Vous êtes sur la page 1sur 8

2132 ONCOLOGY SURAT 18: 2132-2139, 2019

Curcumin meningkatkan sensitivitas cisplatin dengan menekan NADPH


oksidase 5 ekspresi pada kanker epithelial manusia

Siqi CHEN *, WEI GAO *, MIN-JUAN ZHANG, JIMMY YU-WAI CHAN dan Thian-Sze WONG Departemen Bedah,

Queen Mary Hospital, University of Hong Kong, Hong Kong, SAR, PR China

Menerima 29 Januari 2018; Diterima 4 Oktober 2018

DOI: 10,3892 / ol.2019.10479

Abstrak. rejimen kemoterapi berbasis cisplatin melayani peran penting dalam kanker (2-4). Namun demikian, kegagalan pengobatan tidak jarang dalam kasus-
pengobatan kanker manusia. Namun demikian, kegagalan pengobatan dapat kasus yang melibatkan tumor yang secara inheren tahan terhadap cisplatin atau yang
terjadi jika kanker secara inheren tahan terhadap cisplatin atau mengakuisisi memperoleh fenotipe tahan selama pengobatan (5). resistensi tersebut dapat
fenotipe tahan selama pengobatan. Meskipun resistensi cisplatin dapat menyebabkan kekambuhan kanker dan kelangsungan hidup miskin (6). Untuk yang
menghambat keampuhan effi- pengobatan cisplatin untuk kanker manusia, terbaik dari pengetahuan kita, saat ini belum ada strategi farmakologis efektif yang

mekanisme yang mendasari masih kurang dipahami. Penelitian ini membentuk tersedia untuk menghindari resistensi cisplatin.

manusia sel kanker epitel cisplatin-tahan. Khususnya, upregulation diferensial dari


NADPH oksidase 5 (NOX5) diidentifikasi sejalan sel tahan ini. Selanjutnya, Cisplatin mengaktifkan jalur sinyal tertentu dalam sel kanker, mengarah
pengobatan cisplatin diinduksi sel kanker untuk mengekspresikan NOX5 dan sel- ke pengembangan dari fenotipe tahan (7). spesies oksigen reaktif (ROS) -
sel yang diekspresikan NOX5 dipamerkan lebih tahan terhadap cisplatin melalui dimediasi sinyal lates Ikutan respon dari sel-sel kanker untuk agen
aktivasi Akt. Pengobatan dengan kurkumin dapat menekan ekspresi NOX5 pada kemoterapi (8). Secara khusus, ROS berfungsi sebagai gers messen-
sel kanker dan meningkatkan sensitivitas terhadap pengobatan cisplatin. Dalam sekunder untuk mengaktifkan dan memodifikasi jalur sinyal tertentu. Pada
model xenograft, rejimen gabungan cisplatin dengan kurkumin dosis rendah sel mamalia, ROS yang dominan dihasilkan oleh enzim dalam NADPH
secara signifikan mengurangi pertumbuhan tumor ganas. Data ini menunjukkan oksidase (NOx) keluarga (9). Keluarga ini terdiri dari tujuh anggota [NOX1-5,
bahwa kurkumin memiliki efek chemosensitizing pada jenis kanker epitel dual oksidase (DUOX) 1 dan DUOX2] dan pola ekspresi mereka berbeda-
cisplatin-tahan. Oleh karena itu, penggunaan kurkumin selain rejimen beda tergantung pada konteks seluler (10). Studi sebelumnya telah
pengobatan berbasis cisplatin dapat meningkatkan hasil pengobatan pada mengungkapkan bahwa pengobatan cisplatin dapat mempromosikan
pasien manusia dengan kanker epitel. generasi ROS dan ekspresi isoform NOX (11,12).

Curcumin adalah polifenol alami yang diisolasi dari rimpang Curcuma


longa, yang menghasilkan rempah-rempah makanan umum, kunyit (13). Dalam
pengobatan herbal Cina, dimurnikan kurkumin telah digunakan untuk
pengantar mengurangi rasa sakit berdenyut dan nyeri yang disebabkan oleh cedera
(14). Sebelumnya, kurkumin telah dilaporkan memberi efek
Cisplatin adalah salah satu agen kemoterapi yang paling banyak digunakan untuk jenis kanker epitel chemosensitizing dalam konteks kemoterapi berdasarkan paclitaxel atau 5-
manusia (1). obat ini adalah obat platinum pertama yang disetujui oleh Amerika Serikat Food and Drug fluorouracil. Ketika diberikan dalam kombinasi dengan paclitaxel, kurkumin
Administration untuk pengobatan kanker dan sejak itu telah ditunjukkan untuk meningkatkan diberikan efek penghambatan pertumbuhan sinergis pada xenograft kanker
kelangsungan hidup secara keseluruhan, kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat serviks manusia (15). Selanjutnya, tion combina- kurkumin dan 5-fluorouracil
kelangsungan hidup kekambuhan bebas untuk pasien dengan diberikan aktivitas sitotoksik yang sinergis terhadap sel kanker payudara
dengan menekan factor nuklir κ B (16). Curcumin juga telah ditunjukkan
untuk meningkatkan sitotoksisitas cisplatin dalam model kanker kepala dan
leher (17). Namun, untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, mekanisme
yang curcumin peka jenis kanker cisplatin, terutama mereka dengan
resistensi cisplatin diperoleh, masih belum jelas.
Surat menyurat ke: Dr Thian-Sze Wong, Departemen Bedah, Queen Mary
Hospital, University of Hong Kong, 102 Pokfulam Road, Hong Kong, SAR, PR China
E-mail: wongtsa@hku.hk

Studi saat menjelajahi transkripsi efek cisplatin pada isoform NOX yang
*
kontribusi sama berbeda mengaktifkan dalam model kanker epitel. Hal ini diidentifikasi bahwa
NOX5 adalah diregulasi berbeda-beda dalam menanggapi pengobatan cisplatin.
Kata kunci: kanker, kurkumin, cisplatin, sensitivitas, NADPH oksidase 5 Akhirnya, penelitian ini menyelidiki apakah pengobatan kurkumin bisa menjadi
strategi yang efektif untuk resensitizing sel kanker yang mendapatkan perlawanan
cisplatin dalam model xenograft.
CHEN et al: KURKUMIN MENINGKATKAN SENSITIVITAS cisplatin DI KANKER 2133

material dan metode menurut protokol pabrik. cDNA sintesis dilakukan dengan menggunakan High
Capacity cDNA reverse transkripsi kit (Applied Biosystems; Thermo Fisher
Saluran seluler. Sel-sel HONE1 didirikan pada tahun 1989 dan telah sejak Scientific, Inc.) menurut protokol pabrik. Analisis qPCR dilakukan dengan
digunakan sebagai garis sel karsinoma nasofaring diferensiasi buruk (18). Sel- menggunakan FastStart Universal Probe Guru campuran (Roche Applied Science,
sel yang HONE1 digunakan dalam penelitian ini yang baik yang disediakan Mannheim, Jerman) pada LightCycler ® 480 perangkat (Roche Sains Terapan).
oleh Profesor SW Tsao (The University of Hong Kong, Hong Kong, SAR, Cina). GAPDH digunakan sebagai gen referensi. Reaksi dilakukan pada 95C selama 10
Namun, lini sel ini telah terkontaminasi dengan sel HeLa, kemungkinan pada menit diikuti oleh 45 siklus 95C selama 15 detik dan 60C selama 1 menit. Primer
saat pendirian (19). Sel-sel HONE1 yang dipertahankan pada 37 C dalam berikut digunakan untuk qPCR: NOX1 maju, 5'-AAG GATC CTC CGG TTT TACC-3'
suasana lembab yang mengandung 5% CO 2 di medium RPMI-1640 dan reverse, 5'-TTTGGATGGGTG- CATAACAA-3' ; NOX2 maju, 5'-GAA GAA AGG
ditambah dengan 10% serum janin sapi, 200 U / ml penisilin G natrium, 20 CAA ACA CAA CAC A-3' dan reverse, 5'-CTC ATT CAC AGC CCA GTT CC-3' ;
mg / ml streptomisin sulfat dan 0,5 ug / ml amfoterisin B (semua Gibco; NOX3 maju, 5'-CAC ACC ATG TTT TCA TCG TCTT-3' dan reverse, 5'-GTT TGG CCT
Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA ). CGA ACA ATC C-3' ; NOX4 maju, 5'-GCT GAC GTT GCA TGT TTC AG-3' dan
reverse, 5'-CGG GAG GGT

GGG TAT CTA A-3' ; NOX5 maju, 5'-CGA GGA GGC TCA ATA CGG-3'
dan reverse, 5'-TCT TGC CCA GTG CAG ATG T-3' ; DUOX1 maju, 5'-TCC
Pengembangan HONE1 cisplatin-tahan. Sebuah garis sel tant HONE1 CCA AGG AGT ATG ACC TG-3' dan reverse, 5' -TCC CCG GAG ATT TTC
cisplatin-resis- dikembangkan melalui pengobatan cisplatin jangka panjang. CAC-3' ; DUOX2 maju, 5'-AGG CTG TGA CAA AGC AGC A-3' dan
sel HONE1 (3x10 5) terkena cisplatin selama 3 hari di 37 C dalam suasana reverse, 5'-CCT GGT TGA TGT CCA GCA C-3' ; dan GAPDH maju, 5'-
lembab yang mengandung 5% CO 2, diikuti dengan periode 3 hari pemulihan AGC CAC ATC GCT CAG ACA C-3' dan reverse, 5'-GCC CAA TAC GAC
pertumbuhan pada 37C dalam suasana lembab yang mengandung 5% CO 2 CAA ATC C-3' . Tingkat ekspresi gen dievaluasi dengan menggunakan
dalam medium bebas narkoba. Prosedur ini diulang untuk 28 siklus, dengan metode siklus ambang komparatif (2- ΔΔCq) ( 20). Semua KASIH
meningkatnya konsentrasi cisplatin, mulai dari 0,5 pM dan meningkat 0,5 pM pengalaman- diulang tiga kali.
dengan setiap siklus maksimum 14,0 pM. Respon sel HONE1 orangtua dan
cisplatin-disuguhi cisplatin diukur menggunakan in vitro

uji toksisitas. Setengah maksimal konsentrasi penghambatan (IC 50) nilai-nilai


yang ditentukan dari kurva dosis-respons dan dibandingkan antara sel
HONE1 orangtua dan cisplatin-diobati. Liposomal persiapan kurkumin. Fosfolipid, dipalmitoylphosphatidylcholine
dan gylcyerol dimyristoylphosphatidyl-, dicampur dalam rasio 1: 1.
Selanjutnya, 0,013 g kurkumin dan 0,1 g 1: campuran 1 dari dua lipid
Plasmid dan transfeksi sel. The pcDNA3.1-NOX5 plasmid dan pcDNA3.1 phospho- dilarutkan dalam 10 ml dari kloroform dan metanol campuran (2:
vektor kosong yang dibeli dari Addgene, Inc (Cambridge, MA, USA). Sel-sel 1 rasio). campuran kurkumin-liposom ini kemudian mengalami film tipis
HONE1 transfected dengan plasmid DNA selama 48 jam menggunakan penguapan (21) dan pelarut diuapkan menggunakan rotary evaporator
Lipofectamine 2000 transfeksi reagen (Invitrogen; Thermo Fisher Scientific, sampai film lipid kering dibentuk. Film lipid ini terhidrasi selama kurang lebih
Inc.) menurut protokol pabrik. Pada 48 jam setelah transfeksi, sel-sel 1 jam dengan 5 ml PBS di 50C dalam labu berputar. liposom kosong disusun
menjadi sasaran in vitro toksisitas assay atau blotting barat. menggunakan protokol yang sama tanpa kurkumin dan digunakan sebagai
kontrol untuk mempelajari efek dari fosfolipid pada sel dan xenografts.
Konsentrasi akhir liposomal kurkumin adalah 10 mM.
In vitro assay toksisitas. sel HONE1 orangtua atau sel HONE1 cisplatin-tahan
diobati dengan 0-100 pM (0,195, 0,39, 0,78, 1,56, 3,13, 6,25, 12,5, 25, 50 dan
100 M) cisplatin selama 72 jam pada 37C. sel HONE1 transfected dengan
vektor NOX5-mengekspresikan atau vektor kosong diobati dengan 0-32
pM (2, 4, 8, 16 dan 32 M) cisplatin selama 72 jam pada 37C. Viabilitas sel Pengobatan dengan cisplatin, liposomal kurkumin atau liposom kosong. sel
relatif ditentukan menggunakan in vitro HONE1 cisplatin-tahan yang berlapis di piring 96-baik dan diobati dengan
cisplatin saja (8 M), liposomal kurkumin saja (2 M) atau dalam kombinasi
(.. Kucing tidak TOX6; Sigma-Aldrich, Merck KGaA, Darmstadt, Jerman) selama 72 jam pada 37C. liposom kosong digunakan sebagai kontrol untuk
toksikologi assay kit, yang sulforhodamine B (SRB) tes sesuai dengan perawatan liposomal kurkumin. sitotoksisitas obat itu deter- ditambang
protokol pabrik. Persentase sel yang layak dihitung sebagai berikut: menggunakan assay BPRS (kucing tidak TOX6;.. Sigma-Aldrich; Merck KGaA)
Jumlah sel yang layak cisplatin-diperlakukan / jumlah sel kontrol yang menurut protokol pabrik.
tidak diobati layak x100%. IC 50 nilai-nilai yang ditentukan dari kurva
dosis-respons.
Western blotting. lisat sel disiapkan dalam buffer lisis sel yang berisi 1%
Nonidet P-40, 0,1% sodium dodesil sulfat,
ekstraksi RNA dan sebaliknya transkripsi-kuantitatif reaksi berantai poli- 0,5% natrium deoksikolat, 0,01% phenylmethylsulfonyl f luoride dan
merase (RT-qPCR). RNA total diisolasi dari sel HONE1 dan sel HONE1 0,02% protease inhibitor (Roche Sains Terapan) dan diinkubasi selama
cisplatin-tahan menggunakan Trizol (Invitrogen; Thermo Fisher 30 menit di atas es. Konsentrasi protein diukur dengan menggunakan
Scientific, Inc.) alat tes protein kit BCA (Pierce; Thermo Fisher Scientific, Inc.).
Sebanyak 20 ug
2134 ONCOLOGY SURAT 18: 2132-2139, 2019

protein dimuat per lajur. NOX5, Akt / terfosforilasi (p) -Akt dan protein referensi, β-aktin, Tiga mengulangi independen dari semua percobaan dilakukan. Data
dipisahkan dengan SDS-PAGE pada gel 8% menggunakan sistem Mini-protein III (Bio-Rad
dinyatakan sebagai mean ± standar deviasi. Perbedaan variabel yang
Laboratories, Inc., Hercules, CA, AMERIKA SERIKAT). protein dipisahkan kemudian dipindahkan
diukur antara kelompok eksperimen dan kontrol dinilai dengan
menggunakan tes t atau analisis satu arah varians diikuti oleh tes Tukey.
ke polyvinylidine difluorida (PVDF) membran (EMD Millipore, Boston, MA, USA) dalam transfer
P <0,05 dianggap untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan.
sel semi-kering (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Membran PVDF diblokir pada suhu kamar dengan
5% susu non-lemak dalam TBS dengan Tween-20 selama 1 jam. Membran kemudian diinkubasi
semalam dengan anti-NOX5 antibodi monoklonal (1:.. 1.000; kucing tidak ab191010; Abcam,
Cambridge, UK), anti-Akt (pan) antibodi (1:.. 1.000; kucing ada 4691; Sel signaling Technology,
Inc., Danvers, MA, USA), anti-phospho (p) -Akt (Ser473) antibodi (1:.. 1.000; kucing ada 4060; Sel
hasil
signaling Technology, Inc. ) Atau anti-β-aktin antibodi (1:.. 5.000; kucing tidak A2228; Sigma-
Aldrich; Merck KGaA) di 4c. Berikutnya, membran diinkubasi dengan antibodi sekunder sel HONE1 cisplatin-tahan dapat dihasilkan oleh paparan kronis cisplatin. Untuk
horseradish peroksidase-label anti-kelinci (1:.. 5.000; kucing ada 7074; Sel Signaling Technology, mengkonfirmasi kemampuan untuk menginduksi resistensi cisplatin dalam
Inc.) selama 1 jam pada suhu kamar. pita protein divisualisasikan menggunakan sistem sel HONE1, sel-sel diobati dengan 0-100 pM cisplatin dan perubahan
chemiluminescence ditingkatkan (sistem ECL Ditambah Western Blotting Deteksi; GE dalam IC 50
Healthcare, Chicago, IL, USA) dan paparan dari membran film X-ray menurut protokol pabrik. nilai antara sel-sel HONE1 orangtua dan cisplatin-tahan ditentukan.
software ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) digunakan untuk analisis Gambar. 1A menunjukkan bahwa IC tersebut 50
densitometri. ) Selama 1 jam pada suhu kamar. pita protein divisualisasikan menggunakan Nilai sel HONE1 cisplatin-tahan (21,9 M) adalah nyata lebih tinggi
sistem chemiluminescence ditingkatkan (sistem ECL Ditambah Western Blotting Deteksi; GE dibandingkan dengan sel HONE1 orangtua (5,5 M). Data ini
Healthcare, Chicago, IL, USA) dan paparan dari membran film X-ray menurut protokol pabrik. menunjukkan bahwa pengobatan cisplatin jangka panjang mengurangi
software ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) digunakan untuk analisis respon sel HONE1 untuk cisplatin.
densitometri. ) Selama 1 jam pada suhu kamar. pita protein divisualisasikan menggunakan
sistem chemiluminescence ditingkatkan (sistem ECL Ditambah Western Blotting Deteksi; GE
Healthcare, Chicago, IL, USA) dan paparan dari membran film X-ray menurut protokol pabrik. tingkat demonst NOX5 dif ferent ial upregulat ion dalam sel HONE1
software ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) digunakan untuk analisis cisplatin-tahan. Tingkat ekspresi anggota keluarga NOx dievaluasi di
densitometri. kedua HONE1 orangtua dan sel HONE1 cisplatin-tahan menggunakan
qPCR. Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa pengobatan
cisplatin menekan transkripsi gen, seperti yang ditunjukkan oleh aktivitas
Model xenograft. Semua hewan percobaan dilakukan sesuai dengan transkripsi berkurang dari promotor gen tertentu berikut stres
pedoman kelembagaan dan telah disetujui oleh Komite Kelembagaan genotoksik (22). Penelitian ini mengamati penurunan signifikan dalam
tentang Penggunaan Hidup hewan dalam Pengajaran dan Penelitian ekspresi NOX2 dan NOX3 dalam sel HONE1 cisplatin-tahan
(protokol tidak ada. 3474-14) di Laboratorium Hewan, Departemen Bedah, dibandingkan dengan sel HONE1 orangtua. Sebaliknya, peningkatan
Universitas Hong Kong (Hong Kong, SAR, Cina). Sebanyak 24 athymic tikus regulasi yang signifikan dari NOX5, DUOX1 dan DUOX2 diidentifikasi
nu / nu laki-laki lima minggu-tua (berat badan, 18 sampai 22 g) yang dalam sel HONE1 cisplatin-tahan dibandingkan dengan sel HONE1
digunakan. Tikus diperoleh dari Unit Laboratorium Hewan dari Universitas orangtua (Gambar. 1B). Secara khusus, sel-sel HONE1 cisplatin-tahan
Hong Kong. Tikus-tikus tersebut dipertahankan dalam kondisi bebas menunjukkan peningkatan 15 kali lipat dalam tingkat ekspresi NOX5
patogen, dalam suhu (21C) dan kelembaban (50%) lingkungan yang relatif terhadap garis orangtua.

terkendali dengan 14-h cahaya / 10-h siklus gelap. Tikus diberi ad libitum akses ke
makanan dan air. sel HONE1 cisplatin-tahan (2x10 6) di medium RPMI-1640
disuntik subkutan di sisi-sisi kanan tikus. Ukuran tumor diukur setiap hari dalam
dua dimensi dengan menggunakan kaliper dan volume tumor dihitung dengan
menggunakan rumus berikut: Volume (mm 3) =

ekspresi NOX5 dalam sel HONE1 diinduksi oleh paparan cisplatin. Untuk
mengkonfirmasi transkripsi mengaktifkan efek cisplatin pada ekspresi NOX5,
(L x W 2) / 2, di mana L adalah panjang (mm) dan W adalah lebar (mm). Ketika sel-sel HONE1 orangtua diobati dengan cisplatin (2 M) dan perubahan
volume tumor mencapai 150 mm 3, tikus secara acak menjadi empat kelompok ekspresi NOX5 diukur menggunakan qPCR dan blotting barat. Gambar. 1C
untuk menerima liposom kosong, kurkumin liposomal saja, cisplatin sendiri atau menunjukkan bahwa pengobatan cisplatin secara signifikan meningkatkan
liposomal kurkumin dikombinasikan dengan cisplatin. Liposomal curcumin (25 NOX5 mRNA dan tingkat protein dalam sel HONE1. Singkatnya, data ini
mg / kg) atau volume yang sama dari liposom kosong diberikan melalui injeksi menunjukkan bahwa ekspresi NOX5 cisplatin-diinduksi mungkin terkait
intraperitoneal tiga kali seminggu. Cisplatin (2,5 mg / kg) diadministrasikan dengan perkembangan fenotipe cisplatin-tahan pada kanker.
melalui injeksi intraperitoneal dua kali seminggu. Volume tumor diukur setiap
hari dengan kaliper. Berikut 32 hari pengobatan, semua mencit dikorbankan
dengan dosis berlebihan bital pentobar- (100-150 mg / kg; Alfasan International Ekspresi NOX5 tinggi memberikan resistensi terhadap cisplatin.

BV, Woerden, Belanda) dan tumor dipanen. Berdasarkan hasil tersebut, ia menyarankan bahwa ekspresi NOX5
dapat mempengaruhi respon dari sel-sel kanker untuk cisplatin.
Untuk mengatasi implikasi fungsional kemungkinan ini, penelitian ini
transfected sel HONE1 dengan vektor NOX5-mengekspresikan atau
vektor kosong dan membandingkan perubahan sensitivitas cisplatin
Analisis statistik. Semua uji statistik dilakukan dengan menggunakan software antara
SPSS versi 20.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA).
CHEN et al: KURKUMIN MENINGKATKAN SENSITIVITAS cisplatin DI KANKER 2135

Gambar 1. NOX5 yang diekspresikan dalam sel HONE1 cisplatin-tahan dan diinduksi oleh cisplatin dalam sel HONE1 orangtua. (SEBUAH) In vitro Toksisitas uji pengobatan cisplatin dalam sel HONE1 orangtua dan cisplatin-tahan. sel
HONE1 cisplatin-tahan menunjukkan IC yang lebih tinggi 50 nilai dibandingkan dengan sel HONE1 orangtua. (B) RT-qPCR mengungkapkan tingkat ekspresi mRNA enzim keluarga NOx, NOX1-5 dan DUOX1-2, dalam sel HONE1 orangtua
dan cisplatin-tahan. sel HONE1 cisplatin-tahan menunjukkan ekspresi signifikan lebih tinggi dari NOX5, DUOX1 dan DUOX2 dibandingkan dengan sel HONE1 orangtua. Terutama, NOX5 adalah gen yang paling sangat diregulasi dalam
sel HONE1 cisplatin-tahan. * P <0,05, ** P <0,01 vs sel HONE1 orangtua. (C) Cisplatin memperlakukan ment diinduksi ekspresi NOX5 dalam sel HONE1. analisis (Ca) RT-qPCR dari tingkat ekspresi mRNA dari NOX5 dalam sel HONE1
diobati dengan cisplatin. (C-b) analisis Western blot dari tingkat ekspresi protein dari NOX5 dalam sel HONE1 diobati dengan cisplatin. * P <0,05, ** P <0,01 vs kontrol. Data disajikan sebagai mean ± standar deviasi, n 3 =. HONE1-cis-
resis, sel HONE1 cisplatin-tahan; NOX, NADPH oksidase; DUOX, dual oksidase; RT-qPCR, reverse polymerase chain reaction transkripsi-kuantitatif; IC 50, setengah-maksimal konsentrasi hambat.

Gambar 2. Ekspresi dari NOX5 meningkatkan resistensi cisplatin pada sel kanker dan berhubungan dengan peningkatan tingkat p-Akt. (SEBUAH) In vitro Toksisitas uji pengobatan cisplatin dalam sel HONE1
transfected dengan pcDNA3.1-NOX5 atau pcDNA3.1 vektor kosong. sel HONE1 NOX5-diekspresikan menunjukkan viabilitas sel peningkatan pada setiap konsentrasi perlakuan cisplatin dibandingkan dengan
sel HONE1 transfected dengan pcDNA3.1. * P <0,05, ** P <0,01 vs control-pcDNA. (B) NOX5 meningkatkan tingkat p-Akt dalam sel HONE1. Tingkat protein NOX5, Akt dan p-Akt dinilai dengan analisis western
blot 48 jam pasca-transfeksi.
*
P <0,05. Data disajikan sebagai mean ± standar deviasi, n 3 =. NOX5, NADPH oksidase 5; p-Akt, Akt terfosforilasi; NOX5-OX, sel HONE1 transfected dengan pcDNA3.1-NOX5.

sel. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 2A, sel HONE1 NOX5- jalur kontribusi terhadap perkembangan resistensi cisplatin dalam jenis kanker
overexpressing dipamerkan viabilitas sel secara signifikan lebih tinggi bila manusia (24). analisis Western blot mengungkapkan bahwa overekspresi NOX5
terkena cisplatin dibandingkan dengan sel kontrol HONE1. Oleh karena itu, di sel HONE1 tidak mempengaruhi total tingkat protein Akt. Tingkat terfosforilasi
dapat dihipotesiskan bahwa NOX5-dimediasi sinyal terlibat dalam Akt (p-Akt) adalah dinormalisasi terhadap total Akt menggunakan rumus
modulasi tivity cisplatin sensi- dalam sel HONE1. sebagai berikut: (p-Akt / β-aktin) / (Akt / β-aktin) (25). Namun, NOX5 berlebih
secara signifikan meningkatkan tingkat p-Akt, menunjukkan NOX5 yang bisa
meningkatkan PI3K / Akt sinyal dalam sel HONE1 (Gambar. 2B).
NOX5 mengaktifkan Akt signaling cascade pada kanker.
Aktivasi phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / Akt
2136 ONCOLOGY SURAT 18: 2132-2139, 2019

Gambar 3. Liposomal kurkumin menekan ekspresi NOX5 dan peka sel HONE1 cisplatin-tahan terhadap cisplatin. (A) Liposomal kurkumin identi- fied untuk menekan ekspresi NOX5 cisplatin-
diinduksi pada mRNA dan tingkat ekspresi protein. Kuantitatif reaksi berantai polimerase dan analisis western blot mengungkapkan bahwa curcumin liposomal (3,5 M) secara signifikan bisa
mengurangi peningkatan regulasi NOX5 disebabkan oleh cisplatin (2 M). ** P <0,01 vs Cisplatin 2 pM. (B) Liposomal kurkumin peka sel HONE1 cisplatin-tahan terhadap cisplatin. viabilitas sel
ditentukan dengan in vitro toksisitas assay. Data disajikan sebagai mean ± standar deviasi, n 3 =. * P <0,05, ** P <0,01. NOX5, NADPH oksidase 5.

Gambar 4. Liposomal kurkumin meningkatkan sensitivitas sel HONE1 cisplatin-tahan terhadap cisplatin dalam model tikus xenograft. (A) Volume tumor pada tikus diobati dengan cisplatin saja, liposomal kurkumin
sendiri atau dalam kombinasi. Secara signifikan mengurangi pertumbuhan tumor diamati pada tikus yang diobati dengan liposomal kurkumin dikombinasikan dengan cisplatin dibandingkan dengan tikus yang
diobati dengan cisplatin saja. * P <0,05 vs Cisplatin. (B) tumor xenograft diekstraksi dan ditimbang berikut 32 hari pengobatan. Liposomal kurkumin ditambah cisplatin secara signifikan mengurangi berat tumor
tikus dibandingkan dengan cisplatin saja. * P <0,05,
**
P <0,01. (C) tumor Perwakilan dipanen dari tikus menunjukkan bahwa liposomal kurkumin ditambah cisplatin menekan pertumbuhan tumor. Skala bar, 1 cm. Data disajikan sebagai mean ± standar deviasi, n 6
=.

Liposomal kurkumin dapat menekan ekspresi NOX5 dan peka sel HONE1 liposomal curcumin (2 M) dan cisplatin (8 M) secara signifikan menurunkan
cisplatin-tahan terhadap cisplatin. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. persentase sel yang layak untuk 60,1% (Gambar. 3B). Data ini menunjukkan
3A, cisplatin dan pengobatan kurkumin secara signifikan menurunkan kadar bahwa penggunaan kombinasi kurkumin dan cisplatin efektif dapat
NOX5 mRNA dan protein dalam sel HONE1 cisplatin-tahan dibandingkan meningkatkan sensitivitas sel kanker cisplatin-tahan terhadap cisplatin.
dengan pengobatan cisplatin saja. Efek chemosensitizing kurkumin
kemudian diperiksa dengan memperlakukan sel HONE1 cisplatin-tahan
dengan kombinasi konsentrasi rendah cisplatin (8 M) dan / atau liposomal kurkumin liposomal meningkatkan pertumbuhan efek penghambatan cisplatin
curcumin (2 M). Pengobatan dengan liposomal kurkumin (2 M) atau in vivo. Akhirnya, in vivo chemosensitizing efek liposomal kurkumin dianalisis
cisplatin saja (8 M) menunjukkan efek sitotoksik yang lemah pada sel dalam HONE1-diinokulasi tikus telanjang cisplatin-tahan (Gambar. 4). Pada tikus
HONE1 cisplatin-tahan (94,1 dan diobati dengan liposom saja, volume tumor dikaitkan dengan perjalanan waktu
pengobatan. Dibandingkan dengan tikus yang diobati dengan
85,6% viabilitas, masing-masing). Namun, kombinasi
CHEN et al: KURKUMIN MENINGKATKAN SENSITIVITAS cisplatin DI KANKER 2137

liposom saja, volume tumor tidak signifikan lebih kecil pada tikus diobati resistensi cisplatin (31), asosiasi dari NOX enzim dengan resistensi cisplatin
dengan baik cisplatin atau liposomal kurkumin, menunjukkan bahwa yang kurang dipahami dengan baik. The sion expression dari tujuh anggota
konsentrasi obat yang dipilih memiliki sedikit efek pada xenografts HONE1 keluarga NOX bervariasi tergantung pada konteks seluler dan dapat
cisplatin-tahan. Sebagai perbandingan, pengobatan dengan kombinasi berubah dalam menanggapi rangsangan eksternal yang berbeda (34).
liposomal kurkumin dan cisplatin secara signifikan menghambat Untuk mengidentifikasi enzim NOX terkait dengan resistensi cisplatin, saat
pertumbuhan xenograft HONE1, seperti ditunjukkan oleh tion pengurangan- ini studi diprofilkan perubahan ekspresi NOx enzim pada sel cisplatin-tahan
signifikan dalam volume tumor pada hari 24 dan 28, relatif terhadap dan orangtua. NOX5 diidentifikasi menjadi enzim yang paling signifikan
kelompok saja cisplatin (Gambar. 4A) . Gambar. 4B dan C menunjukkan diregulasi dalam sel cisplatin-tahan, menunjukkan bahwa NOX5 mungkin
bobot tumor dan ukuran pada hari 32 dalam empat kelompok pembanding. memediasi resistensi cisplatin. Pengamatan ekspresi NOX5 meningkat
Tidak ada perbedaan signifikan yang diidentifikasi dalam berat tumor setelah pengobatan cisplatin lebih mendukung hipotesis bahwa sel-sel
HONE1 cisplatin-tahan diperlakukan dengan liposomal kurkumin sendiri atau epitel mungkin upregulate ekspresi NOX5 dalam menanggapi stres
cisplatin saja dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan liposom. genotoksik cisplatin-diinduksi. Selain itu, terungkap bahwa sel NOX5-
Sebaliknya, overexpressing lebih resisten terhadap pengobatan cisplatin, yang lebih
mendukung hipotesis tersebut. Singkatnya, data menunjukkan hubungan
yang signifikan antara NOX5 dan resistensi cisplatin pada kanker epitel.

Diskusi ROS dapat mempromosikan aktivasi PI3K / Akt jalur sinyal melalui
penekanan fosfatase dan aktivitas tensin homolog (35). Dengan demikian,
Cisplatin adalah salah satu obat kemoterapi yang paling kuat; telah banyak penelitian ini menyarankan bahwa upregulation NOX5 dapat memodulasi
digunakan untuk mengobati beberapa jenis kanker epitel manusia, termasuk aktivasi jalur PI3K / Akt pada sel kanker epitel. PI3K / Akt aktivasi jalur dapat
karsinoma ovarium, karsinoma paru-paru, kanker payudara dan kepala dan meningkatkan NF κ B aktivitas transkripsi dan mempromosikan peningkatan
karsinoma leher (26). Tion Kewenangan dari cisplatin dalam kombinasi dengan regulasi dari banyak protein anti-apoptosis, termasuk sel B limfoma ekstra besar,
obat kemoterapi lain telah terbukti efektif untuk pengobatan kanker epitel (1). survivin, inhibitor selular apoptosis protein (c-IAP) 1 dan c-IAP2 (36). Dengan
Namun demikian, resistensi cisplatin merupakan tantangan utama dalam konteks demikian, peningkatan kadar NOX5 dapat memungkinkan sel-sel kanker epitel
kemoterapi berbasis cisplatin (27). Keseimbangan antara masuknya dan tingkat untuk menahan apoptosis cisplatin-diinduksi dan memberikan manfaat
penghabisan cisplatin menentukan tingkat akumulasi cisplatin dalam sel. kelangsungan hidup selektif. Oleh karena itu, NOX5 mungkin menjadi sasaran
Cisplatin-tahan sel menunjukkan penurunan akumulasi cisplatin intraseluler berguna untuk meningkatkan kepekaan sel-sel kanker epitel untuk cisplatin.
karena penghabisan ditingkatkan dan mengurangi masuknya (28). Selanjutnya, Namun, untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, tidak ada inhibitor NOX5
cisplatin dapat aktif oleh makromolekul yang mengandung sulfur, termasuk khusus saat ini tersedia untuk penggunaan klinis (37).
glutation (GSH) dan thionein metallo- (29), dan tingkat diregulasi dari molekul-
molekul ini telah diamati dalam sel cisplatin-tahan tertentu (30). Kanker dapat
meminimalkan efek genotoksik cisplatin dengan meningkatkan kemampuan sel Ekspresi NOX5 diatur oleh faktor transkripsi, transduser sinyal dan
untuk menghapus adduct DNA cisplatin-diinduksi, yang mencegah cisplatin- aktivator transkripsi 5 (stat-5) (38). Agen kurkumin klinis disetujui telah
induced apoptosis (27). Sebelumnya, telah terungkap bahwa cisplatin-tahan sel diidentifikasi sebagai penekan efektif stat-5 (39), oleh karena itu
kanker pameran mengurangi ekspresi protein pro-apoptosis, Bax, yang mengarah penelitian ini menunjukkan bahwa kurkumin dapat menghambat
ke penghambatan cisplatin-dipicu apoptosis (29). Studi saat ini menunjukkan resistensi cisplatin NOX5-dimediasi. Mengingat ketersediaan hayati
bahwa paparan sel kanker dosis sub-letal cisplatin bisa mempromosikan yang rendah dan kelarutan miskin kurkumin, penelitian ini
perkembangan resistensi cisplatin. Selain itu, ditunjukkan bahwa jalur sinyal mengembangkan bentuk liposomal kurkumin untuk meningkatkan
dimediasi oleh ROS-pembangkit enzim NOX5 dapat melayani peran penting bioavailabilitas dalam model xenograft digunakan. Hasil menunjukkan
dalam proses ini. bahwa pengobatan dengan liposomal kurkumin menghambat ekspresi
NOX5 cisplatin-diinduksi dan meningkatkan sensitivitas sel kanker
resisten terhadap cisplatin. Aktivitas anti-kanker kurkumin telah diteliti
di sejumlah uji klinis dan kemanjurannya dan keamanan dalam
pengobatan kanker telah terdokumentasi dengan baik (40).
Sebelumnya, κ B signaling aktivitas jalur, tutup endonuklease 1
jalur sinyal ROS-diaktifkan memediasi resistensi cisplatin dalam berekspresi dan cyclin D1 ekspresi (17,41,42). Data saat ini menunjukkan
berbagai jenis kanker manusia. Disfungsi mitokondria akan meningkatkan bahwa menargetkan NOX5 mungkin merupakan mekanisme novel
kadar ROS. Selanjutnya, ini mengaktifkan eukariotik faktor inisiasi 2α (eIF2α) karya yang curcumin peka sel kanker epitel untuk cisplatin.
-activating faktor transkripsi 4 jalur dan meregulasi tingkat lular intracel-
GSH, yang mengakibatkan resistensi cisplatin (31). Selain itu, ROS
mempromosikan aktivasi telangiectasia ataksia dan Rad3 terkait protein-
pos pemeriksaan kinase 1 jalur, yang mengakibatkan peningkatan Kesimpulannya, penelitian ini mengungkapkan bahwa NOX5 yang / ROS /
kerusakan DNA respon dan resistensi cisplatin (32). ROS terutama Akt sumbu dikaitkan dengan resistensi cisplatin diperoleh di sel kanker epitel
dihasilkan dalam sel oleh mito- chondrial rantai transpor elektron dan manusia. Penggunaan kurkumin menargetkan sumbu ini bisa peka sel kanker
enzim NOX (33). Meskipun ROS diproduksi di mitokondria dapat cisplatin-resisten terhadap pengobatan cisplatin baik dalam in vitro saluran
berkontribusi seluler
2138 ONCOLOGY SURAT 18: 2132-2139, 2019

4. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, Fu KK, Cooper J, Vuong T, Forastiere AA,


Model dan dalam in vivo Model xenograft. Selanjutnya gation investigasi
Adams G, Sakr WA, Schuller DE dan Ensley JF: kemoradioterapi vs
diperlukan untuk menguji keampuhan kurkumin sebagai pengobatan
radioterapi pada pasien kanker nasofaring lanjut: Tahap III acak studi
untuk mengatasi resistensi cisplatin dalam pengaturan klinis. antarkelompok
0099. J Clin Oncol 16: 1310-1317, 1998.
5. Liu RY, Dong Z, Liu J, Yin JY, Zhou L, Wu X, Yang Y, Mo W, Huang W, Khoo
SK, et al: Peran eIF3a dalam mengatur sensitivitas cisplatin dan
Ucapan Terima Kasih mengendalikan translasi perbaikan eksisi nukleotida karsinoma nasofaring.
Onkogen 30: 4814-4823,
2011.
Tak dapat diterapkan.
6. Liu Z, Liu J, Li L, Nie D, Tao Q, Wu J, Fan J, Lin C, Zhao S dan Ju D:
Penghambatan autophagy potensial efek antitumor dari nedaplatin di sel
pendanaan karsinoma nasofaring cisplatin-tahan. PLoS One 10: e0135236 2015.

7. Stewart DJ: Mekanisme resistensi terhadap cisplatin dan platin carbo-. Crit Rev
Studi saat ini didukung oleh Kesehatan dan Dana Penelitian Medis (hibah Oncol Hematol 63: 12-31, 2007.
nos 12.133.541 dan 03.143.326.) Dan SK Yee Medis Yayasan Hibah dan 8. de Sá SMP PL, Camara DAD, Porcacchia AS, Fonseca PMM, Jorge SD, Araldi
Pendanaan Benih Penelitian Dasar (The University of Hong Kong; RP dan Ferreira AK: Peran ROS di heterogenitas kanker dan terapi. Oxid Med
Sel Longev 2017:
memberikan nos 201.511.159.256, 201.611.159.282 dan 201.611.159.279.). 2467940, 2017.
9. Bedard K dan Krause KH: The NOX keluarga ROS-menghasilkan oksidase
Ketersediaan data dan bahan NADPH: Fisiologi dan patofisiologi. Physiol Rev 87: 245-313, 2007.

10. Takac saya, Schröder K dan Brandes RP: The Nox keluarga oksidase NADPH: Teman
Dataset yang digunakan dan / atau dianalisis selama penelitian ini tersedia dari atau lawan dari sistem vaskular? Curr Hypertens Rep 14: 70-78, 2012.
penulis yang sesuai pada permintaan yang masuk akal.
11. Kim HJ, Lee JH, Kim SJ, Oh GS, Bulan HD, Kwon KB, Taman C, Taman BH, Lee HK,
Chung SY, et al: Peran NADPH oksidase di cisplatin-diinduksi reaktif generasi
kontribusi penulis spesies oksigen dan ototoksisitas. J Neurosci 30: 3933-3946, 2010.

12. Rybak LP, Mukherjea D, Jajoo S dan Ramkumar V: ototoksisitas Cisplatin dan
TSW dan WG dikandung penelitian dan merancang KASIH pengalaman-. SC perlindungan: Studi klinis dan eksperimental. Tohoku J Exp Med 219: 177-186,
2009.
dan MJZ melakukan percobaan dan diperoleh data. TSW, WG dan JYWC
13. Amon HP dan Wahl MA: Farmakologi dari Curcuma longa. Planta Med 57:
dianalisis dan menafsirkan data. TSW, WG dan SC disusun naskah. JYWC 1-7, 1991.
criti- Cally direvisi naskah. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah 14. Sun J, Chen F, Braun C, Zhou YQ, Rittner H, Tian YK, Cai XY dan Ye DW: Peran
curcumin dalam pengelolaan nyeri patologis. Phytomedicine 48:
akhir.
129-140, 2018.
15. sreekanth CN, Bava SV, Sreekumar E dan Anto RJ: bukti-bukti Molekuler
untuk keberhasilan chemosensitizing dari liposomal kurkumin di paclitaxel
kemoterapi pada model tikus kanker serviks. Onkogen 30: 3139-3152, 2011.
persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
16. Vinod BS, Antony J, Nair HH, Puliyappadamba VT, Saikia M, Narayanan SS, Bevin A
dan Anto RJ: evaluasi mekanistik dari peristiwa signaling yang mengatur curcumin-
Semua hewan percobaan dilakukan sesuai dengan pedoman kelembagaan dan dimediasi tization chemosensi- sel kanker payudara untuk 5-fluorouracil. Sel
Kematian Dis 4: E505, 2013.
telah disetujui oleh Komite Kelembagaan tentang Penggunaan Hidup hewan
dalam Pengajaran dan Penelitian (protokol tidak ada. 3474-14) di Laboratorium 17. Duarte VM, Han E, Veena MS, Salvado A, Suh JD, Liang LJ, Faull KF, Srivatsan ES dan Wang
Hewan, Departemen Bedah, Universitas Hong Kong. MB: Curcumin meningkatkan efek dari cisplatin di penindasan kepala dan leher
karsinoma sel skuamosa melalui penghambatan IKKβ protein NF κ B jalur. Mol Kanker
Ther 9: 2665-2675, 2010.

18. Glaser R, Zhang HY, Yao KT, Zhu HC, Wang FX, Li GY, Wen DS dan Li YP: Dua
persetujuan pasien untuk publikasi
sel tumor epitel (HNE-1 dan mengasah-1) secara laten terinfeksi virus Epstein-
Barr yang berasal dari karsinoma nasofaring. Proc Natl Acad Sci USA 86:
Tak dapat diterapkan. 9524-9528, 1989.

19. Kuat MJ, Baddoo M, Nanbo A, Xu M, Puetter A dan Lin Z: Komprehensif


kepentingan yang bersaing analisis RNA sequencing tinggi-throughput mengungkapkan kontaminasi
beberapa baris sel karsinoma nasofaring dengan genom sel HeLa. J Virol
88: 10.696-10.704,
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.
2014.
20. Livak KJ dan Schmittgen TD: Analisis gen expression Data sion relatif
menggunakan real-time PCR kuantitatif dan metode 2 (-Delta Delta C (T)).
Referensi
Metode 25: 402-408, 2001.
21. Wang D, Veena MS, Stevenson K, Tang C, Ho B, Suh JD, Duarte VM, Faull
1. Dasari S dan Tchounwou PB: Cisplatin dalam terapi kanker: mekanisme KF, Mehta K, Srivatsan ES dan Wang MB: Liposom-enkapsulasi kurkumin
molekuler tindakan. Eur J Pharmacol 740: 364-378, menekan pertumbuhan kepala dan leher sel skuamosa karsinoma in vitro
2014. dan di xenografts melalui penghambatan faktor nuklir kappaB oleh jalur
2. Lin JC, Jan JS, Hsu CY, Liang WM, Jiang RS dan Wang WY: Tahap III studi Akt-independen. Clin Kanker Res 14: 6228-6236, 2008.
kemoradioterapi bersamaan dibandingkan terapi radio-sendiri untuk karsinoma
nasofaring canggih: efek positif pada keseluruhan dan kelangsungan hidup
22. Spitkovsky D, Schulze A, Boye B dan Jansen-Durr P: Down-regulasi cyclin A
ekspresi gen pada stres genotoksik berkorelasi dengan berkurang
bebas perkembangan. J Clin Oncol 21: 631-637, 2003.
pengikatan E2F bebas untuk promotor. Pertumbuhan sel Berbeda 8:
699-710 1997.
3. Trimbos JB, Vergote saya, Bolis G, Vermorken JB, Mangioni C, Madronal C,
23. Matsumoto Y, Takano H dan Fojo T: adaptasi Seluler paparan obat: Evolusi
Franchi M, Tateo S, Zanetta G, Scarfone G, et al:
fenotip yang resistan terhadap obat. Kanker Res 57: 5086-5092, 1997.
Dampak ajuvan kemoterapi dan pementasan bedah di tahap awal ovarium
karsinoma: Organisasi Eropa untuk Riset dan Perawatan Kanker-kemoterapi
24. Galluzzi L, Senovilla L, Vitale saya, Michels J, Martins I, Kepp O, Castedo M
adjuvan dalam sidang ovarium Neoplasma. J Natl Cancer Inst 95: 113-125, dan Kroemer G: mekanisme molekuler resistensi cisplatin. Onkogen 31:
2003. 1869-1883, 2012.
25. Chua BT, Gallego-Ortega D, Ramirez de Molina A, Ullrich A, lacal JC dan Downward
J: Peraturan Akt (ser473) phosphory- lation oleh kolin kinase dalam sel karsinoma
payudara. Mol Kanker 8:
131 2009.
26. Basu A dan Kr ishnamur S-Mu: tanggapan lular Cel kerusakan DNA
Cisplatin-diinduksi. J Asam Nukleat 2010: 201.367,
2010.
27. Florea AM dan Büsselberg D: Cisplatin sebagai obat anti-tumor: Mekanisme Seluler aktivitas,
resistensi obat dan efek samping yang disebabkan. Kanker (Basel) 3:
1351-1371, 2011.
28. Balai MD, Okabe M, Shen DW, Liang XJ dan Gottesman MM: Peran akumulasi
selular dalam menentukan kepekaan terhadap kemoterapi berbasis platinum. Annu
Rev Pharmacol Toxicol 48: 495-535, 2008.

29. Kartalou M dan Essigmann JM: Mekanisme resistensi terhadap cisplatin. Mutat Res
478: 23-43, 2001.
30. Godwin AK, Meister A, O'Dwyer PJ, Huang CS, Hamilton TC dan Anderson ME: Tinggi
resistensi terhadap cisplatin di lini sel kanker ovarium manusia dikaitkan dengan
peningkatan yang ditandai dari sintesis tiona gluta-. Proc Natl Acad Sci USA 89: 3070-
3074, 1992.
31. Wang SF, Chen MS, Chou YC, Ueng YF, Yin PH, Yeh TS dan Lee HC:
Disfungsi mitokondria meningkatkan resistensi cisplatin pada sel kanker
lambung manusia melalui ROS-diaktifkan GCN2-eIF2α-ATF4-xCT jalur.
Oncotarget 7: 74.132-74.151,
2016.

42. Zou J, Zhu L, Jiang X, Wang Y, Wang Y, Wang X dan Chen B: Curcumin meningkatkan
sensitivitas sel kanker payudara untuk cisplatin dengan mengurangi ekspresi FEN1. Oncotarget
9: 11.268-11.278, 2018.

CHEN et al: KURKUMIN MENINGKATKAN SENSITIVITAS cisplatin DI KANKER 2139

35. Nogueira V dan Hay N: jalur molekuler: Reaktif homeostasis spesies


oksigen dalam sel-sel kanker dan implikasi untuk terapi kanker. Clin
Kanker Res 19: 4309-4314, 2013.
36. Yu M, Qi B, Xiaoxiang W, Xu J dan Liu X: baicalein meningkatkan sensitivitas
cisplatin dari A549 sel adenokarsinoma paru melalui PI3K / Akt / NF κ B jalur.
Biomed Pharmacother 90: 677-685,
2017.
37. Altenhöfer S, Radermacher KA, Kleikers PW, Wingler K dan Schmidt HH:
Evolusi NADPH oksidase inhibitor: Selektivitas dan mekanisme keterlibatan
sasaran. Antioxid Redoks Signal 23: 406-427, 2015.

38. Fulton DJR: Nox5 dan regulasi fungsi selular. Antioxid Redoks Signal 11:
2443-2452, 2009.
39. Blasius R, Reuter S, Henry E, Dicato M dan Diederich M: Curcumin mengatur
transduser sinyal dan aktivator transkripsi tion (STAT) ekspresi dalam sel
K562. Biochem Pharmacol 72: 1547-1554, 2006.

40. Prasad S, Tyagi AK dan Aggarwal BB: Perkembangan terakhir dalam pengiriman,
bioavailabilitas, penyerapan dan metabolisme kurkumin: Pigmen emas dari
rempah-rempah emas. Kanker Res Perlakukan 46: 2-18, 2014.

41. Baharuddin P, Satar N, Fakiruddin KS, Zakaria N, Lim MN, Yusoff NM, Zakaria Z dan Yahaya
BH: Curcumin meningkatkan kemanjuran cisplatin dengan menargetkan sel-sel induk
seperti kanker melalui p21 dan cyclin D1-dimediasi penghambatan sel
tumor di non-kecil sel kanker paru-paru sel. Oncol Rep 35: 13-25, 2016.
32. Meng Y, Chen CW, Yung MMH, Sun W, Sun J, Li Z, Li J, Li Z, Zhou W, Liu SS, et al: DUOXA1-dimediasi
produksi ROS mempromosikan resistensi cisplatin dengan mengaktifkan
ATR-Chk1 jalur pada kanker ovarium. Kanker Lett 428: 104-116, 2018.

33. Tong L, Chuang CC, Wu S dan Zuo L: spesies oksigen reaktif dalam terapi kanker
redoks. Kanker Lett 367: 18-25, 2015.
34. Skonieczna M, Hejmo T, Poterala-Hejmo A, Cieslar-Pobuda A dan Buldak RJ: NADPH
oksidase: Wawasan tions func- dipilih dan mekanisme tindakan pada kanker dan sel
batang. Oxid Med Sel Longev 2017: 9.420.539 2017.

Vous aimerez peut-être aussi