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LES TRENTE-SIX ANS DES GUANYLINS

Dr. Manassés Claudino Fonteles


Membre titulair du Siège 20 de l’Académie
Nationale de Médecine du Brésil

En 1979, alors que je travaillais avec le physiologiste américain Professeur. Julius


Cohen dans les recherches concernant le métabolisme rénal, il m’est venu en tête le suivant: les
intestins, du point de vue du transport des solutés, des substrats et des ions, n’était qu’un grand
néphron, présentant de nombreuses similitudes physiologiques avec l’absorption de ces
substances.

En laboratoire, nous étudiions l'utilisation des acides gras par les reins comme moyen
de fournir de l'ATP pour assurer l'énergie nécessaire au transport du sodium, celle-ci étant la
principale et la plus importante de ses fonctions.

Avec l’agent hormonal présent dans les intestins, notre laboratoire a testé des
guanylins dans les reins des rats, confirmant essentiellement les mêmes effets diurétiques et
ioniques dans le rein isolé. La question s’est alors posée: pourquoi un autre facteur natriurétique si
le PNA avait déjà été découvert en 1981 par DeBold? La recherche dans la littérature a montré
que dans les années 1960, des auteurs anglais avaient démontré la natriurèse après une
perfusion saline chez des chiens. Ils ont donc postulé l'existence d'un facteur III, ainsi appelé
responsable de la natriurèse du complément des deux facteurs déjà existants. Il a ensuite été
vérifié que l'ingestion de la même charge de sodium par voie intraveineuse produisait des effets
moins intenses, par opposition à l'ingestion orale, et le groupe de Carey a suggéré l'existence d'un
facteur diurétique intestinal, qui serait induit par NaCl à une concentration gastroentérique plus
élevée.

À la fin de l'année 1979, nous venions d'assister à une réunion à l'Université d'Oxford
intitulée: The Most Negleted Disease of Mankind - La maladie la plus négligée de l'humanité.
Parmi celles-ci figuraient des maladies diarrhéiques qui, depuis des années, ont tué de nombreux
enfants à Ceará, dans le Nord-Est du Brésil, avant même que ces enfants atteignent cinq ans.

Étaient présents à cette réunion à Oxford les principaux cliniciens et physiologistes tels
que le Dr Richard Guerrant et Ferid Murad (lauréat du prix Nobel) et le président de la Fondation
Rockfeller, Ken Warren. D'autres chercheurs d'Angleterre, de New York, de Boston, de Californie
et d'Atlanta étaient également présents.
Dans plusieurs scénarios, on a présenté des maladies dont la recherche de nouveaux
médicaments personne ne voulait financer, du fait qu’il s’agissait de pathologies de pays en
développement (pauvres).

Je suis revenu de cette réunion à Oxford, ravi de l'avalanche de nouvelles idées qui en
ont émergé.

De retour à New York, j'étais convaincu de faire quelque chose pour cette cause. J'ai
demandé à Julius Cohen si nous pouvions tester la toxine du choléra lors de ma prochaine
préparation de rein isolée, à laquelle il a nié péremptoirement s'il s'agissait d'une toxine
extrêmement dangereuse.

J'ai terminé mon travail postdoctoral et je suis rentré au Brésil. J'ai postulé pour un
professeur titulaire à l'Université Fédérale de Ceará et publié ma thèse dans l'American Journal of
Physiology en 1983.

Dans mon programme de recherche, l'idée d'étudier les toxines dans les reins était
toujours présente. Un jour, je reçois un jeune professeur de pharmacologie en tant qu'étudiant
diplômé, venant de sortir d'une résidence en maladies infectieuses. Dès nos premières rencontres,
nous avons défini que nous développerions sa thèse sur la base d’études rénales des toxines du
choléra et de E. coli. Le premier était disponible au laboratoire et pouvait facilement être obtenue
aux États-Unis. Le second n’était pas disponible sur le marché international et devait être isolé des
selles diarrhéiques d’enfants de la municipalité de Pacatuba, Ceará, puis extraits de la bactérie
cultivée in vitro pour obtenir la toxine STa. Encore aujourd'hui, nous avons en culture et congelé la
bactérie in natura qui s'est révélée être un grand producteur de la toxine.

Nous avons passé presque un an à travailler dur, car il fallait rassembler tout le
système cœur-poumon artificiel pour étudier les fonctions rénales in vitro.

Les premiers tests ont révélé que, malgré que les toxines soient sous forme impure, la
toxine E. coli, sous sa forme thermostable, favorisait la natriurèse, la caliurèse et la diurèse
profondes, entraînant des effets similaires à ceux décrits pour les réponses obtenues avec les
formes les plus impures, et ainsi prouvé que ce n'était pas une impureté. Cette bactérie est
également impliquée dans la diarrhée des voyageurs.

Ces résultats ont été présentés au XVIIIème Congrès de la Société Brésilienne de


Physiologie, qui a eu lieu du 17 au 20 septembre 1983 à Minas Gerais, et publié dans ses
Annales.
Après plusieurs essais d’isoler le ligand endogène, nous avons publié au Congrès
Mondial du Choléra et des Maladies Connexes un résumé détaillé dans lequel nous réaffirmons
l’idée d’un ligand endogène pour le récepteur, identifié plus tard sous le nom de guanylate cyclase
C (GC-C). En fait, cela se produirait en 1992, lorsque Mark Currie et ses collaborateurs ont isolé
des intestins des rats le Guanylin, qui avait une structure similaire à celle de la toxine d'E. coli. Peu
de temps auparavant, le groupe de recherche du professeur Forti, à Columbia, dans le Missouri,
avait démontré l’existence de récepteurs dans les reins de rats et d’opossums. Depuis lors, notre
groupe a été reconnu, grâce à des plusieurs contributions à l’étude du métabolisme du sel et du
système de transduction de signaux moléculaires, impliqués dans les effets de ces hormones.

En 1996, nous avons publié nos premiers résultats de la forme clonée de lysylguanylin,
présentant des résultats similaires à ceux de la toxine dans le rein perfusé. Plus tard, en 1998,
nous avons publié une étude approfondie sur le guanylin et sur l'uroguanylin dans Am. J.
Physiology. En 2006, nous en avons dévoilé les effets sur le canal potassique (maxi K) et les
avons publiés dans Can J. Physiology and Pharmacology. Nous disposions depuis d'une série de
travaux qui nous ont amenés à caractériser, en 2012, les effets sur le transport de Na et H (NHE3)
et, plus récemment, sur Hydrogen ATPase, en reliant pour la première fois les guanylines avec
l’équilibre acide basique.

D'autres résultats intéressants ont été obtenus plus récemment avec l'activité de ces
composés dans des corpora caverneux humains et animaux, produisant une relaxation de ces
tissus et induisant une érection du pénis, c'est-à-dire induisant un effet similaire au viagra, bien
que par d'autres mécanismes; l'uroguanylin (URG) produit toujours l'apoptose dans les cellules
néoplasiques en culture, généralement bloquée dans le cancer. Nous avons publié ses effets
moléculaires sur les cellules rénales isolées, démontrant son puissant effet inhibiteur sur la pompe
à sodium de manière dépendante de la voie mTORC2 / PKB / mTORC1 / S6K. La substance
semble être impliquée dans de nouveaux effets sur le cerveau où elle est capable d'induire la
satiété et peut s'avérer utile dans le traitement de l'obésité.

Cela a été catalysé par mon stage à la fin des années 1980, lorsque je travaillais à
Paris, à l'Institut Pasteur et à l'Institut Beaufour, où j'ai développé les premiers dosages des
précurseurs de cette hormone. Vive La France.
Fortaleza, 2019.

Prof. Dr. Manassés Claudino Fonteles

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