CATEDRA: Fisiología Patológica produce en diferentes sitios sin presentar variación, desencadenando la

FECHA: 7 de marzo 2013 (jueves) misma respuesta independientemente de la causa.

TEMA: Inflamación (continuación)
Tiene como finalidad de la destrucción o aislamiento del agente que ha
DOCENTE: Dr. Carlo Vercosa
producido el daño y posteriormente la restauración y reparación de los
ESCUDERIA: Podocitos
tejidos.
REDACTOR: Rhayza Daray Contreras Cárdenas
La reacción inflamatoria tiene dos fases:

1.- Fase vascular

2.- Fase celular
Puntos clave: La fase vascular comprende la vasoconstricción que es esencialmente
miotáctica (es un reflejo) pero también esta mediada por
 La inflamación se localiza en el tejido conectivo y vasoconstrictores como la serotonina y la endotelina 1.
es de tipo estereotipada.
 El NO sintetizado por la vía INOS es el que tiene La fase de vasodilatación esta mediada inicialmente por la histamina,
importancia en la inflamación luego por la prostaciclina y finalmente por el oxido nítrico.
 La activación del macrófago depende del IF y de
la IL12
El oxido nítrico (NO) se sintetiza por medio de tres vías, por tres enzimas
 La PGE2 es inductor indirecto de la fiebre
que reciben la denominación de Nitrooxisintasas (NOS).
 El LTE4 es el más potente en cuanto a alteración
de la permeabilidad vascular ENOS - BENOS – INOS. Significado:
 Como médicos sepan administrar de manera
adecuada los anti-inflamatorios E (endotelial), B (cerebral, ingles Brain) e I (inflamación)
La inflamación es una reacción ante un agente físico, químico o
biológico, entre los agentes biológicos tenemos: virus, bacterias,
parásito o un hongo. Además puede ser una reacción inmunológica ante
“Una enzima es una proteína que acelera la velocidad de una
una célula tumoral.
reacción”

El proceso de la inflamación se da en el tejido conectivo y tiene la

Existen dos tipos de enzimas:
característica de ser una reacción estereotipada, es decir, que se
Constitutivas siempre están presente y no dependen de la
cantidad de sustrato, como la glucosintasa, quien siempre está
presente así la glucemia este alta o baja.
Inductivas dependen de la concentración de sustrato y solo se
hacen presentes cuando hay alta cantidad de sustrato disponible
como por ejemplo la hexoquinasa, esta encima no se encuentra
cuando los valores de glicemia están por debajo de 200mg/dl, el
hígado produce esta enzima cuando se excede este valor.
La vía del ENOS (tipo constitutiva) se da en las células endoteliales,
produce NO que principalmente produce vasodilatación, y por ello es
que regula el tono vascular y a su vez el flujo vascular, junto con su
antagonista homeostásico, la endotelina.
La vía del BNOS (tipo constitutiva), regula el cerebro, exactamente
modula la transmisión neuronal, para que exista una sincronización,
para que los neurotransmisores no se liberen en exceso.
La que nos interesa para este tema es la vía del INOS (tipo inductiva),
porque es la que se activa en una reacción inflamatoria. La principal
función de esta vía está en activar el NO, peroxidar los nitritos y formar
los peroxinitratos que son los radicales tóxicos más fuertes que existen
para destruir los microorganismos. Si se libera de forma masiva el NO
por esta vía, entramos en un shock séptico (una vasodilatación
generalizada).
En el organismo existe un sistema de homeostasis y este sistema
implica un sistema de antagónicos (de contrarios). Entonces existe un
equilibrio perfecto en el cual ninguno de los dos predomina y ambos
complementan su función. Cuando predomina uno se produce una
desviación de la fisiología dando como consecuencia a la enfermedad.
Cuando existe isquemia renal se produce una mayor secreción de
endotelina por encima del NO, y se produce hipertensión. En una mayor
producción de NO se da un choque séptico y shock.
La fase celular empieza con la marginación, que es un fenómeno mixto
que está producido por la disminución del flujo, que logra que las células
se alejen, pero también tenemos los mediadores, que son las selectinas
(E y P) que están reguladas por el sistema Sialil Libaes.
Luego se produce el “rolling” donde tienen mucha participación las
pepsinas y posteriormente la adhesión. La adhesión esta mediada por la
ECAM y la DCAM, la ECAM se produce en todos los tipos de endotelio y
la BCAM es más propia de los endotelios respiratorios y
gastrointestinales. Por otro lado tenemos moléculas como la LPA1 y la
MAC que interactúan sobre todo con la ICAM y con la DCAM y VA1. En
los mecanismos de eliminación tienen mucha importancia la BCAM y los
leucocitos CD31.
Posteriormente se da la quimiotaxis, la migración, opsonización,
fagocitosis y una vez que se fagocita la destrucción del agente causal
dentro de los fagocitos que principalmente son los macrófagos y
neutrofilos.
Actualmente se están utilizando anti-CD31 (anticuerpos monoclonales)
para procesos inflamatorios súbitos, que evita que el paciente tenga
una reacción inflamatoria severa y un shock anafiláctico. Después de 7
años del descubrimiento del Factor de Necrosis Tumoral (TNF), se
empezó a sintetizar a este en su forma más pura y se obtuvo el
Inquisimap y el Metasimep (Ac-antiTNF), que son bloqueantes del
TNF actualmente ampliamente utilizados en la artritis reumatoide, por
que los corticoides utilizados en esta patología solo disminuyen la
inflamación y el dolor NO le dan solución al problema.
Fagocitosis efectiva.
Es la introducción de un microorganismo (o agente extraño) realizado
por los fagocitos para su posterior destrucción. Los factores de los
cuales depende que se lleve a cabo una fagocitosis efectiva son:
 Opsonización mediante las opsoninas, dentro de las
cuales don las más importantes la Ig1 y la Ig3 además del
fragmento C3 del complemento.
 Cantidad de gránulos azulofilos dentro de los fagocitos
Dentro de los gránulos azulofilos se encuentra la mieloperoxidasa, las
catalasas, los peroxinitratos, catepsinas y lactoferrina, sustancias que
tienen la alta capacidad de destruir al microorganismo. Pero para que
exista gran cantidad de gránulos azulofilos el macrófago tiene que estar
en un estado de activación.
Para que los macrófagos se activen requieren un estimulo, que es una
citocina el interferón gamma (IF) y la interleucina 12 (IL12), además de
activar al macrófago, estas dos sustancias tienen la capacidad de
aumentar la capacidad de la enzima NADPH (niacina adenosin difosfato
hidrogenasa) que es parte del ciclo de Krebs y de la fosforilación
oxidativa.
La NADPH convierte el oxigeno puro, (oxigeno del ambiente) en un
oxigeno reducido denominado superóxido, ganando un electrón. Al
ganar un electro se crea en el átomo de oxigeno una nueva orbita que
va a estar ocupada por dicho electrón, ocasionando que en esa última
orbita no exista un emparejamiento de electrones, por lo que este
superóxido es inestable, y por ello tiene gran actividad para poder
reaccionar con algún otra sustancia.
Este superóxido es rápidamente oxidado, junto con el agua para
producir el peróxido de hidrogeno o agua oxigenada (O2- + 2H2O →
2H2O2) esta reacción esta mediada por la superóxido dismutasa.
A su vez, este peróxido de hidrogeno se convierte en radical hidroxilo
(H2O2 → OH), mediante la enzima catalasa y este ultimo va a unirse a
los halógenos (F, Cl, Br, I) todos estos tienen una gran capacidad
reductora, muy lesivos. La enzima mieloperoxidasa permite que el OH
pueda unirse al Cl para formar hipoclorito de sodio (conocido
comúnmente como lavandina). El hipoclorito de sodio tiene la
capacidad de destruir al microorganismo.
Entonces, en un breve resumen, la activación del macrófago depende
de la IF y de la IL12, al quedar activado este fagocito tiene en su
citoplasma gran cantidad de gránulos azulofilos que tienen
mieloperoxidasa que formara hipoclorito de sodio para destruir al
microorganismo cuando ha sido fagocitado.
Si no se produce en gran medida el IF  y la IL12 no se formaran los
gránulos azulofilos, por tanto el macrófago no está cargado con la
suficiente cantidad de peróxido de hidrogeno, radicales hidroxilos ni de
hipoclorito de sodio. Entonces después de la fagocitosis no se destruye
al microorganismo. La bacteria (por ejemplo) al no ser destruida se
hace más fuerte y comienza a reproducirse en el interior del fagocito, y
al hacerlo llega a un punto donde la célula conteniendo a las bacterias
estalla.
A veces se da una fagocitosis en falso, cuando los neutrofilos extienden
sus pseudópodos para fagocitar a la bacteria pero fallan al hacerlo, y no
engloban nada causando que se digieran a sí mismos y cuando lo hagan
sus enzimas se liberan causando lesiones en el tejido vecino.
La fagocitosis en falso ocasiona que se formen en el tejido pulmonar
destrucción del tejido alveolar formando la necrosis caseosa que
posteriormente continua con la formación de cavernas pulmonares.
Las cavernas pulmonares van a crecer hasta tal punto que pueden
tomar conexión con un bronquio, y el contenido de la caverna tiende a
vaciarse hacia el exterior conteniendo además contenido hemático,
hemoptisis. Otro factor importante de la comunicación de la caverna
con un bronquio es que, ingresa mucho mas aire, y la bacteria,
Mycobacterium por ejemplo, crece y se reproduce mucho mejor por
ser aerobio facultativa.
La baciloscopía es el estudio del esputo con el fin de encontrar en el bacilo
de la tuberculosis proveniente de las vías respiratorias.
Para que una baciloscopía de positiva, deben existir 5000 bacilos por ml
Entonces, en este punto presentamos a dos individuos, un individuo A
inmunocompetente que tiene suficiente cantidad de IF e IL12 y la
inflamación es del tipo fisiológica (destruye al microorganismo); y un
individuo B inmunocomprometido en el que se da una inflamación del
tipo fisiopatología porque no destruye al microorganismo invasor, más
bien existe lesión del tejido del organismo humano.
Todas las alteraciones en el individuo B se producen por una falla de la
inmunidad celular, y esto se debe a varios factores, como el VIH,
desnutrición de proteínas, enfermedades debilitantes, diabetes
(porque la glucosa glucosida los receptores de los fagocitos y no deja
actuar la IL12 o el IF).
Signos clásicos de la inflamación
Tumor (o edema), dolor, rubor y calor
El tumor, que se produce por el aumento de la permeabilidad, las
sustancias que producen ello son: la histamina en primera instancia,
luego la bradicinina, las prostaglandinas pero no todas aumentan la
permeabilidad, lo hacen solo las PGH2, PGE2, PGD2, PGF2. La PGI2
simplemente cumple la función de vasodilatación. Con el aumento de la
permeabilidad vascular, se filtra mas liquido hacia el tejido conectivo
produciéndose el edema o tumor.
Además, la PGE2 tiene otra función interesante, llega al hipotálamo y
produce aumento de la producción de cAMP y se da un reajuste del
termostato indicando que, la temperatura ahora ya no es de 37° si no
de 28°, entonces el individuo debe empezar a ganar calor, y lo hace
mediante contracciones musculares (escalofríos), luego aumenta la
temperatura y el individuo tiene fiebre, por tanto la PGE2 es inductor de
la fiebre de forma indirecta porque no es quien produce el aumento de
la temperatura, lo que hace es solo producir el aumento de la
producción de cAMP, quien es el que realmente reajusta el termostato.
La vasodilatación es quien produce el rubor y el calor. Por otro lado, el
dolor tiene como mayor inductor a los hidrogeniones H+, y estos son
liberados cuando el pH disminuye.
Por ejemplo, cuando un tejido esta necrosado o está en un sistema
anaerobio el piruvato no entra al ciclo de Krebs (porque para cumplir este
ciclo se requiere de oxigeno) y se forma el lactato y este libera
hidrogeniones. Entonces en un tejido inflamado que está en hipoxia, se
liberan hidrogeniones que sensibilizan las terminaciones de las fibras que
no tienen mielina que son las fibras tipo C y se produce dolor
Otro inductor del dolor es el potasio, que se libera del interior de las
células por necrosis; otros sensibilizantes son las prostaglandinas (las
mismas que alteran la permeabilidad vascular), la bradicinina y
finalmente la sustancia P y el glutamato. El glutamato es un
neurotransmisor excitatorio liberado por las neuronas, pero cuando
este es liberado en exceso produce dolor neuropático.
El dolor producido por el glutamato se presenta en el herpes zoster, o de
los miembros amputados.
El glutamato actúa sobre receptores ANPA, MNDA y kainato, para
aumentar la liberación de calcio de y proteinquinasas, produciendo un
aumento de la neurotransmisión desde las terminaciones libres que van
por el sistema espinotalámico anterolateral hasta llegar al tálamo y es
relevado como sensación de dolor al área parietal. La sustancia P como
el glutamato son mediadores del dolor no tanto inflamatorio o
articular, sino dolor de origen neuropático.
Ciclo del Acido Araquidónico
El acido araquidónico es un acido graso de 20 carbonos que esta
normalmente incorporado a la membrana celular. Los ácidos grasos son
cetónicos, formados por carbonos que tienen doble enlace. Las
proteínas que atraviesan todo el grosor de la membrana son las
transmembranales y son proteínas transportadoras, mientras que las
que se encuentran entre una sola capa de fosfolipidos (generalmente
orientadas hacia el exterior) son receptores.
La fosfolipasa A2 permite la liberación del acido araquidónico de la
membrana celular, y cuando este se encuentra libre existen dos
probabilidades de acuerdo a la aceptación, y entra a un ciclo que es el
de preferencia: ciclo-oxigenasa, con el fin de formar prostaglandinas y
tromboxanos mediante dos enzimas COX1 y COX2.
La COX1 es fisiológica y es del tipo constitutiva; mientras que la COX2 es
del tipo inducible y es patológica aunque existe en un tejido en el cual
es fisiológica: el miocardio. En donde regula el flujo coronario.
Si no existe suficiente cantidad de COX1 o de COX2 el acido
araquidónico ingresa en otra vía, la lipooxigenasa, con el fin de formar
leucotrienos mediante la enzima lipo-oxinsintetasa.
La COX1 forma principalmente PGI2 y PGE2, que tiene una función
vasodilatadora, y es indispensable para el funcionamiento del riñón,
porque este órgano para poder cumplir su función de excreción
requiere de un flujo constante, de una perfusión constante.
La PGI2 y la PGE2 son esenciales para mantener el flujo submucoso y
mucoso en el tracto gastrointestinal, si no existe suficiente cantidad de
estos dos, no se da la renovación de las células gástricas y epiteliales
intestinales. Estas células se renuevan en un tiempo de 3 a 7 días, si no
son renovadas, estas son descamadas y no hay nadie que las sustituya,
se forma una erosión y por la acción del acido clorhídrico se forma una
ulcera.
La COX2 es sobre todo patológica, se produce cuando existe
inflamación, la excepción es el miocardio, donde regula el flujo
coronario (vuelvo a repetirlo por su importancia) y en donde es del tipo
constitutiva, porque en la inflamación es inducible. El más importante
regulador de la circulación coronaria es el NO, el que le sigue en
importancia PGD2 sintetizada por la COX2.
Por medio de la vía de la lipooxigenasa se producen los leucotrienos, el
primero que se produce es el leucotrieno A4 (LTA4), este puede formar
el LTB4 O EL LTC4, este último dará lugar al LTD4 y este a vez finalmente
al LTE4.
LTC4, LTD4, LTE4 eran conocidos como sustancia de reacción lenta a la
anafilaxia, actualmente se sabe que el más potente es el LTE4, es miles
de veces más potente que la histamina al producir alteraciones de la
permeabilidad vascular, por tanto es un edematizante potente.
acido
araquidonico
LTA4
LTB4
LTC4
LTD4
LTE4
La diferencia entre la histamina y el LTE4 aparte de su capacidad de
alterar la permeabilidad vascular, reside en que la histamina ya está
formada, cuando se produce una inflamación esta se libera en
segundos por ello produce las reacciones inmediatas o anafilácticas.
Por otro lado, el LTE4 necesita formarse, es decir, cuando se produce
inflamación debe liberarse el acido araquidónico, entrar a la vía de la
lipooxigenasa, pasar por todas las reacciones de la grafica de la
izquierda. Todo este proceso lleva un tiempo de 4 a 6 horas. Por tanto,
cuando se produce un choque anafiláctico existe un espasmo de
bronquios, producido por la liberación de histamina por lo que se le da
al paciente anti-histamínicos, pero si no se le administra fármacos que
impidan la acción de los leucotrienos a las 4 a 6 horas se da una nueva
reacción pero más severa porque el LTE4 es mucho más potente.
La histamina que ya está formada y espera el momento para ser
liberada se denomina preformada, y los LTE son de novo formación,
porque requieren ser sintetizados para ser liberados.
Caso clínico 1:
A un paciente rinítico se lo expone a partículas de polvo y empieza a
estornudar, esto está producido por la histamina. Se va a su casa y ya no
está expuesto al polvo pero a las 4 a 6 horas regresa al hospital por una
nueva reacción y se encuentra en un peor estado, esto está dado por los LT.
EL LTB4 es uno de los más importantes quimiotácticos, es decir, una
sustancia que llama a las células inflamatorias hacia el intersticio para
el proceso inflamatorio.
Los componentes de la sustancia de acción lenta a la anafilaxia tienen
además otras dos funciones produciendo contracción de las células
musculares: a nivel pulmonar produce broncoespasmo y a nivel de los
músculos piroglosos produce cierre de la glotis o edema glótico.
Caso clínico 2:
Cuando a una persona que tenga pólipos nasales o antecedentes de
alergias se le administra aspirina o ibuprofeno que son AINES, se inhibe
la COX1 y la COX2, por lo tanto el acido araquidónico no entra en la
ciclooxigenasa mas bien ingresa a la lipooxigenasa formando
leucotrienos. Entonces estos pacientes tienen una tendencia a tener
mucha actividad de la lipooxigenasa, en una persona normal que toma
aspirina o ibuprofeno, si tiene aumento de producción de leucotrienos,
pero no es importante; al contrario si lo es para estos pacientes porque
después de tomar dichos fármacos entran en un shock anafiláctico con
edema de glotis. Lo mismo sucede con pacientes asmáticos.
Todos los leucotrienos pueden favorecer la liberación de histamina
desde los gránulos e inducir la liberación de NO por vía INOS, por tanto
la vasodilatación esta aumentada aun mas por la histamina y en NO y el
paciente ingresa en un shock anafiláctico.
La histamina al actuar sobre los receptores H2 deprime el miocardio,
por tanto al paciente con reacción anafiláctica no solo se le da fármacos
bloqueantes H1 como la clorfenamida, sino también bloqueantes H2
como la ranitidina, los receptores H1 son los causantes de la
hipotensión. Cuando la histamina actúa sobre los receptores H2 se
produce una falla cardiaca.
Por ello el choque anafiláctico es una reacción mixta: existe falla de
bomba (cardiogénico) e hipotensión por baja de la resistencia vascular.
Caso clínico 3:
En pacientes asmáticos que hacen espasmo por ejercicio excesivo lo hacen
por dos razones: porque el sistema colinérgico libera sustancia P y produce
broncoconstricción; y algunos asmáticos liberan además histamina inducido
por exposición al frio y al ejercicio. En personas normales que hacen
ejercicio instintivamente respiran por la boca, entonces ya no ingresa aire
calentado sino aire frio, y esto provoca esta reacción en los asmáticos.
Entonces, en un paciente que tiene edema de glotis no se administran
fármacos que inhiban la COX1 y COX2 simplemente, porque también es
importante inhibir la producción de leucotrienos, para ello se utilizan
fármacos que bloqueen ambas vías. Los corticoides cumplen esta
función al inhibir la fosfolipasa A2 evitando que se libere el acido
araquidónico para su posterior ingreso en alguna de las dos vías.
Hace un buen tiempo atrás, las empresas farmacológicas pensaron en
crear un fármaco que inhiba la COX2 simplemente, porque esta hasta
ese entonces tenía una función netamente (100%) inflamatoria, es
decir de tipo patológica. De esta manera se podría administrar este
fármaco a los asmáticos, pacientes con pólipos nasales, evitando que
tengan una reacción severa por bloqueo de la vía de la ciclooxigenasa,
porque claro está, que aun estaría presente la enzima COX1.
La administración de fármacos antiinflamatorios producen (en
cualquier persona, sin existir casos especiales) disminución de la
síntesis de prostaciclinas y disminuye también la perfusión renal y
gástrica, lo que primero disminuye es la perfusión gástrica por lo que el
paciente hace ulceras y luego se ocasiona un daño renal definitivo.
la hiperosmolaridad interna de las bacterias se rompe la pared y
finalmente estallan. Además produce el ingreso de Ca++ que se fusiona
a los lisosomas de la bacteria produciendo su necrosis. Por otro lado el
Ca++ activa las endonucleasas y se da la apoptosis, muerte celular
programada de la bacteria.
Para formar el CAM, se siguen tres vías:

Clásica Alterna Manosa Lecitina

Por ello es que surge la idea de crear fármacos que inhiban solamente por la presencia de
properdina, que viene de
la COX2, y la COX 1 se la deje libre para que no exista ese problema y se activa ante la presencia
del complejo Ag-Ac algun componente en hongos y micobacterias
bacteriano
todo estaría “maravilloso”. Entonces los pacientes que tomaban los
medicamentos que inhibían la COX2 no tenían problemas gástricos ni
es la unica que se activa capsula del estreptococo,
renales. desde el principio, desde el lipopolisacarido A de un micobacteria tuberculosa,
GRAM - leprae, avium
C1qpr.

PERO resulto que después de los 4 a 5 años después que se lanzo el

producto, los pacientes comenzaron a morirse de infarto de miocardio.
Porque, ahora sabemos, la COX2 cumple una función de regulación del
flujo coronario en el corazón, entonces al bloquear la COX2 se produjo
isquemia coronaria.
Sistema de complemento
Las moléculas del complemento son esenciales para la destrucción del
microorganismo, porque sin importar la vía, se va a formar una
partícula de nombre MAC o CAM (complejo de ataque de membrana)
que está formada por la unión de C5, C6, C7, C8 y C9. Esta CAM va a
formar en la membrana de una bacteria, por ejemplo, una tubuladura
(un hueco) que reciben en nombre de tubulinas o perforinas, y debido a
El complemento tiene dos fracciones, la A y la B. La A se escinde (se
desecha hacia afuera porque no tiene actividad) y la B continúa en la
vía para permanecer activa, los pasos para la formación de
complemento por la vía clásica son:
 El c1q actúa cobre el complemento 2 (c2) y escinde la
porción a y deja libre la porción b
 La porción b del complemento 2 (c2b), actúa sobre el c4
para escindir la porción a y dejar libre la porción b
 La c4b actúa sobre el c3 para escindir la porción a y dejar
libre la porción b
  La c3b actúa sobre el c5, escindiendo el “A” y dejando
libre al b
 Así, avanzando de forma consecutiva c5-c6-c7-c8-c9
 Estas últimas 5 moléculas del complemento constituyen el
CAM
Para que inicie la vía clásica, se requiere de la formación del complejo
Ag-Ac (debe existir una reacción del tipo inmunológica), recordando un
anticuerpo tiene dos porciones:
El FC es el responsable de la activación del c1q, para la consecuente
formación de las moléculas de complemento.
El c3b es el más potente opsonizador; el c3a y el c5a son anafilotoxinas,
es decir, aumentan la permeabilidad vascular, de una forma más
potente que la histamina; entonces es de una potencia intermedia
entre la histamina y los leucotrienos. La c5a además de cumplir este rol
mencionado, es quimiotáctica.
En la vía alterna, la properdina activa directamente al c3, escindiendo
la porción “a” y dejando libre la c3b, esta ultima continua hacia la c5,
c6, c7, c8, c9. Esta vía no requiere de la presencia de anticuerpo.
Además, en esta vía NO se utiliza el c1, el c2 ni el c4.
En la vía de la manosa lecitina, se activa c1q, y se siguen los mismos
pasos que la vía clásica, pero solo se activa en presencia de un hongo o
de una micobacteria, por lo tanto los factores de activación de esta vía
son:
 Micobacteria → acido micólico
 Hongo → galacto manal
Caso clínico 4:
Un paciente que tiene las concentraciones de c2 y c4
normales, pero la concentración de c3 esta disminuida;
esto está causado por una infección bacteriana por
reacción del individuo con componentes de este
microorganismo.
Caso clínico 5:
Un paciente tiene una imagen de tórax revelando patología en
los pulmones, la causa no puede ser dada por este examen ya
que la misma imagen se presenta en el LUPUS y una infección
bacteriana. Para realizar el diagnostico definitivo se solicita el
complemento.
Si las concentraciones de c1q, c2 y c4 estas disminuidas lo más
probable es que la imagen sea producida por LUPUS y si no lo
hace es una infección bacteriana como en el caso clínico 4.
Caso clínico 6:
Un paciente que tiene las concentraciones de c2 y c4
disminuidas puede ser motivo de LUPUS (enfermedad
autoinmune) pero pueden ser confundidas con la vía manosa
lecitina, porque en esta también se consumen tales sustancias.
La diferenciación de ambas se realiza mediante la medición de
c1q porque la vía de la manosa lecitina, activa menos
potentemente la c1q, lo opuesto sucede en la vía clásica. Por
tanto en la manosa lecitina hay menor disminución del c1 q
El sistema de complemento no puede activarse constantemente, por lo
tanto existen sustancias que evitan esta situación, que actúan sobre:
 La c1q está protegida por la c1q convertasa
 El c3 está protegido por un fragmento denominado factor
DAC (del inglés factor de desaceleración del
complemento)
Estos dos impiden que el complemento se active espontáneamente
(actuando sobre distintos puntos, obviamente, ya mencionados).
Caso clínico 7:
Ciertos individuos nacen sin concentraciones suficientes de DAC por lo
que el complemento tiende a activarse espontáneamente en sangre
destruyendo a los eritrocitos, causando hemolisis. Generalmente se
produce cuando estos pacientes se exponen al frio o a infecciones y se
denomina hemoglobinuria paroxística nocturna, esto porque
principalmente las crisis son nocturnas cuando los pacientes se exponen
al frío.
Caso clínico 8:
Otro tipo de pacientes tienen déficit de la c1q convertasa y hacen
angioderma renal. Cuando estos pacientes son expuestos a algunas
sustancias a las que son alérgicas (como maní, nueces, penicilinas,
lidocaína, etc.) se produce un aumento de la permeabilidad vascular; los
pacientes tienen lo parpados, labios, y de manera general la cara
edematizada, hasta pueden desarrollar edema glótico.
Inmunología
Es sistema inmune y la reacción inflamatoria no son dos cosas
separadas una de la otra, si no que estas interactúan entre sí, son
totalmente interactivas. Esto se ha descubierto a raíz de que el
neutrofilo no es solamente una célula de la inflamación, sino una célula
efectora del sistema inmune. Tenemos dos tipos de inmunidad:
La peste negra mato muchas personas en Europa, en ese entonces la
población era de 100 millones, y por las muertes de la peste negra
quedaron 15 millones. En Florencia, una ciudad de medio millón de
habitantes quedó 4 personas.
Inmunidad innata → es la inmunidad con la que nacemos, es la que nos
han heredado nuestros antecesores por las infecciones a las que han
estado expuestos ellos. Como por ejemplo a los coronavirus que
producen gripe. Este sistema inmune ataca a componente que siempre
va a estar presentes en los microorganismos, porque de otra forma esta
inmunidad innata ya no cumpliría su función. Entonces esas estructuras
constantes son reconocidas por las PRR’s (patron recognition
receptors), las moléculas de los microorganismos a ser reconocidas son:
o Galacto manal, en los hongos
o Lipopolisacárido A o lípido A en los GRAM (-)
negativos
o Acido teicoico en los GRAM (+) positivos
o Acido micólico en las micobacterias
Esas moléculas comunes para cada tipo de microorganismo son
reconocidas por los PRR’s que se encuentran en los macrófagos o en las
células dendríticas. Estas últimas son células parecidas a las neuronas
por tener varias prolongaciones a manera de dendritas, son monocitos
diferenciados. En los tejidos donde se encuentran de manera potencial
son en los que existe gran exposición a antígenos: en primer lugar el
tejido respiratorio y segundo el tejido digestivo.
Cuando un coronavirus mutó porque inserto una secuencia porcina del
virus, nuestro sistema inmune no lo pudo reconocer y se produjo el SARS
(Síndrome agudo respiratorio severo) mato más de 2 mil personas en
Hong Kong. Pero debido a que este virus no era muy virulento y no tenía la
capacidad de diseminarse rápidamente no provoco más muertes.
La función de las células dendríticas es “probar” varias sustancias para
determinar si alguna de ellas es un antígeno, esto lo logra gracias a sus
prolongaciones.
Si la molécula que “probo” no pertenece al organismo, entonces la
presenta a un linfocito helper 17 y este expresa receptores en su
membrana para detectar al Ag que le presento la célula dendrítica, los
PRR, de los cuales los más importantes son los TLR (del inglés Toll Like
Receptors) NO CONFUDIR como receptores de linfocitos T.
 TLR2 → reconoce el acido teicoico en GRAM (+)
 TLR4 → reconoce el lipopolisacárido A de los GRAM (-)
 TLR5 → reconoce la flagelina, presente en
microorganismos con flagelos
 TLR3 → reconoce el acido micólico de las
micobacterias
Entonces, cuando el linfocito H17 detecta al antígeno, no lo elimina
sino deja el “trabajo sucio” para otro tipo de células, la célula efectora
del sistema inmunitario el neutrofilo. El H17 secreta IL17 e IL22 para
activar al neutrofilo y que este cumpla su actividad fagocítica.
Entonces el linfocito H17 es la célula nuclear, mientras el neutrofilo es
la célula efectora; esto se cumple para la inmunidad innata.
En pacientes diabéticos, la glucosa en sangre glucosida los TLR y los
desnaturaliza, y la inmunidad innata está alterada, por tanto no existen
células que puedan reconocer a los antígenos. Algo muy importante, la
primera célula que ataca el VIH es el neutrofilo.
Los niños al nacer tienen una inmunidad innata que la reciben de la
madre hasta los dos meses, a partir de allí, quedan desprotegidos hasta
los 2 años, por ello es que la mayor tasa de mortalidad infantil se da
entre los 2 meses a los 2 años, esto se debe por problemas de su propia
inmunidad innata que no les permiten defenderse adecuadamente
frente a las infecciones.
Antes, los niños que sobrevivían al año de vida vivían hasta los 90 años
(porque tenían buen sistema inmune); mientras que otros morían o se
los trataba con antibióticos y podían sobrevivir, pero el problema con
estos últimos reside en que cuando sean adultos no van a tener un
sistema inmune adecuadamente desarrollado, y fallecerán a los 40 o 50
años.
Entonces porque el promedio de vida en los años 1500 era de 30 años y
en los años 1900 era de 40 años, porque no todos fallecían a esa edad,
sino que quienes tenían un buen sistema inmune y pasaban esta etapa
crítica eran los que llegaban a la edad de 80 a 90 años. La mayoría no
pasaba.
Pero con el advenimiento de los antibióticos se logra vencer a las
infecciones y brindarles a los individuos una vida más prolongada, pero
esto trae consecuencias, que estos individuos van a heredar su mala
inmunidad a sus descendientes. El sistema inmune debe reaccionar en
su calibre (calibración), si no reacciona existe mayor predisposición a
tener infecciones. Por ejemplo de cada cuatro hijos 3 tienen un sistema
inmune deficiente y 1 tiene gran capacidad para defenderse en la vida.
Entonces a fututo van a existir más personas con problemas del sistema
inmune porque no permitimos que este sistema se desarrolle, y las
bacterias se harán más fuertes a los antibióticos y finalmente
terminaremos como en la era pre antibiótica, sin fármacos para tratar
las infecciones y sin una buena inmunidad que nos defienda.
Por día se forman de 1 a 3 células tumorales en nuestro organismo, que
deciden desobedecer las órdenes del sistema endocrino, del sistema
nervioso, de las citocinas regulatorias y del tejido; decidiendo obtener el
tamaño que ellas quieran, invadimos otros tejidos, etc. entonces el factor
que impide que se desarrolle el cáncer es el sistema inmune, porque ni
bien una célula muta es atacada y destruida.
Para que el sistema inmune detecte a las células tumorales se deben
reconocer proteínas de superficie, porque las células cancerosas
producen proteínas deficientes.
Continuando con el sistema inmune, entre los dos meses y los dos años
de vida los niños debe desarrollar una inmunidad adquirida.
 Inmunidad adquirida → existen dos tipos de enemigos:
endógenos (antígenos intracelulares) y los exógenos
(antígenos extracelulares). Ente los endógenos
encontramos a la célula cancerosa.
Existen sistemas que garantizan que las células mueran en un tiempo
determinado, pero si se permite que una célula viva por más tiempo se
forma una célula cancerosa. Entonces esa es una de las causa de la
formación de cáncer, que una célula que tenía que entrar en una
muerte celular programada no lo haga.
Las sustancias que permiten la apoptosis son por ejemplo las proteínas
de shock de calor, y los P53; entonces, si ninguno de estos dos logra
realizar la apoptosis en una célula, ella comienza a sobrevivir y crece
mucho más.
El crecimiento excesivo de esa célula se debe a que en su membrana
tiene más receptores de tirosinquinasa y la hormona tiroidea que actúa
sobre este receptor permite su crecimiento excesivo, produciendo
cáncer.
Para que se produzca esta célula cancerosa debe darse la activación de
los oncogenes, que son intrones que en situaciones normales no
sintetizan nada, pero cuando estos se activan comienzan a producir
proteínas como la tirosinquinasa, que permite la mayor captación de
hormona tiroidea y comienza a crecer de forma indefinida. O también
se produce la proteína PRF60 que tiene la capacidad de destruir la P53,
al destruir a esta la célula no entra en apoptosis.
Entonces, el Ag en el caso de cáncer se encuentra dentro de la célula
(los oncogenes); lo mismo sucede en una enfermedad viral, porque el
virus inserta su código genético en la célula y el huésped comienza a
producir los componentes virales.
Por tanto, ante células neoplásicas, virus y bacterias intracelulares
actúa la inmunidad celular.
Inmunidad celular → antígenos intracelulares
Las células presentadoras de antígenos (APC) de la inmunidad adquirida
celular son la célula endotelial, el macrófago, el osteoclasto y la célula
sinovial. Lo que reconocen estas células es el HLA1 (antígeno de
histocompatibilidad 1) está presente en todas las células, pudiendo ser
A, B o C además de diferentes subtipos 1, 2, 10, etc.
Por tanto, cuando una célula se convierte en tumoral altera la
producción de proteínas y en su superficie se encuentran HLA1
alteradas.
Entonces la APC le comunica al linfocito helper tipo 1 (que tienen
receptores CD4), mediante la IL1 y TNF. Además de permitir la
comunicación entre estas dos células, estas dos sustancias preparan al
organismo para “la batalla”:
 Existirá una mayor demanda energética
 Se requiere por tanto mayor cantidad de glucosa
 Se produce aumento de la temperatura garantizando que
las enzimas estén más activas
 Por tanto existe, contracciones y dolores musculares,
movimiento de glucosa, gluconeogénesis
 Todo esto se conoce como Reacción de Fase Aguda
El TNF induce a la gluconeogénesis, es decir, formar glucosa a partir de
proteínas, por eso es que en algunos pacientes que tienen infecciones
persistentes enflaquecen porque pierden todas sus proteínas para
formar glucosa y se depauperan, por esta razón se conocía como
caquexina al TNF, porque era responsable que las personas con cáncer,
artritis reumatoide tuberculosis, etc. tengan una desnutrición severa,
caquexia.
El linfocito helper 1 se multiplica (se da la clonación) en varios linfocitos
helper 1 que están destinados a reconocer a ese antígeno, no a otro.
Esta expansión clónica está a cargo de una citocina que es la IL2.
Luego el H1 CD4, secreta IF e IL12 que vuelve hacia las células
presentadoras de antígeno, especialmente a los macrófagos para
activarlos. Y estos macrófagos así activados pueden destruir la célula
alterada.
EL IF y la IL12 tienen la capacidad de activar al linfocito CD8 que se
encuentra en un estado supresor transformándose en linfocito
citotóxico. La función de este linfocito citotóxico es localizar a la célula
dañada, instalar perforinas y destruir totalmente a la célula, y el virus
que se encontraba en su interior también muere. Además activa a las
caspasas vía LKD para producir la apoptosis de la célula tumoral.
Caso clínico 9:
Paciente con VIH/SIDA es inmunocomprometido porque los virus
destruyen a los linfocitos T CD4, por lo tanto las APC no tienen a quien
presentarle el Ag y los macrófagos no tienen quien los active para poder
realizar la fagocitosis efectiva. Las consecuencias de esto dependen de la
patología: una célula neoplásica que debía ser controlada prolifera y en
caso de que sea una célula linfomatosa se produce linfoma; una célula
pericítica que debía ser destruida comienza a reproducirse produciendo
sarcoma de kaposi (esto porque los pericitos tienen una elevada tasa de
reproducción y mucha probabilidad de desviarse hacia célula tumoral)
Ahora bien, si el enemigo no es interno más bien es interno se produce
la inmunidad humoral, mientras que la inmunidad celular esta en
cuestionamiento si participa o no. Por ejemplo imaginemos a un
neumococo:
 La ACP es un macrófago (o un monocito o una célula de
kupfer)
 La ACP presenta el antígeno a un linfocito helper 2 que
tienen receptores CD4
 Y la comunicación entre estos dos se da mediante la IL4 y
la IL6
 El linfocito de la misma manera se clona gracias a la IL2
 Entonces, el H2 produce interleucinas que tienen
diferente funciones dependiendo del tipi de estas,
entonces tenemos:
o IL3 e IL4 hacen que un linfocito B se diferencie hacia
plasmocito y produzca inmunoglobulinas; lo que
hacen las inmunoglobulinas es unirse a un macrófago
o a un neutrofilo facilitando la fagocitosis, o fijan el
complemento para que se destruya la bacteria
o Si se libera IL3 e IL4 se produce sobre todo IgM e IgG.
Si es la primera exposición se producirá IgM, si es una
segunda exposición IgG. La IgG sirve como
opsonizante.
o Si se libera IL5 se produce IgE y esta inmunoglobulina
activa a los eosinofilos, además la IL5 se dirige hacia la
medula ósea para aumentar la producción de
eosinofilos
o Si se libera IL3 e IL4 + IL8 se producen en la medula
ósea neutrofilos
o Si solamente se libera IL3 e IL4 se diferencian hacia
basofilos
o La IL8 aumenta la producción de neutrofilos y los
llama para que se concentren en el sitio de la
inflamación.
 Caso clínico 10: Puntos clave:

Paciente con asma, tiene excesiva producción de IL5, se debe  IFN e IL-12 son activadoras de los macrófagos
administrar hidroquinan, que es un anticuerpo monoclonal anti-IL5  IL-17 e IL-22 son activadores de los neutrofilos
 El complejo mayor de histocompatibilidad (HLA)
La IL13 producido por los linfocitos H2, tiene la capacidad de que lo se clasifican en A, B y C; y existen diez subtipos
eosinofilos que viven como promedio 90 días se vuelvan inmortales, del 1 al 10
esto es muy importante en los cuadros de asma. En esta inmunidad
 Cuando la célula nuclear reconoce a ambos
existe fallas de comunicación, cuando el linfocito informa de una
componentes en sus receptores se
agente extraño en el cerebro pero los fagocitos acuden al riñón (por
desencadena una respuesta inmunitaria,
ejemplo) entonces se permite que el agente extraño prolifere y siga
cuando solo se reconoce una se activa la
causando más daños.
apoptosis que culmina con la vida de la célula
nuclear, si no reconoce ningunos de los dos no
Caso clínico 11:
pasa nada, es decir, existe tolerancia
Paciente con artritis reumatoide tiene una liberación excesiva de TNF y inmunitaria
hace que los macrófagos y las células sinoviales terminen destruyendo el
cartílago articular. Entonces se utiliza anticuerpos monoclonales anti-
TNF.

Existen algunas citocinas que cuando existe un proceso inflamatorio

ambas vías se frenen, es decir, la inmunidad humoral y celular,
tenemos:

 IL5, IL4→ bloquean la inmunidad celular

 IF → bloquea la inmunidad humoral
 IL10 → bloquea tanto la inmunidad celular como la
inmunidad humoral
Caso clínico 12:

Paciente con sepsis activa, tiene una producción excesiva de IL10

determina una anergia tanto de la inmunidad celular como de la
humoral. Entonces se produce la reacción inflamatoria sistémica y el
colapso inmunitario