídeos
ou tigeciclina. Vários estudos demonstram uma redução da mortalidade quando meropenem é adicionado no
regime de combinação, quando a concentração inibitória mínima (CIM) desta droga frente à ERC for < 16 mg/l.
Outra possibilidade é a combinação de 2 betalactâmicos, principalmente nas cepas com resistência à polimixina. A
combinação de ertapenem, com meropenem tem sido recomendada nos casos de infecções por ERC quando não
há sensibilidade a nenhum antibiótico, situação que ocorre eventualmente. Outra possibilidade nestes casos é a
associação de polimixina ao esquema de dupla de carbapenêmicos, aparentemente com melhora da resposta.
Dentre os novos antibióticos, a associação ceftazidima/avibactam apresenta excelente atividade contra ERC
e Pseudomonas aeruginosa e tem sido utilizada com sucesso no tratamento de infecções por estes agentes, na
maior parte dos casos em combinação com outros antibióticos. Porém, ceftazidima/tazobactam não possui
atividade contra Acinetobacter baumannii. Está recomendado para utilização em infecção do trato urinário, infecção
intra-abdominal e pneumonia nosocomial.
Outro antibiótico mais recente é a combinação de ceftolozane/tazobactam, com excelente atividade contra
Pseudomonas aeruginosa. Para as enterobactérias, tem boa atividade contra cepas produtoras de ESBL, mas com
baixa atividade para as enterobactérias produtoras de carbapenemase. Tem registro para tratamento de infecções
do trato urinário e infecções intra-abdominais complicadas, porém tem sido utilizado com indicação off-label para
tratamento de pneumonia nosocomial. Neste caso, a recomendação é que seja utilizada em dose dobrada à
recomendada em bula.
Além da gravidade da infecção e do perfil de sensibilidade das bactérias tratadas, é necessário levar em
consideração o sítio de infeção para definição da melhor combinação terapêutica. A polimixina B não apresenta
concentração urinária adequada e por isso não deve ser utilizada para tratamento de infecção do trato urinário.
Neste caso, pode ser utilizada a colistina, droga que possui boa atividade neste sítio. Outra droga que deve ser
evitada nas infecções do trato urinário é a tigeciclina, por também não possuir concentração urinária adequada.
Como já mencionado anteriormente, a tigeciclina não deve ser utilizada em bacteremias, pois possui alta ligação
proteica e baixa concentração sérica.
Na tabela 2, estão as combinações recomendadas para tratamento dirigido de infecções por BGN MDR de
acordo com a bactéria, o perfil de sensibilidade e o sítio de infecção.
Na tabela 3 são apresentadas as doses e o modo de infusão recomendado para os antibióticos utilizados
para tratamento de infecções causadas por BGN MDR.

Tabela 2 – Esquema proposto de tratamento dirigido para BGN MDR, de acordo com perfil de sensibilidade e
bactéria isolada e sítio de infecção
Acinetobacter
Enterobactérias Pseudomonas aeuginosa
baumannii
Pacientes de alto risco de mortalidade
Sensíveis à Ceftazidime/avibactam Meropenem ou
betalactâmicos (alternativa: meropenem se ceftolozane/tazobactam ou
(ESBL ou outro CIM < 16) + polimixina ou piperacilina/tazobactam (caso Meropenem
mecanismo de tigeciclina ou sensível) ou ceftazidime (caso
resistência) aminoglicosídeo sensível)
Polimixina Polimixina + tigeciclina

Resistência ao Polimixina + tigeciclina ou
Associar aminoglicosídeo e/ou ou aminoglicosídeo
betalactâmicos aminoglicosídeo
meropenem e/ou meropenem
Resistência aos Ceftazidime/avibactam + Ceftolozane/tazobactam +

Tigeciclina +
betalactâmicos e aztreonam ou meropenem aminoglicosídeo ou aztreonam,
aminoglicosídeo
polimixina + ertapenem ± polimixina caso sensível
Drogas com atividade de acordo com sítio de infecção

Meropenem ou
ceftolozane/tazobactam ou
Qualquer sítio de Ceftazidime/avibactam ou
piperacilina/tazobactam (caso Meropenem
infecção meropenem
sensível) ou ceftazidime (caso
sensível)
Aminoglicosídeo ou Aminoglicosídeo ou
Infecção do trato Aminoglicosídeo ou colistina,
colistina, além dos colistina, além dos
urinário além dos betalactâmicos
betalactâmicos betalactâmicos
Infecção intra- Aminoglicosídeo ou
Tigeciclina ou polimixina ou Aminoglicosídeo ou polimixina
abdominal ou polimixina ou colistina,
colistina, além dos ou colistina, além dos
infecção de pele e além dos
betalactâmicos betalactâmicos
partes moles betalactâmicos

Tabela 3 – Dose dos antibióticos utilizados para tratamento de bactérias Gram-negativas multirresistentes
(pacientes com função renal normal)
Antibiótico Dose Tipo de infusão
Meropenem 2 g de 8/8 h Infusão prolongada de 3 h
Ertapenem 1 g 1 x ao dia Infusão em 30 minutos
Amicacina 15 a 20 mg/kg 1 x ao dia Infusão em 1 hora
Gentamicina 5 mg/kg 1 x ao dia Infusão em 1 hora
Tigeciclina 200 mg de ataque e 100 mg de 12/12 h (off-label) Infusão em 30 minutos
20.000 a 25.000 UI/kg de ataque e 25.000 a 30.000

Polimixina B Infusão em 30 minutos
UI/kg dia, dividido de 12/12 h
150.000 UI/kg de ataque e 9 a 12 milhões de UI de

Colistina Infusão de 30 minutos
8/8 ou 12/12 h.
Ceftazidime/
2,5 g de 8/8 h Infusão em 2 horas
avibactam
Ceftolozane/ 1,5 g de 8/8 h

Infusão em 1 hora
tazobactam Pneumonia: 3 g de 8/8 h (off-label)


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ANTIFÚNGICOS EM PACIENTES GRAVES

Simone Aranha Nouér

Infecções fúngicas invasivas têm sido cada vez mais observadas em pacientes graves devido ao
acesso a melhores ferramentas diagnósticas e ao aumento na sobrevida destes pacientes. A maioria
delas é causada por fungos do gênero Candida. Entretanto, nas últimas décadas, infecções causadas
por fungos filamentosos como Aspergillus e, em menor frequência, os agentes de mucormicose,
Fusarium e outros, têm sido descritas em pacientes imunodeprimidos, incluindo pacientes graves
internados em unidades de terapia intensiva (UTIs). Além desses agentes, em regiões endêmicas, as
micoses também devem ser consideradas no paciente grave que é admitido com imagem pulmonar e
insuficiência respiratória são histoplasmose, paracoccidioidomicose e criptococose.
O arsenal antifúngico também expandiu nas últimas décadas, sendo possível hoje escolher o
medicamento mais adequado para cada paciente, de forma individualizada. Dentre os principais
fatores para a escolha adequada do antifúngico estão a gravidade do paciente, presença de
comorbidades, epidemiologia local e o propósito do uso do antifúngico (profilaxia, pre-emptivo,
empírico e definitivo ou guiado). Três classes de antifúngicos estão atualmente disponíveis para uso
no paciente grave com infecção fúngica invasiva: poliênicos, azóis e equinocandinas. A 5-
fluorocitosina não é disponível no Brasil. Porém, sua associação sinérgica com a anfotericina B para o
tratamento de meningite criptocócica faz deste um medicamento essencial para o tratamento dessa
doença.

1. Anfotericina B

Anfotericina B (AnB) tem um amplo espectro de atividade, incluindo leveduras, fungos
filamentosos e dimórficos. É ativa contra quase todas as espécies de Candida (com exceção da C.
lusitaniae e C. guillermondii), Cryptococus neoformans, agentes de mucormicose, Aspergillus,
Fusarium e fungos endêmicos. A atividade fungicida se deve à ligação com ergosterol da membrana
celular, alterando a sua permeabiidade. Essa afinidade ao principal ester da membrana do fungo não é
seletiva, assim, AnB também se liga ao colesterol da membrana celular, resultando em vários efeitos
tóxicos ao ser humano. Resistência primária à AnB ocorre com Aspergillus terreus e Candida
lusitaniea. Por outro lado, resistência adquirida é rara e limitada a alguns casos de infecção por C.
glabrata.
AnB possue boa distribuição em diversos órgãos e tecidos, e, apesar de penetração ruim em
meninges inflamadas e não inflamadas, continua sendo a medicação de escolha para infecções
fúngicas graves do sistema nervoso central.
O uso da AnB convencional (deoxicolato) ficou limitada por sua alta toxicidade, especialmente
aos rins. O risco de nefrotoxicidade aumenta com o uso de medicamentos nefrotóxicos concomitantes,
um situação bastante usual em pacientes graves. Três formulações lipídicas de AnB foram
desenvolvidas há mais de duas décadas: AnB lipossomal, AnB em complexo lipídico e AnB em
dispersão coloidal (essa última não é comercializada no Brasil). Praticamente, o único uso de AnB
convencional ainda é no tratamento de meningite criptocócica no paciente HIV positivo, junto com 5-
fluorocitosina (não disponível no Brasil). Nas outras situações uma preparação lipídica deve ser
escolhida, por ser menos tóxica.
A dose de AnB liposomal é de 3 mg/kg por dia e de AnB complexo lipídico 5 mg/kg pordia. A
infusão é feita em 1 a 2 horas.
Anemia, trombocitopenia, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e eventos relacionados com infusão
rápida são os principais eventos adversos a serem monitorizados quando este medicamento é
utilizado. Distúrbios eletrolíticos devem ser monitorizados e corrigidos nos dias de infusão do
medicamento, especialmente potássio e magnésio séricos. Para os pacientes com sintomas
relacionados à infusão (tremor, calafrio, febre, vômitos), alguma pré-medicação deve ser considerada.
Anafilaxia é rara. A nefrotoxicidade é reversível, com frequência variável entre 5 a 80%.
No cenário da terapia intensiva as principais indicações de AnB são: terapia de segunda linha
para candidemia e aspergilose, e tratamanto primário de fusariose, mucormicose, histoplasmose e
criptococose.

2. Triazóis

Os azóis estão entre os antifúngicos mais prescritos. Sua ação se dá através da inibição na
síntese de ergosterol na membrana celular do fungo, resultando no aumento da sua permeabilidade.
O espectro e propriedades farmacocinéticas são variáveis de agente para agente. De modo geral, os
principais eventos adversos dos triazóis são gastrointestinais e elevação das transaminases
hepáticas.
Entre os triazóis, o itraconazol e o posaconazol são disponíveis somente na apresentação oral, e
não são usados em pacientes graves. Itraconazol é usado ambulatorialmente para o tratamento de
micoses endêmicas e o posaconazol tem sido usado para profilaxia de infecções fúngicas invasivas
em pacientes hematológicos.
O fluconazol, com apresentação oral e intravenosa, tem eficácia contra várias espécies de
Candida (com exceção da C. glabrata e C. krusei) e Cryptococcus neoformans, mas não tem ação
contra os fungos filamentosos. Apresenta boa distribuição em vários órgãos e sistemas, incluindo o
sistema nervoso central, e biodisponibilidade de mais de 95% quando administrado por via oral. Por
ter bom perfil de segurança e baixo custo, é muito usado nas UTIs. Apesar disto, apresenta interação
com medicamentos não raramente usados nesta população: fenitoína, midazolan, ciclosporina,
tacrolimos, carbamazepina e rifampicina. A associação do fluconazol com fenitoína ou midazolan,
aumenta o nivel sérico de ambos os medicamentos por inibição competitiva da isoenzima CYP3A4/5.
A principal indicação do fluconazol nos pacientes graves tem sido a candidíase de mucosas
(oral, esofageana ou genital), ou em profilaxia de candidíase invasiva em algumas situações pontuais.
É oportuno lembrar que lesões cutâneas em pacientes acamados por períodos prolongados são
frequentes e, em sua maioria, não são causadas por Candida. O fluconazol pode ser usado com
segurança em candidemias invasivas como terapia sequencial após a identificação de espécie
sensível. Possui meia vida prolongada (cerca de 24 horas) devendo ser prescrito uma vez ao dia.
Voriconazol também tem apresentação oral e intravenosa. Assim como o fluconazol, é eficaz
contra Cryptococcus neoformans e Candida, incluindo as espécies resistentes ao fluconazol.
Entretanto, no caso de C. glabrata pode haver resistência cruzada. Possui ação contra os fungos
filamentosos como Aspergillus e Fusarium, mas não contra agentes da mucormicose. É fungistático
contra leveduras, mas é considerado fungicida para os filamentosos. Entre os eventos adversos mais
importantes incluem-se os distúrbios visuais reversíveis, periostite, reação de fotosensibilidade e
alucinações. A preparação endovenosa possui ciclodextrina como veículo que acumula em pacientes
com clearence de creatinina menores que 50 mL/min, devendo ser usado com cautela.
A ampla variação da concentração sérica deste medicamento faz com que seja necessária a
monitorização sérica para seu uso seguro em infecções graves, especialmente se há suspeita de falha
ao tratamento ou toxicidade. Entre os fatores relacionados com maior variação plasmática estão a
idade, uso concomitante de medicamentos específicos (tacrolimus, sirolimus), doença hepática e
polimorfismo genético do citocromo CYP2C19. Para administração oral, apesar de 90% de absorção,
é importante lembrar que é preferível que seja em jejum. Não atinge níveis terapêuticos na urina, não
devendo ser usado para a indicação de infecção em vias urinárias. A principal indicação do
voriconazol tem sido aspergilose invasiva e fusariose invasiva.
O isavoconazol foi introduzido no mercado mais recentemente, com apresentação oral e
intravenosa. Tem espectro mais amplo que voriconazol, pois tem atividade contra alguns agentes de
mucormicose. Além disso, tem menos efeitos colaterais que voriconazol e não precisa de
monitorização sérica. Sua principal indicação é no tratamento da aspergilose invasiva e da
mucormicose.

Tabela 1- Características dos triazóis (uso intravenoso)
Insuficiência
Dose de Ataque Posologia Insuficiência hepática
renal
Ajuste
Fluconazol 800mg 400mg 1x/d Sem ajuste
necessário
Voriconazol 6mg/kg 12/12hs 4mg/kg 12/12hs Sem ajuste Reduzir 50% se moderada
200mg de 8/8hs por

Isavoconazol 200mg 1x/d Sem ajuste Sem ajuste
48hs
Kg: kilograma; d: dia; mg: miligrama; hs: horas; x: vez.

3. Equinocandinas

É a classe mais nova de medicamentos antifúngicos, e inclui caspofungina, anidulafungina e
micafungina. Tem um espectro de ação limitado, com eficácia fungicida contra Candida e fungistática
contra Aspergillus. Age inibindo a síntese de 1-3-β-glucana, um polissacáride responsável por manter
a integridade da parede celular. Como tem ação na parede do fungo, tem muito pouca toxicidade aos
pacientes. Estão disponíveis em solução para uso intravenoso apenas. Possuem baixa concentração
na urina, líquor e intraocular, situações que seu uso deve ser limitado. Candida parapsilosis e C.
guillermondii possuem concentração inibitória mínima mais elevada às equinocandinas, mas a
relevância clínica é discutível. Os três medicamentos da classe possuem discretas diferenças, mas de
modo semelhante, possuem pouca interação medicamentosa e raros eventos adversos (alteração da
função hepática, flebite, reação ‘histamina-like’). A caspofungina tem interação com ciclosporina,
tacrolimus, rifampicina, carbamazepina e fenitoína, entre outros.
As equinocandinas são os agentes de escolha para o tratamento de candidemia, sendo superior
aos azólicos. A ótima ação em biofilme é uma característica fundamental para os pacientes graves
que necessitam de suporte de vida através de cateteres vaculares.

Tabela 2 - Equinocandinas disponíveis no mercado
Ataque Posologia Insuficiência renal Insuficiência hepática
Anidulafungina 200mg 100mg 1x/dia Sem Sem

Micafungina Sem 100mg 1x/dia Sem Sem
Caspofungina 70mg 50mg 1x/dia Sem Child-Pugh 7-9
Kg: kilograma; d: dia; mg: miligrama; hs: horas; x: vez.

Estratégias para candidemia

O início precoce do tratamento das candidemias é a chave para diminuir a mortalidade desta
infecção. Sem apresentar sinais e sintomas específicos, e, com uma sensibilidade de hemoculturas
não mais que 50%, algumas estratégias foram desenvolvidas para cobrir os vários cenários que
envolvem estas infecções. Atualmente, sabe-se que a principal fonte de candidemia é o trato
gastrointestinal. Nas duas populações de pacientes graves, pacientes clínicos e pacientes cirúrgicos,
os fatores relacionados com estas infecções são comuns: jejum prolongado, uso de antimicrobianos
de amplo espectro, hemodiálise, presença de disposivitos invasivos, uso de corticoides, colonização
por Candida em diversos locais, uso de nutrição parenteral e cirurgia gastrointestinal.
Para os pacientes cirúrgicos, a estratégia de profilaxia primária para prevenção de candidemia
invasiva ou abdominal vem funcionando há alguns anos. Fluconazol, 400mg uma vez por dia,
intravenoso, vem sendo usado nesta situação, até o retorno da dieta por via oral ou enteral.
O cenário do paciente grave clínico é mais complexo. Vários escores clínicos foram
desenvolvidos para diminuir a prevalência das infecções. Porém, nas UTIs clínicas, os escores são
pouco discrimanatórios, ou seja, muitos pacientes tomariam a profilaxia para poucos casos de
infecção invasiva prevenidos. Para este cenário, desenvolveu-se o tratamento pre-emptivo usando
biomarcadores como a β-1,3-glucana, um antígeno da parede de diversos fungos, que aumenta no
sangue quando o paciente tem infecção. Entretanto, o teste tem muitos falso-positivos, mas excelente
valor preditivo negativo. Assim, uma estratégia válida é, em pacientes de risco, coletar dosagem sérica
seriada de β-1,3-glucana, hemoculturas e iniciar precocemente uma equinocandina. Caso as
hemoculturas sejam negativas e os biomarcadores negativos, suspende-se precocemente o
tratamento (justifica-se pelo alto valor preditivo negativo).
Assim, na população de pacientes clínicos ou cirúrgicos, diferentes estratégias podem ser
usadas. O uso rotineiro de fluconazol profilático em pacientes graves não é recomendado.
Caso sejam visualizadas leveduras nas hemoculturas, uma equinocandina deve ser iniciada
imediatamente. De outra forma, presença de leveduras em urina, material respiratório incluindo de
lavado brônquico e drenos, não devem nunca ser considerados, pois estes microrganismos fazem
parte da microbiota de pele e mucosas.
Desde o diagnóstico de candidemia invasiva, o tratamento pode ser trocado para fluconazol caso
o paciente esteja estável e a espécie seja sensível. Pode ser trocado para oral desde que o trato
gastrointestinal do paciente esteja sendo usado e que a absorção do medicamento esteja garantida.
Como candidemia pode complicar-se com infecção à distância, aconselha-se observar os
possíveis focos e documentar o final da fungemia com coleta de hemocuturas de controle, a partir do
4º dia do início da terapia antifúngica adequada. Acredita-se que o tempo ideal de tratamento de
candidemia seja de 14 dias, desde que as hemoculturas de controle documentem que não há
persistência da infecção. No caso de fungemia persistente, endocardite e infecção de cateter vascular
devem ser descartadas. O manejo de cateteres vasculares centrais deve ser individualizado. A
remoção rotineira e precoce de todos os cateteres em pacientes com candidemia não é recomendada.
Exame de fundoscopia deve ser realizado para excluir endoftalmite, situação em que as
equinocandinas têm pouca utilidade. Infecção metastática por Candida tem tempo de tratamento
prolongado, dependendo do órgão acomentido.

Aspergilose invasiva no paciente grave

O tratamento precoce para a aspergilose invasiva também é a chave do sucesso terapêutico.
Voriconazol é o medicamento de escolha no momento. Ao contrário da candidemia, estes fungos não
tem crescimento em cultura de sangue.
A ferramenta diagnóstica mais efetiva para o diagnóstico de aspergilose invasiva em pacientes
não neutropênicos é a dosagem de galactomanana (um antígeno liberado pela hifa de Aspergillus) no
lavado broncoalveolar. Esse exame é fundamental e deve ser realizado em pacientes de risco
(pacientes com doença pulmonar crônica, insuficiência hepática, diabetes e outros). Acredita-se que o
diagnóstico de aspergilose em pacientes graves esteja subdimensionado pela dificuldade de acesso
ao diagnóstico.
Como tratamento de resgate, quando o paciente não apresenta melhora clínica esperada com a
terapia de escolha (primária), uma equinocandina pode ser associada ao voriconazol.
(1-11) (12-14)


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PRINCÍPIOS DE ANTIBIOTICOTERAPIA NOS PACIENTES IDOSOS

Nelson Gonçalves Pereira
Carolina Bandeira
Juliana Lapa

1 Introdução

A prescrição de medicamentos em idosos é um ato médico que só faz aumentar de frequência e
importância. Cálculos feitos pela diretoria de pesquisas do IBGE, disponíveis do site do IBGE, mostram que a
população brasileira no final de 2017 alcançou a cifra de 207660929 habitantes, continuará crescendo em um ritmo
cada vez mais lento até 2042, quando totalizará 228287681 pessoas. A população com 60 ou mais anos,
entretanto não vai parar de crescer. A estimativa do IBGE também mostra que todas as faixas etárias de idosos
aumentarão, mas este aumento será mais significativo nas mais elevadas. As infecções participam como causa
primária ou contribuem indiretamente para os óbitos em cerca de 1/3 dos pacientes com mais de 65 anos nos USA.
Além da letalidade elevada, as infecções nos idosos têm uma morbidade maior, com recuperação mais prolongada
que nos adultos mais jovens e maior tempo de internação.

2 Principais fatores que facilitam as infecções nos idosos

2.1 Disfunção imune relacionada à idade

O envelhecimento é acompanhado gradualmente de alterações do sistema imune, processo que é
denominado de imunossenescência (IS). Os estudos sobre a imunidade inata têm revelado que nos idosos
saudáveis o número dos neutrófilos, monócitos, células dendríticas, macrófagos em geral e de células natural
killers (NK) parece estar preservado, entretanto a sua atividade funcional vai sendo comprometida ao longo do
tempo, alcançando maior intensidade no chamado idoso fragilizado (IF). Os neutrófilos parecem ter a quimiotaxia
para os processos inflamatórios, a capacidade de fagocitose e o poder de destruição dos microrganismos,
reduzidos. Há apoptose prematura dos neutrófilos, diminuindo sua sobrevida no processo inflamatório. Em
estímulos mais intensos há uma retração da resposta ao fator estimulador de colônias de granulócitos na medula
óssea; sua mobilização da medula para o sangue é mais lenta quando comparada à dos adultos jovens. Também
se descreve uma menor resposta dos neutrófilos às citocinas. Alterações similares são descritas nos macrófagos,
monócitos e células dendríticas que parecem produzir menos citocinas apresentam menor quimiotaxia e poder de
destruição de microrganismos. A quantidade dos precursores dos macrófagos e monócitos estão diminuídos nos
idosos. A maturação das células dendríticas é defeituosa afetando a apresentação dos antígenos aos linfócitos T,
diminuindo a resposta inicial principalmente diante de agentes novos. Os receptores do tipo TLR (Toll like
receptors) estão diminuídos nos idosos ocasionando dificuldades no reconhecimento rápido dos patógenos e na
orquestração de produção de citocinas, determinando maior suscetibilidade às infecções. As células NK embora
não diminuam em número, apresentam um declínio na sua citotoxicidade, bem como na produção de citocinas e
quimiocinas.
Inflammaging é uma inflamação crônica de pequena intensidade, estéril, que é descrita em pacientes idosos,
principalmente os fragilizados. Existe uma elevação dos níveis de vários marcadores inflamatórios, como a proteína
C reativa e também de algumas citocinas proinflamatórias. Sua patogenia ainda é pouco conhecida, mas a IS
desempenha importante papel; admite-se a participação de fatores hormonais, do dano celular e da produção de
ativadores endógenos pelo sistema imune inato; alguns autores consideram que pode haver também uma
alteração na resposta anti-inflamatória dos idosos. Clinicamente este estado pode vir acompanhado de hiporexia,
perda de peso, fraqueza muscular, desnutrição que também podem ocorrer em infecções, entretanto no
inflammaging a inflamação é estéril. Este estado de inflamação crônica pode contribuir para o aparecimento de
infecções, e várias enfermidades (11, 12, 14).
Há uma diminuição da imunidade adquirida nos idosos. O declínio na produção dos linfócitos T e B virgens
(naïve) parece relacionado à involução do timo. Em contrapartida há um maior acúmulo de linfócitos de memória.
Este fato não significa necessariamente maior resistência, pois a ativação funcional destas células é mais fraca,
assim como são reduzidos os níveis de citocinas produzidas por eles, entretanto a imunidade antiga parece menos
afetada que a imunidade para novos patógenos. Há uma dificuldade no relacionamento dos linfócitos com as
células apresentadoras de antígenos do sistema imune inato. A imunidade humoral dos idosos declina com a idade
particularmente nos IF. Deste fato parece resultar menos proteção contra doenças produzidas por alguns fungos,
protozoários e resposta mais baixa às vacinações. A relação entre os linfócitos T e os linfócitos B está alterada.
Levando em consideração IS, alguns autores chegam a recomendar a preferência para antibióticos com
mecanismo de ação primariamente bactericida nestes enfermos; esta proposta embora lógica, carece de trabalhos
comparativos.

2.2 Alterações das barreiras protetoras

As barreiras anatômicas e funcionais atuam como um eficiente elemento na defesa contra as infecções.
No aparelho urinário a bexiga torna-se menos elástica, há redução da sua capacidade, tem menor
contratilidade e menos inervação autonômica, menor poder de reter a urina além de esvaziamento incompleto;
existe menor capacidade de adiar a micção, há a presença de urina residual e aumentam as contrações
involuntárias. O prolapso da bexiga em mulheres e a hipertrofia prostática no homem aumentam a estase urinária.
Existem alterações no uroepitélio que facilitam a aderência de bactérias. As alterações hormonais após a
menopausa completam o quadro favorecendo colonização por gram negativos na microbiota vaginal. Estes fatores
facilitam a colonização e as infecções do trato urinário.
No trato gastrointestinal diminui a produção e o poder bactericida da saliva podendo interferir com a
microbiota orofaríngea, a língua perde força e a deglutição é mais vagarosa. Há uma diminuição da acidez gástrica
por conta de atrofia da mucosa gástrica, do uso de inibidores de bomba de prótons, cirurgias, entre outras que
interferem com a microbiota intestinal incluindo o delgado e estômago. Há uma diminuição da motilidade intestinal
e mudanças na microbiota, com diminuição de bactérias consideradas protetoras como as bifidobactérias e os
anaeróbios em geral, ao lado de aumento das enterobactérias. Há mudanças qualitativas no muco intestinal. O uso
de antimicrobianos pode agravar o problema, facilitando a instalação de gastroenterites e da diarreia pelo
Clostridium difficile.
As pneumonias são comuns nos idosos. Além da IS, várias alterações fisiológicas no trato respiratório
contribuem para isto. Destacam-se o enfraquecimento da tosse e de outros reflexos respiratórios, a diminuição do
clearance mucociliar, o movimento ciliar é menos efetivo para eliminar os patógenos e os poluentes; descreve-se
ainda queda nos níveis de imunoglobulinas nas secreções traqueobrônquicas. A elasticidade e a complacência
pulmonar vão se alterando com a idade; relata-se também o enfraquecimento da musculatura respiratória. O
aumento do pH da secreção gástrica parece facilitar colonização de patógenos na orofaringe. Os episódios de
microaspiração e as pneumonias por macroaspiração também são comuns nos idosos.
Na pele e no tecido subcutâneo há uma perda do colágeno da derme juntamente com dificuldade de
cicatrização dos ferimentos, além de perda de tecido celular subcutâneo. Há uma redução do tamanho dos vasos
sanguíneos da derme dificultando a chegada e liberação de células do sistema imune. Ocorre um achatamento nas
junções da derme com a epiderme além de alteração na adesão da derme com a epiderme, aumentando as
consequências dos traumas comuns. A capacidade de ligação da camada córnea com a água está diminuída, torna
a pele seca e quebradiça, mais vulnerável a traumas e infecções (1, 8, 13).
No sistema nervoso central são referidas alterações estruturais e funcionais na micróglia facilitando a
instalação de infecções. No sistema endócrino nos idosos existe um aumento gradual na liberação do cortisol, um
catabolismo crescente com a resultante hiporexia, perda de peso, decréscimo da massa muscular e adinamia. No
sistema musculoesquelético há progressiva redução da massa óssea e muscular com diminuição da força e da
funcionalidade. Enfim todo o organismo do idosos sofre com as alterações produzidas pelo envelhecimento.
2.3. Desnutrição

Estima-se que 10 a 30 % dos idosos tenham déficits nutricionais; estas cifras chegam a 50% se forem
considerados somente os idosos institucionalizados. A desnutrição, seja global, ou específica por carência de
proteínas ou de microelementos, causa desregulação do sistema imune e é reconhecida como fator de risco de
infecção. Deve ser diagnosticada e tratada corretamente para se romper o ciclo vicioso de que as infecções
aumentam a demanda metabólica que agrava a desnutrição que por sua vez agrava a infecção e interfere com a
sua recuperação (19). Suas causas principais são de natureza socioeconômica, psicológica por estresse ou
depressão, biológica por perda do olfato, do paladar, problemas dentários, comorbidades, aumento de produção de
citocinas inflamatórias, principalmente no idoso fragilizado, distúrbios na produção dos peptídeos reguladores do
apetite, além de alterações hormonais. A desnutrição é considerada um preditor de maior letalidade nas infecções
mais graves dos idosos. Mesmo no paciente bem nutrido é importante o aporte nutricional adequado como item da
terapêutica. A desidratação também é comum nos doentes geriátricos, visto que seus reflexos homeostáticos estão
alterados, sentem menos sede e ingerem poucos líquidos. Os organismos dos anciãos têm cerca de 10 % menos
de água quando comparados aos adultos jovens; apresentam também alterações na resposta à vasopressina.
Embora menos comum, no extremo oposto, admite-se que a obesidade nos idosos também é fator de risco para
muitas infecções.
2.4 Comorbidades crônicas

Na medida em que a idade avança, o número de comorbidades vai também se elevando e em média
existem 3 a 9 enfermidades por doente. As comorbidades com maior frequência de infecções são o diabetes
mellitus, a insuficiência cardíaca e as neoplasias malignas principalmente quando são objeto de quimioterapia ou
cirurgias. O controle das comorbidades faz parte também do tratamento adequado das infecções nos idosos.
A síndrome do idoso fragilizado afeta 13 a 28 % dos pacientes geriátricos em geral e acima de 1/3 dos
enfermos com 80 ou mais anos. Tem sido definida (5) pela presença de 3 ou mais das seguintes características:
perda de peso não programada, cansaço e adinamia permanentes, andar vagaroso e pouca atividade física; outros
achados comuns incluem quedas frequentes, delírios e desabilidade flutuante; estas manifestações se confundem
com as das infecções bem definidas. Existe um processo inflamatório crônico de baixa intensidade sem a presença
demonstrável de infecções. Comumente detectam-se alterações na coagulação sanguínea, anemia, proteína C
reativa e IL6 elevadas. As múltiplas alterações fisiológicas do envelhecimento costumam estar claramente
presentes nestes pacientes
As doenças clínicas agudas nestes doentes também se complicam com infecções e, da mesma forma que
as infecções agudas, parecem acelerar a progressão do envelhecimento e dos quadros demenciais particularmente
a doença de Alzheimer.
Alguns autores destacam a existência de uma condição nos idosos chamada de sarcopenia, mais comum
que a síndrome do idoso fragilizado e que se caracteriza por uma significativa perda da massa muscular e da
massa óssea, que culmina com perda de força muscular e baixa capacidade física. Após os 50 anos estima-se que
haja uma perda de 1 a 2 % ao ano da massa muscular, de modo que aos 80 anos quase 50% dos idosos têm
sarcopenia. É considerada um preditor independente de letalidade
2.5 Influência do local onde vive o idoso

Nos USA cerca de 1,4 milhões de idosos vivem em casas de repouso, onde têm alimentação, recreação e os
cuidados de saúde necessários; existem outras instituições como por exemplo casas de saúde de apoio de longa
permanência, asilos, clubes ou grupos comunitários que concentram populações de idosos, além de instituições
sociais para anciãos. As estimativas americanas são de que estes números vão aumentar continuamente. Quando
necessário os anciãos são encaminhados para serviços de emergência ou para hospitais, retornando
posteriormente ao seu local de origem caso não venham a falecer. O risco de infecções neste grupo de doentes é
aumentado quantitativamente e qualitativamente, pois comumente são causadas por microorganismos resistentes,
tais como estafilococo MRSA, enterococos VRE, pneumococos e enterobactérias resistentes às fluoroquinolonas,
gram negativos multirresistentes, produtoras de amp C ou ESBL e carbapenemases, o Clostridium difficile entre
outros. A proximidade destes pacientes entre si nestas comunidades de idosos, os profissionais de saúde cuidando
de vários pacientes facilitam a transmissão; os que são dependentes de cuidados destes profissionais para suprir
as suas necessidades diárias, mesmo em sua residência, têm um risco maior. Os idosos que usam cateteres de
longa permanência também têm maior risco.
Os idosos que vivem suas casas têm menor probabilidade de infecções por germes resistentes quando
comparados aos que vivem em casas de repouso ou que têm necessidade de hospitalizações; de um modo geral
os que vivem em suas casas têm menos comorbidades e por isto menor dependência de cuidados dos familiares
ou profissionais da saúde.
3 O uso de antibióticos no idoso

Nos USA os idosos são cerca de 14% da população, mas recebem cerca de 1/3 das prescrições de
medicamentos. Por conta do aumento das infecções os antibióticos estão entre os medicamentos mais prescritos
nesta faixa etária. Os idosos da população geral recebem em média antibióticos 1,1 vezes ao ano, comparado a
0,88 vezes ao ano em crianças e em adultos mais jovens. Em casas de idosos as cifras de uso antibióticos
aumenta para 2,53 a 4,56 vezes ao ano por paciente, com uma média de 3 a 5 antibióticos por ano. Nos
ambulatórios cerca de 8% dos idosos recebem antibióticos em suas consultas. Estes números dão uma ideia da
importância do tema que será revisto a seguir. Estimam-se que 13,5 % dos efeitos adversos das drogas nos idosos
são causados pelos antimicrobianos.

4 Alterações farmacocinéticas nos idosos (21)

A maioria dos estudos terapêuticos com medicamentos na prática clínica exclui os pacientes idosos e as
conclusões obtidas em adultos jovens são transpostas sem pesquisas específicas para esta faixa etária. As bulas
dos medicamentos de uma forma geral não incluem instruções para idosos, embora estas informações comecem a
ser exigidas por alguns países. A fisiologia, a farmacocinética e a farmacodinâmica dos antibióticos nos anciãos
têm muitas particularidades que devem ser consideradas e as principais serão revisadas a seguir (3).
4.1 Absorção. Vias de introdução dos antibióticos

O pH do suco gástrico vai ficando mais alto com o passar dos anos, visto que as células parietais do
estômago atrofiam e produzem menos ácido, levando a uma hipocloridria ou acloridria. O uso de medicamentos
que diminuem a secreção ácida bem como algumas comorbidades produzem o mesmo efeito. A ionização e a
solubilidade de alguns antibióticos que dependem do pH baixo podem sofrer alterações, interferindo na sua
absorção, como por exemplo, o itraconazol, sulfonamidas, pirimetamina, cefuroxima e o atazanavir; a dapsona fica
insolúvel no pH neutro. Alguns antibióticos que são ácido lábeis podem ter a sua absorção aumentada, como a
eritromicina, a claritromicina e as penicilinas. Há diminuição progressiva da superfície de absorção intestinal. Os
antibióticos são absorvidos por difusão passiva e por isto não sofrem alterações significativas, entretanto alguns
medicamentos que dependem de sistema de transporte ativo na mucosa intestinal, como a vitamina B12, podem
ser mais afetados. Há uma diminuição do fluxo sanguíneo esplâncnico, em função das alterações vasculares que
se instalam com a idade, o que pode diminuir a absorção de medicamentos. Nos idosos, o tempo de esvaziamento
gástrico e a motilidade intestinal estão lentificados, o que pode acarretar diminuição ou retardo na absorção de
antibióticos, além de um tempo maior para se alcançar a concentração máxima; estas modificações não parecem
afetar a área sob a curva dos antibióticos que foram estudados. Alguns autores recomendam usar inicialmente a
via venosa quando se quer atingir rapidamente as concentrações máximas. A diminuição da motilidade, ao permitir
um contato mais prolongado dos antimicrobianos com a mucosa intestinal, parece compensar as alterações
descritas na absorção. A via oral continua sendo a mais utilizada nos idosos. Mais importante que as alterações
descritas é a questão da adesão correta ao tratamento, em virtude da polimedicação, muito comum nestes
enfermos, das alterações da memória do idoso, alterações da visão e da audição que acarretam erros na leitura ou
no entendimento da prescrição, considerando ainda a presença de quadros demenciais associados que no seu
conjunto acarretam até 50% de erros nas tomadas dos medicamentos por via oral. Desta forma, a via oral nos
idosos deve ser supervisionada; também se recomendam aqueles antibióticos, quando possível, que tenham
menos tomadas diárias, evitando-se ainda os fármacos que não sejam essenciais ao caso.
As alterações descritas são mais pronunciadas no IF, lembrando que algumas doenças do trato
gastrointestinal podem interferir com a absorção dos medicamentos, particularmente quando cursam com vômitos
e diarreia.
A via venosa dos antibióticos é a preferida para as infecções graves. Veias periféricas de idosos são mais
difíceis de se conseguir e também de conservá-las. A manutenção torna-se ainda mais complicada em casos de
delírio ou demência. As infecções relacionadas a cateteres são mais comuns nos idosos; assim que seja possível
deve-se passar para a via oral. Os idosos também são mais propensos a apresentar flebites químicas com os
antibióticos do que os adultos mais jovens
A via muscular só deve ser usada em idosos se as demais alternativas foram esgotadas. A massa muscular
dos anciãos diminui 1 a 2 % ao ano após os 50 anos, ao mesmo tempo que vai sendo substituída por gordura,
mesmo naqueles enfermos que não apresentam sinais evidentes de obesidade, fazendo com que a injeção
muscular seja em parte intralipomatosa. A absorção após uso intramuscular é irregular; acrescente-se o fato da
circulação dos músculos também estar alterada nos idosos. Os fenômenos irritativos no local das injeções
intramusculares no grupo geriátrico são mais comuns, bem como os abscessos estéreis no sítio da injeção (24)
As vias subcutânea, sublingual, clister, cremes, pomadas, aerossol, entre outras, não parecem estar
alteradas nos idosos, porém existem poucos estudos sobre o tema.

4.2 Distribuição

A maioria dos pacientes geriátricos têm uma perda de peso relacionada linearmente com a idade. Aos 90
anos 50 % dos enfermos têm peso abaixo das tabelas ideais de adultos, 40 % estão na faixa normal e somente 10
% estão acima do peso ideal. A água corporal aos 80 anos é 10 a 15 % menor comparada aos adultos. A massa
óssea, muscular e a da maioria dos órgãos diminui entre 12 e 19 %. Em direção oposta o tecido adiposo aumenta
progressivamente nos anciãos, alcançando 18 a 36 % da massa corporal dos homens e cifras maiores ainda nas
mulheres, mesmo na ausência de sinais clínicos de obesidade. Desta forma o volume de distribuição das drogas
hidrofílicas está diminuído, como por exemplo os betalactâmicos em geral os aminoglicosídeos e os glicopeptídeos.
Este quadro pode-se agravar diante de doenças que cursam com perda hídrica ou com o uso de diuréticos. O uso
das doses preconizadas para adultos jovens nos idosos, podem resultar em concentrações plasmáticas mais
elevadas e determinar mais efeitos adversos, principalmente com antibióticos de faixa terapêutica estreita como os
aminoglicosídeos e a vancomicina (9).
As drogas lipofílicas, ao contrário, têm um volume de distribuição maior em função do aumento da massa
adiposa; ocorre um prolongamento da meia vida das drogas, há uma maior demora em se atingir as concentrações
máximas, pode haver um acúmulo das drogas no organismo e um efeito mais prolongado; a rifampicina, as
fluoroquinolonas, os macrolídeos, as oxalidonas, as tetraciclinas, a anfotericina B e os imidazólicos antifúngicos
estão neste grupo.
Com o passar da idade os níveis de albumina dos idosos vai diminuindo, atingindo 10 a 20 % menos quando
comparados com os jovens. Esta queda tem sido atribuída à menor ingesta proteica e à diminuição da síntese
hepática. Esta redução pode levar a uma menor ligação dos antibióticos com as proteínas, aumentando a sua
fração livre e, portanto, a fração farmacologicamente ativa. O problema tende a agravar-se em idosos em uso de
múltiplos medicamentos, aumentando a possibilidade de haver deslocamento das ligações proteicas, aumento da
toxicidade de alguns fármacos e maior interação de drogas. Especial atenção deve-se ter em enfermos desnutridos
e naqueles com comorbidades que diminuem a albumina, como as neoplasias malignas e as hepatopatias, como a
cirrose, onde há maior risco de toxicidade inesperada.
4.3 Metabolização

O fígado é a principal sede de metabolização das drogas. Como todo o resto do organismo ele também sofre
com a idade. Seu tamanho vai reduzindo e em média o peso cai entre 20 e 35%; o retículo endoplásmico diminui e
o espaço extracelular aumenta. O fluxo sanguíneo esplâncnico diminui. O fluxo hepático se reduz de 0,3 a 1,5 % ao
ano após os 25 anos, chegando a uma queda de até 40 % no IF. O fluxo biliar diminui bem como a síntese proteica,
de gorduras e de glicose. Com o decréscimo do fluxo, diminui a metabolização da primeira passagem das drogas
pelo fígado, quando a terapêutica é usada por via oral. As drogas demoram mais tempo para serem depuradas, o
que pode aumentar a meia vida de algumas delas e elevar as concentrações séricas de alguns antimicrobianos,
tais como, macrolídeos, quinolonas (exceto o levofloxacino), imidazois antifúngicos (exceto o fluconazol), a
rifampicina e o trimetoprim + sulfametoxazol. A metabolização da fase I (oxidação, redução e hidroxilação) de
algumas drogas pode alterar-se nos idosos. Há um declínio na atividade funcional de várias enzimas do sistema
citocromo P- 450. Não há como avaliar em termos práticos a intensidade destas alterações em cada paciente.

4.4 Eliminação

Descreve-se no idoso uma progressiva diminuição da massa parenquimatosa renal, que após os 50 anos
atinge cerca de 10 % por década; aos 90 anos em média o rim é 30% menor quando comparado com adultos,
principalmente na camada cortical, com relativa preservação da medular. O número de glomérulos também diminui
após os 40 anos, de modo que entre os 20 e os 90 anos a função glomerular declina de 35 a 50%. O fluxo renal
encolhe mais ou menos 1% ao ano após os 50 anos. A secreção e a reabsorção tubular também se alteram. A
maior parte dos doentes com 80 anos já perdeu cerca de 40% da sua função renal. Estas alterações se amplificam
quando comorbidades se associam às alterações fisiológicas dos anciãos, tais como a hipertensão arterial,
insuficiência cardíaca congestiva, diabéticos com lesão renal e outras nefropatias crônicas. As consequências
práticas destas alterações são a diminuição da eliminação renal dos antibióticos, seja na sua forma ativa ou seus
metabolitos, aumento das suas concentrações séricas, da meia vida, fatos que podem determinar acúmulo das
drogas e aparecimento de efeitos adversos. Nos idosos evitam-se medicamentos nefrotóxicos sempre que
possível. É fundamental avaliar a função renal dos idosos quando se usam antibióticos que são eliminados pelos
rins. São necessários ajustes nos intervalos de acordo com o clearance de creatinina, particularmente naqueles
com faixa terapêutica estreita, como é o caso da vancomicina e o dos aminoglicosídeos. Idealmente estes
antibióticos deveriam ser controlados com dosagens séricas periódicas, de modo a preservar a ação
antimicrobiana e diminuir o risco de toxicidade pelo seu acúmulo. O nível de creatinina dos idosos é mais baixo em
função da sua perda de massa muscular. Provas mais finas da função renal comumente não estão disponíveis na
prática clínica, nas emergências. Muitos autores ainda sugerem a utilização de fórmulas, como a de Cocroft &
Gault que mesmo com as suas imperfeições dão uma ideia da função renal com rapidez. Comumente o uso de
medicamentos que são eliminados pelos rins nos idosos deve ser feito como se eles tivessem insuficiência renal
leve ou moderada (2, 15, 25).
5 Farmacodinâmica (FD) dos antibióticos nos idosos (2, 18)

O impacto da idade nos modelos de farmacodinâmica e os ajustes necessários para seu uso nos pacientes
geriátricos são pouco estudados. Os receptores onde os antibióticos atuam estão nos microrganismos do foco
infeccioso e não mudam nos idosos; eles em princípio não deveriam agir nas células dos idosos, ao contrário da
maioria dos fármacos usados em terapêutica (7).
A chegada dos antibióticos no sítio de ação depende de uma série de propriedades químicas das drogas,
sua farmacocinética, além da estrutura e vascularização dos tecidos afetados e das características anatômicas de
cada infecção.
Os antimicrobianos do ponto de vista da FD são classificados em tempo dependentes e concentração
dependentes. Nos antibióticos tempo dependentes o melhor índice FD que se correlaciona com sua eficácia é o
período em que ele fica acima da concentração inibitória mínima (T > MIC). Entre os antibióticos tempo
dependentes incluem-se os betalactâmicos (meropeném, imipeném, ertapeném, piperacilina + tazobactam,
cefepima, ceftazidima, etc.), clindamicina, entre outros. O efeito clínico nos idosos com esta estratégia é
semelhante ao de outras faixas etárias. Nos idosos com a via renal de eliminação alterada quando houver
necessidade de ajustes, recomenda-se ajustar as doses e manter os intervalos para tentar obter um maior T > MIC.
Os antimicrobianos concentração dependentes têm forte correlação na sua eficácia com a concentração máxima
obtida dividida pela MIC (C max / MIC) e com a área sob a curva dividida pela MIC (AUC / MIC). Dentre os
antimicrobianos deste grupo citam-se os aminoglicosídeos, macrolídeos, metronidazol, fluoroquinolonas,
tetraciclinas e a daptomicina. Os aminoglicosídeos são bem estudados e a sua posologia mais recomendada é a
de injeção em monodose diária atingindo a concentração máxima, a mais alta possível dentro da faixa terapêutica.
Além do efeito terapêutico melhor as reações adversas também são menos frequentes quando comparado com as
doses fracionadas que se usavam no passado. Os aminoglicosídeos são nefrotóxicos e ototóxicos e por isto pouco
usados principalmente em idosos. Deve-se monitorar a função renal antes e durante o uso dos aminoglicosídeos.
Se houver necessidade de ajustes na insuficiência renal dá-se preferência em aumentar os intervalos entre as
doses, mantendo a dose inicial alta. Se possível dosar os aminoglicosídeos no sangue. O efeito pós antibiótico
neste grupo comumente é prolongado, indo ao encontro da dose única diária. Dentro da faixa terapêutica
recomendada, quando o MIC do microrganismo é baixo, dependendo da localização da infecção, podem ser
utilizadas as doses do nível mínimo da faixa, a fim de minimizar os efeitos adversos nos idosos, sem prejuízo
terapêutico.
6 Reações adversas aos antibióticos nos idosos
Comparados com adultos jovens, os anciãos apresentam 2 a 3 vezes mais reações adversas às drogas
RAD. Estima-se nos USA que o custo total de RAD é de cerca de 200 bilhões de dólares anuais. As RAD causa ou
contribui para o óbito em 200000 pacientes anuais nos USA. As RAD são responsáveis direta ou indiretamente por
1/5 das internações dos enfermos geriátricos e respondem por 5 a 10 % dos custos hospitalares. A cada ano, até
35 % dos idosos polimedicados tratados em ambulatórios, referem RAD. Dentro deste imenso universo das RAD
os antibióticos contribuem com 5 a 41 % dos casos, dependendo do setor do hospital estudado (22)
A maior frequência das RAD na senectude tem sido atribuída primordialmente aos seguintes fatores: 1)
alterações fisiológicas e anatômicas; 2) comorbidades; 3) polimedicação; 4) outros fatores (9).
Os idosos comumente são polimedicados, em função dos múltiplos problemas que apresentam. Várias
revisões mostram que os idosos tratados em enfermarias ou nos ambulatórios, ingerem entre 2,8 a 8,3 remédios
por indivíduo. O número de RAD aumenta com o número de medicamentos usados. O uso errado das drogas em
estudo durante 1 ano ocorreu em 15 % com 1 fármaco; com 4 drogas passou para 35 % e com 8 ou mais drogas
chegou quase a 100 % de erros nas tomadas. Estes erros são mais comuns em idosos que não têm supervisão na
sua medicação oral; são atribuídos ao esquecimento, decisão deliberada de não tomar o remédio, presença de
RAD, não saber administrar corretamente o medicamento pela via indicada, não entender a prescrição, falhas na
memória recente, quadros demenciais, entre outras razões. Os erros de prescrição também podem estar
relacionados ao médico e incluem medicação inadequada para o caso, doses incorretas para mais ou para menos,
esquemas mais longos que o necessário; vários trabalhos mostram que 5 a 20 % dos remédios prescritos são
desnecessários ou redundantes, fato importante e facilmente evitável. A polimedicação favorece o aparecimento de
interações medicamentosas.

6.1 Efeitos adversos no local da aplicação

Os efeitos irritativos locais, tais como manifestações de intolerância digestiva, dor abdominal, vômitos,
flebites superficiais e profundas, infecções no sítio de inserção dos cateteres, infecções relacionadas a cateteres,
dor e irritação química nos locais de injeções musculares são mais comuns nos pacientes idosos, quando se
compara com outras faixas etárias como foi relatado no tópico absorção dos antibióticos.
6.2 Diarreia associada ao uso de antibióticos (DAA). O Clostridium difficile

A DAA é mais relatada em idosos e ocorre de 2 a 25 % dos cursos terapêuticos mormente com o uso da
amoxicilina + clavulanato, eritromicina, ampicilina, clindamicina, cefalosporinas, além de outros, particularmente
quando têm largo espectro e atuam em anaeróbios.
O primeiro conjunto de DAA é relacionado ao efeito direto nos intestinos de alguns antibióticos. A
eritromicina tem efeito agonista nos receptores da motilina, acelerando o esvaziamento gástrico, produzindo
contração do antro, duodeno e da vesícula biliar. A amoxicilina + clavulanato também estimula o peristaltismo
intestinal causando comumente diarreia. Este efeito colateral é devido principalmente ao clavulanato e aumenta
com as doses mais elevadas da droga.
Admite-se que os antibióticos, principalmente os que atuam em anaeróbios, ao diminuir a microbiota
intestinal interferem no processo de quebra de alimentos por bactérias do cólon, indicando que podem produzir
diarreia por este mecanismo.
Outro mecanismo atribui-se a ausência de degradação dos ácidos biliares pelas bactérias do cólon. Os
ácidos biliares livres ou conjugados têm ação catártica na mucosa colônica pela indução da secreção de água e
eletrólitos fato que para a maioria dos pesquisadores explica parte da patogenia das DAA. Assinale-se ainda que a
interferência na fermentação dos hidratos de carbono e falta de desdobramento dos ácidos biliares parecem atuar
simultaneamente na gênese das DAA deste grupo
Embora descrita também na comunidade, a doença causada pelo C. difficile (DCd) é na atualidade uma
importante causa de diarreia associada aos cuidados de saúde, principalmente nos hospitais, respondendo por 15
a 25 % dos casos de DAA. A DCd pode ocorrer em quase todas as faixas etárias, contudo a sua frequência
aumenta com a idade, sendo mais comum após os 65 anos, os quais contribuem com mais de 70 % dos enfermos.
As fontes de infecção da DCd são representadas pelos indivíduos doentes e pelos portadores
assintomáticos que eliminam esporos do bacilo junto com as fezes. A transmissão basicamente é feita pessoa a
pessoa via fecal-oral.
6.3 Efeitos adversos de natureza alérgica

As reações alérgicas nos idosos são responsáveis por 6 a 10 % das reações adversas aos antibióticos. O
problema maior nos idosos é o aumento da morbidade e da letalidade diante de reações mais graves, em função
das alterações fisiológicas e das comorbidades comumente presentes. Em princípio todos os antibióticos podem
causar alergia, entretanto, como em outras faixas etárias, predominam as penicilinas, cefalosporinas e os
sulfamídicos. A maioria dos tipos de reação alérgica também já foram descritas em todos os antibióticos. Embora a
letalidade das reações alérgicas nos idosos seja maior, a maioria delas é de leve intensidade. Os idosos também
podem apresentar reações pseudoalérgicas com alguns antimicrobianos, como é o caso da infusão rápida da
vancomicina causando a síndrome do homem vermelho

6.3.1 Penicilinas, cefalosporinas e carbapenemas

Estes antibióticos estão entre os mais seguros nos idosos, mormente aqueles com função renal preservada.
A penicilina G cristalina tem 1,6 mEq de potássio em cada 1000000 de ui. Em doses altas, a ampicilina, oxacilina,
carbenicilina, ceftriaxona, cafazolina, cefradina e cefalexina têm quantidades significativas de sódio, as quais
podem determinar problemas em cardiopatas e hepatopatas. Estes mesmos medicamentos podem interagir com a
digoxina facilitando o surgimento de intoxicação digitálica.
A penicilina G cristalina, imipeném, cefepima, carbenicilina, ampicilina, cefazolina, cefotaxima e cefuroxima,
em doses elevadas, em idosos com significativo comprometimento renal, podem ser neurotóxicas, causando crises
convulsivas, mioclonias, confusão mental e psicoses. Estas drogas parecem atuar como antagonistas do GABA.
Quando há uremia, observa-se um aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica; a acidose dificulta a
passagem dos antibióticos do líquor para o sangue, fatos que contribuem para aumentar a concentração destas
drogas no sistema nervoso central. Os idosos com doenças neurológicas de base, principalmente as sequelas de
acidente vascular cerebral, também têm maior risco destes efeitos adversos.
A cefalotina parece aumentar seu potencial nefrotóxico se associada à furosemida ou a aminoglicosídeos
A ampicilina, amoxicilina, várias cefalosporinas, podem diminuir a síntese de vitamina K pela microbiota
intestinal e interferir no seu metabolismo. A cefoperazona pode interferir no metabolismo da trombina, podendo
complicar a terapêutica anticoagulante feita por alguns pacientes.
A amoxicilina + clavulanato tem sido relacionada à hepatoxicidade principalmente na ancialidade,
recomendando-se monitorar as transaminases durante o seu uso em doses elevadas e prolongadas nestes
enfermos
6.3.2 Aminoglicosídeos (16, 24)

Os aminoglicosídeos apresentam um potencial elevado de oto e nefrotoxicidade nos idosos. Desta forma,
sempre que possível devem ser evitados. No caso de serem usados, quando não há alternativas, controla-se
rigorosamente a função renal durante todo o tempo de uso, idealmente com dosagem sérica da gentamicina. São
medicamentos de faixa terapêutica estreita e capazes de produzir lesões e disfunção do túbulo proximal além de
diminuição da filtração glomerular; nos idosos estas ações se juntam às alterações fisiológicas já citadas. A
nefrotoxicidade parece ser mais comum que a ototoxicidade; a sua frequência é semelhante com o uso da
gentamicina, amicacina ou tobramicina. A ototoxicidade parece relacionada às elevadas concentrações que estes
antibióticos atingem na endo e perilinfa do órgão de Corti e das células vestibulares. Os fatores de risco são os
mesmos da lesão renal. Em geral a ototoxicidade aparece em pacientes que apresentam também lesão renal. Nos
tratamentos prolongados o oitavo par deve ser monitorado com audiometria. As frequências mais altas são as
inicialmente atingidas e são detectadas na audiometria. Nos idosos é necessário realizar audiometria de base pois
é comum haver déficits auditivos significativos pré-existentes. Os pacientes devem ficar atentos para a presença de
vertigens, zumbido e perda auditiva; as lesões diagnosticadas no início podem ser reversíveis. Registre-se ainda a
possibilidade de bloqueio neuromuscular, principalmente em pacientes cirúrgicos, com estes antibióticos.
6.3.3 Glicopeptídeos

A vancomicina deve também ser evitada nos idosos, sempre que possível. É oto e nefrotóxica e o risco
aumenta quando é associada aos aminoglicosídeos, nas doses mais elevadas e nos tratamentos prolongados.
Quando tiver de ser utilizada nos idosos deve-se controlar a função renal e as lesões para o oitavo par. Os idosos
comportam-se como pacientes com insuficiência renal fisiológica; a vancomicina praticamente não é metabolizada
e tem eliminação exclusiva renal. Desta forma os intervalos entre as doses devem ser ajustados nos pacientes com
insuficiência renal e os seus níveis séricos, idealmente, deveriam ser mensurados pois é um antibiótico de faixa
terapêutica estreita. Lembrar que a vancomicina tem como efeito colateral a degranulação de mastócitos e se for
infundida rapidamente por via EV causa a síndrome do homem vermelho, que imita clinicamente reações alérgicas
do tipo 1 mas não tem nada a ver com a imunoglobulina E.
A vancomicina por via oral é o tratamento de escolha para os casos graves da colite pelo C. difficile, comum
em idosos; registre-se que a vancomicina não é absorvida por via oral e sua administração por esta via em geral
não causa reações adversas de significado, incluindo os casos com insuficiência renal.
A teicoplanina, o outro componente deste grupo, é menos usada na prática e tem quase as mesmas
indicações que a vancomicina; o seu custo é mais elevado porém vários autores consideram-na com tolerância
melhor quando comparada à vancomicina.
6.3.4 Macrolídeos, incluindo a azitromicina. Clindamicina

Os macrolídeos normalmente são drogas bem toleradas na senescência. A eritromicina em função da sua
intolerância digestiva tem sido substituída pela azitromicina e claritromicina na maioria das indicações. Em doses
elevadas, mormente em idosos com insuficiência hepática ou renal, podem ser ototóxicos, produzindo hipoacusia e
vertigens, efeito que costuma ser reversível com a parada da droga. A azitromicina e a claritromicina raramente tem
causado delírios e psicoses, particularmente em enfermos com pneumonia durante a sua senescência; nestes
pacientes citam-se ainda sonolência cefaleia, ansiedade podendo evoluir para delírio e psicose. Os macrolídeos
podem diminuir o metabolismo de várias drogas, como a digoxina, teofilina e o warfarin. Podem aumentar o espaço
QT e desencadear arritmias ventriculares; este efeito é mais descrito em idosos. Recomenda-se evitar os
macrolídeos quando usados com outros medicamentos que aumentem o espaço QT, particularmente alguns
antiarrítmicos em pacientes cardiopatas. A absorção digestiva da azitromicina diminui se prescrita com fármacos
contendo alumínio ou magnésio.
A clindamicina, juntamente com as cefalosporinas e quinolonas, são antibióticos mais implicados como
causa da enterite pelo C. difficile; outras formas de diarreia associada a antibióticos também são comuns com o
uso da clindamicina em pacientes longevos.
6.3.5 Quinolonas

As fluoroquinolonas são muito utilizadas na prática, em geral são bem toleradas, o que não significa ser
isenta de efeitos adversos, particularmente na velhice. Alguns efeitos adversos das quinolonas têm relação com o
uso de doses altas e tempo prolongado. Nos doentes geriátricos as alterações na eliminação renal e alterações na
metabolização hepática podem contribuir para o seu acúmulo, recomendando-se avaliar a função renal antes do
seu uso nos idosos. Como já foi citado as quinolonas podem causar diarreia associada a antibióticos,
particularmente funcionar como fator seletivo para a chamada cepa NAP 1 do C. difficile, resistente a este grupo de
fármacos. As quinolonas em 0,9 a 11% dos pacientes podem causar tonteiras, cefaleia, insônia, alterações do
humor, confusão, perda do apetite e tremores, que muitas vezes são interpretadas como fazendo parte do
comportamento dos idosos; raramente são descritos casos de alucinações, delírio e psicoses; em pacientes senis e
neuropatas, estas alterações são mais acentuadas. Raramente podem causar crises convulsivas atribuídas a um
efeito antagonista do GABA, que pode ser agravado por AINH e a teofilina (22).
As quinolonas podem aumentar o espaço QT e causar arritmias ventriculares polimorfas graves; é preciso
ter cuidado ao usá-las em pacientes com aumento do espaço QT, hipocalemia, hipomagnesemia, e em uso de
alguns antiarrítmicos que podem prolongar o espaço QT, como a quinidina, procainamida, amiodarona e o sotalol;
estas reações adversas são mais citadas em idosos cardiopatas.
Podem ocasionar tendinites e rotura de tendões, descritos até alguns meses após o uso; o uso simultâneo
de corticoides, doença renal crônica, idade maior que 60 anos são considerados fatores de risco para o seu
aparecimento. É uma reação adversa incomum.
As quinolonas diminuem a metabolização de algumas drogas como o warfarin e a teofilina, aumentando a
sua ação; sua absorção diminui quando ministrada junto com fármacos contendo alumínio, magnésio, antiácidos,
ferro e zinco.
6.3.6 Tetraciclinas

As tetraciclinas têm como RAD mais comuns queixas digestivas em cerca de 10% dos pacientes,
principalmente diarreia. Comparada às tetraciclinas de primeira geração a doxiciclina é considerada com melhor
tolerância e com a farmacocinética mais favorável, facilitada por 1 ou 2 tomadas diárias. Nos idosos o seu uso
também não é frequente e os efeitos adversos são semelhantes aos mais jovens. Na insuficiência renal não são
recomendadas por conta da sua ação catabolizante; caso seja indispensável em geral utiliza-se a doxiciclina que é
eliminada em grande parte por regurgitação colônica. Muito importante nos idosos polimedicados são as interações
medicamentosas com as tetraciclinas. Sua absorção é inibida com antiácidos, leite, medicamentos com alumínio,
magnésio, ferro, kaolin-pectina, salicilato de bismuto, bicarbonato de sódio; decrescem sua absorção ou as
inativam. Aumentam a toxicidade da digoxina. Interferem com o metabolismo da vitamina K, aumentam a ação de
vários anticoagulantes. A hepatite não é comum.
6.3.7 Sulfamídicos. Trimetoprim + sulfametoxazol (SMZ + TMP)

O uso das sulfonamidas isoladamente nos dias atuais está restrito a poucas indicações; em geral dá-se
preferência à associação SMZ + TMP. Os efeitos adversos são comuns e muito variados, ocorrendo em frequência
semelhante tanto na ancialidade como em pacientes mais jovens.
A anemia, neutropenia e mais raramente aplasia medular são referidas como mais comuns em idosos.
Especial atenção deve ser dedicada aos idosos polimedicados, por conta das inúmeras interações dos
sulfamídicos com medicamentos comumente usados na senectude.
O SMZ + TMP diminui a secreção de potássio no túbulo distal, podendo causar hipercalemia. Este efeito é
mais descrito na senilidade, principalmente nos nefropatas prévios e nos que estão em tratamento com os IECA, os
BRA e as espirolactonas.
Vários fármacos, como a rifampicina, rifapentina, fenobarbital, carbamazepina e a fenitoina, podem elevar os
níveis do SMZ + TMP, aumentando a sua toxicidade. Algumas drogas, quando usadas juntamente com o SMZ +
TMP, têm seus efeitos adversos aumentados, com destaque para as sulfonilureias, causando hipoglicemia, o
warfarin levando a hipoprotombinemia e sangramentos, o metotrexate e a pirimetamina aumentam a anemia.
Várias drogas podem ter os seus níveis aumentados e mais risco de reações adversas, com destaque para a
amiodarona, dapsona, losartana, fenitoina, rifampicina, e o warfarin

6.3.8 Rifampicina. Isoniazida. Pirazinamida. Etambutol

Deve-se ter com estes medicamentos têm os mesmos cuidados recomendados no tratamento da
tuberculose também nos idosos. A maioria das reações adversas com o habitual tratamento da tuberculose
ocorrem igualmente em todas as faixas etárias.
A rifampicina é metabolizada no fígado e deve ser evitada em pacientes com insuficiência hepática. A
rifampicina tem várias dezenas de interações medicamentosas; nos idosos polimedicados recomenda-se consultar
estas interações e avaliar o seu significado em cada caso e se possível evitá-las. O risco da hepatite pela
rifampicina aumenta com a associação da isoniazida.
As reações adversas da isoniazida são as mesmas dos pacientes mais jovens, entretanto há uma relação
linear entre a idade e a frequência da hepatite por isoniazida, partindo de menos de 1 % nos jovens e chegando 2,3
% nos doentes com mais de 50 anos. Acredita-se os idosos têm uma capacidade menor de regeneração das
lesões hepáticas da isoniazida. O alcoolismo, a presença de hepatopatias prévias, a subnutrição, associação com
a rifampicina e a pirazinamida são considerados fatores de risco para a hepatite. Os idosos desnutridos têm mais
risco de neurites com a isoniazida. As interações da isoniazida são em muito menor número do que a rifampicina.
A pirazinamida, embora seja também hepatotóxica, nas doses em se usa na tuberculose, costuma ser bem
tolerada, embora o risco de hepatite aumente quando se utiliza o RIPE; o restante das reações adversas não tem
maior risco na senectude.
O etambutol nos idosos não parece ter diferenças nas reações adversas comparado ao seu uso em mais
jovens.
6.3.9 Cloranfenicol

Antibiótico com indicações restritas na atualidade por conta das RAD e pela disponibilidade de alternativas
cm menor risco para tratar da maioria das infecções em que se usava este antibiótico. A mielotoxicidade do
cloranfenicol ocorre em qualquer idade, entretanto alguns autores consideram-na mais acentuada nos idosos.
Recomenda-se especial atenção nos hepatopatas, se possível evitá-lo por conta da deficiente metabolização. Nos
idosos polimedicados mais uma vez cuidados especiais com as interações particularmente com os cumarínicos,
hipoglicemiantes orais (sulfonilureias) e alguns anticonvulsivantes.
6.3.10 Outros antibióticos.

A anfotericina B, fosfomicina, daptomicina, linezolida, as polimixinas, metronidazol, tigeciclina, nitrofurantoina
nos idosos não apresentam diferenças significativas na senescência em relação ao seu uso nos pacientes mais
jovens, a não ser as recomendações gerais comentadas na farmacocinética que são válidas para qualquer
fármaco.
Quanto às interações elas devem ser preocupação constante, que hoje contam-se aos milhares, sendo
impossível memorizar todas elas, sendo necessário se dispor de locais para consulta; particularmente comuns as
interações com os cumarínicos, hipoglicemiantes orais, digoxina, os antagonistas dos canais de cálcio, a
cimetidina, a teofilina, os anticonvulsivantes, betabloqueadores e a sinvastatina (7).

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COMO GERIR UM PROGRAMA DE OTIMIZAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS


Antimicrobial Stewardship é a criação e manutenção de uma cultura de uso de antimicrobianos de forma
racional, com a visão de que antimicrobianos são um recurso precioso, não renovável, e ameaçado pela resistência
bacteriana. Antimicrobial Stewardship Program (AMS) é o nome utilizado na literatura internacional para o
programa de uso racional de antimicrobianos. O AMS é uma atividade de educação médica continuada obrigatória
pela ANVISA desde 2017 e tem por objetivo:
Garantir o efeito fármaco-terapêutico máximo;

Reduzir a ocorrência de eventos adversos (EA) nos pacientes;
Prevenir a seleção e a disseminação de microrganismos resistentes e
Diminuir os custos da assistência
Esse capítulo não é um modelo pronto de AMS. Aqui são apresentadas ferramentas que devem ser usadas
como base para montar um programa, independente da realidade do hospital. São consideradas essenciais três
grandes etapas para a implantação do AMS, que serão detalhadas a seguir. São elas: 1) Planejamento; 2)
Implantação; 3) Desenvolvimento e manutenção.

1 Planejamento

Equipe – Para a implantação de um AMS é necessária a formação de uma equipe multidisciplinar treinada e
com franco apoio da direção e lideranças gerenciais da instituição. Essa equipe deve incluir em papel central um
médico infectologista e um farmacêutico clínico. Idealmente, outros membros da equipe incluem: microbiologista
clínico, profissional do controle de infecções, epidemiologista, e especialista em sistemas de informação. Em
setores estratégicos, é recomendado inserir o coordenador como membro da equipe, mesmo que seja como
consultor, para que se torne corresponsável pelos resultados e mais comprometido. É fundamental que um dos
membros da comissão seja também membro da direção do hospital. A SIERJ/AECIHERJ, assim como outras
entidades internacionais, recomenda que parte da equipe atue em dedicação exclusiva ao AMS (recomendação A-I
em guideline internacional).

1.2 Mapeamento do processo

O objetivo do mapeamento dos processos atual e futuro é tornar evidentes as falhas e entraves entre o atual
e o ideal (futuro). Mapear é simplesmente representar de forma gráfica como ocorre a prescrição de
antimicrobianos no hospital, desde a intenção de prescrição do médico assistente até a infusão da medicação pela
equipe de enfermagem.
É importante que o mapeamento do processo futuro não seja simplesmente o atual sem falhas. O processo
futuro deve ser pensado como o mais próximo possível da perfeição, com outros métodos, ferramentas e fluxos se
necessário. Dessa forma, seus processos atual e futuro podem ser completamente diferentes.

1.2.1 Processo atual e futuro

Para mapear é importante não apenas mostrar uma cadeia de eventos, mas quantificar e dimensionar todas
as partes. É fundamental saber quantas prescrições por mês de antimicrobianos ocorrem no hospital, quais são os
setores que mais prescrevem, e quais as drogas mais prescritas. Importante também dimensionar o RH: quantos
infectologistas vão avaliar todas essas prescrições, por exemplo. Caso essa informação não esteja disponível, a
própria geração de informação adequada deve ser documentada para o processo futuro.
Na construção do processo futuro é importante que toda a equipe e direção estejam presentes, pois há
impacto potencial nas rotinas dos setores e no próprio orçamento do programa. Todos os membros do grupo
devem participar na qualidade de autores do processo. Estabeleça parcerias com instituições ou profissionais com
experiência em programas bem sucedidos nessa etapa.

1.3 Avaliação dos recursos

A quantificação dos recursos destinados ao AMS, tanto em recursos materiais quanto humanos, é
fundamental (levar em consideração estoques de antimicrobianos, incentivos financeiros ou não para as equipes, e
recursos específicos para treinamentos e educação continuada). Além da desejável dedicação exclusiva de alguns
colaboradores, o uso de recursos de TI, bancos de dados e campanha de endomarketing são alguns exemplos de
gastos inteligentes de recurso com retorno comprovado na literatura. Um orçamento detalhado do processo futuro
feito durante a sua construção é importante.
A ANVISA define como estrutura mínima necessária:
Espaço físico para gerenciamento e execução das ações;

Recursos humanos (time operacional)
De acordo com cada ação, determinar tempo específico (horas/ semana, horas/mês)
destinado a execução das atividades do programa pelos componentes do time operacional.
O dimensionamento do tempo destinado para o gerenciamento do uso de antimicrobianos
dependerá da complexidade e porte do hospital, bem como da amplitude de cobertura das
ações estratégicas a serem implantadas.
Recursos materiais (material de escritório: para o instrumento de coleta de dados, em caso de
folha impressa; computador e impressora para elaboração e manutenção do banco de dados e
emissão de relatórios);
Acervo bibliográfico (acesso à internet para pesquisa em base de dados científicos,
manuais/guias de antibioticoterapia clínica, livro de infectologia, farmacologia e microbiologia
clínica).

1.4 Adequação de ferramentas

Adequar ferramentas que já existem para desempenhar melhor suas tarefas ou utilizar recursos já existentes
para cobrir novas funções são estratégias excelentes para programas de recursos limitados. O melhor exemplo
disso em CCIH são as folhas de dispensação de antimicrobianos, cujo formato é extremamente variável e pode ser
modificada tanto no seu conteúdo quando nas situações em que é necessário o seu preenchimento.
1.5 Plano de ação

O plano de ação é elaborado após o mapeamento dos processos atual e futuro. Sendo identificadas as
deficiências, será construído um plano com etapas para realizar o planejamento futuro. Esse plano
obrigatoriamente terá que conter:
Objetivo claro, bem definido e mensurável.

Tempo de implantação de cada etapa definido.
Definição das lideranças e das responsabilidades de cada membro.
Implantação com formato de metas a serem atingidas.
Treinamento de pessoal da instituição.
Participação dos coordenadores locais na elaboração.
Apoio, pleno conhecimento e comprometimento de implantação dos coordenadores locais e da
direção.
Estratégia de divulgação e sensibilização para o programa em todo o nível operacional.
Antecipar ações para manter os profissionais envolvidos, motivados e participativos com o
programa (metas de desempenho por setor, feedback dos indicadores, campanhas educativas e
recompensas).

Segundo documento da ANVISA, no AMS são consideradas ações essenciais (e prioritárias):
1. Auditoria em tempo real com interação entre os profissionais. Essa prática constrói conhecimento
e experiência dos prescritores, gera dados em tempo real, tem ação educativa e já serve como
modificador de conduta em curto prazo.
2. Medidas restritivas de prescrição (uso de formulários de restrição ou pré-autorização). Nesse
caso, o ideal é a autorização do infectologista do AMS/CCIH. Em locais de recursos limitados
deve-se levar em conta a disponibilidade do infectologista e dos membros do programa. Porém,
ação restritiva pode ser inserida tendo como base também a coordenação do setor, que também
atua como membro consultor do AMS.
Existem ainda ações complementares de grande importância:
1. Educação continuada não só de profissionais, mas também de pacientes, acompanhantes e

cuidadores;
2. Adoção de protocolos e diretrizes clínicas;
3. Terapia sequencial oral;
4. Descalonamento;
5. Otimização de doses;
6. Monitorização sérica de antimicrobianos;
7. Gestão do tempo de tratamento/uso de biomarcadores;
8. Terapia guiada por cultura;
9. Formulários de dispensação.
Muitas vezes o volume de prescrições é muito grande para que seja avaliado de forma individual.
Dependendo da instituição, é válido eleger setores de interesse para implantação do AMS em detrimento de outros.
São considerados setores de interesse: unidades fechadas ou de alta complexidade, emergência, e prescrições de
profilaxia cirúrgica, por exemplo.
Outra solução para grandes volumes de prescrição é eleger drogas específicas para serem avaliadas.
Geralmente são escolhidas as drogas de amplo espectro, custo elevado, maior potencial de indução de resistência
ou até as de maior toxicidade.

Guia de uso de antimicrobianos
É importante que os prescritores tenham um documento de referência padronizando o uso de
antimicrobianos para as principais patologias infecciosas. Mesmo que a instituição não tenha um guia próprio de
referência, podem ser adotados guias regionais ou nacionais para esse fim com resultados similares. O guia de uso
de antimicrobianos da SIERJ/AECIHERJ pode e deve ser adotado para esse fim. Porém ressaltamos que para o
uso mais acertado de qualquer recomendação, é importante que seja analisado o perfil epidemiológico do hospital,
o perfil microbiológico, e dados do perfil de uso de antimicrobianos na instituição para os devidos ajustes.
O guia de antimicrobianos deve estar completamente alinhado com as metas do AMS e suas estratégias. As
recomendações servem como ponto de referência, não como critério absoluto. Elas devem ser seguidas na maioria
dos casos levando-se em consideração cada paciente, estado clínico e doença, mas podem e devem ser ajustados
individualmente. Os prescritores da instituição devem ser convidados a revisar e sugerir modificações no
documento.

2 Implantação

Endomarketing é uma importante ferramenta para alavancar a aceitação e até mesmo o comprometimento
dos colaboradores com relação a novos processos. Informar quais serão as mudanças, quando ocorrerão e porque
elas são importantes são os conceitos básicos. Além disso, comunicações e eventos feitos pela direção do hospital
também passam de forma subjetiva a mensagem de que aquele novo processo é importante e está sendo levado a
sério pela alta gestão.
É importante definir se a implantação ocorrerá em tempo único ou em etapas. O fator decisório é a
maturidade e alinhamento dos processos dos setores. Setores com processos já estabelecidos, alta eficiência, e
controle de qualidade não terão grandes dificuldades em implantar o AMS.
Uma forma eficiente de coletar dados é absolutamente necessária. Observe se a estrutura que existe no seu
hospital pode ajudar na coleta de dados (prontuário informatizado, controle de prescrição na farmácia, etc). Existem
algumas soluções gratuitas na área de informática que podem ajudar na coleta de dados, sendo a mais simples o
próprio Excel. Outro bom exemplo é o Epi Info, banco de dados em formato Access criado pelo Center for Disease
Control and Prevention (CDC) americano, e que permite a criação e análise simples de bancos de dados de forma
muito prática, e ainda pode ser alimentado por dispositivos móveis. Sugerimos que seja avaliado o uso dos
antimicrobianos com, no mínimo, as seguintes variáveis:
Espectro/escolha da droga
Taxa de adequação de dose
Taxa de adequação de duração
Escolha baseada ou não em antibiograma
Tratamento empírico ou dirigido
Intervenção da CCIH ou não
Perfil de uso de antimicrobianos do setor (DDD sendo o indicador de mais fácil produção e que
recentemente passou a ser de notificação obrigatória pela ANVISA)
O método de coleta de dados deve, idealmente, saber lidar com: prescrição de mais de um antibiótico
simultaneamente, identificação do setor, descalonamento, troca de esquema por falta de resposta clínica, extensão
do tempo de tratamento e, principalmente, indicações não previstas. Os dados devem ser avaliados mensalmente.

3 Desenvolvimento e Manutenção

3.1 Indicadores e metas

É comum ouvirmos em cursos de gestão que “o que não se mede não se gerencia”. Dessa forma, avaliação
do impacto do programa através de indicadores e metas é fundamental. O hospital deve investir em sistemas que
facilitem a coleta dos dados e a extração de resultados de uma forma ágil. Indicadores devem ter muitas
qualidades, como reprodutibilidade, precisão, significância e outros. Porém, destacamos duas características
fundamentais:
Objetividade: o indicador deve responder exatamente à pergunta feita pela equipe que o propõe.
Parece óbvio, mas é mais difícil do que parece.
Simplicidade: a avaliação do indicador deve ser simples. Um indicador não pode ser complexo a
ponto de apenas uma ou duas pessoas da equipe ser capaz de interpretá-lo ou de entender seu
resultado.
Indicadores comumente utilizados são:
1. DDD – Dose diária dispensada

2. DTI – Dias de terapia infundida
3. Mortalidade por infecção
4. Tempo de permanência de pacientes com infecção
5. Incidência de Clostridium difficile
6. Custo total de antimicrobianos
7. Custo evitado com descalonamento
8. Compliance com os guidelines locais
9. % de doses otimizadas
Após a implantação do AMS, deve ser pensado pela equipe como desenvolver as ações complementarem e
rever/refazer o programa de metas continuamente. Maior dedicação horária e de recursos deve ser direcionada a
pontos que apresentem maior resistência ou dificuldade. A direção a ser seguida nessa etapa é determinada pelos
acontecimentos da etapa anterior e pelos resultados dos primeiros indicadores.
Tenha um calendário regular de reuniões para discutir assuntos relacionados ao programa;
Divulgue os resultados alcançados (mesmo que eles estejam aquém do desejado). A
divulgação pode ser feita de diversas formas: exposição física, e-mail, intranet,
boletins/publicações institucionais, etc;
Divulgue aos colaboradores/setores
Divulgue aos gestores
Crie ações conjuntas com outras comissões, como a CCIH, segurança do paciente,
qualidade;

4 Saindo da Caixa!

4.1 Eficiência de fluxo

Modelo de eficiência de fluxo (conhecido como Lean na literatura internacional) se refere a um modelo de
gestão focado em processos cujo andamento ocorra de forma fluida, com o mínimo de atraso, desperdício e
“engarrafamento” entre as etapas. Nesse modelo a eficiência do fluxo do processo é tão importante quanto a
eficiência do recurso utilizado. São exemplos de baixa eficiência de fluxo:
Informação (em papel ou email) aguardando que um profissional a processe.

Paciente aguardando por horas a administração de medicação prescrita.
Rápida triagem e avaliação médica, porém demora na internação.
Antimicrobianos são algumas das medicações mais prescritas nos hospitais, o que faz com que os fluxos
envolvidos nessa atividade sejam complexos, tanto no que diz respeito ao número de etapas quanto ao volume de
informação a ser processado. As informações de prescrição entregues a farmácia devem ser disponibilizadas para
o time do AMS e dele para os setores no menor tempo possível. Como a prescrição adequada em tempo adequado
tem impacto na mortalidade dos pacientes, devem ser pensados processos com eficiência de fluxo. A eficiência de
fluxo deve ser tão importante quanto a de recursos e não secundária a ela.

2. Transforme o Projeto em um Jogo

A literatura empresarial está repleta de exemplos de projetos que se beneficiaram da implantação de
elementos de jogos aos seus processos internos. Estímulos a competição saudável, sistemas de recompensas
simples e não financeiras, sistemas de pontuações para determinadas atividades, etapas de processo ou até
mesmo atividades relacionadas ao endomarketing. Atividades virtuais, aplicativos de celular, envolvimento em
atividades de treinamento, medidas de progressão, condecorações na empresa, etc são exemplos de atividades
onde já existem boas experiências.

Tabela 1. Como os profissionais podem atuar no AMS
Agentes Papel no AMS
Fazer o diagnóstico preciso

Médico Seguir os protocolos de uso de antimicrobianos
Reavaliar regularmente a resposta e a necessidade do
tratamento
Colher culturas nos momentos apropriados

Enfermeiro Se certificar de que os pacientes compreendem como tomar as
medicações na alta
Seguir as prescrições segundo as orientações da equipe de

Paciente saúde
Não guardar ou usar sobras dos tratamentos com
antimicrobianos
Time do antimicrobial Desenvolver protocolos para o uso de antimicrobianos

stewardship Suporte, auditoria e feedback para os prescritores
Atividades educativas com os prescritores
Garantir orçamento suficiente, sustentável e exclusivo para o

programa
Direção hospital Monitorizar o uso de antimicrobianos e resistência
Investir em Sistema de Suporte a Decisões Clínicas (CDSS)
Apoiar políticas restritivas do AMS
*Adaptado de O.J. Dyar, Clin Microbiol Infect 2017;23:793.


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Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2017.07.010

ANTIBIÓTICOS PARA ADULTOS COM PESO ESTIMADO EM 70 KG

Se o paciente estiver em hemodiálise (HD) agendar administração para que seja feita dose
IMEDIATAMENTE APÓS a diálise. Essa conduta está sinalizada na tabela como “dose após diálise”. Alguns
antimicrobianos irão requerer uma dose extra após a diálise e estão sinalizados na tabela como “+ XXX mg após
HD” ou “dose extra após HD”.
As doses HD se referem a pacientes em hemodiálise. As doses para diálise peritoneal não foram abordadas
nesse capítulo e podem ser diferentes das doses descritas nesse documento. Tipos diferentes de diálise e de filtros
podem influenciar na dose, mas não existem recomendações formais específicas para todas essas variáveis.

Dose e ClCr
AMINOGLICOSÍDEO AJUSTE HEPÁTICO AJUSTE RENAL
(mL/min)
Usual 15 mg/kg 24/24 h
>80 15 mg/kg 24/24 h
60-80 12 mg/kg 24/24 h
Amicacina
40-60 7,5 mg/kg 24/24 h
*Doses otimizadas no Não é necessário
30-40 4 mg/kg 24/24 h
capítulo de PK/PD
20-30 7,5 mg/kg 48/48 h
10-20 4 mg/kg 48/48 h
<10 3 mg/kg 72/72 h e após HD
Usual 5-7 mg/kg 24/24 h
(7 mg/kg para pacientes de
grande gravidade)
>80 5 mg/kg 24/24 h
Gentamicina
60-80 4 mg/kg 24/24 h
40-60 3,5 mg/kg 24/24 h
capítulo de PK/PD
30-40 2,5 mg/kg 24/24 h
20-30 4 mg/kg 48/48 h
10-20 3 mg /kg 48/48 h
60-80 12 mg/kg 24/24 h
40-60 7,5 mg/kg 24/24 h
Streptomicina
Não é necessário 30-40 4 mg/kg 24/24 h
(dose única diária)
20-30 7,5 mg/kg 48/48 h
10-20 4 mg/kg 48/48 h
>80 5 mg/kg 24/24 h
60-80 4 mg/kg 24/24 h
Tobramicina
40-60 3,5 mg/kg 24/24 h
30-40 2,5 mg/kg 24/24 h
capítulo de PK/PD
20-30 4 mg/kg 48/48 h
10-20 3 mg /kg 48/48 h

CEFALOSPORINAS DOSE TÍPICA ClCr (mL/min) AJUSTE DA DOSE
1-2 g 8/8 h
Usual
1-2 g 8/8 h
> 50
1-2 g 12/12 h
Cefazolina Não é necessário 11-50
1-2 g 24/24 ou 48/48 h
<10
1-2 g 24/24 ou 48/48 h + 0,5-1 g
HD
após HD
500 mg 6/6 h
Usual
500 mg 6/6 h
>50
Cefalexina Não é necessário 500 mg 12/12 h
10-50
250 mg 12/12 h + 250 mg após
<10 ou HD
HD
0,75-1,5 g 8/8 h
Usual
0,75-1,5 g 8/8 h
Cefuroxima >50
Não é necessário 0,75-1,5 g 8/8 ou 12/12 h
(IV) 10-50
0,75-1,5 g 24/24 h + 0,75-1,5 g
<10 ou HD
após HD
500 mg 12/12 h
Cefuroxima Usual 500 mg 12/12 h
Não é necessário >30 500 mg 24/24 h
(acetil – VO)
10-30 500 mg 48/48 h + 500 mg após
<10 ou HD HD
Usual 1-2 g 12/12 h

Ceftriaxone SIM (2g se SNC ou grave)
- Não é necessário
2 g 8/8 h
Usual
2 g 8/8 ou 12/12 h
>50
Ceftazidima Não é necessário 2 g 12/12 ou 24/24 h
10-50
2 g 24/24 ou 48/48 h + 1 g após
<10 ou HD
HD
Usual 2,5 g 8/8 h
>50 2,5 g 8/8 h
Ceftazidima + Não é necessário
30-50 1,25 g 8/8 h
Avibactam
10-30 0,94 g 12/12 h
< 10 ou HD 0,94 g 48/48 h + 0,94 g após HD
1,5 g 8/8 h
Usual 1,5 g 8/8 h
>50 750 mg 8/8 h
Ceftolozane +
Não é necessário 30-50 375 mg 8/8 h
Tazobactam
10-30 750 mg (1ª dose) + 150 mg 8/8 h
< 10 ou HD (programar uma das doses pós
HD)
Usual 2 g 8/8 h
Cefepime >60 2 g 8/8 h
*Doses otimizadas no Não é necessário 30-60 2 g 12/12 h
capítulo de PK/PD 11-29 2 g 24/24 h
<10 ou HD 1 g 24/24 h + 1 g após HD
600 mg 12/12 h
Usual 600 mg 12/12 h
>50 400 mg 12/12 h
Ceftarolina Não é necessário 30-50 300 mg 12/12 h
10-30 200 mg 12/12 h (programar uma
< 10 ou HD das doses após HD)

PENICILINAS DOSE TÍPICA ClCr (mL/min) AJUSTE DA DOSE
3-4 milhões UI 4/4 h
Usual 3-4 milhões UI 4/4 h
> 50 1,5 milhões UI 8/8 h
Penicilina G Não é necessário
10-49 1,5 milhões UI 12/12 h
<10 ou HD (programar uma das doses após
HD)
250-500 mg 6/6 ou 8/8 h
Usual
Penicilina V Não é necessário Não é necessário. Programar
-
uma das doses após a HD.
500 mg 8/8 h
Usual
500 mg 8/8 h
> 50
Amoxicilina Não é necessário 250-500mg 8/8 ou 12/12 h
10-49
250-500mg 24/24 h + dose extra
<10 ou HD
após HD
500 mg 8/8 h (amox)
Usual
500 mg 8/8 h
Amoxicilina/ > 50
Não é necessário 250-500mg 12/12 h
Clavulanato 10-49
250-500mg 24/24 h + dose extra
<10 ou HD
após HD
1-2 g 4/4 ou 6/6 hs
Usual
1-2 g 4/4 ou 6/6 h
>50
1-2 g 6/6 ou 8/8 h
Ampicilina Não é necessário 30-50
1-2 g 8/8 ou 12/12 h
10-30
1-2 g 12/12 h (programar uma
<10 ou HD
das doses após HD)
3 g 6/6 h
Usual
3 g 6/6 h
Ampicilina/ > 50
Sem dados 3 g 8/8 ou 12/12 h
Sulbactam 10-50
3 g 24/24 h (programar a dose
<10 ou HD
após HD)
2 g 4/4 h
SIM Usual Não é necessário.
SIM Usual Não é necessário.
Oxacilina (insuf. Hepática grave) - Ajuste pode ser necessário em

insuf. hepática
Piperacilina/ Usual 3,375 g 6/6 h

Tazobactam > 40 3,375 g 6/6 h
(não pseudomonas) Não é necessário 20-40 2,25 g 6/6 h
*Doses otimizadas no <20 2,25 g 8/8 h
capítulo de PK/PD HD 2,25 g 12/12 h + 0,75 g após HD
Piperacilina/ Usual 4,5 g 6/6 h
Tazobactam > 40 4,5 g 6/6 h
(pseudomonas) Não é necessário 20-40 3,375 g 6/6 h
*Doses otimizadas no <20 2,25 g 6/6 h
capítulo de PK/PD HD 2,25 g 8/8 h + 0,75 g após HD

CARBAPENEMAS DOSE TÍPICA ClCr (mL/min) AJUSTE DA DOSE
500 mg 6/6 h
Usual
500 mg 6/6 ou 8/8 h
>50
Imipenem Não é necessário 250 mg 8/8 ou 12/12 h
10-50
125-250 mg 12/12 h (programar
<10 ou HD
uma das doses após HD)
1 g 24/24 h
Usual 1 g 24/24 h
Ertapenem Não é necessário > 30 500 mg 24/24 hs + 150 mg após
<30 ou HD HD se iniciou HD com menos de
6 h da última dose
Usual 500 mg 8/8 h
>50 500 mg 8/8 h
Doripenem Sem dados 30-50 250 mg 8/8 h
10-30 250 mg 12/12 h
<10 ou HD Sem dados
Usual 1-2 g 8/8 h
Meropenem >50 1-2 g 8/8 h
*Doses otimizadas no Não é necessário 25-50 1 g 12/12 h
capítulo de PK/PD 10-25 500 mg 12/12 h
<10 ou HD 500 mg 24/24 h (após HD)
2g/2g 8/8h
Usual
2g/2g 8/8h
>50
Meropenem/ 1g/1g 8/8h
Não é necessário 30-49
Vaborbactam 1g/1g 12/12h
15-29
500g/500g 12/12 h (programar
<10 ou HD
uma das doses após HD)

ClCr
QUINOLONAS DOSE TÍPICA AJUSTE DA DOSE
(mL/min)
Usual 500 mg 8/8 h ou

750 mg 12/12 h
Ciprofloxacino >50 Sem ajuste
Não é necessário
(VO) 30-50 500 mg 12/12 h
10-29 750 mg 24/24 h
<10 ou HD 500 mg 24/24 h (após HD)
Usual 600 mg 12/12 h ou

400 mg 8/8 h
Ciprofloxacino >50 Sem ajuste
Não é necessário
(IV) 30-50 400 mg 12/12 h
10-29 600 mg 24/24 h
<10 ou HD 400 mg 24/24 h (após HD)
750 mg 24/24 h
Usual
750 mg 24/24 h
> 50
Levofloxacino Não é necessário 750 mg 48/48 h
20-49
750 mg (1ª dose) + 500 mg
< 20 ou HD
48/48 hs (após HD)

Moxifloxacino Não é necessário

Norfloxacino Não é necessário > 30 400 mg 12/12 h
<30 ou HD 400 mg 24/24 h (após HD)
Usual 200-400 mg 12/12 h

>50 200-400 mg 12/12 h
Ofloxacino Não é necessário
10-50 200-400 mg 24/24 h
<10 ou HD 200 mg 24/24 h (após HD)
GLICOPEPTÍDEOS ClCr
DOSE TÍPICA AJUSTE DA DOSE
LIPOPEPTÍDEOS (mL/min)
4-6 mg/kg 24/24 h

Usual
4-6 mg/kg 24/24 h
>50
Daptomicina Não é necessário 4-6 mg/kg 24/24 h
30-49
6 mg/kg 48/48 h (9mg/kg se a
<30 ou HD
diálise for em 72 h)
Usual 12 mg/kg 12/12 h (3 doses) +

12 mg/kg 24/24 h
Teicoplanina Não é necessário >50 12 mg/kg 24/24 h
10-50 12 mg/kg 48/48 h
<10 ou HD 12 mg/kg 72/72 h (após HD)
15-30 mg/kg 12/12 h

15-30 mg/kg 12/12 h
Usual
15 mg/kg 24/24 a 96/96 h
Vancomicina >50
7,5 mg/kg a cada 2-3 dias
*Doses otimizadas no Não é necessário 10-50
Se vancocinemia entre 15-20,
capítulo de PK/PD <10
dar 15mg/kg se HD em 1 dia;
HD
25mg/kg se HD em 2 dias;
35mg/kg se HD em 3 dias.

MACROLÍDEOS ClCr
LINCOSAMINAS (mL/min)
Usual 250-500 mg 24/24 horas

Azitromicina Não é necessário
Usual 250-500 mg 12/12 h

Claritromicina Não é necessário > 30 250-500 mg 12/12 h
<30 250-500 mg 24/24 h
Usual 600-900 mg 8/8 h

Clindamicina SIM
Usual 250-500 mg 6/6 h

Eritromicina Não é necessário
ClCr
OXAZOLIDINONAS DOSE TÍPICA AJUSTE DA DOSE
(mL/min)

Linezolida Não é necessário

Tedizolida Não é necessário
ClCr
POLIMIXINAS DOSE TÍPICA AJUSTE DA DOSE
(mL/min)
4x (peso em kg)
Pode passar de 300 mg.
Usual
Manutenção 12 h depois.
180 mg 12/12 h
170 mg 12/12 h
>90
150 mg 12/12 h
80-90
137,5 mg 12/12 h
70-80
122,5 mg 12/12 h
60-70
110 mg 12/12 h
Colistina Não é necessário 50-60
97,5 mg 12/12 h
40-50
87,5 mg 12/12 h
30-40
80 mg 12/12 h
20-30
72,5 mg 12/12 h
10-20
65 mg 12/12 h
5-10
Dias sem HD= 65 mg 12/12h;
<5
Com HD= 40-50 mg extra após
HD
sessão HD de 3-4 h junto com a
próxima dose.
Usual 2,5 mg/kg (ataque) +

Polimixina B Não é necessário 1,5 mg/kg 12/12 h
TETRACICLINAS ClCr
GLICILCICLINAS (mL/min)

Doxiciclina Não é necessário
Usual
250-500 mg 6/6 h
50-90
250-500 mg 8/8 a 12/12 h
Tetraciclina Não é necessário 10-50
250-500 mg 12/12 a 24/24 h
250-500 mg 24/24 h
<10 ou HD
SIM (Child Pugh C) Usual 100 mg (ataque) +

Tigeciclina 100 mg (ataque) + 50 mg 12/12 h
25 mg 12/12 h - Não é necessário

OUTROS ClCr
ANTIMICROBIANOS (mL/min)
Usual 50-100 mg/kg/dia

Cloranfenicol SIM dividir para 6/6 h
3g dose única
Usual
Fosfomicina Sem dados Não usar (baixa concentração
<50
na urina)
Hepatotoxicidade direta
improvável, mas o
Usual 250-750 mg 8/8 ou 12/12 h
Ác. Fusídico metabolismo é
hepático. Evitar em
doença hepática.
Usual 7,5 mg/kg 6/6 h

Metronidazol SIM >10 7,5 mg/kg 6/6 h
<10 ou HD 7,5 mg/kg 12/12 h
Usual 100 mg 6/6 h

Nitrofurantoína Não é necessário >50 100 mg 6/6 h
<50 Evite o uso
Usual
5-20 mg/kg/dia 6/6 a 12/12 h
5-20 mg/kg/dia 6/6 ou 12/12 h
>30
SMTX/TMP Não é necessário 5-10 mg/kg/dia 12/12 h
Evite o uso. Se necessário:
10-29
5-10 mg/kg/dia 24/24 h
<10 ou HD
SIM
Sem recomendação Usual 2g 24/24 h (1-5 dias)
Tinidazol
específica. Evite / use HD 1 g extra após HD
com cuidado
ClCr
ANTIFÚNGICOS DOSE TÍPICA AJUSTE DA DOSE
(mL/min)
Anfotericina B Usual 0,4-1 mg/kg 24/24 h

Não é necessário
deoxicolato - Não é necessário
Anfotericina B Usual 3-5 mg/kg 24/24 h

Não é necessário
Form. lipídicas - Não é necessário

50-90 25 mg/kg 6/6 h
Fluocitosina Sem dados
10-50 25 mg/kg 12/12 h
<10 ou HD 25 mg/kg 24/24 h (após HD)
Usual 100-400 mg 24/24 h

Fluconazol Não é necessário <50 50-200 mg 24/24 h
HD 100-400 mg 24/24 h (após HD)
200 mg 12/12 h
Usual
Itraconazol Não é necessário
SIM -
(IV) Não usar. Acúmulo de
<30
ciclodextrina (veículo)
Usual 100-200 mg 12/12 h

Itraconazol
SIM <10 50-100 mg 12/12 h
(VO)
HD 100 mg 12/12 a 24/24 h
Usual 200-400 mg 24/24 h

Cetoconazol Não é necessário

Posaconazol Não é necessário

Terbinafina Evitar em hepatopatas
<50 Evitar uso.
6mg/kg 12/12 h (2 doses –

SIM
Usual ataque)
Fazer apenas 50% da
Voriconazol 4 mg/kg 12/12 h
dose de manutenção
(IV) Troca para VO ou suspender.
em insuficiência
<50 Acúmulo de ciclodextrina
hepática moderada.
(veículo)
SIM
Usual 400 mg 12/12 h (2 doses –
Fazer apenas 50% da
Voriconazol ataque)
dose de manutenção
(VO) 200 mg 12/12 h
em insuficiência
hepática moderada
Usual 50-100 mg 24/24 h

Anidulafungina Não é necessário
SIM
Usual 50 mg 24/24 h
Caspofungina 35 mg 24/24 h em
insuf. Hep. Moderada

Micafungina Não é necessário
ANTI ClCr
MICOBACTERIANOS (mL/min)
Usual
15-25 mg/kg 24/24 h
>30
15-25 mg/kg 24/24 a 36/36 h
Etambutol Sem dados
15 mg/kg 36/36 a 48/48 h
10-30
15 mg/kg 48/48 h (após HD)
<10

Isoniazida SIM

(máx 2,5 g)
Pirazinamida Não é necessário
<20 25 mg/kg 48/48 h
HD Dose após HD
SIM
Rifabutina 150 mg/dia em insuf.
<50 150 mg 24/24 h
Hepática grave
SIM
Rifampicina Sem recomendações
<50 300-600 mg 24/24 h
específicas
Usual 600 mg 1-2x/semana

Rifapentina Sem dados
15 mg/kg 24/24 h (máx 1 g)

Usual
15 mg/kg 24/24 a 72/72 h
Streptomicina Não é necessário 10-50
15 mg/kg 72/72 a 96/96 h + 7,5
<10 ou HD
mg/kg após HD
Não é necessário.
Etionamida Usar com cautela em
<10 250 mg 12/12 h
hepatopatas.
7,5 mg/kg 12/12 h

Usual
7,5 mg/kg 24/24 h
Kanamicina Não é necessário 10-50
7,5 mg/kg 48/48 h + 3,25 mg/kg
<10 ou HD
após HD
Usual 4 g 12/12 h
Ác. paraminossalicílico Não é necessário 10-50 2-3 g 12/12 h
<10 ou HD 2 g 12/12 h (dose após HD)
ANTI ClCr
PARASITÁRIOS (mL/min)
Usual 2,5 g 1x/dia

Cloroquina Sem dados
<10 Considerar redução de 50%
Usual 750 mg (ataque) +

500 mg 6/6 a 8/8 h
Mefloquina Sem dados
HD Sem dados
Usual 648 mg 8/8 h

Quinino Não é necessário 10-50 648 mg 8/8 a 12/12 h
<10 ou HD 648 mg 24/24 h (dose após HD)
Usual 400 mg 12/12 a 24/24 h

Usar com cautela em
Albendazol - Não é necessário
hepatopatas
HD Sem dados
Usar com cautela em Usual 100 mg 24/24 h
Dapsona
hepatopatas - Sem dados.
Usual 200ug/kg/dia
Metabolizado no fígado
Ivermectina - Não é necessário
pelo citocromo P450
HD Sem dados
Usar com cautela em Usual 500 mg 12/12 h

Nitazoxanida
hepatopatas - Sem dados.

Pentamidina Sem dados <10 4 mg/kg 24/24 a 36/36 h
HD 4 mg/kg 48/48 h (dose após HD)
SIM
Usual Varia com a indicação
Praziquantel Sem recomendações
específicas
Usar com cautela em Usual 25-75 mg 24/24 h

Pirimetamina
hepatopatas - Não é necessário
ANTI ClCr
VIRAIS (mL/min)
10 mg 24/24 h
Usual
10 mg 48/48 a 72/72 h
10-50
Adefovir Não é necessário 10 mg 72/72 h
<10
10 mg 1x/semana (dose após
HD
HD)
Usual 0,5 mg 24/24 h

Entecavir Não é necessário 10-50 0,15-0,25 mg 24/24 h
<10 ou HD 0,05 mg 24/24 h (dose após HD)

30-50 600 mg 48/48 h
Telbivudina Não é necessário
10-30 600 mg 72/72 h
Usual 60 mg 24/24 h
Daclastavir Não é necessário - Não é necessário
HD Sem dados
Usual Depende da indicação

>50 Sem ajuste
Ribavirina Não é necessário
<50 Use com cuidado
HD Sem dados
Não é necessário em Usual 150 mg 24/24 h

Child-Pugh A >50 Sem ajuste
Simeprevir
Não há recomendação 30-50 Use com cuidado
de dose em cat. B e C <30 e HD Sem dados

>50 Sem ajuste
Sofosbuvir Não é necessário
30-50 Use com cuidado
<30 e HD Sem dados
5-12,5 mg 8/8 h
Usual
Aciclovir 5-12,5 mg 12/12 a 24/24 h
Sem dados 10-50
(IV) 2,5-6,25 mg 24/24 h (dose após
<10 ou HD
HD)
800 mg 5x/dia
Usual
Aciclovir 800 mg 8/8 h
Sem dados 10-25
(VO) 800 mg 12/12 h (+800 mg após
<10 ou HD
HD)
Usual 5 mg/kg 4x/semana por 2

Cidofovir semanas
Sem dados
(indução) >55 Sem ajuste
<55 Contraindicado
Usual 5 mg/kg a cada 2 semanas

Cidofovir
Sem dados >55 Sem ajuste
(manutenção)
<55 Contraindicado
Usual 500 mg 8/8 h

Famciclovir Sem dados 10-50 500 mg 12/12 a 24/24 h
5 mg/kg 12/12 h
Usual
5 mg/kg 12/12 h
> 70
2,5 mg/kg 12/12 h
Ganciclovir 50-69
Sem dados 2,5 mg/kg 24/24 h
(indução) 25-49
1,25 mg/kg 24/24 h
10-24
1,25 mg/kg 3x/semana (dose
<10 ou HD
após HD)
5 mg/kg 24/24 h
Usual
5 mg/kg 24/24 h
> 70
2,5 mg/kg 24/24 h
Ganciclovir 50-69
Sem dados 1,25 mg/kg 24/24 h
(manutenção) 25-49
0,625 mg/kg 24/24 h
10-24
0,625 mg/kg 3x/semana (dose
<10 ou HD
após HD)
Usual 1 g 8/8 h
Valaciclovir Sem dados 10-50 1 g 12/12 a 24/24 h

Valganciclovir Sem dados 10-50 450 mg 24/24 a 48/48 h
<10 Evite.
75 mg 12/12 h
Usual
75 mg 12/12 h
>60
30 mg 12/12 h
31-60
Oseltamivir Sem dados 30 mg 24/24 h
10-30
Sem recomendação
<10
30 mg após cada HD, não usar
HD
em dias sem HD

ClCr
ANTIRRETROVIRAIS DOSE TÍPICA AJUSTE DA DOSE
(mL/min)
SIM Usual 600 mg 24/24 h

Abacavir Child Pugh 5-6 - Não é necessário
200 mg 12/12 h HD Sem dados
300 mg 24/24 h
Usual
50-150 mg 24/24 h
Lamivudina Não é necessário 10-50
25-50 mg 24/24 h (dose após
<10 ou HD
HD)
300 mg 24/24 h
30-50 300 mg 72/72 a 96/96 h
Tenofovir Não é necessário 10-29 Sem dados
<10 300 mg após cada 3 sessões de
HD HD ou após 7 dias se não
houver HD

Zidovudina Não é necessário >10 300 mg 12/12 h
Sem ajuste em insuf.

Hepática leve. Usual 600 mg 24/24 h
Efavirenz
Não recomendado para - Não é necessário
moderada/grave.
Child-Pugh < 9:
não ajustar dose Usual 200 mg 12/12 h
Etravirina
Child-Pugh > 9: - Não é necessário
Sem dados. Cuidado.
Child-Pugh < 6:
Use com cautela. Usual 200 mg 12/12 h
Nevirapina
Child-Pugh > 6: - Não é necessário
Contraindicado.
Child-Pugh 7-9:
300 mg 24/24 h
Atazanavir (com ritonavir)
Child-Pugh > 9:
Contraindicado.
Insuf. Hepática leve a

moderada:
Cobicistat Não é necessário
Insuf. Hepática grave:
Sem dados
Use com cautela em

hepatopatas.
Darunavir (com ritonavir)
Sem recomendações
específicas
Child-Pugh 7-9:
700 mg 12/12 h.
Usual 1400 mg 24/24 h
(Não use com ritonavir
Fosamprenavir (com ritonavir)
em hepatopatas)
Child-Pugh > 9:
Contraindicado.
Use com cautela em

Lopinavir + hepatopatas. Usual 400/100 mg 12/12 h
Ritonavir Sem recomendações - Não é necessário
específicas
Use com cautela em

Usual Varia de acordo com as outras
hepatopatas.
Ritonavir drogas em uso
Sem recomendações
específicas
Child-Pugh 5-9:
Não é necessário
Tipranavir (com ritonavir)
Child-Pugh > 9:
Contraindicado
Child-Pugh A e B:
Dolutegravir Não é necessário Usual 50 mg 24/24 h
Child-Pugh C: - Não é necessário
Sem dados
Child-Pugh A e B:
Não é necessário Usual 400 mg 12/12 h
Raltegravir
Child-Pugh C: - Não é necessário
Sem dados
Usual 90 mg 12/12 h
Sem recomendações
Enfuvirtida >35 Não é necessário
específicas
<35 Não use. Sem dados
Use com cautela em

hepatopatas.
Maraviroc >50 Não é necessário
Sem recomendações
<50 ou HD Sem dados
específicas

ANTIBIÓTICOS NA GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO

As categorias de risco do FDA (Food and Drug Administration – EUA) para risco em gestantes são divididas
em A/B/C/D/X, conforme descrito abaixo. Em 2015 o FDA modificou a classificação, e as drogas aprovadas a partir
de 30 de junho daquele ano estarão utilizando novo formato.
A = Estudos adequados em gestantes. Sem risco.

B = Estudos de reprodução em animais, sem risco fetal. Sem estudos controlados em gestantes.
C = Estudos de reprodução em animais mostraram efeitos adversos no feto. Sem estudos
controlados em humanos. Benefício potencial pode justificar o uso apesar do risco em algumas
situações.
D = Evidência de risco fetal em humanos. Benefício potencial pode justificar o uso apesar do
risco em algumas situações.
X = Estudos em animais e humanos demonstraram anormalidades fetais. O risco em gestantes é
claramente superior a potenciais benefícios.

Categoria/
ANTIBACTERIANOS Amamentação
Risco
Ácido fusídico - Segurança não estabelecida. Evite.
Provavelmente seguro; monitorar

Amicacina D
toxicidade GI
Azitromicina B Seguro; monitorar toxicidade GI
Aztreonam B Seguro; monitorar toxicidade GI
Cefalosporinas B Seguro; monitorar toxicidade GI

Evitar amamentar po 3-4 h após
Ciprofloxacino C
cada dose; monitorar toxicidade GI
Claritromicina C Seguro; monitorar toxicidade GI

Evite se possível; caso contrário
Clindamicina B
monitorar toxicidade GI
Cloranfenicol C Evite.
Provavelmente seguro monitorando;
Colistina C
dados limitados

Dalbavancina C
sem dados

Daptomicina B
dados limitados

Doripenem B
sem dados
Seguro a curto prazo; monitorar

Doxiciclina D
toxicidade GI
Eritromicina B Seguro; monitorar toxicidade GI
Ertapenem B Seguro; monitorar toxicidade GI

Fidaxomicina B Provavelmente seguro; sem dados

Fosfomicina B
dados limitados
Gatifloxacino C
toxicidade GI; evite se possível

Gemifloxacino C
Gentamicina D Provavelmente seguro; monitorar
toxicidade GI
Imipenem C Seguro; monitorar toxicidade GI

Levofloxacino C
Linezolida C Provavelmente seguro monitorando.

Meropenem B
sem dados
Sem dados em
Meropenem/ Provavelmente seguro monitorando;
humanos; seguro em
Vaborbactam sem dados
animais
Metronidazol B Dados conflitantes. Evite.

Minociclina D
toxicidade GI
Moxifloxacino C
Evite se crinça < 8 dias ou se há

Nitrofurantoína B
deficiência de G6PD
Ofloxacino C

Oritavancina C
sem dados; evite se possível
Penicilinas B Seguro; monitorar toxicidade GI

Tópico= seguro; Sistêmico= sem
Polimixina B C
dados
Quinuopristina/ Provavelmente seguro monitorando;

B
Dalfopristina sem dados; evite se possível

Rifaximina C
Risco de kernicterus em prematuros;

SMTX/TMP C
evite se há deficiência de G6PD
Streptomicina D
toxicidade GI

Tedizolida C

Telavancina C

Telitromicina C

Tetraciclina D
toxicidade GI
Tigeciclina D Segurança não estabelecida. Evite.

Tobramicina D
toxicidade GI
Vancomicina C Seguro; monitorar toxicidade

ANTIFÚNGICOS Categoria Amamentação
Anfotericina B B Provavelmente seguro; sem dados
Anidulafungina B Segurança não estabelecida. Evite.

Caspofungina C Provavelmente seguro monitorando;
Cetoconazol C Poucos dados; evite se possível
Flucitosina C Segurança não estabelecida. Evite.
Fluconazol
D Seguro monitorando
(dose múltipla)
Fluconazol
C Seguro monitorando
(dose única)
Griseofulvina C Segurança não estabelecida. Evite.
Isavuconazol C Evite.
Itraconazol C Poucos dados; evite se possível
Micafungina C Segurança não estabelecida. Evite.

Posaconazol C Segurança não estabelecida. Evite.
Terbinafina B Poucos dados; evite se possível
Voriconazol D Segurança não estabelecida. Evite.
ANTIMICOBACTÉRIAS Categoria Amamentação

Ác. paraminosalicílico C
toxicidade

Amicacina D
toxicidade GI
Bedaquilina B Segurança não estabelecida. Evite.

Capreomicina C
toxicidade GI

Cicloserina C
toxicidade
Pode deixar o leite rosa;

Clofazimina C provavelmente seguro; evite se
possível
Seguro; evite se há difeciência de

Dapsona C
G6PD
Sem dados em
Delamanid humanos; tóxico em Segurança não estabelecida. Evite.
animais

Estreptomicina D
toxicidade GI

Etambutol “seguro”
toxicidade

Etionamida C
dados limitados; evite se possível
Seguro, mas mãe e criança devem
Isoniazida C
receber piridoxina

Pirazinamida C
toxicidade

Rifabutina B
toxicidade
Rifampicina C
toxicidade

Rifapentina C toxicidade
Talidomida X Segurança não estabelecida. Evite.
ANTIPARASITÁRIOS Categoria Amamentação
Dados limitados; dose única

Albendazol C
considerada segura pela OMS
Dados limitados; provavelmente

Artemeter/
C seguro, particularmente se o peso da
Lumefantrine
criança > 5 kg

Atovaquone C seguro, particularmente se o peso da
criança > 5 kg

Atovaquone/
C seguro, particularmente se o peso da
Proguanil
criança > 5 kg
Benznidazol Evite Seguro monitorando

Cloroquina C
Seguro; evite se há difeciência de

Dapsona C
G6PD

Eflornitina C
toxicidade

Ivermectina C
toxicidade

Mebendazol C
toxicidade

Mefloquina B
toxicidade
Miltefosina D Segurança não estabelecida; evite

Nitazoxanida B
Pentamidina C Segurança não estabelecida; evite
Pirimetamina C Seguro monitorando

Praziquantel B
toxicidade

Quinidina C
toxicidade
Provavelmente seguro; evite se há

Quinino X
difeciência de G6PD
Sem dado em humanos;

Secnidazol Dados limitados; evite se possível
seguro em animais
Tinidazol C Segurança não estabelecida; evite
ANTIVIRAIS Categoria Amamentação
Aciclovir B Seguro monitorando
Segurança não estabelecida; evite

Adefovir C
se possível
Amantadina C Evite
Cidofovir C Evite
Daclastavir Sem dados em humanos Segurança não estabelecida; evite
se possível
Entecavir C
se possível
Famciclovir B Segurança não estabelecida; evite
Foscarnet C Segurança não estabelecida; evite
Ganciclovir C Segurança não estabelecida; evite

Interferons C
toxicidade
Sem dados em
Letermovir humanos; tóxico em Segurança não estabelecida; evite
animais

Oseltamivir C
toxicidade

Peramivir C
se possível

Ribavirina X
sem dados
Rimantadina C Evite

Simeprevir C (X com ribavirina)
se possível

Sofosbuvir B (X com ribavirina)
se possível

Telbivudina B
se possível
Sem dados em
Tenofovir AF humanos; seguro em
se possível
animais
Valaciclovir B Seguro monitorando
Valganciclovir C Segurança não estabelecida; evite
Zanamivir C Provavelmente seguro; sem dados

ANTIRETROVIRAIS
Categoria Amamentação
(HIV)
Abacavir C Não amamentar ***
Atazanavir B Não amamentar ***
Darunavir C Não amamentar ***
Evite na gravidez (baixa

Darunavir/
concentração de DRV e Não amamentar ***
ritonavir
RIT)
Delavirdina C Não amamentar ***
Didanosina B Não amamentar ***
Dolutegravir B Não amamentar ***
FDA: evite no 1º
trimestre.
Efavirenz Não amamentar ***
OMS e DHHS: seguro
em qquer trimestre.
Elvitegravir B Não amamentar ***
Emtricitabina B Não amamentar ***

Enfuvirtida B Não amamentar ***
Estavudina Não amamentar ***
Etravirina B Não amamentar ***
Fosamprenavir C Não amamentar ***
Indinavir C Não amamentar ***
Lamivudina C Não amamentar ***
Sem evidência de
Lopinavir/
toxicidade em humanos; Não amamentar ***
ritonavir
tóxico em ratos
Maraviroc B Não amamentar ***
Nelfinavir B Não amamentar ***
Nevirapina B Não amamentar ***
Raltegravir C Não amamentar ***

Rilpivirina B Não amamentar ***
Ritonavir B Não amamentar ***
Saquinavir B Não amamentar ***
Tenofovir TAF Sem dado em humanos Não amamentar ***
Tenofovir TDF B Não amamentar ***
Tipranavir C Não amamentar ***
Zalcitabina C Não amamentar ***
Zidovudina C Não amamentar ***

*** No Brasil, mães com HIV são orientadas a não amamentar.
Tabela traduzida do Sanford Guide to Antimicrobial Therapy

DOSES DE ANTIBIÓTICO EM INFUSÃO PROLONGADA

Não realizar infusão contínua por mais de 24 horas, devido à estabilidade térmica da medicação. Após 24
horas de infusão contínua, solicitar nova medicação à farmácia.

CEFEPIME
Dose recomendada para infusão contínua:

Dose inicial: 15mg/kg em 30 minutos e então iniciar imediatamente:
Se ClCr > 60 = 6 g (em 24 horas) diariamente.
Se ClCr 30-60 = 4 g (em 24 horas) diariamente.

CEFTAZIDIMA

Dose inicial: 15mg/kg em 30 minutos e então iniciar imediatamente:
Se ClCr > 50 = 6 g (em 24 horas) diariamente.

DORIPENEM (baseado em estudo único)
Dose recomendada para infusão prolongada:

Se ClCr > 50 = 500 mg (em 4 horas) de 8/8 horas.
Se ClCr 30-49 = 250 mg (em 4 horas) de 8/8 horas.
Se ClCr 10-29 = 250 mg (em 4 horas) de 12/12 horas.

MEROPENEM

Dose inicial: 1 g em 30 minutos e então iniciar imediatamente:
Se ClCr > 50 = 2 g (em 3 horas) de 8/8 horas.
Se ClCr 30-49 = 1 g (em 3 horas) de 8/8 horas.
Se ClCr 10-29 = 1 g (em 3 horas) de 12/12 horas.

PIPERACILINA/TAZOBACTAM

Dose inicial de 4,5 g em 30 minutos. Após 4 horas, iniciar:
Se ClCr > 20 = 3,375 g (em 4 horas) de 8/8 horas.
Se ClCr < 20 = 3,375 g (em 4 horas) de 12/12 horas.
OBS: Em pacientes obesos pode ser necessário elevar a dose para 6,75 g ou até 9 g (em 4 horas) de 8/8 horas
para atingir níveis terapêuticos adequados.

VANCOMICINA

Dose inicial de 15-20 mg/kg (em 30-60 minutos) e então:
30 mg/kg (em 24 horas) diariamente.
Ajustar a dose para atingir platô de 20-25ug/mL
OBS: Só praticar infusão contínua na possibilidade de se dosar a vancocinemia.

Referência Bibliográfica

The Sanford Guide for Antimicrobial Therapy, 2018.
###

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PREFACIO

Prezado colega profissional de saúde,

Tabela 1. Resistência natural dos microorganismos

1. Molecular - Divididas em classes A, B, C e D.

2. Funcional - divide em três grupos:

Grupo 2 - Classe molecular A e D, incluindo

Predominam em cocos gram positivos, como Staphylococcus e Enterococcus. Inativam as

Beta-lactamases de espectro amplo (2b)

Inativam penicilinas e cefalosporinas de 1ª geração (TEM-1, TEM-2, SHV-1).

Beta-lactamases de espectro estendido (2e)

Inativam penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª, 3ª e 4ª geração, aztreonam. Mantém sensibilidade a

Carbapenemases dependentes de serina.

As carbapenemases do grupo molecular A inativam cefalosporinas de 3ª e 4ª geração, aztreonam

Grupo 3 - Classe molecular B, as metalo-carbapenemases inativam todos os B-lactâmicos exceto o

5.4 Vancomicina e MRSA

Gentamicina <1 7 5 8-10 <1-2 80-100

Gentamicina <1 5 -7 3,5 -5 2,5 -3,5 4-5,5 3-4

Clcr > 50mL/min Clcr 25 a Clcr 10 a Clcr Clcr <10mL/mim

Cefazolina: <120kg = 2g IV; ≥120 kg = 3g IV.

Idade igual ou superior a 70 anos

3g (2g ampicilina/1g 50 mg/kg de

Ampicilina 2g 30mg/kg 10 a 15 minutos 1-1,9 2

Cefazolina 2g ; ≥120 kg = 3g 30mg/kg 5 minutos 1,2-2,2 4

Ceftriaxona 2g 50-75mg/kg 30 minutos 5,4-10,9 NA

Ciprofloxacina 400mg 10mg/kg 60 minutos 3-7 NA

Clindamicina 900mg 10mg/kg 10-60 min (30mg/min) 2-4 6

Ertapenem 1g 15mg/kg 30 minutos 3-5 NA

Gentamicina 5mg/kg (dose única) 2,5mg/kg 30-120 minutos 2-3 NA

Levofloxacina 500mg 10mg/kg 60 minutos 6-8 NA

Antibioticos orais para o preparo mecânico em cirurgia coloretal

Metronidazol 1g 15mg/kg 6-10 NA

2-3 (3% absorvidos

Febre > 37,8oC* em várias ocasiões,

Lesão ulcerada -------------------------

Fundoscopia, conjuntiva Tubérculos coroides ------------------ Tuberculose miliar

Dor e flutuação perirretal ------------ Abscesso perirretal

Nódulo testicular ----------------------- Poliarterite nodosa

Lesão discoide ------------------------- Lúpus eritematoso

1. Proteína C reativa > 100mg/L sugere doença bacteriana,

1. Doenças graves, rapidamente progressivas, com ameaça à estabilidade de sistema fisiológico

Ø DOENÇA DE STILL DO ADULTO

Ø FEBRE PERIÓDICAS HEREDITÁRIAS

Doenças sexualmente transmissíveis secundárias - a via sexual não é a forma principal de

Negrito: agentes infecciosos mais frequentes

Epidemiologia: magnitude do problema (OMS 2016) [9]

Critérios de risco para portadora assintomática de cervicite (WHO RTI 2004).

Doença inflamatória pélvica

Bacilos Gram negativos intracelulares, geralmente aparecendo em cadeias

Biologia molecular (PCR)

Azitromicina 1 g via oral (VO) em dose única, ou

Exame a fresco: em lâmina de vidro, faz-se um esfregaço com amostra de

Fluconazol 150 mg, VO, 1x dia, dias 1, 4 e 7, seguido de terapia de manutenção:

CLAMIDÍASE / LINFOGRANULOMA VENÉREO (LGV)

Fora o expectro clínico muito semelhante ao da gonorréia, o LGV é a doença protótipo da

Fase de inoculação (primária): Pode haver uretrite com secreção em clara de

DOENÇA INFLAMATÓRIA PÉLVICA (DIP)

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE DIP

Drenagem purulenta ou mucopurulenta ao exame físico;

Cultura em meio específico (meio de Thayer-Martin modificado) preferivelmente;

Ceftriaxona 500mg, IM, dose única, primeira opção segundo o Ministério da

Azitromicina 2g VO dose única + Gentamicina 240 mg IM dose única; ou

OBS: 1) Valorizar tratamento duplo para diminuir risco de emergência de resistência,

Formas: Adquirida X Congênita. Aqui discutiremos a adquirida.