REVISIÓN EN NEUROGENÉTICA

Enfermedades causadas por expansión de tripletes

M.A. Rosales-Reynoso a, A.B. Ochoa-Hernández b, P. Barros-Núñez b

ENFERMEDADES CAUSADAS POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Resumen. Introducción. Actualmente se conoce un grupo de mutaciones por la expansión de tripletes de nucleótidos, los cuales
resultan muy inestables en meiosis y mitosis. Cuatro tipos de tripletes tienen capacidad de expansión patogénica en seres huma-
nos (CGG/GCC, CAG/GTC, CTG/GAC y GAA/CTT) y pueden localizarse tanto en secuencias codificadoras (atrofia muscular
bulboespinal, enfermedad de Huntington y algunas ataxias espinocerebelosas) como no codificadoras (síndrome X frágil, ataxia
de Friedreich, distrofia miotónica). La expansión trinucleótida puede producir ganancia o pérdida de la función génica y parece
asociarse a una variedad de factores, algunos directamente relacionados con el proceso expansivo (cis-actuantes) y otros cuya
interacción con los tripletes contribuye a su inestabilidad (trans-actuantes). Las expansiones de tamaño intermedio (premutacio-
nes), aunque clínicamente silentes, muestran una marcada tendencia a expandirse a mutaciones completas durante la transición
por línea germinal. Los modelos propuestos para explicar la expansión de tripletes involucran los procesos de replicación y re-
combinación génica; sin embargo, no han logrado explicar por completo los fenómenos relacionados con la mutación o la ex-
presión fenotípica en estas enfermedades. Desarrollo. Este trabajo examina los conceptos más recientes en relación a los proce-
sos de mutación dinámica causantes de enfermedades humanas y revisa los más importantes aspectos clínicobiológicos obser-
vados en éstas. Conclusiones. Los procesos de mutación dinámica representan un nuevo concepto en la biología molecular de
las mutaciones génicas. Un número continuamente creciente de patologías son causadas por este tipo de alteraciones en el ADN,
las cuales muestran, en conjunto, características clinicobiológicas muy interesantes. [REV NEUROL 2009; 49: 79-87]
Palabras clave. Ataxias espinocerebelosas. Distrofia miotónica. Enfermedad de Huntington. Enfermedades neurodegenerati-
vas. Expansión de tripletes. Mecanismos de mutación dinámica. Síndrome X frágil.

INTRODUCCIÓN miotónica. Las expansiones en secuencias codificadoras produ-

A partir de 1991 se ha descrito un grupo de mutaciones origina-
das por la expansión de tripletes en el ADN como un nuevo me-
canismo productor de enfermedades humanas. Se conoce que
son altamente inestables tanto en meiosis como en mitosis, lo
que las convierte en un proceso de mutación dinámica que se
transmite con un inusual patrón de herencia no mendeliano.
En el genoma humano se han caracterizado cuatro tipos de
repeticiones trinucleótidas o tripletes que tienen capacidad de ex-
pansión y que pueden producir enfermedades: CGG/GCC, CAG/
GTC, CTG/GAC y GAA/CTT (Fig. 1). Aunque cada enferme-
dad en particular es causada por una mutación en un locus dife-
rente, varias características son comunes en este grupo de tras-
tornos. El tamaño de la expansión frecuentemente se correlacio-
na con la edad de inicio y con la gravedad de los síntomas; en
consecuencia, con cierto tipo de repeticiones y en sucesivas ge-
neraciones, el trastorno se inicia más tempranamente (fenóme-
no de anticipación) y se muestra con mayor gravedad [1-4].
De acuerdo con la ubicación de la expansión trinucleótida
dentro de la estructura génica, estos trastornos se clasifican en
dos: aquellos en los que la mutación se localiza en secuencias
génicas no codificadoras y aquellos en los que se localiza en se-
cuencias codificadoras (Tabla I, Fig. 1). Entre los primeros se
encuentran los síndromes FRAXA y FRAXE, la ataxia de Frie-
dreich, la ataxia espinocerebelosa tipos 8 y 12, y la distrofia
Aceptado tras revisión externa: 12.02.09.
a
División de Medicina Molecular. b División de Genética. Centro de Inves-
tigación Biomédica de Occidente. Centro Médico Nacional de Occidente.
IMSS. Guadalajara, Jalisco, México.
Correspondencia: Dr. Patricio Barros Núñez. División de Genética. Centro
de Investigación Biomédica de Occidente (CIBO). IMSS. Sierra Mojada,
800. Col. Independencia. CP 44340. Guadalajara, Jalisco, México. E-mail:
pbarros_gdl@yahoo.com.mx
© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
cen las denominadas ‘enfermedades por poliglutamina’, trastor-
nos neurodegenerativos entre los que se incluyen la atrofia mus-
cular bulboespinal, la enfermedad de Huntington, las ataxias es-
pinocerebelosas 1, 2, 3, 6 y 7, y la atrofia dentatorrubropalido-
luysiana [2,5].
En esta revisión se analizarán los más importantes y frecuen-
tes trastornos causados por expansiones de tripletes en regiones
codificadoras y no codificadoras, con especial hincapié en las
alteraciones relacionadas con el gen FMR1 (fragile-X mental re-
tardation 1).
EFECTO GENÉTICO DE LAS
EXPANSIONES DE TRINUCLEÓTIDOS
Características generales
La fisiopatología de las mutaciones que ocurren en regiones co-
dificadoras y no codificadoras varía dependiendo de la secuencia
de los tripletes y de su localización. La inactivación del gen o la
modificación del producto génico desempeñan un papel prepon-
derante en la patogenia de cada trastorno. A pesar de estas dife-
rencias, existen similitudes en estos grupos de enfermedades.
El proceso de mutación dinámica parece relacionarse con
una variedad de elementos y factores que se han dividido en
aquellos directamente asociados a la expansión de tripletes (cis-
actuantes) y aquellos cuya interacción con los tripletes contri-
buye a su inestabilidad (trans-actuantes) [5-8].
Haploinsuficiencia y pérdida de función
Las enfermedades producidas por mutaciones en regiones no
codificadoras son típicamente trastornos multisistémicos que
involucran la disfunción o degeneración de diferentes tejidos.
En estas patologías, el tamaño y la variación de las expansiones
repetitivas es mucho mayor que las de aquellas ubicadas en re-
giones codificadoras. También pueden presentar expansiones

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M.A. ROSALES-REYNOSO, ET AL

Tabla I. Enfermedades producidas por expansión de trinucleótidos: secuencias y localización.

Locus Gen Producto Alelos Secuencia

Normales Intermedios Mutados

Por expansión en regiones no codificadoras

FRAXA Xq27.3 FMR1 FMRP-1 6-50 50-200 >200 CGG

FRAXE Xq28 FMR2 FMRP-2 6-35 61-200 >200 GCC

FRA11B (Jacobsen) 11q23.3 CBL2 11-20 >100 CGG

FRA16A 16p11 16-49 100-1.900 CCG

Ataxia de Friedreich 9q13-21.1 X25 Frataxina 7-34 35-80 100->1.700 GAA

Distrofia miotónica 19 q13 DM Proteincinasa 5-35 50-> 200 CTG

Ataxia espinocerebelosa 8 13q21 SCA8 15-50 50-70 80-> 800 CTG

Ataxia espinocerebelosa 12 5q31-32 SCA12 PPP2r2B 31-45 55-78 CAG

Por expansión en regiones codificadoras (exónicas)

Enfermedad de Huntington 4p16.3 HD Huntingtina 6-35 30-38 38-180 CAG

Atrofia muscular bulboespinal (Kennedy) Xq11-12 AR Receptor de andrógenos 9-36 38-65 CAG

Ataxia espinocerebelosa 1 6p SCA1 Ataxina-1 6-39 40-88 CAG

Ataxia espinocerebelosa 2 12q SCA2 Ataxina-2 14-32 33-77 CAG

Ataxia espinocerebelosa 3 (Machado-Joseph) 14q SCA3 Ataxina-3 12-40 55-86 CAG

Ataxia espinocerebelosa 6 19p13 Proteína canal de calcio 4-18 21-33 CAG

Ataxia espinocerebelosa 7 3p12-13 SCA7 Ataxina-7 7-17 34->200 CAG

Atrofia dentatorrubropalidoluysiana (Haw-River) 12p12 DRP Atropina-1 3-35 35-48 49-93 CAG

Ataxia-esquizofrenia 12-28 >1.200 CAG

de tamaño intermedio o premutaciones, las cuales suelen ser

clínicamente silentes pero con una marcada tendencia a expan-
dirse a mutaciones completas durante la transición por línea
germinal [5].
La ausencia o disminución de la transcripción es el meca-
nismo por el cual la expansión de trinucleótidos causa pérdida
de la función génica. Ejemplos de ello son: el síndrome X frágil
(SXF), en el que la expansión de la secuencia repetitiva produce
metilación de la región promotora del gen FMR1 y su conse-
cuente inactivación; la epilepsia mioclónica, en la que la expan-
sión de la repetición físicamente separa factores de transcrip-
ción en el promotor B-cistatina; y la ataxia de Friedreich, en la
que la expansión repetitiva intrónica adquiere una estructura de
ADN ‘pegajoso’ que interfiere con la transcripción del gen fra-
taxina [8] (Tabla II).
Figura 1. Localización de las expansiones de trinucleótidos, causantes de en-
Ganancia de función fermedades humanas, a lo largo de la estructura génica (modificada de [8]).
Numerosas expansiones de secuencias repetitivas se localizan
dentro de regiones codificadoras en donde se traducen típica-
mente como segmentos expandidos de poliglutamina (Tabla III).
Existe evidencia de que estas secuencias adoptan una confor- MECANISMOS DE EXPANSIÓN
mación diferente que en algunas vías contribuyen a su toxici- Los modelos actualmente propuestos para explicar la expansión
dad. En apoyo a esta aseveración se ha encontrado que el anti- de tripletes son de dos tipos: aquellos que involucran el proceso
cuerpo monoclonal 1C2 reconoce específicamente la secuencia de replicación del ADN y aquellos que implican su recombina-
expandida de poliglutamina de la proteína de unión a la caja ción (Fig. 2). Cualquier modelo que pretenda revelar los meca-
TATA (TBP) en varias de estas enfermedades [6]. nismos causantes de la expansión de secuencias repetitivas re-

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 EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Tabla II. Enfermedades por expansión de trinucleótidos causadas por pérdida de función, media- Estudios en bacterias y levaduras han
das por ARN o por mecanismo no conocido. demostrado que las mutaciones que afectan
al mecanismo de reparación del ADN no
Unidad de Producto Principales características
repetición génico clínicas influyen en la frecuencia con la que ocurren
cambios en el número de repeticiones, ya
Por pérdida de función sea en Escherichia coli, en levaduras o en
FRAXA (CGG)n FMRP Retraso mental, testículos grandes, humanos, mientras que mutaciones que
defectos del tejido conectivo, afectan al proceso de replicación sí generan
anormalidades de la conducta cambios muy evidentes en el número de re-
FRAXE (CCG)n FMR2 Retraso mental peticiones. Por ejemplo, mutaciones en las
subunidades Dna-E y Dna-Q de la ADN
FRDA (GAA)n Frataxina Ataxia sensorial, cardiomiopatía, diabetes polimerasa III, el enzima responsable de la
Mediada por ARN replicación cromosómica en E. coli, y en
Dna-B (helicasa de la horquilla de replica-
DM1 (CTG)n DMPK Miotonía, debilidad, defectos de ción) incrementan la inestabilidad de las se-
conducción cardíaca, resistencia a
la insulina, cataratas, atrofia testicular, cuencias trinucleótidas. En levaduras, mu-
retraso mental en la forma congénita taciones en la ADN polimerasa α y δ (dos
DM2 (CCTG)n ZNF9 Similar a DM1, pero sin la forma congénita
de las tres polimerasas involucradas en la
replicación del genoma en eucariotas) y en
FXTAS (CGG)n FMRP Ataxia, temblor, parkinsonismo, demencia Pol30 (la cual codifica para un factor de re-
Por mecanismos
plicación) incrementan de forma similar la
patogénicos no conocidos inestabilidad de estas secuencias [4].
SCA8 (CTG)n SCA8 Ataxia, nistagmos, problemas de lenguaje Modelos de replicación
SCA10 (ATTCT)n Ataxia, temblor, demencia
Deslizamiento de la cadena
Según este modelo, la disociación transi-
SCA12 (CAG)n PPP2R2B Ataxia y ataques
toria de la cadena naciente durante la re-
HDL2 (CTG)n Junctofilina Similares a la enfermedad de Huntington plicación del ADN provee una oportuni-
dad para que una cadena se deslice respec-
DM: diabetes mellitus; FRDA: ataxia de Friedreich; FXTAS: síndrome de temblor-ataxia relacionado con la
premutación X frágil; HDL: enfermedad de Huntington-like; SCA: ataxia espinocerebelosa
to a la otra (Fig. 2a); si el deslizamiento de
la cadena ocurre hacia atrás y la ADN po-
limerasa prioriza la síntesis de ADN en es-
Tabla III. Enfermedades por poliglutamina causadas por un mecanismo de ganancia de función. ta posición, se generará una ganancia de
unidades repetitivas. Por otro lado, si en la
Producto génico Principales características clínicas cadena naciente el deslizamiento es hacia
HD Huntingtina Corea, distonía, déficit cognitivos, problemas psiquiátricos adelante, puede generarse una deleción.
Expansiones en el ADN de bacterias y
SCA1 Ataxina-1 Ataxia, problemas de lenguaje, espasticidad, daño cognitivo levaduras ocurren durante el proceso de re-
SCA2 Ataxina-2 Ataxia, polineuropatía, reflejos disminuidos, plicación de sus genomas, predominante-
variantes infantiles con retinopatía mente cuando una estructura secundaria se
forma en la cadena retrasada hija naciente;
SCA3 Ataxina-3 Ataxia, parkinsonismo, espasticidad
en cambio, cuando esta estructura secunda-
SCA6 CACNA1A Ataxia, disartria, nistagmo, temblor ria se forma en la cadena molde o templa-
da, más frecuentemente ocurren deleciones
SCA7 Ataxina-7 Ataxia, ceguera, fallos cardíacos en la forma infantil
de la secuencia de ADN involucrada.
SCA17 TBP Ataxia, deterioro cognitivo, ataques, problemas psiquiátricos La bien demostrada influencia que
ejerce la orientación de los tripletes repeti-
SBMA Receptor de Debilidad motora, ginecomastia, fertilidad disminuida
andrógenos dos, ubicados en el origen de replicación,
sobre la inestabilidad de estos segmentos
DRPLA Atrofina Ataxia, ataques, coreoatetosis, demencia de ADN apoya el modelo basado en la re-
DRPLA: atrofia dentatorrubropalidoluysiana; HD: enfermedad de Huntington; SBMA: atrofia muscular es- plicación y sugiere que la estructura del
pinal y bulbar; SCA: ataxia espinocerebelosa. ADN desempeña un papel importante en
este proceso [4].

quiere explicar las características observadas en las familias Interferencia de FEN-1

afectadas; esto incluye explicar la correlación entre el número
de repeticiones no interrumpidas y el riesgo de expansión, los
grandes cambios en el tamaño de los alelos que ocurren en algu-
nas patologías, las vías de transmisión paterna o materna que
muestra el trastorno, y las diferencias en el tiempo de expansión
y duración de la inestabilidad [4].
Mutaciones en rad27, el homólogo en levadura del gen de la en-
donucleasa FEN-1 en el humano, incrementan la frecuencia de
expansiones en las secuencias CTG/CAG y CGG/CCG. Duran-
te la replicación de la cadena retrasada del ADN, el extremo 5’
del fragmento de Okasaki es desplazado corriente arriba por
una helicasa o polimerasa, generando una estructura secundaria

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M.A. ROSALES-REYNOSO, ET AL

de cadena simple en forma de asa (Fig. 2a). FEN-1 desecha el

a
asa mediante un corte endonucleótido antes de la unión de un
fragmento de Okasaki adyacente. El asa debe ser de una sola ca-
dena para ser colocada de forma efectiva por FEN-1. La forma-
ción de estructuras plegadas entre las cadenas evita la acción de
FEN-1 y, por ende, la remoción del asa. La unión incorporará el
ADN del asa no procesada en la cadena naciente, permitiendo la
expansión. En el caso de repeticiones GAA/TTC, la región del
asa puede adjuntarse a las repeticiones en la región dúplex ad-
yacente para formar una estructura triple; por lo tanto, también
inhibe el procesamiento de FEN-1. El modelo de FEN-1 es inte-
resante por el hecho de que, para los alelos de cierto tamaño, la
expansión es más común que la reducción [4].

Modelo de recombinación
Algunas repeticiones inestables en bacterias dependientes de
recA se deben a mutaciones en la ARN polimerasa III o sus pro-
teínas asociadas, lo que sugiere que la recombinación tiene un
papel importante en la inestabilidad celular. La cadena de ADN
de la levadura rad27 exhibe también altos niveles de recombina-
ción, debido a que las asas generadas durante la síntesis de la
cadena retrasada, resistentes a FEN-1, pueden provocar roturas b
de la doble cadena (Fig. 2b). Las roturas de la doble cadena se
procesan exonucleótidamente para generar extremos 3’OH de
una sola cadena (Fig. 2b), los cuales pueden ser procesados por
diferentes maneras para generar expansiones [4].
En el modelo de roturas de la doble cadena originalmente
propuesto para levaduras, estos extremos invaden el arreglo de
repeticiones y se alinean con la cromátida hermana o el cromoso-
ma homólogo. Estos extremos priorizan la síntesis de ADN usan-
do la cadena donadora intacta como molde, formando un hetero-
dúplex, el cual puede provocar la migración de las ramificacio-
nes antes de convertirse en una doble unión Holliday. Las unio-
nes Holliday generan dúplex que pueden adquirir unidades de re-
peticiones adicionales en el proceso, o pueden también dar lugar
a fenómenos de conversión génica y de entrecruzamientos.
En el modelo de alineamiento de la cadena dependiente de
síntesis sucede la invasión de la cadena del molde homólogo
por un extremo 3’; a esto sigue la síntesis de ADN y el desen-
volvimiento de una nueva cadena sintetizada a partir del alelo
donador. Estos procesos de invasión de la cadena, síntesis del
ADN y desenvolvimiento del donador y alelos aceptores podrí-
an repetirse muchas veces antes de que se realineen ambas ca-
denas del alelo aceptor. El alelo donador puede ubicarse en la
misma molécula, en la cromátida hermana o en el cromosoma
homólogo. El resultado final sería una expansión que deja el
alelo donador intacto [4]. Figura 2. Mecanismos de expansión: a) Modelos de replicación: desliza-
miento de la cadena y modelo de interferencia de FEN-1; b) Modelos de
recombinación (modificada de [4]).
TRASTORNOS CAUSADOS POR MUTACIONES
EN REGIONES NO CODIFICADORAS afectados el segmento contiene de 200 a 1.000 o más repeticio-
Síndrome X frágil nes, lo que se denomina ‘mutación completa’. Invariablemente,
El SXF se considera la causa heredable más común de retraso todas las madres de individuos afectados son portadoras de ale-
mental. Su frecuencia es de aproximadamente 1 de cada 4.000 los premutados, los cuales contienen entre 50 y 200 repeticiones
varones y 1 de cada 7.000 mujeres, se asocia a la expresión cito- CGG. Estos individuos no muestran alteraciones fenotípicas re-
genética del locus frágil Xq27.3 (FRAXA) y se transmite me- lacionadas con el síndrome, pero presentan una alta probabilidad
diante un mecanismo inusual de herencia ligada al cromosoma de tener hijos afectados en la siguiente generación [9,12].
X [9-11]. La mutación que causa el SXF es una amplificación de
trinucleótidos CGG en la región no traducible 5’ del gen FMR1. Cuadro clínico
Esta región es polimórfica incluso en individuos normales, en Los pacientes con el SXF muestran anormalidades físicas, retra-
quienes varía de 6 a 50 repeticiones, en tanto que en individuos so mental y trastornos de la conducta. Entre las características

82 REV NEUROL 2009; 49 (2): 79-87


Tripletes CGG
Mutación completa
≥ 200 Expansión mitótica: gametos femeninos
Expansión meiótica:
gametos masculinos y femeninos
50-200
40-60 Eliminación de secuencias AGG
6-40 ¿Alelos normales predispuestos?
Figura 3. Esquematización del modelo mutacional de Ashley y Warren.
físicas más importantes se observa macrocefalia, cara alargada,
pabellones auriculares prominentes, testículos grandes, hiperla-
xitud de articulaciones pequeñas, prolapso mitral, piel delgada,
hipotonía, convulsiones, etc. El retraso mental es de moderado a
grave en varones (cociente intelectual, CI ≤ 50), pero general-
mente leve en mujeres. De informes recientes se conoce que un
60-70% de niñas con la mutación completa tienen un CI nor-
mal, pero todas ellas llegan a presentar trastornos del lenguaje,
trastornos en la lectura y la escritura, déficit de atención y tras-
tornos emocionales. Entre los trastornos conductuales muestran
hiperactividad, inestabilidad emocional, movimientos estereoti-
pados y conducta autista [9,13].
Gen FMR1
Se aisló y secuenció en los primeros años de la década de los
noventa; mide 40 kb, consta de 17 exones y se encuentra alta-
mente conservado entre las especies. Codifica para un ARNm
de 3,9 kb que consta de una región 5’ no traducible de 0,2 kb,
una región codificadora de 1,9 kb y una región 3’ no traducible
de 1,8 kb. Aparentemente, el gen FMR1 se expresa en todos los
tejidos, pero en mayor cantidad en cerebro, placenta y gónadas
de individuos normales [14-16].
En 1993 se logró analizar el producto del gen FMR1 (FMRP).
Se sabe que, mediante un proceso de splicing alternativo, se ge-
neran diferentes proteínas con peso molecular de 70-80 kDa. La
isoforma más grande (ISO1), de aproximadamente 632 amino-
ácidos, consta de varios dominios funcionales. En la región N-
terminal se encuentra una señal de localización nuclear funcio-
nal (NLS); luego se localizan dos dominios KH (KH1 y KH2),
una señal de exportación nuclear (NES) codificada por el exón
14 y, por último, una caja RGG ubicada en el extremo carboxi-
lo. Los dominios KH y la región RGG son secuencias presentes
en proteínas que se unen al ARN, por lo que, característicamen-
te, la proteína FMRP se colocaliza con polisomas que están tra-
duciendo activamente. Estudios recientes han mostrado que la
FMRP está involucrada en los procesos de regulación traduc-
cional, aparentemente con funciones inhibitorias dentro del com-
plejo de traducción proteica [9,13,17].
REV NEUROL 2009; 49 (2): 79-87
EXPANSIÓN DE TRIPLETES
Mecanismos de expansión de los tripletes CGG
Los alelos premutados son extremadamente inestables cuando
se transmiten por vía materna, con una alta probabilidad de con-
tinuar la expansión trinucleótida hasta el rango de mutación
completa [6,9].
Se han propuesto múltiples modelos para explicar el proce-
so expansivo; en 1995, Ashley y Warren [1] propusieron un ela-
borado modelo multifásico según el cual la mutación inicial
consiste en la eliminación de las secuencias espaciadoras que,
comenzando en el extremo 3’, dan lugar a una secuencia perfec-
ta de tripletes CGG. En la segunda fase de este modelo se expli-
ca que la mutación ocurre en dos tiempos: una expansión inicial
meiótica, que ocurre con igual frecuencia en gametos masculi-
nos y femeninos, y una segunda expansión mitótica, que sucede
exclusivamente en los alelos femeninos (Fig. 3).
Síndrome de premutación X frágil con temblor-ataxia
En el año 2001 se describió por primera vez el síndrome de tem-
blor-ataxia relacionado con la premutación X frágil –fragile-X
tremor/ataxia syndrome (FXTAS)–, un trastorno neurológico
progresivo que se inicia en personas mayores de 50 años porta-
doras de una premutación en el gen FMR1. La frecuencia de la
premutación en la población general es de aproximadamente 1
de cada 813 varones y 1 de cada 259 mujeres [18-22]. Las prin-
cipales características del síndrome son ataxia cerebelosa y
temblor intencional. Signos adicionales incluyen parkinsonis-
mo, deterioro cognitivo y disfunción autonómica [19,20]. Se es-
tima que el síndrome FXTAS ocurre en el 39% de los varones
que son portadores de la expansión CGG [23]. También se ha
comunicado que a algunos pacientes portadores de alelos ex-
pandidos del gen FMR1 previamente se les había diagnosticado
enfermedad de Parkinson [23].
Fallo ovárico prematuro
Se define como el cese de las funciones ováricas y menstruales
antes de los 40 años. Mientras que las mujeres con la premuta-
ción tienen un bajo o nulo riesgo de desarrollar FXTAS, el fallo
ovárico es un hallazgo común, estimándose que ocurre en un
13-26% de ellas [24-26]. Además, el 25-30% de las portadoras
menores de 40 años (no menopáusicas) presentan disfunción
ovárica subclínica con elevación de la hormona foliculoestimu-
lante. El riesgo de fallo ovárico prematuro parece incrementarse
cuando el tamaño de la secuencia repetitiva es de 59 a 99 repe-
ticiones, mientras que el riesgo disminuye cuando la expansión
excede los 100 tripletes. Existe también evidencia que sugiere
un riesgo incrementado de fallo ovárico prematuro en mujeres
portadoras de alelos intermedios (41-58 repeticiones CGG).
Los mecanismos relacionados con el daño en la función ovárica
debido a la premutación aún no están claros [24]. Algunas hipó-
tesis incluyen una disminución en el número de folículos ovári-
cos del total inicial, una tasa acelerada de atresia folicular, o al-
gunos otros procesos que alteren la función de los folículos. To-
dos estos mecanismos son consistentes con la hipótesis de un
daño temprano en la función ovárica de mujeres portadoras de
una premutación en el gen FMR1 [24].
Ataxia de Friedreich
Es la ataxia humana hereditaria más frecuente; se transmite de
forma autosómica recesiva y no demuestra el fenómeno de anti-
cipación común a otros trastornos de este tipo [27].
83
M.A. ROSALES-REYNOSO, ET AL
Los signos y síntomas comienzan en la infancia o la adoles-
cencia. Tiene una progresión lenta e irreversible y afecta al sis-
tema nervioso central y al periférico. Además, se caracteriza por
ataxia troncal y de miembros, reflejos tendinosos disminuidos,
pérdida de la propiocepción, disartria, espasticidad en miem-
bros inferiores, sordera, cardiomiopatía dilatada y diabetes me-
llitus; con menor frecuencia se observa nistagmo, atrofia del
nervio óptico, escoliosis y otras anormalidades esqueléticas.
Por lo general, los afectados requieren silla de ruedas en la cuar-
ta década de la vida y la supervivencia es variable, aunque no
suelen sobrepasar los 50 años de edad. Se describen casos de
inicio tardío, por encima de los 20 años de edad, con afectación
menos grave y supervivencia más prolongada –late onset Frie-
dreich’s ataxia (LOFA)–. La mayor parte de las características
de la ataxia de Friedreich son causadas por la degeneración de
las asas posteriores de la médula espinal, con pérdida invariable
de neuronas sensoriales y atrofia de varios sistemas sensoriales
periféricos. Se inicia en la niñez temprana y la combinación de
debilidad, cardiomiopatía, diabetes y alteraciones neurológicas
acorta inevitablemente la vida de los pacientes [27].
Fisiopatología
La ataxia de Friedreich es causada por una expansión del triple-
te GAA localizado en el centro de una secuencia repetitiva Alu
en el primer intrón del gen frataxina (también conocido como
X25) [28]. Éste se sitúa en el cromosoma 9q13 (se ha identifica-
do un segundo locus en 9p23-p11) y codifica una proteína de
210 aminoácidos. La mayoría de los pacientes son homocigotos
para la expansión del trinucleótido GAA. La ataxia de Frie-
dreich es única entre estos trastornos, no sólo por la secuencia
de los tripletes y su localización intrónica [6], sino también por-
que los individuos afectados portan dos alelos mutados. Es de
remarcar que la expansión de los tripletes GAA en el gen frata-
xina es la más frecuente en esta patología, lo cual se explica por
la alta frecuencia de portadores de aquélla (1 de 85 individuos).
Los alelos normales contienen 7-34 repeticiones, en tanto que
los mutados contienen 100 o más repeticiones. Los alelos nor-
males presentan secuencias de interrupción GAG que se supone
que frenan la expansión de tripletes. Alelos premutados conte-
niendo 34-65 repeticiones GAA puras logran expandirse a 300-
650 repeticiones en una sola generación [27-29]. Aunque la ex-
pansión puede darse a través de cualquiera de los padres, pre-
ponderantemente ocurre por línea materna [27,29].
La frataxina es una proteína bien conservada incluso en or-
ganismos inferiores. Su función parece estar involucrada princi-
palmente con la homeostasis del hierro y con procesos de respi-
ración celular. Un rasgo común entre los tejidos que expresan la
frataxina es que son ricos en mitocondrias (neuronas y cardio-
miocitos) [27,29,30].
Los alelos mutados muestran expresión reducida de frataxina
[31-36]. A diferencia del SXF, la secuencia expandida no produ-
ce el silenciamiento transcripcional del gen mediante hipermeti-
lación; se ha hipotetizado que ello ocurre por el autoensamblaje
de las secuencias GAA/TTC que estabilizan el ADN en estructu-
ras de mayor orden [37]. No existe evidencia in vivo sobre este
mal apareamiento o sobre un procesamiento alterado del ARN;
sin embargo, ensayos de transcripción in vitro muestran que to-
das las porciones del ARNm de frataxina están reducidos [38].
Distrofia miotónica
Es una enfermedad multisistémica que se hereda de forma auto-
84
sómica dominante, con expresión variable y anticipación en la
presentación de su cuadro clínico. Se caracteriza por debilidad y
pérdida muscular progresiva, típicamente con inicio en la edad
adulta. Otras alteraciones incluyen cataratas preseniles, atrofia
testicular, alopecia, fallo renal, hiperinsulinismo y anomalías de
conducción cardíaca [39]. Las formas congénitas de la enferme-
dad son clínicamente más graves y cursan con retraso mental, hi-
potonía, problemas respiratorios y anomalías del desarrollo. La
incidencia estimada global del trastorno es de 1 por cada 20.000
individuos, pero en Norteamérica y Europa Occidental su inci-
dencia se triplica (1 de 8,000), lo que lo convierte en uno de los
trastornos neuromusculares heredados más comunes [40,41].
Fisiopatología
La mutación causante de la enfermedad es una expansión del tri-
plete CTG en la región no codificadora 3’ del gen de una protein-
cinasa (DMPK) [42,43]. Los individuos normales tienen una se-
cuencia de 5-37 tripletes CTG, en tanto que los afectados presen-
tan expansiones que varían desde 50 hasta varios miles de repeti-
ciones en algunos casos congénitos. Aunque la longitud de la ex-
pansión CTG se correlaciona bien con la gravedad de los sínto-
mas, fenómenos de mutación somática y de línea germinal con-
tribuyen sustancialmente a la variabilidad fenotípica [43-48].
Se desconoce el mecanismo subyacente por el cual la ex-
pansión de tripletes da lugar a la enfermedad; sin embargo, al-
gunas vías patogénicas podrían contribuir a producirla, entre las
cuales se incluyen: haploinsuficiencia de la proteína DMPK,
efectos locales de la cromatina sobre la expresión de genes ve-
cinos, y nueva ganancia de funciones conferida por el aumento
de tamaño del ARNm de DMPK [43].
Se ha propuesto que DMPK tiene varias funciones sobre su-
puestos sustratos y proteínas interactuantes, incluyendo la mo-
dulación de canales de sodio en células musculares esqueléti-
cas, la homeostasis de canales de calcio, el metabolismo del ARN
y la respuesta al estrés celular [46]. La expansión CTG podría
alterar indirectamente los niveles de la proteína DMPK, interfi-
riendo con la transcripción, el procesamiento del ARN y/o su
traducción [48].
MUTACIONES EN REGIONES CODIFICADORAS:
ENFERMEDADES POR POLIGLUTAMINA
El segundo grupo de enfermedades causadas por expansión de
trinucleótidos es originado por la expansión del triplete CAG en
regiones exónicas y que, por tanto, se traducen como largos seg-
mentos de poliglutamina. Estos trastornos muestran algunas ca-
racterísticas comunes:
– Una progresiva degeneración del sistema nervioso central,
con disfunción y pérdida neuronal 10 a 20 años después de
iniciada la enfermedad.
– Los tripletes de poliglutamina confieren una ganancia de
función cuando se expanden, sugiriendo un mecanismo pa-
togénico común. La enfermedad se desarrolla cuando el nú-
mero ininterrumpido de glutaminas excede las 35 unidades,
excepto para la ataxia espinocerebelosa tipo 6, la cual se
asocia a expansiones que sobrepasan los 21 tripletes.
– La inestabilidad intergeneracional para todos estos trastor-
nos es más acentuada cuando la transmisión es paterna.
– Aunque estos genes tienen una amplia expresión en todo el
cerebro, sólo ciertos tejidos o neuronas se alteran en cada
una de estas enfermedades. Tal especificidad en la afección
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de ciertos tipos de neuronas se pierde cuando las expansio-
nes son muy grandes, como las que dan lugar a las formas
infantiles o juveniles de estos trastornos; en estos casos, la
afectación neuronal y no neuronal generalizada hace que los
fenotipos se solapen. La pérdida de especificidad hace supo-
ner que la toxicidad de las secuencias de poliglutamina de-
pende de su tamaño, y sugiere que las expansiones de poli-
glutamina son en general pequeñas debido a una presión se-
lectiva, pues las grandes mutaciones probablemente serían
embriológicamente letales.
– Una característica general de estos trastornos es la presencia
de agregados de proteínas como inclusiones nucleares. Las
inclusiones se encuentran frecuentemente en los tejidos que
son más susceptibles a la degeneración, a pesar de la expre-
sión ubicua de las proteínas expandidas [1,6].
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington fue descrita en 1872 por George
Huntington y durante décadas se conoció como corea de Hun-
tington porque el corea era su característica motora más típica.
En la descripción original ya se hablaba de sus características
fundamentales: carácter hereditario, inicio en la edad adulta,
curso evolutivo, movimientos coreicos y demencia. Se transmi-
te de manera autosómica dominante y es causada por alteracio-
nes en el gen huntingtina (HD), que se localiza en el cromoso-
ma 4p16.3. Se caracteriza por movimientos involuntarios prin-
cipalmente de tipo coreico, demencia progresiva y manifesta-
ciones psiquiátricas causadas por la grave pérdida neuronal que
se inicia en el neoestriado y continúa en la corteza cerebral. Su
frecuencia es de 1 por cada 10.000 individuos en población cau-
cásica. La mutación causal es la expansión del trinucleótido
CAG en el primer exón del gen HD. La secuencia repetitiva es
altamente polimórfica en contenido y longitud en individuos
normales, los cuales muestran de 10 a 35 repeticiones, mientras
que en individuos afectados el segmento contiene de 36 a 121
tripletes. En pacientes en quienes la enfermedad se inicia en la
edad adulta, la expansión usualmente tiene 40-55 repeticiones,
en tanto que en pacientes con inicio juvenil la expansión alcan-
za comúnmente 60 o más tripletes [49-52].
Cuadro clínico
La enfermedad de Huntington es un trastorno progresivo que se
inicia generalmente en la cuarta o quinta década de la vida (aun-
que puede aparecer entre 1 y 80 años de edad) y lleva a los pa-
cientes a la muerte en 10-15 años. El período presintomático se
caracteriza por cambios sutiles en la personalidad, en la cogni-
ción y en el control motor. Posteriormente aparece la fase sinto-
mática o diagnóstica, en la que las características clínicas se ha-
cen muy evidentes:
– Motoras: distintos trastornos del movimiento, siendo el más
característico la corea; también pueden aparecer distonía,
falta de persistencia motora, incoordinación y alteración de
las sacadas visuales.
– Cognitivas: trastornos disejecutivos, pérdida de memoria y
trastornos visuoespaciales y visuoperceptivos.
– Conductuales: cambios de personalidad y neurosis son los
más frecuentes, además de apatía, obsesión, bulimia, depre-
sión, ideas suicidas, manías y psicosis.
El corea (‘danza’, en griego) es el movimiento involuntario más
característico de la enfermedad, consistente en movimientos
REV NEUROL 2009; 49 (2): 79-87
EXPANSIÓN DE TRIPLETES
irregulares e impredecibles que afectan a los miembros, la len-
gua, la boca o la musculatura axial del tronco.
Se ha definido como enfermedad de Huntington juvenil a
aquella forma cuyas primeras manifestaciones aparecen antes de
los 20 años de edad, y como enfermedad de Huntington infantil
cuando los síntomas se inician antes de los 10 años. Juntas, cons-
tituyen el 5-12 % de los pacientes con este trastorno [53].
Fisiopatología
El gen HD se identificó en 1993 (inicialmente llamado IT-15); el
análisis del ADN genómico indica que el gen mide alrededor de
180 kb y está formado por 67 exones con tamaños que varían de
48 a 341 pb. El transcrito del gen HD identifica un ARNm de
10,4 kb que da lugar a la proteína huntingtina, de aproximada-
mente 348 kDa. Cerca del extremo 5’ de la región codificadora
se encuentra una secuencia de tripletes del trinucleótido CAG
que codifica para una expansión de glutaminas en la proteína.
Esta región es polimórfica: en individuos sanos se observan
hasta 35 glutaminas, y en afectados, desde 36 hasta más de 100.
La expansión de glutaminas en la huntingtina es la responsable
de la aparición de la enfermedad.
En heterocigotos se expresan tanto el alelo normal como el
mutado, lo que indica que el defecto no altera la transcripción.
La proteína huntingtina, de aproximadamente 3.140 aminoáci-
dos, se localiza en la matriz citoplásmica y su secuencia se ha
conservado en un grado considerable a través de la evolución
[52,54-56].
A diferencia de otras enfermedades neurodegenerativas, la
anatomía patológica en los afectados es muy inespecífica. Los
hallazgos microscópicos denotan pérdida neuronal, gliosis y
agregados proteicos, pero con gran selectividad topográfica
porque afectan exclusivamente al putamen, núcleo caudado, ca-
pas III, V y VI de la corteza, región CA1 del hipocampo, giro
angular del lóbulo parietal, sustancia negra, células de Purkinje
del cerebelo, hipotálamo y complejo parafascicular-centrome-
dial del tálamo. Los agregados proteicos son acúmulos de hun-
tingtina mutada y fragmentos de poliglutamina que aparecen en
el núcleo y el citoplasma de las células afectadas.
Atrofia muscular espinal y bulbar
Es el único trastorno de este grupo que se transmite de forma li-
gada al cromosoma X. Se inicia entre los 30 y 40 años de edad
y no afecta de modo importante la esperanza de vida de los pa-
cientes. Los varones afectados comienzan con calambres, se-
guidos de debilidad y deterioro muscular proximal producido
por la degeneración de las neuronas del cordón anterior de la
médula espinal, la región bulbar y el ganglio de la raíz dorsal.
La degeneración bulbar da lugar a dificultades en el lenguaje,
disartria, problemas de deglución y fasciculaciones de la len-
gua, los labios y la región perioral. Se observa además gineco-
mastia, atrofia testicular y oligospermia [57].
Genética
La expansión causante de esta enfermedad se ubica dentro de la
región codificadora del primer exón del gen receptor de andró-
genos (AR) (Xq11-12) y codifica una secuencia de poliglutami-
nas. Los individuos normales muestran secuencias de 11 a 33
tripletes CAG y su expansión patológica se ha relacionado con
la pérdida de secuencias espaciadoras. Como en otros trastornos
de este tipo, existe una correlación inversa entre el tamaño del
triplete y la edad de inicio de la enfermedad, y aunque la expan-
85
M.A. ROSALES-REYNOSO, ET AL
sión de los tripletes puede ocurrir en ambos sexos, es mucho
más frecuente por línea paterna [58,59].
El receptor de andrógenos es un factor de transcripción acti-
vado por hormona esteroidea y contiene un dominio de unión a
ADN y uno de unión para la hormona. Una vez que el receptor
se une al ligando en el citoplasma, se disocia de las proteínas
accesorias (chaperonas), ingresa en el núcleo y activa la trans-
cripción de genes que responden al estímulo de andrógenos [58].
La proteína portadora de una expansión CAG (mutación) man-
tiene su afinidad normal con los andrógenos, pero el complejo
receptor-andrógeno muestra una ganancia de función y resulta
selectivamente tóxico para las neuronas motoras [59-61].
Ataxias espinocerebelosas
El grupo de las ataxias espinocerebelosas se caracteriza por la
neurodegeneración de los tractos espinocerebelosos, del tallo ce-
rebral y del cerebelo, dando lugar a un espectro de alteraciones
clínicas relacionadas principalmente con el daño cerebeloso y
grados variables de debilidad motora. Los síntomas se inician a
los 30-40 años y los pacientes se incapacitan completamente y
mueren de 10 a 20 años más tarde. Las formas juveniles mues-
tran una muy rápida progresión (4 años) y muerte temprana [5].
Hasta el momento, la expansión de los tripletes CAG se ha
identificado como la única causa de ataxia espinocerebelosa de
los tipos 1, 2, 3, 6 y 7. El análisis de la secuencia muestra que el
gen SCA1 normal tiene 6-40 tripletes CAG con una secuencia
espaciadora CAT. La expansión de la secuencia repetitiva se en-
cuentra contenida dentro de un transcrito muy grande y amplia-
BIBLIOGRAFÍA
1. Ashley CT, Warren ST. Trinucleotide repeat expansion and human dis-
ease. Annu Rev Genet 1995; 29: 703-28.
2. Sinden RR. Human genetics 99: biological implications of the DNA
structures associated with disease causing triplet repeats. Am J Hum
Genet 1999; 64: 346-53.
3. Galvaó R, Soares LM, Camara J, Jaco I, Carmo-Fonseca M. Triplet re-
peats, RNA secondary structure and toxic gain-of-function models for
pathogenesis. Brain Res Bull 2001; 56: 191-201.
4. Usdin K, Grabczyk E. DNA repeat expansions and human disease.
Cell Mol Life Sci 2000; 57: 914-31.
5. Cummings CJ, Zoghbi HY. Trinucleotide repeats: mechanisms and
pathophysiology. Annu Rev Genomics Hum Genet 2000; 1: 281-328.
6. Orr HT, Zoghbi HY. Trinucleotide repeat disorders. Annu Rev Neu-
rosci 2007; 30: 575-621.
7. Wells RD. Molecular basis of genetic instability of triplet repeats. J Biol
Chem 1996; 71: 2875-8.
8. Pearson CE, Edamura KN, Cleary JD. Repeat instability: mechanism
of dynamic mutations. Nat Rev 2005; 10: 729-42.
9. Warren ST, Sherman SL. The fragile X syndrome. In Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic basis of inherited
disease. 7 ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 795-810.
10. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). McKusick-Na-
thans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University and
National Center for Biotechnology Information, National Library of Me-
dicine, 2007. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.
11. Jin P, Warren ST. Understanding the molecular basis of fragile X syn-
drome. Hum Mol Genet 2000; 9: 901-8.
12. Glóver-López G, Guillén-Navarro E. Síndrome X frágil. Rev Neurol
2006; 42 (Supl 1): S51-4.
13. Ferrando-Lucas M, Puente-Ferreras A. Niñas con síndrome X frágil:
un modelo de los trastornos específicos del desarrollo. Rev Neurol 2008;
46 (Supl 1): S17-9.
14. Hagerman RJ. Physical and behavioral phenotype. In Hagerman RJ,
Cronister AC, eds. Fragile X syndrome: diagnosis, treatment and re-
search. 2 ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1996. p. 3-87.
15. Siomi H, Siomi MC, Nussbaum RL, Dreyfuss G. The protein product
of the fragile X gene, FMR1, has characteristics of an RNA-binding
protein. Cell 1993; 74: 291-8.
86
mente expresado. Los tripletes con secuencias espaciadoras pa-
recen tener menos posibilidad de expandirse que las secuencias
de tripletes regulares [62].
La ataxia espinocerebelosa tipo 3, o enfermedad de Macha-
do-Joseph, se caracteriza por debilidad y atrofia muscular. Cons-
tituye el tipo más común de ataxia espinocerebelosa y varios es-
tudios poblacionales denotan que se transmite de forma autosó-
mica dominante y que la expansión de la secuencia repetitiva
ocurre principalmente por línea paterna [63].
CONCLUSIONES
Hasta la fecha se han descrito varias afecciones neurológicas,
neurodegenerativas y neuromusculares causadas por expansión
de tripletes y que se clasifican, de acuerdo con la ubicación de
la mutación, como alteraciones de secuencias no codificadoras
y de secuencias codificadoras. Estas expansiones de tripletes de
ADN se caracterizan por ser dinámicas entre los tejidos y a tra-
vés de las generaciones. El patrón de herencia y la inestabilidad
en tejido específico son determinados por los elementos cis y
trans-actuantes presentes en ese momento. Probablemente, la
inestabilidad causada por la expansión de tripletes involucraría
la formación de estructuras inusuales de ADN durante la repli-
cación y la recombinación. Los avances experimentales que tra-
tan de explicar los mecanismos de esta inestabilidad han revela-
do vías metabólicas que constituyen dianas terapéuticas poten-
ciales para evitar la inestabilidad causada por la expansión de
los tripletes.
16. Eichler EE, Richards S, Gibbs RA Nelson DL. Fine structure of the hu-
man FMR1 gene. Hum Mol Genet 1993; 2: 1147-53.
17. Bardoni B, Schenck A, Mandel JL. The fragile X mental retardation
protein. Brain Res Bull 2001; 56: 375-82.
18. Castro-Volio I, Cuenca-Berger P. Trastornos del neurodesarrollo (sín-
drome X frágil) y neurodegenerativos (síndrome de temblor/ataxia) aso-
ciados al crecimiento de un gen. Rev Neurol 2005; 40: 431-7.
19. Greco CM, Berman RF, Martin RM, Tassone F, Schwartz PH. Neuro-
pathology of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS).
Brain 2006; 129: 243-55.
20. Hagerman PJ, Hagerman RJ. Fragile X-associated tremor/ataxia syn-
drome (FXTAS). Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004; 10: 25-30.
21. Hagerman PJ, Greco CM, Hagerman RJ. A cerebellar tremor/ataxia
syndrome among fragile X premutation carriers. Cytogenet Genome
Res 2003; 100: 206-12.
22. Hessl D, Rivera SM, Reiss AL. The neuroanatomy and neuroendocri-
nology of fragile X syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004;
10: 17-24.
23. Toft M, Aasly J, Bisceglio G, Adler CH, Uitti RJ, Krugowska-Wajs A,
et al. Parkinsonism, FXTAS, and FMR1 premutations. Mov Disord 2005;
20: 230-2.
24. Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, McConkie-Rosell A,
Welt CK, Rebar RW, et al. The FMR1 premutation and reproduction.
Fertility and Reproduction 2007; 87: 456-65.
25. Murray A. Premature ovarian failure and the FMR1 gene. Semin Reprod
Med 2000; 18: 59-66.
26. Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am
J Med Genet 2000; 97: 189-94.
27. Harding AE. Friedreich’s ataxia: a clinical and genetic study of 90 fa-
milies with an analysis of early diagnostic criteria and intrafamilial
clustering of clinical features. Brain 1981; 104: 589-620.
28. Campuzano V, Montermini L, Molto MD, Pianese L, Cossee M, Caval-
canti F, et al. Friedreich’s ataxia: autosomal recessive disease caused by
an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 1996; 271: 1423-7.
29. Cossee M, Schmitt M, Campuzano V, Reutenauer L, Moutou C, Man-
del JL, et al. Evolution of the Friedreich’s ataxia trinucleotide repeat
expansion: founder effect and premutations. Proc Natl Acad Sci U S A
1997; 94: 7452-7.
REV NEUROL 2009; 49 (2): 79-87
 EXPANSIÓN DE TRIPLETES

30. Montermini L, Andermann E, Labuda M, Richter A, Pandolfo M, Cav-
alcanti F, et al. The Friedreich ataxia GAA triplet repeat: premutation
and normal alleles. Hum Mol Genet 1997; 6: 1261-6.
31. De Michele G, Cavalcanti F, Criscuolo C, Pianese L, Monticelli A, Fi-
lla A, et al. Parental gender, age at birth and expansion length influence
GAA repeat intergenerational instability in the X25 gene: pedigree
studies and analysis of sperm from patients with Friedreich’s ataxia.
Hum Mol Genet 1998; 7: 1901-6.
32. Monrós E, Moltó MD, Martínez F, Cañizares J, Blanca J, Vílchez JJ, et al.
Phenotype correlation and intergenerational dynamics of the Friedreich
ataxia GAA trinucleotide repeat. Am J Hum Genet 1997; 61: 101-10.
33. Gibson TJ, Koonin EV, Musco G, Pastore A, Bork P. Friedreich’s ataxia
protein: phylogenetic evidence for mitochondrial dysfunction. Trends
Neurosci 1996; 19: 465-8.
34. Wilson RB, Roof DM. Respiratory deficiency due to loss of mitochondrial
DNA in yeast lacking the frataxin homologue. Nat Genet 1997; 16: 352-7.
35. Sakamoto N, Chastain PD, Parniewski P, Ohshima K, Pandolfo M,
Griffith JD, et al. Sticky DNA: self-association properties of long
GAA.TTC repeats in R.R.Y triplex structures from Friedreich’s ataxia.
Mol Cell 1999; 3: 465-75.
36. Bidichandani S, Ashizawa T, Patel PI. The GAA triplet-repeat expansion
in Friedreich ataxia interferes with transcription and may be associated
with an unusual DNA structure. Am J Hum Genet 1998; 62: 111-21.
37. Ohshima K, Montermini L, Wells RD, Pandolfo M. Inhibitory effects
of expanded GAA-TTC triplet repeats from intron I of the Friedreich
ataxia gene on transcription and replication in vivo. J Biol Chem 1998;
273: 14588-95.
38. Bartolo C, Mendell JR, Prior TW. Identification of a missense muta-
tion in a Friedreich’s ataxia patient: implications for diagnosis and car-
rier studies. Am J Med Genet 1998; 79: 396-9.
39. Howeler CJ, Busch HF, Geraedts JP, Niermeijer MF, Staal A. Anticipa-
tion in myotonic dystrophy: fact or fiction? Brain 1989; 112: 779-97.
40. Harper PS. Myotonic dystrophy. London: Saunders; 1989.
41. Sánchez-Díaz A, Morales-Peydró C, Madrigal-Bajo I. Retraso mental
autosómico dominante. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S33-7.
42. Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, Buckler AJ, Church D, Abu-
ratani H, et al. Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a
trinucleotide (CTG) repeat at the 30 end of a transcript encoding a pro-
tein kinase family member. Cell 1992; 68: 799-808.
43. Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, Buckler AJ, Church D, Abu-
ratani H, et al. An unstable triplet repeat in a gene related to myotonic
muscular dystrophy. Science 1992; 255: 1256-9.
44. Hunter A, Tsilfidis C, Mettler G, Jacob P, Mahadevan M, Surh L, et al.
The correlation of age of onset with CTG trinucleotide repeats amplifi-
cation. J Med Genet 1992; 29: 774-9.
45. Kinoshita M, Takahashi R, Hasegawa T, Komori T, Nagasawa R, Hi-
rose K, et al. (CTG)n expansions in various tissues from a myotonic
dystrophy patient. Muscle Nerve 1996; 19: 240-2.
46. Tsilfidis C, MacKenzie AE, Mettler G, Barcel J, Korneluk RG. Corre-
lation between CTG trinucleotide repeat length and frequency of se-
vere. Nat Genet 1992; 1: 192-5.
47. Timchenko LT, Caskey CT. Triplet repeats disorders: discussion of mo-
lecular mechanisms. Cell Mol Life Sci 1999; 55: 1432-47.
48. Krahe R, Ashizawa T, Abbruzzese C, Roeder E, Carango P, Giacanelli
M, et al. Effect of myotonic dystrophy trinucleotide repeat expansion
on DMPK transcription and processing. Genomics 1995; 28: 1-14.
49. Epstein FH. Molecular basis of the neurodegenerative disorders. N Engl
J Med 1999; 340: 1970-80.
50. Hayden MR, Fremer B. Huntington disease. In Scriver CR, Sly WS,
eds. The metabolic & molecular bases of inherited disease. 8 ed. New
York: McGraw-Hill; 2001. p. 5677-701.
51. Sugars KL, Rubinsztein DC. Transcriptional abnormalities in Hunting-
ton disease. Trends Genet 2003; 19: 233-8.
52. Young AB. Huntingtin in health and disease. J Clin Invest 2003; 111:
299-302.
53. García-Ramos R, Del Val-Fernández J, Catalán-Alonso M, Barcia-Al-
bacar J, Matías-Guiu J. Modelos experimentales de la enfermedad de
Huntington. Rev Neurol 2007; 45: 437-41.
54. Harjes P, Wanker EE. The hunt for huntingtin function: interaction part-
ners tell many different stories. Trends Biochem Sci 2003; 28: 425-33.
55. Gauthier LR, Charrin BC, Borrell-Pages M, Dompierre JP, Rangone H.
Huntingtin controls neurotrophic support and survival of neurons by
enhancing BDNF vesicular transport along microtubules. Cell 2004;
118: 127-38.
56. Walker FO. Huntington’s disease. Lancet 2007; 369: 218-28.
57. Ohara K. Anticipation, imprinting, trinucleotide repeat expansions and
psychoses. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001; 25:
167-92.
58. Sobue G, Hashizume Y, Mukai E, Hirayama M, Mitsuma T, Takahashi
A. X-linked recessive bulbospinal neuronopathy: a clinicopathological
study. Brain 1989; 112: 209-32.
59. Bates G, Leanshrach H. Trinucleotide repeat expansions and human
genetic diseases. Bio Essay 1994; 16: 277-84.
60. Bailey CK, Andriola IF, Kampinga HH, Merry DE. Molecular chaper-
ones enhance the degradation of expanded polyglutamine repeat an-
drogen receptor in a cellular model of spinal and bulbar muscular atro-
phy. Hum Mol Genet 2002; 11: 515-23.
61. Zhou ZX, Wong CI, Sar M, Wilson EM. The androgen receptor: an
overview. Recent Prog Horm Res 2000; 49: 249-74.
62. Chung MY, Ranum LPW, Duvick L, Servadio A, Zoghbi HY, Orr HT.
Analysis of the CAG repeat expansion in spinocerebellar ataxia type I:
evidence for a possible mechanism predisposing to instability. Nat
Genet 1993; 5: 254-8.
63. Durr A, Stevanin G, Cancel G, Duyckaerts C, Abbas N, Didierjean O,
et al. Spinocerebellar ataxia 3 and Machado-Joseph disease: clinical,
molecular and neuropathological features. Ann Neurol 1996; 39: 490-9.

DISEASES CAUSED BY TRIPLET EXPANSION

Summary. Introduction. Today we know of a group of mutations caused by the expansion of nucleotide triplets, which are very
unstable in meiosis and mitosis. Four types of triplets have the capacity for pathogenic expansion in human beings (CGG/
GCC, CAG/GTC, CTG/GAC and GAA/CTT) and maybe located both in coding sequences (bulbospinal muscular atrophy,
Huntington’s disease and certain spinocerebellar ataxias) and non-coding sequences (fragile X syndrome, Friedreich’s ataxia,
myotonic dystrophy). Trinucleotide expansion may lead to gains or losses in gene functioning and seems to be associated to a
variety of factors, some of which are directly related with the expansive process (cis-acting) and others whose interaction with
the triplets helps to make them increasingly more unstable (trans-acting). Medium-sized expansions (pre-mutations), although
clinically silent, do show a marked tendency to expand into complete mutations during the transition along the germinal line.
The models that have been proposed to explain triplet expansion involve gene recombination and replication processes;
however, they have not fully succeeded in explaining the phenomena related to mutation or phenotypic expression in these
diseases. Development. This work examines the most recent concepts related to the dynamic mutation processes that give rise
to human diseases; it also reviews the most important clinico-biological aspects observed in those diseases. Conclusions.
Dynamic mutation processes represent a new concept in the molecular biology of gene mutations. An ever increasing number
of pathologies are caused by this type of DNA alterations, which, as a whole, display very interesting clinico-biological
characteristics. [REV NEUROL 2009; 49: 79-87]
Key words. Dynamic mutation mechanisms. Fragile X syndrome. Huntington’s disease. Myotonic dystrophy. Neurodegenera-
tive diseases. Spinocerebellar ataxia. Triplet expansion.

REV NEUROL 2009; 49 (2): 79-87 87