ACTUALIZACIÓN

Inmunidad innata e inmunidad

adaptativa
E. Reyes Martín, A. Prieto Martín, D. Díaz Martín y M. Álvarez-Mon Soto
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Inmunidad innata Para que los componentes celulares y humorales del sistema inmune inicien una fase efectora es
- Inmunidad adaptativa necesario el reconocimiento. El conocimiento de los receptores clonotípicos de los linfocitos T y
- Sensores las células B, TCR y BCR respectivamente, ha ocupado gran parte de los esfuerzos de los investi-
gadores. Sin embargo, en los últimos años se ha prestado especial atención a los componentes
- PRR
celulares y moleculares de reconocimiento del sistema inmune innato, revolucionándose el papel
- TLR del sistema inmune innato a nivel del reconocimiento y su estrecha relación con el sistema inmune
- CLR adaptativo. En este trabajo revisamos los diferentes elementos en los que la inflamación se desa-
- DAMP rrolla: elementos inductores, sensores, mediadores, trasladadores, efectores y reguladores y anali-
zamos estos elementos en diferentes sistemas celulares como los monocitos/macrófagos, células
- PAMP
dendríticas, mastocitos, neutrófilos, células T y B, así como elementos moleculares como el com-
plemento.

Keywords: Abstract
- Innate immunity
Innate immunity and adaptive immunity
- Adaptive immunity
Recognition is required for cell and humoral components of the immune system to initiate an
- Sensors
effector phase. Understanding the clonotypic receptors of T lymphocytes and B cells (TCR and
- PRR BCR, respectively) has occupied much of the efforts of researchers. In recent years, however,
- TLR special attention has been focused on the cell and molecular components of recognition in the
- CLR innate immune system, revolutionising the role of the innate immune system at the level of
recognition and its close relationship with the adaptive immune system. In this study, we review the
- DAMP
various elements in which inflammation develops: inducer, sensory, mediator, translation, effector
- PAMP and regulatory elements. We analyse these elements in various cell systems such as monocytes/
macrophages, dendritic cells, mast cells, neutrophils and T and B cells, as well as molecular
elements such as the complement.

Introducción geno-específica o inmunidad adaptativa1. La respuesta inmu-

Desde un punto de vista clásico y en términos muy generales,
el sistema inmune puede ser dividido en dos brazos que son
responsables de la eliminación de las sustancias derivadas de
los patógenos y sustancias no patógenas. Se trata de la inmu-
nidad inmediata o innata y la inmunidad a largo plazo, antí-
nitaria innata y la adaptativa están estrechamente relacionadas.
Actualmente, el concepto se plantea como una visión más
fisiológica del reconocimiento, la regulación y su ejecución,
considerándose la respuesta del sistema inmunitario-infla-
matorio como global y coordinada. Tras la activación de las
células del sistema inmune innato se producen y liberan me-

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 INMUNIDAD INNATA E INMUNIDAD ADAPTATIVA

diadores inflamatorios y se incrementa la expresión de molé-
culas coestimuladoras y de adhesión que mediarán en la ac-
tivación del sistema inmune adaptativo1. El funcionamiento
del sistema inmune, en su conjunto, resulta en la inflama-
ción, local y/o sistémica, que en última instancia tiene como
objetivo restaurar la homeostasis. Existe una estrecha rela-
ción entre la inflamación y la homeostasis2. En este trabajo
revisamos los diferentes elementos en los que la inflamación
se desarrolla: elementos inductores, sensores, mediadores,
trasladadores, efectores y reguladores2,3 y analizamos estos
elementos en diferentes sistemas celulares (monocitos/ma-
crófagos, células dendríticas, mastocitos, neutrófilos, células
T y B) y moleculares (complemento).
Inmunidad innata frente a inmunidad
adquirida
Las respuestas adaptativas, adquiridas o específicas presentan
una serie de características que las diferencian de las respues-
tas inmunes innatas:
1. Las respuestas adaptativas se desarrollan tras una expo-
sición previa al agente infeccioso.
2. Son antígeno específicas, es decir, diferencian distintos
microorganismos y macromoléculas y son ejecutadas por cé-
lulas T y B con receptores antígeno específicos (TCR y BCR
respectivamente).
3. Son más lentas que las innatas pues requieren de una
expansión clonal de las células antígeno específicas (al menos
la primera vez que la respuesta se produce frente a un deter-
minado patógeno).
4. Son respuestas de una gran intensidad defensiva (mayor
en las respuestas secundarias que en las primarias) mucho ma-
yor que la de las respuestas innatas.
5. Las respuestas adaptativas
son las responsables de la genera-
ción de la memoria, esto quiere TLR2/1 TLR2/6 TLR4 TLR5
decir que la capacidad de reconoci-
miento específico y de respuesta se
intensifica y mantiene durante lar-
gos periodos de tiempo tras la pri-
mera exposición al antígeno4.
Reconocimiento
traumatismo o la presencia de material genético de microor-
ganismos (in)2,6. Para que este tipo de respuesta se inicie es
necesario el reconocimiento, es decir, este agente inductor
debe ser reconocido por sensores. Estos sensores son los de-
nominados genéricamente como PRR o receptores de reco-
nocimiento de patrones7. En el caso de que los PRR reco-
nozcan patrones moleculares asociados a patógenos se les
denomina PAMP8. Si lo que reconocen son otras señales de
peligro (in - out) entonces se les denomina DAMP o patrones
moleculares asociados a daño o peligro6 (fig. 1).
Los PRR son expresados en la membrana de numerosos
tipos celulares entre los que destacan los macrófagos y las cé-
lulas dendríticas, dos tipos de células presentadoras profesio-
nales de antígeno o APC. Los linfocitos T y células B también
expresan este tipo de sensores. Los PRR de membrana y en-
dosomales más importantes son los TLR (receptores tipo toll)
y los CLR o receptores lectina tipo c. Además, existen otros
PRR de localización intracelular como NOD-like que respon-
den a señales de peligro endógenas y exógenas9 y RIG-like
(RLR) que reconocen secuencias de RNA de virus7,10.
Los TLR, que se consideran como el principal sistema de
alarma del sistema inmune, se localizan en la superficie y en el
citoplasma de numerosos tipos celulares del sistema inmune
innato (neutrófilos, monocitos/macrófagos, células dendríti-
cas y mastocitos), del sistema inmune adaptativo (células T y
B), así como en otros tipo de células dotadas de cierta inmu-
nocompetencia (las células endoteliales, células epiteliales de
las mucosas e incluso los queratinocitos)11-13. En la actualidad
han sido identificados trece TLR, solo 10 en humanos
(TLR1 a TLR13) que tras su activación señalizan al núcleo
por vías dependientes o independientes (solo el TLR3 em-
plea TRIF) del adaptador MyD887,12. El TLR4 puede trans-
ducir la señal tanto por la vía dependiente de MyD88 como
Diferenciación Macrófagos M1 IL-15
monocitaria Macrófagos M1 IL-10
Actividad Antibacteriana Vit D
NOD1 antimicrobicida Antivírica IFNs
NOD2
RLRs
Diferenciación DC clásicas
de las DC DC inflamatorias

en el contexto de Diferenciación
Th1 IL-12, IL-16

la inmunidad innata de las células T

Th17 IL-1β, IL-23
Th2 IL-33
TLR3
TLR7
TLR8
TLR9

El sistema inmune innato es la pri- Interacción con células T

mera línea de defensa que inicia y
sirve de puente con el sistema in-
mune adaptativo5. En el contexto
de la respuesta inmune innata, los
elementos inductores son princi-
palmente los microorganismos o
agentes externos (out) pero debe-
mos considerar también a agentes
internos como el daño tisular, el
Activación
de las MC
Interacción con células B
Interacción con DC
Interacción con eosinófilos
Fig. 1. Receptores-sensores involucrados en el reconocimiento del sistema inmune innato. Los PRR están
situados en la membrana celular, en el citoplasma y en orgánulos intracitoplasmáticos para tener la capaci-
dad de reconocer distintos ligandos de los microorganismos (TLR, receptores NOD-like y RLR). El reconoci-
miento por estos tipos de receptores promueve la diferenciación de los monocitos, células dendríticas y
mastocitos, así como la interacción con células del sistema inmune adaptativo.

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

por la vía independiente indistintamente14. Este último TLR residentes y a los mastocitos) y promover la quimioatracción
reconoce el lipopolisacárido bacteriano o LPS de las bacte- y el reclutamiento leucocitario2. Ciertas citoquinas como la
rias Gram negativas con la ayuda del CD14, la proteína liga- IL-12 inducida tras señalización por los PRR pueden polari-
dora de LPS (LBP) y el MD2. Con todos estos TLR, nues- zar la respuesta de las células T CD4+ hacía Th1 o Th222.
tras células pueden reconocer componentes de las paredes Los metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas,
bacterianas (lípidos, carbohidratos y péptidos), ADN vírico, prostaciclinas, tromnboxanos y leucotrienos) además de in-
productos de los parásitos y hongos, matriz intracelular así ducir directamente efectos inflamatorios son capaces de po-
como DNA y RNA endógenos7,11,15. Se ha descrito que los tenciar el efecto de otros mediadores23.
TLR inducen la maduración de las células dendríticas, la
producción de citoquinas inflamatorias y por consiguiente
contribuyen al procesamiento antigénico16,17. El sistema de complemento
Los CLR tienen especificidad por los glicanos (estructu-
ras de manosa, antígenos de Lewis [X, A, B, Y], GlcNAc, El sistema de complemento es el más importante sistema de
GalNAc y betaglucanos)16,18. En este gran grupo de sensores la inmunidad innata, reconoce peligros, discrimina entre lo
encontramos al receptor para la manosa (MR), la langerina, propio y lo no propio y constituye el mejor conocido sistema de
DC-SIGN (CD209), dectina-1 y MGL. Mediante estos sen- reconocimiento no antígeno específico y de eliminación de microor-
sores, las células son capaces de reconocer virus (HIV, HCV, ganismos patógenos. Esta constituido por más de 30 proteínas
SARS, filovirus), bacterias (Helicobacter pylori, Mycobacteria plasmáticas, muchas de ellas proteasas, que son capaces de
tuberculosis, Probiotic lactobacilli y Neisseria meningitidis, y pla- activar en cascada enzimas proteolíticas2. El funcionamiento
telmintos (Schistoma mansoni) . Este reconocimiento supone
16
de este sistema, altamente controlado, supone el reconoci-
la internalización en lisosomas y el procesamiento antigénico miento y la eliminación de microorganismos, el aclaramiento
en moléculas de histocompatibilidad de clase II, con lo que de los inmunocomplejos y de las células apoptóticas. Dadas
se adquiere la capacidad de activar a linfocitos colaboradores sus diferentes vías de activación, el sistema de complemento
CD4+. Completando este escenario, ha sido documentado constituye un nexo entre el sistema inmune innato y el siste-
también que la endocitosis de estos sensores CLR facilita la ma inmune adaptativo.
presentación antigénica en clase I a los linfocitos CD8+19. Al igual que en el apartado anterior, el sistema de com-
Estas propiedades de los CLR modulan a su vez la señaliza- plemento es un sistema sensor de peligro exógeno y endó-
ción de los TLR20. Como hemos mencionado, la activación geno. Este sistema se activa por diferentes vías (clásica, de
celular mediada por el reconocimiento de patógenos por los las lectinas y alternativa)24 (fig. 2). En cada una de ellas, el
sensores TLR y CLR está clara-
mente relacionada con la presenta-
ción de antigénica restricta a los
linfocitos T16. Inmunocomplejos Polisacáridos Superficie de
Tras el reconocimiento a través con IgG o IgM, PCR Células apoptóticas los patógenos
de estos sensores, se inicia la fase fosfatidilserinas MBL y ficolinas
efectora celular que consiste en la
promoción de la activación de los Vía clásica Vía de las lectinas Vía alternativa
linfocitos CD4+ y CD8+ 17,19,21
y la C1q, C1r, C1s, C1-INH C4BP MBL, MASP1, C3, Factores B y D
secreción de mediadores inflamato- C4 y C2 Factor I – MASP2, C4 y C2
–
rios2,22. Estos mediadores son fun- C4A Ba
C3 convertasa
damentalmente citoquinas y meta- iC4b (C4b2a / C3bBb) – DAF y Factor H
bolitos del ácido araquidónico. Las C2b
citoquinas constituyen un conjunto
muy numeroso de mediadores con C4c+C4d C3 C3a C3aR
una gran variedad de actividades. iC3b C3b – Factor I
Las citoquinas se caracterizan por
C3c+C3dg
ser secretadas por muchos tipos ce-
Inflamación
lulares diferentes, de forma transi- C5 convertasa
– C5aR
toria, actuar a través de receptores, C3g+C3d (C4b2a3b / C3bBb3b)
por mostrar cierto solapamiento en
sus funciones, apareciendo siner- C5 C5a C5aR
C5L2
gias y antagonismos. Una citoquina
C5b
puede tener múltiples células dia- Proteína S CD59
na, siempre y cuando tenga recep- – –
tor para ella y provocar múltiples C5b6789 Lisis
acciones (pleiotropismo). Las cito-
quinas son capaces de activar a cé-
lulas residentes (fibroblastos, las Fig. 2. Esquema representativo de la activación del sistema de complemento. Los mastocitos expresan en sus
membranas citoplásmaticas CR3, CR4, C3Ra y C5Ra.
células endoteliales, los macrófagos

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elemento desencadenante es diferente, por lo que cubre un
amplio espectro de patógenos. La vía clásica se inicia por
el reconocimiento por C1q de inmunocomplejos con IgG
o IgM, proteína C reactiva o fosfatidilserina. La vía de las
lectinas se inicia por la presencia de estructuras polisacarí-
dicas de los microorganismos, células apoptóticas, lectina
ligadora de manosa (MBL) y las ficolinas. La vía alternati-
va se desencadena por la propia superficie de los patóge-
nos. El complemento actúa como un PRR soluble y su
excesiva o inapropiada regulación provoca daño tisular y
enfermedad2.
Las tres vías confluyen en la formación de la C3 conver-
tasa. Brevemente, tras la activación de la vía clásica y la de las
lectinas se produce la proteólisis de C4 y C2 en C4b y C2a
que formarán la C3 convertasa (C4bC2a). En la vía alterna-
tiva sin embargo, la hidrólisis espontánea o inducida de C3
genera trazas de C3b que reaccionará con el factor B y cuya
proteólisis será realizada por el factor D dando lugar a
C3bBb o la C3 convertasa de la vía alternativa. La C3 con-
vertasa hidroliza C3 y genera dos fragmentos, el C3b y el
C3a. El C3b se unirá de forma covalente a las membranas
celulares. La fase efectora del complemento supone la for-
mación de la C5 convertasa (C4bC2aC3b en la vía clásica y
la vía de las lectinas y C3bBb3b en la vía alternativa) que
convierte al C5 en C5b y C5a. El C5b induce el ensamblaje
de la maquinaria de ataque C5bC6C7C8 que polimeriza el
C9 y desencadenando la lisis celular. Tanto el C3a como el
C5a son potentes mediadores que estimularán los procesos
inflamatorios.
Existen diferentes receptores en la superficie de las célu-
las para los componentes del sistema de complemento:
CR1 o CD35
Se expresa en los neutrófilos, monocitos/macrófagos, eritro-
citos y células B. El CD35 muestra especificidad por C3b,
C4b e iC3b (C3b inactivado). Estimula la fagocitosis y el
trasporte de los inmunocomplejos por los eritrocitos.
CR2 o CD21
Presente en las células B formando parte del complejo BCR
como un correceptor. Interacciona con el C3b, con el iC3b y
los productos de la degradación del C3b (C3d y C3dg). Esta
molécula es empleada por el virus Epstein-Barr para intro-
ducirse en la célula B.
CR3, Mac o CD11b/CD18
Es un integrina. Las integrinas son proteínas heterodíme-
ras con capacidad de mediar en la adhesión celular. Esta
molécula está presente en los monocitos/macrófagos, neu-
trófilos, NK y células dendríticas. Es capaz de estimular la
fagocitosis y promover la adhesión, migración y reconoci-
miento de una gran variedad de moléculas de diferentes
patógenos.
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INMUNIDAD INNATA E INMUNIDAD ADAPTATIVA
CR4 o la integrina CD11c/CD18
Presente en los monocitos/macrófagos, neutrófilos y células
dendríticas estimula también la fagocitosis.
El C3a y el C5a son pequeños fragmentos proteicos de-
nominados también anafilotoxinas. Ambas moléculas actúan
a través de receptores TM7 asociados a proteínas G. Los re-
ceptores son el C3aR, el C5aR y el C5L2. La distribución de
estos receptores es muy amplia encontrándose en numerosos
tipos celulares como en células mieloides, células endotelia-
les, células epiteliales, células del músculo liso y células del
parénquima. C5aR está presente en la superficie de las célu-
las y C5L2 tiene una localización intracelular. La activación
de estos receptores por el C5a está poco entendida y se ha
sugerido que el C5aR trasmitiría una señal proinflamatoria,
mientras que el segundo receptor para el C5a, el C5L2, fun-
cionaría como un receptor “scavenger”.
Desde el punto de vista inflamatorio el C5a es más po-
tente que el C3a. La interacción del C3a con su receptor
C3aR causa contracción del músculo liso, incrementa la va-
sodilatación, y promueve la degranulación de los mastocitos
en los que incrementa la activación de los factores de trans-
cripción y su migración. El C5a desempeña otras muchas
funciones como la promoción de la fagocitosis y la actividad
microbicida en monocitos y neutrófilos, inducción de la ex-
presión de moléculas de membrana como el CD11b en neu-
trófilos, promoviendo la vasodilatación, incrementando la
trombogenicidad mediante la producción y liberación del
factor tisular en células endoteliales, en neutrófilos y mono-
citos y regula la migración de los mastocitos hacia los sitios
de infección. Este último aspecto establece una estrecha re-
lación entre la inflamación y la homeostasis2.
El sistema de complemento está altamente regulado. Las
moléculas que regulan la vía clásica son el C1-INH que actúa
a nivel del C1r y C1s, el factor I, una esterasa que inactiva al
C4b, el C4BP que es capaz de unirse al C4b y disociándolo
de la C3 convertasa, DAF o factor acelerador de la degrada-
ción que inhibe la unión del C4b y promueve la disociación
de la C3 y C5 convertasas. La vía de las lectinas está regulada
por el C1-INH. La vía alternativa está regulada por el DAF,
el factor I y el factor H. A su vez, la formación de la maqui-
naria de ataque C5b6789 puede regularse por la presencia de
la proteína S que se une a C5b67 y el CD59 que inhibe la
interacción entre C9 y el complejo C5b678.
Heterogeneidad celular en la población
de mastocitos. Papel de las células
mastocitoides en la respuesta inmune
innata y adaptativa
Los mastocitos (MC) son conocidos por ser las células efec-
toras en diferentes procesos de hipersensibilidad, en especial
la inmediata. En los últimos 10 años se les ha reconocido un
papel relevante tanto en la inmunidad innata como en la ad-
quirida: participan activamente en la inducción de tolerancia,
inmunosupresión e interaccionan con los linfocitos T y las
células B25,26.
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

TABLA 1
Mediadores implicados en los efectos fisiológicos de los mastocitos

Mediadores preformados Mediador Efectos fisiológicos

Aminas biogénicas
Proteoglicanos
Proteasas
Enzimas lisosomales
Otros
Mediadores Neo síntesis
Derivados de lípidos
Citoquinas
Quimioquinas
Factores de crecimiento
Especies microbicidas
Histamina Vasodilatación
5-hidroxitriptamina Regulación de los leucocitos, dolor y vasoconstricción
Heparina, heparinsulfato
Condroitin sulfato Remodelamiento tisular
Triptasa Inflamación, dolor, daño tisular
Quimasa Inflamación, dolor, daño tisular
MC-CPA/Carboxipeptidasa A Degradación encimática
Catepsina B, C, D, E, G, L Eliminación de patógenos, remodelación tisular
MCP5/6 Patogénesis del asma y otras enfermedades alérgicas
β-hexosaminidasa, β-glucuronidasa, β-galactosidasa, arilsulfatasa A Remodelación de la matriz extracelular
Óxido nitrico sintetasa Producción de óxido nítrico (NO)
Endotelina Sepsis
Kininas Inflamación, dolor, vasodilatación, efectos antiinflamatorios
LTB4, LTC4, PGD2, PAF Infamación, reclutamiento celular, adhesión endotelial, contracción
de las células del músculo liso y permeabilidad vascular
IL-1α, IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12,IL-13, IL-14, IL-15, Inflamación, proliferación y activación leucocitaria,
IL-16, IL-17, IL-18, MIF, TNFα, IFNα inmunorregulación
CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL16, CCL17, CCL19, Quimiotaxis de leucocitos
CCL20, CCL22, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL8, CXCL10, CX3CL
TGFβ, SCF, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, VEGF, NGFβ, LIF, bFGF Crecimiento de varios tipos celulares
Péptidos antimicrobicidas, NO, superoxido, ROS Eliminación de patógenos

TABLA 2 y FcγRIIa lo que les permite ser activados por la IgG28. Sin
Principales receptores presentes en los mastocitos embargo, los MC también expresan TLR (tabla 2 y fig. 3).
Receptores de membrana Miembros Este último sistema sensor puede ser activado por péptidos
FceR FcεRI
endógenos o microorganismos (Staphylococcus aureus) lo que
FcgR FcγRIa, FcγRII
provoca tras su activación, la muerte de la bacteria y la secre-
TLR TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, ción explosiva de C3a y C5a, neuropéptidos, VIP, SCF,
TLR9, TLR10 TNFα, triptasa, αMSH, IL-10 y TGFβ26 (tabla 2). Actual-
MHC Clase I y Clase II mente, el papel de los MC no se centra exclusivamente en las
Receptores de complemento CR1, CR2, CR3, CR4, CR5, C3aR, C5aR respuestas alérgicas, sino que se extiende a las respuestas
Receptores para citoquinas CD117, IL-1R, IL-3R, IL-10R, IL-12R,IFNγR, TGFβR frente a patógenos, procesos tumorales29, procesos inflama-
Receptores para quimioquinas CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CXCR1, CXCR2, torios no alérgicos30 o incluso en fenómenos autoinmunes31
CXCR3, CXCR4, CXCR6, CX3CR1
Receptores endógenos
(fig. 4).
Receptores de histamina H1/H2/H3/H4
Otros Endothelin-1, neurotensin, substance P, PGE2,
adenosine Interacción entre mastocitos y linfocitos T
Moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM, VLA4, CD226 (DNAM-1), Siglec8,
CD47, CD300a, CD72
Se ha descrito una estrecha relación entre los mastocitos y las
Molélulas coestimuladoras
Miembros de la familia TNF/TNFR CD40L, OX40L, 4-1BB, GITR, CD153, Fas, TRAIL-R
células T25. Los mastocitos expresan en su membrana molé-
Miembros de la familia B7 CD28, ICOSL, PD-L1, PD-L2
culas presentadoras de antígeno (MHC), coestimuladoras
Miembros de la familia TIM TIM1,TIM3
(CD80 y CD86) y de adhesión (CD54, CD49d/CD29,
Miembros de la familia Notch Notch1, Notch2
CD11a/CD18 y CD11b/CD18) que les permite migrar y la
capacidad de activar y/o estimular a las diferentes subpobla-
ciones de células T incluidas las Treg26,32.
Tras su activación mediante el sistema sensor de los
Los mastocitos pueden ser clasificados en MCTC, MCT y TLR, los mastocitos son capaces de secretar citoquinas entre
MCC en función de su contenido de proteinasas. Los MCTC las que destaca la IL-6 y el TNFα26,33. Es tal su capacidad de
contienen triptasa, quimasa, carboxipeptidasa y catepsina G- producción de TNFα, que son las mayores productoras en la
like. Los MTT contienen solamente triptasa27, y los MCC piel sana y en mayor medida, en condiciones patológicas
contienen quimasa y carboxipeptidasa. Los tres tipos de MC como la psoriasis o la dermatitis atópica, ambas patologías
contienen histamina26 (tabla 1). Su degranulación desde un con una gran componente inflamatoria26. Los mastocitos
punto de vista clásico es dependiente del crosslinking de las ejercen un efecto activador/coestimulador sobre las células T
IgE unidas en su superficie por los receptores FcεRI. Los mediante el receptor de membrana OX40, las moléculas de
MC presentes en la piel también expresan receptores FcγRI histocompatibilidad de clase I y de clase II, el TNFα soluble

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 INMUNIDAD INNATA E INMUNIDAD ADAPTATIVA

CD54, tienen la capacidad para migrar a los órganos linfoi-

des secundarios donde pueden mediar en el reclutamiento y
LTA Lipopolisacáridos Peptidoglicanos
Lipopéptidos activación de las células T35,36.

TLR1 TLR2 TLR4 TLR5 TLR6 Interacción entre mastocitos y células B

Las MC además de expresar CD80, CD86 y moléculas de
histocompatibilidad de clase I y II que les permitía interactuar
con las células T, expresan en su superficie CD40L33. Los MC
IL-5 IL-1β IL-1β son capaces de producir IL-4, IL-5 IL-6 e IL-1333. Este cono-
TNFα IL-5 TNFα cido contexto está claramente asociado a la coestimulación de
CCL1 TNFα las células B, apoyando la idea de la interacción entre estos dos
GM-CSF
LTB4 tipos celulares. Una demostración de esta interacción es la
dsRNA
LTC4 capacidad de secretar IgE en presencia de MC y en ausencia
ssRNA
de células T37. El cambio de isotipo hacía IgE se consigue en
CpG DNA ausencia de interacción entre las moléculas de membrana-
membrana pero mediada por exosomas33. La interacción entre
TLR3 TLR7 TLR9 MC y células B afecta a la activación de estas últimas.
Los MC son capaces de inhibir la muerte inducida de las
células B e incrementar la capacidad proliferativa de las célu-
las B novatas con lo que se promueve su activación33,38. Este
efecto se consigue mediante el contacto MC-B, con la inte-
IFNα ? IL-1β racción del sistema CD40L-CD40 y presencia de IL-6 en el
IFNβ IFNα microambiente. En esta situación, las células B adquieren
TNFα
el marcador CD138 característico de las células B plasmáti-
cas secretoras de IgA38.

Fig. 3. Ligandos, receptores y principales citoquinas inducidas en los masto-

citos. Los mastocitos tienen la capacidad de provocar respuestas alérgicas.
Sin embargo, la pléyade de citoquinas que son capaces de secretar las invo-
Interacción entre mastocitos y células
lucra en aspectos diferentes como células inflamatorias y antiinflamatorias. dendríticas
Como se ha visto en otros capítulos, la población de células
dendríticas está constituida por un grado considerable de he-
terogeneidad que complican el entendimiento de las interac-
Mastocitos
ciones con los diferentes tipos de mastocitos33. Las moléculas
secretadas por los MC pueden afectar a la capacidad de acti-
Fenotipo inmunosupresor Fenotipo proinflamatorio vación y migración de las DC33. La activación de los MC por
IL-10, TGFβ, receptor Histamina, quimasa, pro crosslinking de la IgE, provoca la migración desde los órganos
para la Vit D, receptor IL-1β, pro IL-18, TNFα, linfoides secundarios de las DC39, su maduración40 y la capa-
para histamina IL-4, IL-8, IFNγ
cidad de promover la respuesta proliferativa de los linfocitos
y la polarización de su respuesta hacía Th1 y Th1741. Las
Inmunosupresión Reclutamiento celular moléculas de membrana implicadas en la interacción entre
Inmunotolerancia Plasticidad Interacción con células T,
Interacción con Treg células B y otras APC
estos dos tipos celulares son el CD11aCD18/CD5433.
Migración a ganglios ? Migración a ganglios
linfáticos linfáticos
Interacción entre mastocitos y eosinófilos
Cáncer epitelial Dermatitis atópica
psoriasis
La interacción entre estos dos tipos celulares es ampliamen-
te conocida en el marco de la reacción alérgica tras la señali-
Fig. 4. Implicaciones patológicas de los mastocitos. Los mastocitos desem- zación por la IgE unida al FcεRI. Las MC y los eosinófilos
peñan un papel relevante tanto en la inmunidad innata como en la adquirida.
En esta última faceta participan activamente en la inducción de tolerancia, comparten localización en los tejidos e interaccionan en las
inmunosupresión e interaccionan con los linfocitos T y las células B. reacciones alérgicas agudas y crónicas33. Esta interacción ha
sido demostrada en otros procesos patológicos de diferentes
etiologías a) tumoral como el carcinoma gástrico29, b) infla-
y la IL-626,34. Esta interacción parece esencial en la promo- matoria como la gastritis crónica30 o c) autoinmune como la
ción inflamatoria en los tejidos26,32. Los mastocitos actúan enfermedad de Crohn31. Las moléculas de membrana impli-
por lo tanto como células presentadoras de antígeno y como cadas en la interacción entre estos dos tipos celulares son
tales, mediante las moléculas de adhesión, especialmente el CD226/CD112, CD48/2B4 y CD11aCD18/CD543.

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
Neutrófilos. Expresión de TLR
y funciones
Las células más abundantes del sistema inmune en el compar-
timento de sangre periférica son los neutrófilos (alrededor del
70%) y son producidos por la médula ósea a un ritmo de 108
células/minuto42. En contraste, los neutrófilos tienen una vida
media muy corta. Así, los neutrófilos son considerados como
las primeras células del sistema inmune innato que llegan a los
focos de infección iniciando una respuesta proinflamatoria y
antimicrobicida, es decir, constituyen “unidades de rápida in-
tervención”. Estas respuestas se inician mediante el reconoci-
miento de los patógenos por diferentes sensores entre los que
destacan los TLR extracelulares e intracelulares42,43.
Los TLR inducen la activación de los neutrófilos
La activación de los TLR por PAMP, la presencia de C5a,
péptidos bacterianos, virus y hongos regulan la expresión de
moléculas de adhesión y quimiorreceptores y promueven el
reclutamiento de los neutrófilos hacia los focos infecciosos43.
Helicobacter pylori activa TLR2 y TLR4 y el hongo Paracocci-
dioides brasiliensis up-regula la expresión de TLR2 y disminuye
la de TLR4. Este último también es afectado por la presencia
de ciertos virus como el RSV pero se sobreexpresa en los neu-
trófilos que infiltran el pulmón en pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC)42. Sin embargo, los
neutrófilos no responden a ligandos de TLR3 y TLR742.
Los neutrófilos se activan también por la presencia de
DAMP42. Entre ellos destacan las proteínas de choque térmi-
co o Hsp (en particular Hsp72), componentes de la matriz
extracelular como el ácido hialurónico y la heparin sulfato42.
Es interesante considerar que DAMP procedentes de la mi-
tocondria o MTD como el DNA mitocondrial son capaces
de activar a los TLR9. Esta disfunción mitocondrial está re-
lacionada con los primeros estadios del proceso apoptótico.
Su actividad efectora supone la secreción de péptidos con
actividad antimicrobiana, citoquinas (IL-6, IL-8, TNFα),
quimioquinas y la generación de especies reactivas de oxíge-
no (ERO o ROS) y especies reactivas de nitrógeno (SRN).
Los TLR inducen la supervivencia
de los neutrófilos
Una excesiva activación de estas células supone una intensi-
dad inflamatoria inadecuada y un daño tisular que puede
contribuir al desarrollo de numerosas patologías como la ar-
tritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, asma o
EPOC43. La muerte celular programada o apoptosis es cru-
cial limitando o finalizando el proceso inflamatorio.
Los efectos de los patógenos sobre la supervivencia de los
neutrófilos son conocidos. Estudios in vitro sugieren que
cambios en el microambiente producen señales que retrasan
o aceleran la apoptosis en los neutrófilos43. Los neutrófilos
expresan de forma constitutiva proteínas proapoptóticas
(Bax, Bid, Bak y Bad) y bajos niveles de proteínas antiapop-
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tóticas (Bcl-xL, A1 y Mcl-1). Los niveles de estas proteínas
están modulados por la presencia de LPS o TNFα43 y los
diferentes TLR (TLR8)42. Además, la presencia de citoqui-
nas como el GM-CSF incrementa los niveles de expresión de
TLR2 y TLR9 y su posterior activación ha sido implicada en
la supervivencia de los neutrófilos43.
Receptores de reconocimiento de las
células del sistema inmune adquirido
Los linfocitos T y las células B expresan en su superficie
TLR11-13. Sin embargo, estas células se caracterizan por la
presencia de receptores clonotípicos, el TCR y el BCR, que
reconocen específicamente antígenos.
El TCR es un complejo heterodimérico formado por dos
cadenas proteicas transmembrana tipo I que están unidas cova-
lentemente por un puente disulfuro. En el 95 % de los linfoci-
tos estas cadenas se denominan αβ. Existe una población mi-
noritaria en la que las cadenas del TCR se denominan γδ. Estas
últimas cadenas están codificadas por otros genes distintos de
los utilizados por la mayoría de los linfocitos T. Las dos cadenas
del TCR forman el lugar de reconocimiento del antígeno. Este
reconocimiento es MHC restricto, es decir, el antígeno debe
ser presentado por las moléculas de histocompatibilidad. El
heterodímero αβ está asociado al complejo multiproteico de-
nominado CD3 y constituido por las moléculas transmembra-
na γ, δ, ε y ζ que transducen al interior celular la señal de acti-
vación secundaria al reconocimiento antigénico4.
El BCR está formado por 4 cadenas, dos de mayor peso
molecular, o cadenas pesadas (H), idénticas en cada molécula,
y dos ligeras (L), también idénticas entre sí, unidas por puen-
tes disulfuro. La porción aminoterminal de las cadenas L y
H es variable, de tal manera que su secuencia de aminoácidos
es única en las Ig secretadas por las células derivadas de un
único linfocito B y diferente a la de los demás clones de cé-
lulas B del organismo. Cada monómero de Ig tiene por lo
tanto dos sitios de unión al Ag o Fab, idénticos, formados
cada uno de ellos por una cadena ligera y una pesada, cuya
secuencia aminoacídica es única, diferente a la del resto de
las Ig. Sin embargo, todas las Ig secretadas por las células de
un mismo clon de células B son idénticas en su región varia-
ble. El resto de la molécula (Fc) se denomina región constan-
te y es idéntica en todas las Ig de un mismo isotipo4.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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