Plantilla del Estado del Arte

Author (s): S. Reis, P. Gazinska, J.H. Hipwell, T. Mertzanidou, K. Naidoo, N. Williams,

S. Pinder & D.J. Hawkes
Títle of paper: Automated Classification of Breast Cancer Stroma Maturity from
Histological Images
Journal: IEEE Transactions on Biomedical Engineering
Volume (issue): 64 – Issue 10
pag – pag (year): 2344-2352 (2017)

Problema que el autor desea resolver (0.5 página)

La evaluación histopatológica de una biopsia o muestra quirúrgica se considera el estándar

de oro para el diagnóstico de cáncer de mama, lo que permite confirmar la malignidad,
establecer la naturaleza del tumor y determinar la distribución y extensión de la enfermedad.
El carcinoma de mama invasivo (IBC) es la neoplasia maligna más común que afecta a las
mujeres en todo el mundo. Los carcinomas invasivos se subdividen morfológicamente de
acuerdo con sus patrones de crecimiento y grado de diferenciación, lo que a su vez indica
cuánto se parecen a las células epiteliales mamarias normales. El informe patológico de
rutina de IBC incluye la evaluación del tipo histológico y el grado. La mayoría (60% a 75%)
de los cánceres de seno invasivos se clasifican como ductal / sin tipo especial (NST),
mientras que el resto del subtipo (p. Ej., Lobular, tubular, mucinoso, etc.) muestran una
importancia pronóstica distinta, pero son menos comunes. El grado del tumor se basa en el
grado de diferenciación del tejido tumoral y se puede aplicar a todos los tipos de cáncer. Es
un puntaje compuesto, semicuantitativo de formación de túbulos, pleomorfismo nuclear /
atipia y actividad mitótica en el epitelio maligno. Un grado más alto implica un tumor más
agresivo, con peor pronóstico.

Importancia del problema (1 página)

El compartimento del estroma, es decir, el tejido mesenquimatoso que rodea el tumor, tiene
un papel importante en el control y la regulación de los procesos fisiológicos. Las regiones
del estroma se pueden caracterizar según su madurez. Para ciertos tipos de cáncer, a medida
que el tumor se desarrolla, su microambiente experimenta cambios dinámicos, como una
mayor producción de tejido fibroso (desmoplasia) con abundantes fibroblastos, lo que da
como resultado lo que se define como estroma inmaduro. Otros cánceres no inducen una
reacción desmoplástica. En estos casos, el estroma se compone principalmente de fibras de
colágeno maduras. La evaluación del estroma puede ser útil para el diagnóstico. Por ejemplo,
los cánceres tubulares en general pueden mostrar características similares a las lesiones
benignas, como las cicatrices radiales. Sin embargo, la presencia de estroma inmaduro que
rodea las estructuras tubulares es una característica útil para confirmar la malignidad. Otro
caso particular en el que los patólogos podrían evaluar el componente del estroma es al
determinar el tipo de cáncer. Por ejemplo, los cánceres lobulares normalmente no se
presentan con una reacción estromal. Ueno y col. estableció una categorización histológica
del estroma fibrótico para reflejar su comportamiento biológico en el cáncer rectal avanzado.
Clasificaron el tejido estromal en tres categorías: maduro, intermedio e inmaduro. Su análisis
de las regiones del estroma de un conjunto de datos de 862 pacientes encontró que las tasas
de supervivencia de cinco y diez años fueron más pobres en el grupo con estroma inmaduro
y mejor en aquellos con estroma maduro. Otros autores usan el término estroma "reactivo"
para describir áreas estromales enriquecidas con fibroblastos y miofibroblastos dentro del
compartimento tumoral.

Estado del arte que hace el autor (0.5 página)

La evidencia reciente ha demostrado que el microambiente tumoral desempeña un papel

crucial en la regulación de la progresión tumoral por diferentes mecanismos, como la
supresión de la respuesta inmune y la remodelación de la matriz extracelular (MEC). En
particular, se ha demostrado que la remodelación de las fibras de colágeno en la interfaz del
tumor tumor afecta negativamente la supervivencia. Además, el aumento de la densidad del
estroma está directamente relacionado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama.
Se ha realizado una búsqueda continua para encontrar mejores biomarcadores basados en
imágenes que sean indicativos de enfermedad y se puedan usar para predecir el resultado del
paciente o estratificar a pacientes con cáncer de mama. Varios estudios genéticos han
revelado distintas firmas de expresión del gen estromal en el seno humano. También
encontraron que la expresión del estroma podría usarse para estratificar y predecir el
resultado de la enfermedad independientemente de otros factores pronósticos clínicos. Estas
observaciones sugieren que el estroma influye en la iniciación, crecimiento y progresión del
tumor. Con los recientes avances en histopatología digital, el análisis cuantitativo de las
imágenes de hematoxilina y eosina (H&E) ahora es factible. En consecuencia, ha habido
mucho interés en el desarrollo de métodos para la clasificación de tejidos (regiones malignas
versus regiones normales), segmentación de objetos (recuento de núcleos y mitosis) y
clasificación.
Motivación del autor (críticas del autor a otros trabajos) (0.5 página)

En los últimos años, ha habido un creciente interés en los cambios que ocurren en el
microambiente tumoral, en particular en el estroma, y su relación con la progresión del
cáncer. Beck y col. encontraron que los mejores predictores histológicos de supervivencia
del paciente no eran del carcinoma en sí, sino del tejido estromal adyacente. De 6642
características extraídas de secciones de microarrays teñidos con H&E (TMA) de carcinoma
de mama, once fueron predictivas de supervivencia a 5 años, siendo tres características
morfológicas del estroma. Sin embargo, no ha habido ninguna investigación específica sobre
la clasificación y cuantificación de diferentes tipos de estroma de seno y su valor pronóstico
en el cáncer de seno. Un estudio en profundidad de las características del estroma podría
revelar información útil sobre la progresión y el pronóstico del tumor.

Descripción del aporte del autor (2.5 - 3 páginas)

A. Pacientes y selección de ROI

Las imágenes utilizadas en este estudio se obtuvieron de casos en el Biobanco del Cáncer de
King's Health Partner. Se eligió un total de 55 diapositivas teñidas con H&E de una serie de
pacientes diagnosticados con IBC. Las secciones, teñidas según los protocolos estándar, se
escanearon utilizando un NanoZoomer 2.0-HT de Hamamatsu (Hamamatsu, Japón) con un
aumento objetivo de x20 con una resolución de 0,46 μm por píxel. Las regiones del estroma
se identificaron y se rastrearon manualmente en las imágenes digitalizadas. El número de
regiones anotadas por portaobjetos varió entre dos y cinco, dependiendo de la cantidad de
tejido de estroma en la muestra que estaba disponible para la clasificación (es decir, los
tumores ricos en estroma tienden a tener más regiones seleccionadas que los tumores pobres
en estroma, ver Apéndice). Las regiones del estroma elegidas fueron evaluadas por un
patólogo de mama experimentado (SEP) y un patólogo en formación (KN). Para ese
propósito, se diseñó una interfaz gráfica de usuario (GUI) de la siguiente manera: dos ROI
fueron emparejadas al azar y mostradas simultáneamente y clasificadas como maduras o
inmaduras por el observador. Esto se repitió hasta que cada ROI se mostró dos veces,
asegurando que no se repitiera ningún par de imágenes. Mostramos cada ROI dos veces para
evaluar el acuerdo intraobservador.
B. Criterios para la caracterización histológica del estroma del cáncer de mama
La figura 1 muestra dos ejemplos representativos de estroma maduro (a) e inmaduro (b). El
estroma del cáncer de mama se clasificó como maduro cuando se componía de fibras de
colágeno alargadas finas y altamente organizadas, normalmente siguiendo la misma
orientación con núcleos alargados y aplanados de fibrocitos envueltos en sus múltiples capas.
El estroma se clasificó como inmaduro cuando consistía en fibras orientadas aleatoriamente
rodeadas por una alta concentración de fibroblastos y exhibiendo regiones con edema. El
objetivo inicial de este experimento fue clasificar las regiones distintivas del estroma que
presentan las características explicadas anteriormente. Por lo tanto, las áreas que
comprenden altos niveles de células inflamatorias se excluyeron de este experimento.

C. Métodos
En la figura 2 se muestra un resumen esquemático del proceso de procesamiento de
imágenes. Evaluamos dos enfoques para extraer descriptores de textura del estroma: LBP de
escala simple y múltiple y la combinación de la respuesta de filtro de Líneas de luz (calculada
a partir de la clasificación de imagen BIF) con patrones binarios locales.
Antes de la extracción de características y para reducir la variación de las manchas en
diferentes ROI, las imágenes de H&E se normalizaron en color mediante el mapeo no lineal
de una imagen de origen a una imagen de destino mediante una representación derivada de
la deconvolución de color y luego se convirtió en luminancia en escala de grises mediante
cómputo en píxeles. de una combinación lineal de los canales rojo, verde y azul.
D. Clasificación
Usando el marco propuesto, se crearon dos conjuntos de vectores de características a partir
del conjunto original de regiones estromales de H&E utilizando enfoques de escala única y
múltiple. Se probó cada combinación de escalas, pero solo los mejores resultados obtenidos
para cada categoría después de la optimización del valor del parámetro se informan en la
siguiente sección. Los datos se dividieron en conjuntos de entrenamiento (70%) y prueba
(30%). La división en conjunto de entrenamiento y prueba se realizó a nivel del paciente
para evitar que el ROI del mismo paciente esté presente tanto en el conjunto de
entrenamiento como en el de prueba y, por lo tanto, se introdujera un sesgo en el clasificador.
De los 55 pacientes, 39 fueron incluidos en el conjunto de entrenamiento y 16 en el conjunto
de prueba. Se entrenó un clasificador de bosque aleatorio (RF) y se seleccionaron sus
parámetros óptimos mediante validación cruzada 10 veces del conjunto de entrenamiento.
El clasificador de RF previamente entrenado se usó para clasificar las imágenes del conjunto
de prueba. La salida del clasificador era una etiqueta binaria, con 1 para inmaduros y 0 para
maduros. Scikit-learn, se utilizó una biblioteca de código abierto para Python para este
propósito. El rendimiento de clasificación se evaluó mediante la comparación de la salida de
clasificadores con etiquetas de verdad básica creadas por el patólogo. Además, se realizaron
comparaciones cualitativas entre los enfoques de escala única y multiescala mediante el
porcentaje de imágenes clasificadas incorrectamente (utilizando la precisión de las métricas,
el recuerdo y la puntuación F1) y el área bajo la curva ROC.
Principal resultado (solo si hay validación) (0.5 página)

Presentamos resultados de una cohorte de 55 pacientes con análisis de 169 ROI.

El rendimiento de los clasificadores de RF de escala única y múltiple se evaluaron en el
conjunto de prueba de 52 (30% del total de datos disponibles) del ROI del estroma. De estas
imágenes, 15 (21%) representaban estroma maduro y 37 (9%) estroma inmaduro.
El primer experimento evaluó el rendimiento de nuestro método propuesto utilizando el
enfoque de escala única. Se probó la combinación de escalas (para el filtro de líneas de luz)
con varios vecindarios de LBP para encontrar qué combinación dio el mejor rendimiento.
En el segundo experimento, evaluamos un enfoque de múltiples escalas combinando
diferentes escalas de filtro de líneas de luz en varios vecindarios de LBP. La figura 6 presenta
las curvas ROC para los dos mejores clasificadores multiescala. Como en el primer
experimento, la combinación de líneas de luz con LBP produce el mejor rendimiento.
Nuestro enfoque multisecular logró una precisión de clasificación del 84%.

Colocar las referencias bibliográficas referenciadas en este informe (0.5 página)

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