FAZER O CERTO DA PRIMEIRA VEZ

Boas Práticas de Fabricação

APLICAÇÃO NA PRÁTICA
 Linha do Tempo nas BoasPráticas

Criação
Pelapelo FDA do primeiro
constatação de problemas
guia de GMP;
OMS
referentes Decorrente
obriga aos da
à contaminações estados membros
cruzadas
intoxicação
freqüentes seguir Nasce
nacausada opor
fabricação
o conceito
roteiro de BPF ede Validação
de penicilina
elixires de sulfas
dietilbestrol o FDAcontendo Unificação
oficializa o primeiro dasPortaria
GMP da348/97
CEE pela Anvisa,
etilenoglicol
Guia em 1938
de Fabricação de Medicamentos “Boas Práticas de Fabricação
RDC 210/2003 pela ANVISA, “Boas
em 1967, nascendo assim asPráticas GMP de Fabricação de Cosméticos”
e Controle”,
Assembléia de saúde solicita aos seus a Indústria Farmacêutica
aplicada
membros o cumprimento das GMP
RDC 67/2007 pela ANVISA, “Boas Práticas de
Manipulação”, para a Farmácia Magistral.
 Importância das Boas Práticas de
Fabricação

• “As BPF são um conjunto de normas mínimas

para a fabricação de medicamentos. Esta
norma tem por objetivo enunciar os padrões
vigentes que devem ser observados pela
indústria, para a fabricação de medicamentos,
os quais devem satisfazer critérios de
qualidade estabelecidos”. (OPAS)
 Importância das Boas Práticas de
Fabricação

• “BPF de medicamentos é a parte da garantia

da qualidade que assegura que os produtos
sejam fabricados em conformidade e
controlados em relação aos padrões de
qualidade solicitados pelo registro sanitário do
produto. As BPF de medicamentos estão
relacionadas com os procedimentos de
fabricação e de controle da qualidade”. (CEE)
 Importância das Boas Práticas de
Fabricação

• As BPF envolvem(continuação)
a produção e o controle da
qualidade do produto - importantes para a obtenção
de medicamentos seguros, eficazes e confiáveis.
• Estabelecem o que deve ser feito para evitar que um
medicamento seja produzido sem a qualidade
requerida, mas não estabelecem o que deve ser feito,
permitindo manter o seu caráter de vigência apesar
dos avanços tecnológicos e científicos.
• Cada país pode, de acordo com os seus recursos,
adequar seus procedimentos para dar cumprimento
às exigências das Boas Práticas de Fabricação.
 Importância das Boas Práticas de
Fabricação

• BPF - objetivo principal

“Diminuir os riscos inerentes a toda produção
farmacêutica que não podem ser prevenidos
completamente mediante o controle do produto
acabado”
Esses riscos são do tipo:
Contaminação cruzada
Contaminação por partículas
Troca ou mistura de produto (rotulagem incorreta)
 Importância das Boas Práticas de
Fabricação

• Elementos ou fatores essenciais das

BPF:

• A - Mão de obra
- falta de conhecimentos
- capacitação inadequada
- negligência e apatia
- condições de trabalho inadequadas
- enfermidade
 Importância das Boas Práticas de
Fabricação

• B - Materiais
- variação da qualidade dos materiais enviados
por diferentes fornecedores
- variação de qualidade entre lotes de um mesmo
fornecedor
- variações de qualidade em um mesmo lote de
fornecedor
- materiais comprados com especificações
incompletas ou confusas
 Importância das Boas Práticas de
Fabricação

C - Maquinário
- variações de ajuste dos equipamentos
- uso inadequado dos equipamentos
- falta de manutenção
- limpeza deficiente

D - Meio ambiente
- limpeza deficiente
- exaustão inadequada
- controles ambientas inadequados
 Importância das Boas Práticas de
Fabricação
)

E - Métodos
- falta de procedimentos operacionais
padronizados
- procedimentos incorretos
- procedimentos inadequados
- negligência na observação dos procedimentos
 GARANTIA DA QUALIDADE

Conjunto de questões e ações planejadas e

sistemáticas que influem individual ou
coletivamente, na qualidade final do produto,
possibilitando sua utilização final.
• Amostragem;
• Controle de processo;
• Controle de qualidade;
• Calibração;
• Inspeção;
• Validação.
 Na implantação das Boas Práticas de
Fabricação, se idealiza todo o projeto tomando
por base:

Evitar misturas acidentais ;

Evitar contaminações/contaminações cruzadas;

Garantir rastreabilidade What? ( O que?)

Garantir a identidade e teor doWhy?
ativo(Por que?)

Treinamento Who? (Quem?)

Base 5W2H1S Where? (Onde?)
When? (Quando?)
How? (Como?)
How much? (Quanto?)
It’s Safe? (É seguro?)
Garantia do ativo:

Ar condicionado;

Umidade relativa;

Qualificação de fornecedores;

Qualidade dos equipamentos;

Estudos de estabilidade;

Programa de cosmetovigilância;

Análise de riscos;

Controle de almoxarifados,FIFO e FEFO ;

Controle de qualidade e em processo.
FIFO – Frist In, Frist Out FEFO – Frist Expired, Frist Out
(Primeiro que Entra, Primeiro que Sai) (Primeiro que Vence, Primeiro que Sai)
 Validação de Processos
A validação é a evidência documentada de que um
sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se
propõem de forma consistente e dentro das
especificações e atributos de qualidade
preestabelecidos.

Um processo que funciona por 10 anos está
validado?

Cálculo de capabilidade de processo é validação?

Todo equipamento é qualificável?

Toda planta pode ser qualificada?

Qualquer sistema é validável?
 Validação de Processos

Antes de se iniciar a implantação de um

programa de validação é fundamental:
HVAC

Adequação da planta às BPF; "Heating, Ventilation and Air
Conditioning"

Sistema de HVAC adequado; "Calefação, Ventilação e
CEP – Controle
Estatístico de Processo Ar Condicionado".

Programa de manutenção e calibração;

CEP- e capabilidade de processos;

Revisão de todos os métodos analíticos;

Adequação da documentação e programa de
limpeza.
 Validação de Processos

Tipos de Validação:

Retrospectiva;

Prospectiva;

Concorrente.
Precede a validação do processo:

Qualificação de fornecedores ;

Preparação do PMV;

IQ e OQ.

Metodologias analíticas e Limpeza.
 Validação de Processos
Verificar a adequação do local de fabricação
ao projeto e às BPFv;
Nesta investigação deve se observar:

Características dos materiais de construção
do local e adequação à atividade.

Checar o sistema de HVAC - classificação
ambiental em repouso;

Placas indicativas, EPC, e rede elétrica,
tipos de serviços e sua classificação;

Documentos necessários; dados sobre a
construção, serviços e manutenção dos
mesmos. Logbook de área.
 Validação de Processos

Qualificação operacional: Checar todos os

equipamentos da fábrica (apoio,
fabricação e do local de fabricação);

Qualificação de instalação;

Qualificação operacional;

Qualificação de performance.

Descrição do sistema (QI);

Objetivo do sistema (QI);
 Validação de Processos

Validação retrospectiva –
Capabilidade do processo: Determina prioridades
em termos de validação.
Processo sob controle estatístico: As variações
verificadas são atribuídas à causas comuns
apenas.
Causas Comuns: São observadas em todas as
corridas do processo. São aleatórias;
Causas especiais: Provocam variações apenas
em parte do processo; são intermitentes,
instáveis, e imprevisíveis.
Devem ser identificadas e eliminadas.
 Validação de Processos

A capabilidade é determinada pela capacidade

do processo fabricar o produto desejado dentro
dos atributos de qualidade estabelecidos para o
mesmo.
Se escolhe as prioridades para ajuste, validação
retrospectiva e validação concorrente.
 Validação concorrente

Preparar o diagrama de processo com as

variáveis possíveis para cada operação unitária;

Preparar fluxograma de processo;

Determinar os pontos críticos e limites de
especificação;

Acompanhar cada passo do processo;

Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;

3 lotes consecutivos e dentro das especificações;

O processo se inicia na pesagem e finaliza na
embalagem secundária.
 Validação retrospectiva

Escolha do produto:

Processo estável e robusto;

Sem alteração por um período de tempo longo;

20 lotes consecutivos (arbitrário);

Sem alteração de excipientes ou ativos;

Sem alteração de equipamentos;

Processo de fabricação.
A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção
é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos
fatos).
 Validação de Processos

Documentação:
Manual de Gestão da Qualidade ;
Plano mestre de validação (cronograma/agenda,
glossário, aprovações e responsabilidades,
descrição do sistema e como se vai conduzir o
processo/ amostragem);
Protocolos gerais:
Processo;
Equipamento;
Instalações;
Análise;
Limpeza.
Protocolos e relatórios específicos.
 VALIDAÇÃO PROSPECTIVA

Etapas iniciais:

Desenvolvimento da formulação;
Desenvolvimento do processo.

Desing do processo:

Preparar diagrama de processo; Matriz de
influências;

Procedimentos experimentais; Protocolos.

Caracterização:

Identificar as variáveis críticas para cada etapa;

Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;
 O Fluxo de Produção

Fornecedores de
Matérias Primas
Insumos
Depósito aprovados
de Insumos Produção

Fornecedores de
Embalagens

Produto

DPA Vendas Mercado Consumidor

 1- A entrada de Insumos na Empresa

Especificações
SUPRIMENTOS Negociação FORNECEDORES

Especificações

DESENVOLVIMENTO Rejeição

ALMOXARIFADO
Especificações
Aprovação

Amostras
CQ
 A Entrada de Insumos na Empresa

Harmonia entre :

Suprimentos

Desenvolvimento

Controle de Qualidade

Recebimento de Insumos

Transparência

Entre departamentos

Entre empresa e fornecedores

Avaliação de fornecedores
 O processamento

ALMOXARIFADO
DESENVOLVIMENTO
Insumos
POP´s
Especificações
PRODUÇÃO
CQ

Análise
Orientação
Sim para ajustes
Aprovado ? ou descarte

Não
 A Venda e o Armazenamento no Cliente

Procedimentos de
armazenamento e
manuseio
DESENVOLVIMENTO Vendas
Procedimentos de
armazenamento e
manuseio
Produto
DPA Cliente
Avarias
 A compra e a Reação do Consumidor
Resposta

CONSUMIDOR SAC
Reclamações
Elogios

Reclamações
amostras
Laudos
Informações
de produtos

CQ DESENVOLVIMENTO
 A Função do Almoxarifado de Insumos

O espaço físico do almoxarifado de insumos deve
ser projetado para comportar de forma organizada
e com possibilidade de movimentação adequada o
volume de insumos utilizados pela empresa

Deve dispor de área para segregação de produtos
em análise e para produtos reprovados que
aguardam devolução

Deve ser organizado e dispor de documentação
de movimentação dos materiais , apropriada para
informações de rastreabilidade
Metodologia analítica para matérias primas

Indicar nome do insumo, número do método,

número de páginas e revisão

Objetivo

Materiais

Equipamentos

Reagentes
 PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS PADRÃO

Devem ser escritos para todos os produtos finais ou intermediários
produzidos pela empresa

Devem conter:

Nome e código do produto

Número da especificação correspondente

Data de implantação e número de páginas e número da revisão

Todas as operações a serem realizadas:

Adição de matérias primas – como , em que equipamento,
quantidade

Agitação – velocidade(RPM) , Tempo

Retirada de amostras para CQ – como , quantidades

O que fazer em caso de aprovação do lote – transferir , filtrar , envasar..

O que fazer em caso de reprovação do lote – corrigir , como corrigir ...
Relatórios de testes de estabilidade acelerada de produtos

Fórmula do produto testado

Condições de teste

Resultados de análises físico-químicas iniciais e finais

Conclusões.
 Procedimentos para a correção de lotes fora de
especificação

Documento separado ou contido no POP de fabricação :

O que corrigir

Como corrigir

Até que limite de desvio da especificação o produto poderá
ser corrigido

Quais análises deverão ser realizadas após a correção
Procedimentos para descarte de lotes fora de especificação

Deverão ser detalhados quanto a :

Como descartar os produtos ( destruir, diluir em outros lotes,

etc.)

Cuidados com segurança e meio ambiente.

 Procedimentos para a limpeza e desinfecção de
equipamentos e linhas de envase de produtos

Análises microbiológicas – avaliação de contaminação por bactérias

e fungos
Deve-se estabelecer um procedimento de coleta de amostras e de análise
microbiológica , com freqüência pré-determinada e com ações preventivas e
corretivas recomendadas.

Pontos de controle

Depósitos de água

Reatores

Tanques de armazenamento

Linhas de envase

Produto acabado
Procedimentos para a limpeza e desinfecção de
equipamentos e linhas de envase de produtos

Análises microbiológicas – avaliação de contaminação por bactérias

e fungos

Procedimento de coleta de amostras para análises microbiológicas
prevendo :

Pontos de coleta

Freqüência

Como amostrar

Cuidados para evitar contaminação de amostras

Deve existir especificação de quantidade máxima de
microorganismos permitidos em cada um dos pontos de amostragem e

Procedimentos para a limpeza e desinfecção dos equipamentos ,
caso contaminados , como também

Procedimentos para ajustes ou descarte de lotes contaminados
 Procedimentos para a limpeza e desinfecção de
equipamentos e linhas de envase de produtos

Análises microbiológicas – avaliação de contaminação

por bactérias e fungos
Treinamento para :

Utilização adequada dos Kit´s

Interpretação de resultados

Amostragem correta
 Procedimentos para a limpeza e desinfecção de
equipamentos e linhas de envase de produtos

Esgotar o conteúdo dos reatores, tanques , tubulações,etc.

Incrustrações devem ser retiradas mecânicamente

Realizar enxague para eliminar resíduos

Informações a Marketing e a atendimento ao consumidor

Nome do produto

Finalidade do produto

Modo indicado de uso

Restrições de uso se houver (manchamento
de tecidos , desgaste de superfícies , onde não
se recomenda utilizar os produto , etc.)

Com que produtos pode ser misturado.

Com que produtos não deve ser misturado e
por que.
 Informações a Marketing e a atendimento ao consumidor

Eficiência do produto em relação aos produtos da concorrência ,

indicando resultados , quais os produtos testados e a identificação
do relatório de testes.

Cuidado, cada vez que decidirem realizar propaganda comparando

seu produto, direta ou indiretamente com a concorrência .

Certifique-se de ter relatórios técnicos que comprovem o que está

sendo afirmado.

Em casos extremos , em que se preveja uma forte reação da

concorrência é adequado ter comprovação por laboratórios externos
(IPT , por exemplo tem laboratórios que se dedicam a testes de
eficiência). O custo de retirar uma propaganda do ar é muito alto.
 Informações a Marketing e a atendimento ao consumidor

Composição do produto.

Avaliação quanto à periculosidade e toxicidade do

produto (feito por profissional habilitado).

Telefone(s) de centro(s) de Toxicologia que tenha(m)

informações sobre o produto.

Cuidados necessários durante o manuseio e a

armazenagem do produto.
 A Função Controle de Qualidade
Exemplos de procedimentos necessários :

Procedimentos para a reprovação de lotes

Preenchimento de fichas de análise de produtos

Procedimentos para a correção de lotes de
produtos

Procedimentos para a calibração de
equipamentos

Procedimentos para a validação de métodos
analíticos
 A Função Controle de Qualidade

Calibração de equipamentos

Todos os equipamentos utilizados deverão ter
procedimento de calibração descrito, contemplando
freqüência e modo de calibração

Resultados de calibração deverão ser
documentados

Recomenda-se manter a ficha de calibração junto
ao equipamento , para facilitar a consulta
 Validação de métodos analíticos

Deve ser realizada antes de utilizar o método em

CQ

Determina a exatidão e a precisão do método

Deve ser realizada para cada faixa de
concentração analisada

Deve ser realizada cada vez que ocorrer
mudanças em formulações
 Validação de métodos analíticos

Exatidão – Quão próximo um resultado fica do

valor esperado

Precisão – Reprodutibilidade de diversas
medidas. Usualmente é descrito pelo desvio
padrão , erro padrão ou intervalo de confiança.

Boa Exatidão Má Exatidão Boa Exatidão

Má Precisão Boa Precisão Boa Precisão
 A Função Controle de Qualidade

Laudo de aprovação/Rejeição de insumos

É um dos documentos mais importantes no
atendimento às Boas práticas de fabricação e controle.

Pode ser apenas um carimbo de aprovado na ficha do
produto encaminhada pelo almoxarifado,pode ser
aprovação eletrônica, etc.

O importante é que no Manual de Boas Práticas de
Fabricação da Empresa a maneira escolhida deve
constar , de forma clara.
 A Função de Produção
Manutenção e calibração de equipamentos

Todos os equipamentos utilizados deverão ter
procedimento de calibração descrito, contemplando
freqüência e modo de calibração

Resultados de calibração deverão ser
documentados

Recomenda-se manter a ficha de calibração junto
ao equipamento , para facilitar a consulta
 A Função de Produção
Limpeza dos equipamentos

Deve-se proceder à limpeza do equipamento após
a última produção de um determinado produto , quer
seja para uma parada , quer seja para a produção de
um outro produto
 A Função de Produção

O profissional de produção deverá estar atento ao

projeto de instalações de fabricação , certificando-
se que :
Equipamentos e linhas sejam construídos em
materiais não porosos
Tubulações de transferência de produtos sejam o
mais curtas possível e tenham o menor número de
curvas e mudanças de direção
Antes de bombas ou filtros existam flexíveis
providos de engates rápidos para facilitar a
limpeza
 A Função de Produção

Sempre que possível deve-se prever a utilização

da água de lavagem

Deve ser previsto um sistema adequado para
água de lavagem e envio para o sistema de
tratamento de efluentes , cuidando para que não
sejam misturados materiais incompatíveis (Ex.:
detergentes aniônicos e catiônicos ; hipoclorito de
sódio e amônia)