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ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE
Infecciones por Epidemiología. Afecta a inmunodeprimidos,

Listeria pacientes con enfermedades crónicas


debilitantes, mayores de 60 años, embarazadas y
neonatos. Es frecuente en pacientes cirróticos,
sobre todo en nuestro país. Continúa causando
B. Sánchez Artolaa y E. Palencia Herrejónb una elevada morbilidad y una preocupante
a
Servicio de Medicina Interna. Hospital Infanta Leonor. Madrid. España. mortalidad. No obstante, afecta a
b
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Infanta Leonor. Madrid. España.
inmunocompetentes con una frecuencia no
desdeñable.

Clínica. Es una gran imitadora. Puede causar


infecciones aparentemente banales en
Introducción embarazadas que tendrán una importante
repercusión clínica en el feto o en el neonato. En
Listeria monocytogenes es una bacteria grampositiva anaerobia la infección del sistema nervioso central, los
facultativa, intracelular, que puede causar infecciones invasi- síntomas y signos a veces son insidiosos. Es
vas muy graves en el hombre y los animales y sobrevivir sin importante mantener un alto grado de sospecha
dificultad en medios inanimados, adaptándose rápida y efi- clínica.
cazmente a cambios extremos en las condiciones ambienta-
Diagnóstico. El diagnóstico clínico es difícil. Debe
les1, lo que explica su gran capacidad para la transmisión.
investigarse ante la presencia de factores de
Otras especies de Listeria (como L. ivanovii y L. seeligeri)
riesgo típicos. La tinción de Gram del líquido
sólo se aíslan en muestras clínicas de forma extraordinaria. cefalorraquídeo es poco sensible y específica.
La gran mayoría de las infecciones por L. monocytogenes se
debe a los serotipos 1a, 1b y 4b, siendo éste último el aislado Tratamiento. Las dificultades de tratamiento no
en numerosos brotes. derivan de mecanismos de resistencia adquirida
sino de las propias características de la bacteria
(persistencia y tolerancia) y de los enfermos
Epidemiología (inmunodeprimidos o debilitados). Cotrimoxazol y
meropenem probablemente sean superiores a la
Es un microorganismo de distribución universal, relativa- combinación estándar de ampicilina con
mente resistente a la refrigeración, la sequedad y el calor gentamicina. No se pueden establecer las
extremo, también tolera el pH de 3,6 a 9,5 y altas concentra- mejores pautas, dosis y duración de forma
ciones de cloruro sódico2. incuestionable por la ausencia de estudios
Los principales reservorios son el suelo, el forraje, el comparativos. Requiere terapia muy prolongada.
agua, los silos y el tracto gastrointestinal de aves, peces y
mamíferos incluyendo el hombre. La infección se adquiere
generalmente mediante la ingesta de alimentos contamina-
dos, aunque no siempre puede identificarse la fuente3. La
mayoría de los casos se asocian a la ingestión de carne, pes- litante, como neoplasias hematológicas, trasplantados, trata-
cado y vegetales crudos y lácteos no pasteurizados; también dos con corticoides o antagonistas del factor de necrosis
se han descrito brotes con distintas preparaciones de quesos, tumoral, cirrosis hepática (sobre todo enólica), enfermedades
embutidos, patés, helados y, en general, productos refrigera- por depósito de hierro (hemocromatosis), insuficiencia renal
dos, sin requerimientos de cocción o calentamiento previo al avanzada, diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes. La
consumo. Los recién nacidos habitualmente adquieren la in- frecuencia menor de lo esperado de infección en pacientes
fección por vía vertical, a través de la placenta o del canal del con sida probablemente está en relación con la profilaxis de
parto infectado. Puede haber brotes nosocomiales en unida- Pneumocystis jirovecii con cotrimoxazol. En realidad, suele
des neonatales4 o relacionados con alimentos5. Hay casos considerársele un patógeno oportunista. En el resto de la po-
esporádicos ligados a la atención veterinaria a animales in- blación las infecciones invasivas son infrecuentes, aunque en
fectados. algunas series la proporción de pacientes con meningitis sin
Listeria afecta en mayor medida a los extremos de edad factores de riesgo ha sido superior al 30%6. Se han producido
de la vida, embarazadas y personas con algún tipo de inmu- formas invasivas tras la realización de colonoscopias y si-
nodepresión, fundamentalmente celular, o enfermedad debi- guiendo a diarreas invasivas por enteropatógenos.

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Infecciones por Listeria

TABLA 1 España no es obligatoria su declaración. En los últimos años


Datos epidemiológicos de la listeriosis en Navarra de 1995 a 2005
ha ganado notoriedad por ocasionar brotes de toxiinfección
Casos Incidencia anual media Mortalidad (%) alimentaria de cierta importancia en todo el mundo.
40 0,65/100.000 21 (52,5%) El inóculo necesario para causar enfermedad varía nota-
(0,18/100.000 a 1,18/100.000) blemente dependiendo de la cepa y de la situación del hués-
Modificada de: Garrido V, et al8. ped, aunque las personas inmunocompetentes suelen necesi-
tarlo más alto.
Aproximadamente 24 horas (rango entre 6 y 240 horas)
después de la ingesta del alimento contaminado los pacientes
La incidencia de la enfermedad es normalmente baja, 0,3
o bien se convierten en portadores asintomáticos o sufren
casos por 100.000 habitantes en Europa, habiendo aumen-
deposiciones acuosas, náuseas, vómitos, cefalea, artromialgias
tado desde 2002, probablemente por la mejora en los sistemas
y fiebre, síntomas que suelen limitarse en dos días, salvo que
algunas formas de la enfermedad como la meningitis (20-
padezcan algún tipo de inmunodepresión.
30%). De hecho, es una de las principales causas de muerte
(28% del total de la mortalidad) por toxiinfección alimenta-
ria7. Casi todos los casos declarados son comunitarios; la am-
plitud del periodo de incubación puede inducir a un error de
Listeriosis invasora
clasificación etiquetando la enfermedad como nosocomial.
Enfermedad gestacional y neonatal
No disponemos de datos globales españoles, ya que entre
En las gestantes que experimentan un inmunocompromiso
otros motivos no es una enfermedad de declaración obliga-
relativo fisiológico y en las que generalmente no se detectan
toria, aunque contamos con diversas series de casos y con los
otros factores de riesgo conocidos para sufrir listeriosis, la
datos de un estudio de vigilancia realizado en Navarra y pu-
forma más frecuente de presentación es la fiebre sin foco
blicado en 20088 (tabla 1).
aparente y con pocos síntomas acompañantes. La mayoría
experimentan –entre 2 y 6 semanas después de la infección–
una bacteriemia que suele cursar con un síndrome pseudo-
Patogenia gripal leve, con fiebre, escalofríos, artromialgias, lumbalgia,
tos, cefalea, mareo o síntomas gastrointestinales (cualquier
L. monocytogenes puede sobrevivir en el entorno gástrico, coloni-
combinación o uno sólo de estos síntomas y signos). Suele
zar el intestino y cruzar la barrera intestinal, la hemato-encefá-
resolverse espontáneamente salvo que ocasione amnionitis.
lica y la materno-fetal. Ha desarrollado mecanismos sofisticados
La meningitis es muy rara.
que le permiten invadir y sobrevivir en una amplia variedad de
La gravedad de la listeriosis materna radica en que –so-
células, incluso en las que normalmente no son fagocíticas,
bre todo en el tercer trimestre y más aún si el embarazo es
como células epiteliales y endoteliales y hepatocitos9,10.
múltiple– suele seguirse de: aborto, muerte fetal intraútero,
Entre los factores de virulencia de Listeria se encuentran:
mayor tasa de cesáreas, prematuridad, sepsis y muerte neona-
las proteínas de superficie internalinas (InA, InB) que favore-
tal. Es fundamental realizar hemocultivos a toda mujer em-
cen la invasión celular por un mecanismo tipo zipper, en el que
barazada con fiebre, aunque la semiología parezca banal.
la bacteria se hunde progresivamente en la superficie celular;
Los neonatos pueden adquirir la infección intraútero o
la listeriolisina O y fosfolipasas que permiten lisar y escapar de
intraparto y sufrir sepsis, microabscesos y granulomas dise-
las vacuolas fagocitarias una vez internalizada en la célula; la
minados (granulomatosis infantoséptica), infección respira-
proteína polimerizadora de actina, ActA necesaria para la mo-
toria o meningitis, que se detectan en el nacimiento o entre
tilidad en el citoplasma celular e intercelular; y transportado-
días y semanas después, y que conllevan una mortalidad y
res de hexosa fosfato que le permiten utilizar azúcares en el
una morbilidad importantes, siendo frecuente la hidrocefalia
citosol celular durante su replicación intracitoplasmática11.
persistente en el caso de la meningitis. La prematuridad es el
Parece que el proceso inicial que Listeria utiliza para re-
principal factor de riesgo.
gular la expresión de los productos de sus genes de virulencia
La listeriosis pediátrica, no perinatal, es infrecuente y
es el control transcripcional del gen prfA. La exposición de la
suele tener mejor pronóstico.
bacteria a determinadas condiciones de estrés (por ejemplo
al pH gástrico o la baja concentración de iones y carbohidra-
Bacteriemia
tos en el interior de las vacuolas fagocíticas) desencadena la
En algunas series, la forma clínica más frecuente en inmuno-
expresión de dichos productos12,13.
deprimidos es la bacteriemia sin foco identificable, que cursa
con fiebre, deterioro rápido y a menudo fulminante14. El he-
cho de que sea más frecuente que la meningitis quizá se ex-
Formas clínicas plique por la rápida intervención terapéutica empírica en
estos pacientes ante la detección de fiebre, y con ello la limi-
Listeriosis gastrointestinal no invasiva tación de la difusión del microorganismo.

Es la forma clínica más habitual. Aparentemente es una cau- Infección del sistema nervioso central
sa infrecuente (< 1% de los casos) de diarrea febril esporádi- Los pacientes pueden tener meningitis, meningoencefalitis o
ca. No obstante, desconocemos la incidencia real, ya que en cerebritis. La afectación cerebral es caprichosa, supra o infra-

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Enfermedades infecciosas (II)

tentorial, difusa o localizada formando abscesos. La infección e injertos30, absceso hepático, hepatitis difusa o granulomato-
del sistema nervioso central, en general, es menos frecuente sa31 y colecistisis32.
en las gestantes y los pacientes con tumores hematológicos o Se han descrito casos de exantema papular o pustuloso en
con trasplante de médula. ocasiones acompañado de fiebre por inoculación directa, en
La meningoencefalitis afecta a neonatos (periodo perinatal el contexto de contacto con neonatos infectados o ganado
precoz), adultos mayores de 60 años e inmunodeprimidos, aun- enfermo y también en patólogos o veterinarios. También
que un 30% de los pacientes no tienen factores subyacentes puede causar conjuntivitis, habiéndose descrito en trabajado-
identificables. El espectro clínico oscila entre un cuadro sutil res de granjas avícolas.
con fiebre y cambios cognitivos, hasta el curso fulminante y
coma. El diagnóstico puede verse retardado, ya que más del 40% de
los pacientes no tienen signos meníngeos en la presentación que suele ser Diagnóstico
más atípica e insidiosa que en otras meningitis bacterianas.
En el líquido cefalorraquídeo puede haber predominio de Las características celulares del líquido cefalorraquídeo son
polimorfonucleares o mononucleares en las formas subagudas. tan variables que no se puede definir un patrón. Las proteí-
La glucorraquia es normal hasta en el 60% de las muestras. nas suelen estar moderadamente elevadas y hay normo o hi-
Puede complicarse con encefalitis, diagnosticándose alte- poglucorraquia.
raciones de pares craneales, temblor, ataxia, hemipejia, sor- El diagnóstico definitivo requiere el aislamiento de L.
dera o convulsiones. La expresión clínica y cefalorraquídea monocytogenes en la sangre, el líquido cefalorraquídeo, líquido
puede ser superponible a la encontrada en las encefalitis tu- articular, la placenta u otros líquidos o tejidos habitualmente
berculosas o fúngicas. estériles.
Es muy característica, aunque no patognomónica y tampoco El coprocultivo no aporta la suficiente sensibilidad y es-
frecuente, la llamada romboencefalitis, llamada así por afectar de pecificidad. Los medios de cultivo habituales para aislar en-
forma especial al tronco del encéfalo. Tras una primera fase ca- teropatógenos no permiten el crecimiento de Listeria, y por
racterizada por fiebre, náuseas, vómitos y cefalea, los pacien- otro lado hasta el 10% de la población porta el microorga-
tes sufren parálisis de pares craneales, hemiparesia y afecta- nismo de forma asintomática. Para realizar estudios de por-
ción cerebelosa. Las alteraciones licuorales suelen ser tadores, deben inocularse las heces en un medio de enrique-
discretas y el cultivo es positivo sólo en el 40% de los casos. cimiento selectivo.
Al contrario de otras formas, no suele afectar a inmunodepri- La tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo tiene poca
midos, y la mortalidad y la frecuencia de secuelas en los su- sensibilidad33 (positiva en un tercio de los pacientes con me-
pervivientes son muy altas. ningitis), por lo que un resultado negativo no debe dirigir el
La cerebritis se produce tras la implantación por vía he- tratamiento empírico en un paciente con factores de riesgo.
matógena, y a menudo no se acompaña de meningitis. La Además, puede existir confusión con estreptococos, enteroco-
semiología es como en las otras entidades, polimorfa, apare- cos, difteroides, Erysipelothrix rhusiopathiae y Haemophilus spp.
ciendo desde fiebre y cefalea a cuadro focal. El cultivo de líquido cefalorraquídeo también es poco sensible
en la rombencefalitis, la cerebritis y el absceso.
Endocarditis Los métodos de diagnóstico fenotípico y genotípico tie-
Es una rara y grave complicación de la bacteriemia por Lis- nen un importante interés en estudios taxonómicos y epide-
teria; habiéndose descrito menos de 100 casos en todo el miológicos.
mundo con una mortalidad variable, previamente en torno al La resonancia magnética con contraste puede ayudar a
50%, y que actualmente puede estar alrededor del 12%15. detectar lesiones cerebrales y descartar otras entidades con
Con frecuencia genera disfunción valvular e insuficiencia las que debe realizarse diagnóstico diferencial.
cardiaca15; no obstante, muchos casos se resuelven exclusiva-
mente con antibioticoterapia, incluso los que asientan sobre
válvula protésica, sin precisar cirugía16. Tratamiento
Peritonitis El tratamiento inicial inadecuado de la meningitis por Liste-
La mayoría de los casos de peritonitis bacteriana se han des- ria se asocia en algunos estudios a un aumento de la morta-
crito en España17 y en pacientes con cirrosis avanzada, en los lidad, por lo que la pauta empírica en pacientes inmunode-
que la evolución suele ser rápidamente fatal. La razón para primidos y en adultos mayores de 60 años debe incluir
esta predilección geográfica no está clara, aunque se han pro- cobertura frente a este microorganismo. En otras series la
puesto factores dietéticos (consumo de vegetales crudos) y evolución ha sido independiente del tratamiento empleado,
climáticos. También se han comunicado peritonitis en pa- por lo que parece que el pronóstico está más en relación con
cientes en diálisis peritoneal. la situación del enfermo34,35.
La mayoría de los antibióticos, incluyendo las penicilinas,
Otras formas son bacteriostáticos frente a L. monocytogenes. Los aminoglu-
Se ha relacionado con miocarditis18, pericarditis19, artritis20, cósidos, glucopéptidos y cotrimoxazol resultan bactericidas.
osteomielitis21, infección de prótesis articular22, mielitis y Las cefalosporinas no son activas y es un dato prioritario a tener en
abscesos espinales23, neumonía24, empiema25, endoftalmitis26, cuenta en el cirrótico con peritonitis y en el tratamiento empírico de
linfadenitis27, infección de aneurismas28, de fístula de diálisis29 la meningitis.

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Infecciones por Listeria

TABLA 2 La duración apropiada del tratamiento, como en la ma-


Recomendaciones de tratamiento
yoría de las infecciones, no está definida. Se recomienda
Infección Tratamiento mantenerlo 3 semanas en las meningitis, entre 4 y 6 semanas
Infecciones del sistema Ampicilina 400 mg/kg/día, en 6 dosis en las endocarditis, más de 6 semanas en las rombencefalitis
nervioso central y abscesos cerebrales e incluso entre 3 y 6 meses en los pa-
Inmunodeprimidos + cientes inmunodeprimidos dada la frecuencia de recurrencia
Neonatos Cotrimoxazol 20 mg/kg/día, en 4 dosis que se ha descrito en algunas series6.
Formas graves o En los inmunodeprimidos con bacteriemia se recomien-
Gentamicina 5 a 7 mg/kg/día, en dosis única/3 dosis
dan de 3 a 6 semanas. En el resto de los pacientes si son in-
Endocarditis Ampicilina 400 mg/kg/día, en 6 dosis
munocompetentes casi siempre bastará con 2 semanas si la
+
evolución es satisfactoria.
Gentamicina 5 a 7 mg/kg/día, en dosis única/3 dosis
Suele recomendarse realizar cultivo de líquido cefalorra-
Gestantes Ampicilina 400 mg/kg/día, en 6 dosis
quídeo de control en los pacientes en que fue positivo antes
de iniciar el tratamiento, así como hemocultivos repetidos en
la bacteriemia y la endocarditis.
Este patógeno intracelular tiene una gran habilidad para
eludir los mecanismos de defensa del huésped y lograr la per-
sistencia. Por norma general, se utilizarán dosis elevadas du- Bibliografía
rante tiempo prolongado, debiendo individualizar siempre la
pauta en función del tipo de paciente y la evolución. •  Importante ••  Muy importante
La elección recomendada en las infecciones del sistema ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
nervioso central es ampicilina asociada, al menos –y si la fun-
ción renal lo permite– los primeros 10 días, a gentamicina, ya
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
que a pesar de su pobre concentración en líquido cefalorra-
✔ Epidemiología
quídeo la combinación resulta sinérgica. Aunque esta poten- ✔1. Gray, MJ, Freitag NE, Boor KJ. How the bacterial pathogen Listeria mo-
ciación es sólo extracelular y hay dudas hoy por hoy irreso- nocytogenes mediates the switch from environmental Dr. Jekyll to patho-
genic Mr. Hyde. Infect Immun. 2006;74:2505-12.
lubles sobre si dicha sinergia tiene trascendencia clínica. ✔
2. Sauders BD, Wiedman M. Ecology of Listeria species and L. monocytogenes
También hay sinergia con ampicilina y cotrimoxazol (éste in the natural environment. En: Ryser ET, Marth EH, editors. Listeria,
listeriosis and food safety. Boca Ratón; CRC Press; 2007. p. 21-53.
último con mayor difusión hematoencefálica que la gentami-
cina), con eficacia al menos superponible y probablemente

3. Swaminathan B, Gerner-Smidt P. The epidemiology of human listeriosis.
Microb Infect. 2007;9:1236-43.
mayor36 así como menor riesgo de nefrotoxicidad. Otra po- ✔
4. Schuchat A, Lizano C, Broome CV, Swaminathan B, Kim C, Winn I.
Outbreak of listeriosis associated with mineral oil. Pediatr Infect Dis J.
sible combinación es cotrimoxazol más rifampicina, o cotri- 1991;10:183-9.
moxazol aislado. Estas mismas pautas son las recomendadas ✔
5. Shetty A, McLauchlin J, Grant K, O’Brien D, Howard T, Davies EM.
Outbreak of Listeria monocytogenes in an oncology unit associated
en la endocarditis y otras formas graves, y en las infecciones with sandwiches consumed in hospital. J Hosp Infect. 2009;72: 332-
6.
en pacientes inmunodeprimidos o neonatos (tabla 2).
En las mujeres embarazadas, ampicilina es la mejor op-
✔•6.   Mylonakis E, Hohmann E, Calderwood S. Central nervous sys-
tem infection with Listeria monocytogenes: 33 years experience at a
general hospital and review of 776 episodes from the literature. Me-
ción. Como alternativa puede emplearse cotrimoxazol, salvo dicine (Baltimore). 1998;77:313-36.
en el primer trimestre y en el último mes. ✔ 7. Guevara RE, Mascola L, Sorvillo F. Risk factors for mortality among pa-
En modelos animales de meningitis, moxifloxacino ha tients with nonperinatal listeriosis in Los Angeles County, 1992-2004.
Clin Infect Dis. 2009;48:1507-15.
demostrado una eficacia superponible a ampicilina y genta- ✔ 8. Garrido V, Torroba L, García-Jalón I, Vitas AI. Surveillance of listeriosis
micina37, y lograr la erradicación rápidamente38, pero la falta in Navarre, Spain, 1995-2005. Epidemiological patterns and characteriza-
tion of clinical and food isolates. Eurosurveillance 2008: 13(49). Disponi-
de experiencia clínica limita su recomendación sistemática. ble en: www.eurosurveillance.org
Levofloxacino, meropenem y linezolid son también acti- ✔ 9. Portnoy DA. A 20-year perspective on Listeria monocytogenes. En: Goldfi-
ne H, Shen H, editor. Listeria monocytogenes. Pathogenesis and host res-
vos. En concreto meropenem, aunque también es bacterios- ponse. Nueva York: Springer Science; 2007. p. 1-12.
tático, tiene una excelente actividad y podría utilizarse en ✔•
10.   Cossart P, Toledo-Arana A. Listeria monocytogenes, a unique mo-
del in infection biology: an overview. Microbes and Infection.
monoterapia. La eficacia de vancomicina es irregular. Aun- 2008;10:1041-50.
que algunos han preconizado el uso de claritromicina y do- ✔11. Wallecha A, Driscoll C, Cesar Maciag P, Rivera S, Shahabi V, Paterson Y.
Múltiple effector mechanisms induced by recombinant Listeria monocyto-
xiciclina en bacteriemias aisladas, no deberían emplearse genes anticancer immnunotherapeutics. Molecular determinants of L.
nunca salvo que no puedan utilizarse otros antibióticos, por- monocytogenes virulence. En: Laskin A, Gadd G, Sariarlani D, editors. Ad-
vances in applied microbiology. San Diego: Elsevier; 2009; 66. p. 1-27.
que son bacteriostáticos, su actividad intrínseca es pobre y se
han descrito resistencias.
✔12. Kuhn M, Scortti M, Vázquez-Boland José A. Pathogenesis. En: Liu D,
editor. Handbook of Listeria monocytogenes. Boca Ratón: CRC Press; 2008.
p. 97-136.
Algunos antibióticos que carecen de actividad in vitro po-
drían ser eficaces in vivo, como parece ser el caso de la fosfo-
✔13. Freitag NE, Port GC, Miner MD. Listeria monocytogenes. From saprophy-
te to intracellular pathogen. Nat Rev Microbiol. 2009;7:623-8.
micina39. No existen ensayos clínicos al respecto, y es difícil ✔•
14.   Suárez MM, Bautista RM, Almela M, Soriano A, Marco F, Bosch
J, et al. Bacteriemia por Listeria monocytogenes: análisis de 110 casos.
que puedan ponerse en marcha, entre otras causas, por la Med Clin (Barc). 2007;129:218-21.
baja incidencia de la enfermedad. ✔15. Antolín J, Gutierrez A, Segoviano R, López R, Ciguenza R. Endocarditis
due to Listeria: description of two cases and review of the literature. Eur
La resistencia no parece ser un problema en el trata- J Inter Med. 2008:19;295-6.
miento de la listeriosis, aunque existen cepas resistentes a ✔16. Fernández Guerrero ML, Rivas P, Rábago R, Núñez A, de Górgolas M,
Martinell J. Prosthetic valve endocarditis due to Listeria monocytogenes.
cotrimoxazol, tetraciclinas, carbapenémicos y gentamicina. Report of two cases and reviews. Int J Infect Dis. 2004;8:97-102.

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Enfermedades infecciosas (II)


17. Nolla-Salas J, Almela M, Gasser I, Latorre C, Salvadó M, Coll P. Sponta-
neous Listeria monocytogenes peritonitis: a population-based study of 13

31. Vargas V, Alemán C, de Torres I, Castells L, Gavaldá J, Margarit C, et al.
Listeria monocytogenes-associated acute hepatitis in a liver transplant reci-
cases collected in Spain. Am J Gastroenterol. 2002;97:1507-11. pient. Liver. 1998;18:213-5.

18. McCue MJ, Moore EE. Myocarditis with microabscess formation caused
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nocytogenes cholecystitis. Z Gastroenterol. 1989;27:145-7.
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