Resumen Inflamación

La inflamación es una respuesta fundamentalmente protectora, diseñada para

liberar al organismo de la causa inicial de la lesión inicial y de las consecuencias
de estas lesiones (tejidos necróticos), que consiste en una reacción tisular
compleja que consiste básicamente en respuesta de los vasos y leucocitos.
Las reacciones vascular y celular de la inflamación se activan mediante factores
solubles producidos por diversas células o generados a partir de las proteínas
plasmáticas, y se activan o producen en respuesta al estímulo inflamatorio. Los
microbios, las células necróticas e incluso la hipoxia pueden activar la elaboración
de los mediadores de la inflamación, generando así una respuesta inflamatoria
que termina cuando se elimina el agente responsable del daño.
Celso enumeró los signos cardinales de la inflamación: calor, rubor, tumor y dolor.
Luego Virchow añadió la pérdida de función.
Inflamación aguda
Es una respuesta inmunológica rápida del huésped que tiene 3 componentes
esenciales: 1) alteraciones del calibre vascular que aumentan el flujo de sangre. 2)
cambios estructurales de la microvasculatura que permiten la salida de la
circulación de las proteínas plasmáticas y los leucocitos. 3) Migración de los
leucocitos PMN de la microcirculación y acumulación de los mismos en el foco de
la lesión y posterior activación.
Estímulos para la inflamación aguda: a) Infecciones y toxinas microbianas:
son detectadas por receptores semejantes a Toll (receptores TLR) que una vez
activados estimulan vías de transcripción de señales que inducen la producción de
mediadores. B) Necrosis tisular (isquemia, traumatismos y lesiones físicas y
químicas): moléculas como el ácido úrico (metabolito de la purina), ATP, proteína
ligadora de ADN (HMGB-1); la hipoxia induce a la proteína HIF-1 alfa que es
producido por las células privadas de O2 que activa la transcripción de genes
involucrados en la inflamación incluido el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) que aumenta la permeabilidad vascular. C) Cuerpos extraños: provocan
lesiones tisulares traumáticas. D) Reacciones inmunitarias (RH) son reacciones
en las que el sistema inmune produce lesiones en los tejidos del individuo.
I. Reacciones de los vasos en la inflamación aguda
Repasar conceptos de exudación, trasudado, exudado, exudado purulento y
edema.
A) Cambios del flujo y del calibre vascular
 La vasodilatación es una de las primeras manifestaciones de la inflamación
aguda y determina la apertura de nuevos lechos capilares en la zona lo
 que produce un aumento del flujo (causa el calor y eritema en el foco
inflamatorios). Es inducida por la acción de histamina y NO sobre el MLV.
 Luego ocurre un aumento de la permeabilidad de la microcirculación con
salida de líquido rico en proteínas hacia los tejidos extravasculares.
 La pérdida de líquido y el aumento del diámetro vascular condicionan un
enlentecimiento del flujo de sangre (estasis) y ocurre el congestionamiento
vascular.
 Como consecuencia de la estasis se acumulan leucocitos PMN a lo largo
del endotelio vascular, a su vez las células endoteliales aumentan la
expresión de moléculas de adhesión debido a que son activadas por
mediadores producidos en el foco de infección y lesión tisular.
B) Aumento de la permeabilidad vascular (fuga vascular)
 Contracción de las células endoteliales que aumenta los espacios
interendoteliales. Este mecanismos es activado por la histamina,
bradicinina, leucotrienos, sustancia P. Se suele llamar respuesta inmediata
transitoria ocurre poco después de la exposición al mediador y dura 15-30
minutos; la fuga tardía prolongada que ocurre en algunas lesiones leves
como las quemaduras solares tardías. Ocurre en las vénulas, es rápida y de
corta duración.
 Lesiones endoteliales que causan necrosis con desprendimiento de las
células endoteliales. Se produce en las arteriolas, capilares y vénulas,
provocada por quemaduras y toxinas microbianas, es rápida y puede durar
mucho tiempo (horas-días). Si es una lesión vascular mediada por
leucocitos: se produce en vénulas, capilares pulmonares, es de larga
duración (horas)
 Aumento del transporte de líquidos y proteínas (transcitosis) a través de la
célula endotelial. Se realiza a través de los organelas vesiculovacuolares,
los cuales aumentan en número y tamaño por acción del VEGF. Se
produce en vénulas.
C) Respuesta de los vasos linfáticos: El flujo de linfa aumenta y contribuye a
drenar el líquido de edema acumulado por el aumento de la permeabilidad
vascular.
II. Reacciones de los leucocitos en la inflamación
A) Reclutamiento de los leucocitos a los sitios de infección y lesión
1. En la luz: marginación, rodamiento y adherencia al endotelio: a) Marginación:
la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad capilar producen estasis
(enlentecimiento) del flujo sanguíneo ocurre un cambio de las condiciones
hemodinámicas (disminuyen las fuerzas de cizallamiento de la pared) lo que
permite que una mayor cantidad de leucocitos se redistribuyan a lo largo de la
superficie endotelial. B) Rodamiento: La adherencia de los leucocitos a las
células endoteliales viene mediada por moléculas de adhesión complementarias
cuya expresión se induce por citocinas (TNF-alfa, IL-1 y quimioquinas) las cuales
son liberadas por células de los tejidos (macrófagos tisulares, mastocitos y células
endoteliales) en respuesta a los microbios y a otros agentes lesivos de forma que
se garantice el reclutamiento hacia el lugar indicado de los leucocitos. Las
interacciones de rodamiento iniciales vienen determinadas por selectinas
(leucocitos: L- selectina; endotelio: E-selectina; plaquetas y endotelio: P-selectina)
cuyos ligandos son oligosacáridos sialilados ligados a unos esqueletos de
glucoproteínas. TNF y la IL-1 actúan sobre las células endoteliales e inducen la
expresión de: E-selectina y ligandos para L-selectina (células endoteliales)
mientras que la histamina y el factor activador de plaquetas (PAF) estimulan la
redistribución de la P-selectina desde sus depósitos intracelulares normales en el
interior de unos gránulos en las células endoteliales (cuerpos de Weibel-Palade) a
la superficie celular. Ahora bien, los leucocitos expresan L-selectina y proteínas
Sialil-Lewis X que son los respectivos ligandos de las E-selectina y P-selectina lo
que produce la formación de interacciones de baja afinidad que se rompen
fácilmente por lo que los leucocitos ligados se unen, separan y vuelven a unir de
forma que empiezan a rodar sobre la superficie endotelial. C) Adhesión: Las
débiles interacciones de rodamiento retrasan a los leucocitos y les dan la opción
de unirse de forma más firme al endotelio, uniones que vienen mediadas por
proteínas heterodiméricas de la superficie del leucocito llamadas integrinas. TNF
alfa e IL-1 inducen la expresión endotelial de los ligandos para las integrinas: la
molécula de adherencia de las células vasculares 1 (VCAM1: ligando de la
integrina VLA-4) y molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1: ligando de las
integrinas LFA-1 y Mac-1). Ahora bien, en el foco de lesión se producen
quimioquinas las cuales se unen a los proteoglicanos de las células endoteliales y
se ligan a los leucocitos que ruedan y los activan lo que trae como consecuencia
la activación de las integrinas (VLA-4 y LFA-1) a un estado de alta afinidad lo que
determina una unión firme entre el ligando de las integrinas en el endotelio y las
integrinas de los leucocitos sobre la superficie endotelial del foco de inflamación.
2. Migración a través del endotelio y la pared vascular: Diapédesis
(transmigración). Ocurre fundamentalmente a través de las vénulas poscapilares.
Las quimioquinas actúan sobre los leucocitos adheridos y estimulan la migración
de las células a través de los espacios interendoteliales a favor de un gradiente de
concentración químico (hacia el foco de infección o lesión en el que se están
produciendo las quimioquinas). En este proceso participa PECAM-1 (molécula de
adhesión a las células endoteliales de las plaquetas) o CD31 que está presente en
las uniones interendoteliales. Una vez que atraviesan el endotelio perforan la MB
por medio de colagenasas y acceden al tejido conjuntivo extravascular y se unen
mediante la unión de las integrinas y CD44 a las proteínas de la matriz.
*Deficiencia de la adherencia leucocitaria de tipo 1 (Alteración de las integrinas):
Defecto en la síntesis de la cadena beta 2 común para las integrinas LFA-1 y Mac-
1. Si existe alteración de la integrinas leucocitarias no va a haber una interacción
adecuada con sus ligandos V-CAM e I-CAM del endotelio, no hay adhesión firme
de los leucocitos y por ello no migrarán al sitio de la lesión para eliminar los
agentes patógenos. Esto condiciona susceptibilidad a infecciones a repetición.
*Deficiencia de la adherencia leucocitaria de tipo 2 (Deficiencia de Sialil-Lewis X):
Al haber deficiencia de los oligosacáridos sialilados no va a haber interacción con
las selectinas del endotelio, consecuentemente no habrá rodamiento ni adhesión
firme, por lo tanto los leucocitos no migrarán al sitio de la lesión para eliminar los
agentes patógenos. Esto condiciona susceptibilidad a infecciones a repetición.
3. Quimiotaxis de los leucocitos: Luego de abandonar la circulación los leucocitos
migran al foco de lesión por un proceso llamado Quimiotaxis (movimiento
orientado según un gradiente químico). Las quimioquinas pueden ser exógenas
(productos bacterianos) y endógenas (citocinas: IL-8; componentes del sistema de
complemento: C5a y C3a; metabolitos del AA: leucotrieno B4, LTB4), estas últimas
se unen a receptores acoplados a proteína G en la superficie de los leucocitos lo
que produce la activación de segundos mensajeros que aumentan el calcio en el
citosol y se activan guanosinas trifosfatasas que inducen la polimerización de los
filamentos de actina lo que aumenta la concentración de actina polimerizada en el
margen de avance de la célula y la localización de los filamentos de miosina en la
parte posterior (de esta forma los leucocitos migran hacia el estímulo inflamatorio
ya que se desplazan extendiendo los filipodios que tracciona la parte posterior de
la célula) y así ocurre la migración hacia el estímulo inflamatorio siguiendo un
gradiente quimiotáctico.
B) Reconocimiento de microbios y tejidos necróticos: Una vez reconocidos los
leucocitos se activan para ingerir y destruir los agentes dañinos y amplificar la
respuesta inflamatoria. Los leucocitos tienen: Receptores TLR que están
acoplados a proteínas quinasas que cuando se activa el receptor estimulan la
producción de sustancias microbicidas y citocinas, GPCR, Receptores para
opsoninas: la opsonización es el proceso mediante el cual se recubre una
partícula para señalarla para la fagocitosis y las sustancias responsables del
mismo son opsoninas (IgG, C3b, lectina ligadora de manosa), Receptores para
las citocinas como IFN gamma que es la principal citocina que activa a los
macrófagos.
C) Eliminación de los agentes lesivos: Las respuestas inducidas por el
reconocimiento de los receptores de células muertas o microbios inducen la
activación de los leucocitos, la cual es consecuencia de un aumento de la
concentración de Ca citosólico y la activación de enzimas como PKC y PLA2. Las
respuestas más importantes son la fagocitosis y la destrucción intracelular.
 1. Fagocitosis: a) Reconocimiento y unión: receptores de manosa (lectina
que fija manosa terminal), receptores scavenger (se unen a LDL oxidadas y
microbios) y receptores para opsoninas. B) Atrapamiento y posterior formación de
la vacuola fagocítica: Cuando una partícula se une al receptor del fagocito unas
prolongaciones del citoplasma fluyen alrededor de la misma y la membrana
plasmática se separa para formar una vesícula (fagosoma) que engloba a la
partícula. El fagosoma se fusiona luego con un gránulo lisosómico lo que produce
la liberación del contenido del gránulo hacia el fagolisosoma. En este proceso de
fagocitosis hay un remodelamiento de la membrana y cambios en el citoesqueleto,
es un proceso que depende de la polimerización de los filamentos de actina; la
pinocitosis y la endocitosis mediada por receptores implican internalización en
vesículas y hendiduras de clatrina y no dependen del citoesqueleto de actina). C)
Destrucción y degradación: Se logra principalmente por medio de las ERO y ERN
(derivan principalmente de NO). La generación de ERO se debe al ensamblaje
rápido y activación de la fagocito oxidasa (NADPH oxidasa) que oxida NADPH y
reduce el O2 a anión superóxido el cual se convierte en peróxido de hidrógeno por
dismutación espontánea. Ahora bien, los gránulos de los neutrófilos tienen la
enzima mieloperoxidasa (MPO) que en presencia de Cl convierte el H2O2
(también se puede convertir en el radical hidroxilo) en hipoclorito que destruye los
microbios mediante halogenización (proceso en el que el haluro se une de forma
covalente a los elementos celulares) o mediante peroxidación lipídica. Con
respecto a las ERN, el NO, producido por la iNOS, reacciona con el superóxido y
genera el radical libre peroxinitrito. Esta rápida reacción oxidativa se activa por
señales activadoras acompaña a la fagocitosis y se denomina estallido
respiratorio. Cuando los fagocitos son activados ocurre una translocación de los
componentes citosólicos de la enzima (ya que ésta en reposo tiene sus
componentes en el citosol y en la membrana) se translocan a la membrana del
fagosoma donde se ensamblan y dan lugar a la NADPH oxidasa por lo que los
ERO se producen en el interior del lisosoma y un poco al espacio extracelular. La
destrucción microbiana se puede conseguir también por acción de enzimas que se
encuentran en los gránulos de los PMN como: elastasas. También hay defensinas
(péptidos ricos en arginina catiónica), catelicidinas (proteínas antimicrobianas),
lisozima (hidroliza enlace ácido murámico-N-acetilglucosamina), lactoferrina
(quelante de hierro), etc. Cabe acotar que el contenido de los gránulos lisosómicos
se puede liberar al medio extracelular en los casos de sustancias que no se
puedan fagocitar por su tamaño (como inmunocomplejos depositados sobre
superficies planas inmóviles. Ej: MBG).
Defectos de la función leucocitaria
 Defectos hereditarios en la adherencia leucocitaria: El principal problema
clínico son las infecciones bacterianas repetidas. a) Deficiencia de la
adherencia leucocitaria 1: Mutaciones de la cadena Beta de las integrinas
y b) Deficiencia de la adherencia leucocitaria 2: Mutaciones en la fucosil
 transferasa necesaria para la síntesis de oligosacáridos sialilados (ligando
de selectinas).
 Defectos hereditarios en la función de los fagolisosomas: Síndrome de
Chediak- Higashi: trastorno autosómico recesivo en el que hay una
mutación de una proteína (LYST) implicada en el transporte de la
membrana del lisosoma y se caracteriza por un fallo de la fusión de los
fagosomas con los lisosomas dentro de los fagocitos (aumenta
susceptibilidad a infecciones) y por lo tanto no se liberan el contenido
enzimático en el fagosoma y no se eliminan patógenos. Además hay
alteraciones de los melanocitos (albinismo), de las células nerviosas
(defectos nerviosos) y de las plaquetas (trastornos hemorrágicos). Las
principales alteraciones leucocitarias son: neutropenia, defecto de la
degranulación y retraso en la destrucción de los microbios.
 Defectos hereditarios de la actividad microbicida: Enfermedad
granulomatosa crónica: se caracteriza por defectos en la destrucción de
las bacterias y en el que los pacientes son susceptibles a las infecciones
bacterianas de repetición. Se debe a defectos hereditarios en los genes que
codifican los componentes de la fagocito oxidasa (genera superóxido). Hay
una rica reacción inflamatoria con abundantes macrófagos y trata de
controlar la infección cuando la defensa inicial constituida por neutrófilos
resulta inadecuada, lo que determina acumulaciones de macrófagos
activados que tratan de aislar los microbios formando agregados llamados
granulomas. Cuando hay una deficiencia de enzima NADPH oxidasa no
puede catalizarse la oxidación de NADPH a NADP, por lo tanto no se otorga
el equivalente reductor al oxígeno para formar anión superóxido, esto
disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno y por lo tanto los
leucocitos no son capaces de eliminar a los agentes patógenos. Esto
condiciona susceptibilidad a infecciones a repetición con formación de
granulomas. Si es la autosómica recesiva hay defectos en los componentes
del citoplasma y la relacionada con X es el componente de la membrana.
 Deficiencias adquiridas: La más frecuente es la supresión de la MO que
reduce la producción de leucocitos, es consecuencia del tratamiento con
quimioterapia o radioterapia o cual la MO se afecta por Tu (originados en la
médula: leucemia o por MT).
*Las células que residen en los tejidos realizan funciones importantes en la
activación de la inflamación aguda: mastocitos (liberan histamina, leucotrienos,
enzimas y citocinas: TNF, IL-1 y quimioquinas) y macrófagos reconocen
microbianos y secretan la mayor parte de las citocinas importantes para la
inflamación aguda.
III. Finalización de la respuesta inflamatoria aguda: En parte, la inflamación
disminuye porque los mediadores inflamatorios se producen solo mientras persiste
el estímulo porque tienen una vida media corta y se degradan tras su liberación.
Además, la vida media de los neutrófilos en los tejidos es corta. También, hay
mecanismo de terminación activa como: cambio en los metabolitos del AA de
leucotrienos a lipoxinas antiinflamatorias, liberación de citocinas antiinflamatorias
(TGF-beta e IL-10) por parte de macrófagos y otras células, producción de
mediadores lipídicos antiinflamatorios, llamados resolvinas y protectinas,
originadas de los ácidos grasos poliinsaturados e impulsos neurales colinérgicos
que inhiben la producción de TNF en los macrófagos.
Mediadores de la inflamación
1. Mediadores de origen celular
A) Aminas vasoactivas: histamina y serotonina. Se almacenan en forma de
moléculas preformadas en las células y por eso están dentro de los primeros
mediadores que se liberan durante la inflamación. Las principales fuentes de
histamina son los mastocitos (ubicados en el tejido conjuntivo adyacente a los
vasos sanguíneos). También está en los basófilos de la sangre y en las plaquetas.
La histamina es liberada de los gránulos de los mastocitos en respuesta a
estímulos como: lesiones físicas (traumatismo, frío o calor), unión de anticuerpos a
los mastocitos, anafilotoxinas (C3a y C5a), neuropéptidos (sustancia P) y citocinas
(IL-1, IL-8). Su función es inducir la dilatación de las arteriolas y aumenta la
permeabilidad de las vénulas, sus efectos vienen mediados por la unión de
receptor H1 en el endotelio microvascular.
La serotonina está en las plaquetas y en algunas células neuroendocrinas, su
liberación se estimula cuando las plaquetas se activan luego de entrar en contacto
con la matriz subendotelial. Por lo tanto, la reacción de activación plaquetaria
(elemento clave en la coagulación) también aumenta la permeabilidad vascular y
representa una de las múltiples vinculaciones entre la coagulación y la
inflamación.
B) Metabolitos del AA: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas. El AA es un
ácido grado poliinsaturado que se obtiene de la dieta o a partir de la conversión
del ácido graso esencial ácido linoleico, no está en forme libre en la célula sino
esterificado con los fosfolípidos de membrana. Estímulos mecánicos químicos y
físicos liberan el AA de los fosfolípidos de las membranas mediante la acción de
las fosfolipasas celulares como la PLA2 que se activa por un aumento de la
concentración de calcio en el citosol. Los mediadores derivados del AA, llamados
eicosanoides (tienen GPCR), son sintetizados por 2 tipos de enzimas:
ciclooxigenasa (genera prostaglandinas) y lipooxigenasa (genera leucotrienos y
lipoxinas). *VER ESQUEMA 2-11 (Pág. 58)
Las prostaglandinas (PG) se producen por los mastocitos, macrófagos, células
endoteliales y participan en reacciones vasculares y sistémicas de la inflamación.
Se producen por acción las COX (COX-1 constitutiva y la COX-2 inducible), se
dividen en series según características estructurales y se codifican con letras y
con un N° en subíndice que indica el número de dobles enlaces. Ej: las plaquetas
expresan tienen la tromboxano sintetasa y producen TxA2 (agregante plaquetario
y vasoconstrictor), el endotelio vascular expresa la prostaciclina sintetasa y
produce PGI2 (vasodilatador y antiagregante plaquetario y potencia el aumento de
la permeabilidad vascular y quimiotácticos de otros mediadores), la PGD2 es la
principal PG elaborada en los mastocitos junto con la PGE2 producen
vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular por lo que estimula la
formación del edema. La PGF2 alfa estimula la contracción del músculo liso
bronquial y uterino y la PGD2 es quimiotáctica para los neutrófilos. Participan en la
patogenia del dolor y la fiebre en la inflamación. PGE2 es hiperalgésica y hace que
la piel se vuelva hipersensible a estímulos dolorosos.
Los leucotrienos son producidos por acción de la lipooxigenasas. Se secretan
principalmente en los leucocitos, son sustancias que atraen a los leucocitos y
ejercen efectos vasculares. En los neutrófilos predomina la 5- lipooxigenasa que
convierte el AA en ácido 5- hidroxieicosatetranoico que es quimiotáctico para los
neutrófilos y es el precursor de los leucotrienos. LTB4 es un potente quimiotáctico
y activador de neutrófilos que condiciona la agregación y adherencia de los
leucocitos al endotelio vascular, la producción de ERO y liberación de enzimas
lisosómicas. Los LTC4, LTD4, LTE4 son vasoconstrictores, producen
broncoespasmos (importante en el asma) y aumentan la permeabilidad vascular;
Los LT producen aumento de la permeabilidad vascular y broncoespasmo de
forma más potente que la histamina.
Las lipoxinas se generan a partir del AA por la vía de las lipooxigenasas (por
acción de la 12-LOX y se produce LXA4 y LXB4) pero a diferencia de los
leucotrienos y prostaglandinas son inhibidoras de la inflamación. Los leucocitos,
sobretodo neutrófilos, producen sustancias intermedias en la síntesis de las
lipoxinas que se convierten a lipoxinas por las plaquetas que interaccionan con los
leucocitos. La función de las lipoxinas es inhibir el reclutamiento de los leucocitos y
los componentes celulares de la inflamación; inhiben la Quimiotaxis de neutrófilos
y la adherencia al endotelio.
*El ácido acetilsalicílico inhibe a las COX-1 y COX-2 mediante la acetilación
irreversible; los AINE también inhiben las ciclooxigenasa.
*Los esteroides inhiben la PLA2 por lo que son de amplio espectro ya que reducen
la transcripción de los genes de: PLA2, COX-2, iNOS, citocinas proinflamatorias.
*Aumentar el consumo en la dieta de aceite de pescado ya que los ácidos grasos
poliinsaturados que contienen son malos sustratos para la COX y LOX pero son
excelentes sustratos para la producción de resolvinas y protectinas (lípidos
antiinflamatorios).
C) Factor activador de las plaquetas (PAF): Es derivado de los fosfolípidos.
Produce agregación plaquetaria, vasoconstricción y broncoconstricción y con
concentraciones bajas induce vasodilatación y aumento de la permeabilidad
vascular. También aumenta la adherencia de los leucocitos al endotelio (estimula
la unión mediada por integrinas), Quimiotaxis, degranulación y el estallido
respiratorio. Potencia la síntesis de eicosanoides por los leucocitos.
D) Especies reactivas de oxígeno: Se liberan tras una estimulación fagocítica o
en pequeñas cantidad a nivel extracelular (donde estimulan la expresión de IL-8
(quimioquinas), citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial).
Producen: lesión de las células endoteliales lo que ocasiona aumento de la
permeabilidad vascular; lesión de otros tipos celulares (parenquimatosas,
eritrocitos); inactivación de las antiprotesas (como la alfa-1 antitripsina lo que
permite una actividad proteasa no compensada con aumento de la destrucción de
la matriz extracelular).
E) Óxido nítrico (NO): Se llamó factor relajante de origen endotelial. Es un gas
soluble, producido en las células endoteliales, en los macrófagos y algunas
neuronas. Ejerce un efecto paracrino sobre sus células diana ya que activa una
guanosina monofosfato cíclica que induce señales intracelulares que culminan en
la relajación de las CMLV. Se sintetiza a partir de L-arginina mediante la acción de
la óxido nítrico sintasa (hay 3 tipos: la endotelial (eNOS); la neuronal (nNOS) e
inducible (iNOS)). eNOS y nNOS son constitutivas y se activan con rapidez
mediante el aumento de la concentración de calcio citosólico. La iNOS se induce
cuando los macrófagos y otras células se activan por las citocinas (Ej: TNF, INF-
gamma) o productos microbianos. Sus funciones son: relaja el músculo liso
vascular e induce vasodilatación (contribuye en la reacción vascular) pero inhibe el
componente celular (inhibe reclutamiento de leucocitos); reduce la agregación y
adherencia plaquetaria; actúa como mediador de defensa del huésped, y es un
modulador endógeno de la respuesta inflamatoria.
F) Citocinas: Son proteínas producidas en muchos tipos celulares (linfocitos
activados y macrófagos, células endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo)
que modulan las funciones de otros tipos celulares. En la inflamación aguda
participan:
 Factor de necrosis tumoral alfa e IL-1: Se producen principalmente en los
macrófagos activados. Su secreción se estimula por productos microbianos,
inmunocomplejos, lesiones físicas, estímulos inflamatorios, etc. Sus
acciones más importantes en las inflamación incluyen sus efectos sobre:
endotelio (activación endotelial: aumento de la expresión de moléculas de
adherencia leucocitaria, producción de IL-1, quimioquinas y eicosanoides,
aumento de la producción de NO, aumento de la actividad procoagulante y
disminuye actividad anticoagulante), leucocitos (activación y producción de
citocinas), fibroblastos (reparación: proliferación y aumento de la síntesis de
 colágeno) y efectos sistémicos (fiebre, leucocitosis, aumento de proteínas
de fase aguda, disminuye apetito y aumenta el sueño).
 IL-6: Producida por los macrófagos estimula la síntesis de reactantes de
fase aguda.
 IL-17: producida por linfocitos T estimula el reclutamiento de neutrófilos.
*La producción de IL-1 se controla mediante un complejo celular de proteínas
(inflamosoma) que es estimulado por microbios y células muertas. Este complejo
activa proteasas de la familia de caspasas y se degrada el precursor inactivo y se
sintetiza la enzima con actividad biológica. Las mutaciones de los genes que
codifican para este complejo proteico son la causa de los Sx autoinflamatorios
hereditarios (fiebre mediterránea familiar) en los que las proteínas mutantes
pueden activar de forma constitutiva las caspasas inflamatorias por lo que hay una
producción de IL-1 no regulada.
G) Quimioquinas: son proteínas pequeñas que actúan fundamentalmente en el
proceso de Quimiotaxis para distintos tipos específicos de leucocitos. Actúan por
medio de receptores acoplados a proteína G. Funciones: Estimulan el
reclutamiento de los leucocitos en la inflamación y controlan la migración normal
de las células a través de varios tejidos.
 Quimioquinas C-X-C (alfa-quimioquinas): actúan principalmente sobre
neutrófilos, la más destacada es la IL-8 la cual determina la activación y
Quimiotaxis de los neutrófilos, es inducida por TNF e IL-1.
 Quimioquinas C-C (beta-quimioquinas): proteínas atrayentes de monocitos
(MCP-1), eotaxina, proteína inflamatoria de los macrófagos 1 alfa (MIP-1
alfa) y RANTES (regulada y expresada y secretada por los linfocitos T
normales).
 Quimioquinas C (gamma-quimioquinas): son específicas para los linfocitos.
 Quimioquinas CX3C: Fractalcina: participa en la adhesión y Quimiotaxis de
los linfocitos T y monocitos.
H) Neuropéptidos: Son secretados en los nervios sensitivos y algunos leucocitos,
su función es participar en el inicio y propagación de la respuesta inflamatoria.
Entre ellas destacan: sustancia P, neurocinina A y el péptido relacionado con el
gen de la calcitonina, que son capaces de transmitir señales dolorosas y la
inflamación neurógena.
I) Elementos de los lisosomas de los leucocitos: Los neutrófilos y monocitos
contienen 2 tipos de gránulos: específicos que tienen lisozima, colagenasa,
lactoferrina, fosfatasa alcalina, activador tisular del plasminógeno y los azurófilos
que tienen MPO, lisozima, defensinas, hidrolasas ácidas (degradan bacterias y
restos celulares en los fagolisosomas que tienen pH ácido) y proteasas neutras
(elastasas, catepsina G) que degradan componentes de la matriz extracelular. Las
proteasas lesivas se controlan con un sistema antiproteasas que incluye a la alfa1
antitripsina (inhibe elastasas de neutrófilos) y la alfa 2 macroglobulina.
2. Mediadores derivados de proteínas plasmáticas
A) Sistema del complemento: Conjunto de proteínas plasmáticas que existen de
forma inactiva y se activa para convertirse en enzimas proteolíticas. El paso crítico
es la hidrólisis de C3 (el más abundante). Tiene 3 vías: la clásica (Ag-Ac),
alternativa (superficie de los microbios) y la de las lectinas (lectina ligadora de
manosa se une a la manosa de los microbios). Funciones:
 Inflamación: C3a y C5a (anafilotoxinas) principalmente, estimulan la
liberación de histamina en los mastocitos, aumentando de esta forma la
permeabilidad vascular y provocando la vasodilatación. C5a también actúa
como factor quimiotáctico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos y
basófilos y activa la vía de la LOX en neutrófilos y monocitos para que se
liberen leucotrienos.
 Fagocitosis: C3b se fija a la pared de la célula microbiana actúa como una
opsonina e inducen fagocitosis por los neutrófilos y macrófagos que
expresan receptores se superficie para los fragmentos del complemento.
 Lisis celular: El depósito de CAM sobre las células hace que estas se
vuelvan permeables al agua y los iones y se produce lisis osmótica de las
mismas.
*C3 y C5 se pueden degradar por enzimas proteolíticas (plasmina y enzimas
lisosómicas liberadas por neutrófilos) presentes en el exudado inflamatorio. La
activación del complemento está regulada de forma estrecha por proteínas
reguladoras asociadas a células y circulantes actúan mediante la inhibición de la
producción de los fragmentos del complemento activo o eliminan los fragmentos
que se depositan sobre las células.
B) Sistemas de coagulación y las cininas: La inflamación y la coagulación de la
sangre se entremezclan con frecuencia y cada una de ellas potencia la otra. La
inflamación incrementa la producción de varios factores de coagulación, determina
que la superficie endotelial se vuelva protrombogénica e inhibe los mecanismos
anticoagulantes. La trombina, induce la inflamación mediante la unión de
receptores activados por proteasas (PAR) que son receptores acoplados a
proteína G expresados en plaquetas, células endoteliales y musculares lisas.
Cuando la trombina se une al receptor PAR-1 se estimula la movilización de P-
selectina, producción de quimioquinas y citocinas, expresión de moléculas de
adhesión endotelial para integrinas leucocitarias, inducción de COX-2 y producción
de PG, PAF y NO.
Las cininas son péptidos vasoactivos derivados de las proteínas plasmáticas
llamadas cininógenos mediante la acción de proteasas llamadas calicreínas. Las
cininas se conectan con el sistema de la coagulación ya que el factor XIIa
convierte a la precalicreína en su forma activa proteolítica, calicreína, que
degradaba al cininógeno de alto peso molecular para dar origen a la bradicinina
que aumenta la permeabilidad vascular e induce la contracción del músculo liso, la
dilatación de los vasos y dolor. Las cininas se inactivan al pasar por el pulmón por
acción de la enzima ECA. La calicreína activa al factor XII y tiene actividad
quimiotáctica y puede convertir C5 en C5a; también puede degradar plasminógeno
a plasmina la cual puede hidrolizar C3 y C5 en C3a y C3b y C5a y C5b. REVISAR
ESQUEMA 2-15 (Pág.65).
*La bradicinina, C3a y C5a actúan como mediadores del aumento de la
permeabilidad vascular. C5a es quimiotáctico.
*Es posible generar C3a y C5a por medio de: vía clásica del complemento, vía
alternativa y vía de las lectinas, plasmina, calicreína y proteasas de serina.
*El factor de Hageman (XII) se activa al entrar en contacto con superficies con
cargas negativas por lo que al aumentar la permeabilidad vascular y hay
extravasación de proteínas contactan con el colágeno o pueden contactar con la
matriz subendotelial cuando hay lesión endotelial. Tiene la capacidad de iniciar 4
sistemas implicados en la inflamación: a) sistema de las cininas porque activa a la
calicreína. B) sistema de la coagulación que induce la formación de trombina (vía
intrínseca). C) Sistema fibrinolitico porque activa plasmina y se producen
fibrinopeptidos inductores de la inflamación. D) Sistema de complemento porque
producen anafilotoxinas.
Revisar tabla 2-7 pág. 66.
Evolución de la inflamación aguda
 Resolución completa: Es la evolución habitual cuando la agresión es
limitada o de corta duración o cuando se ha producido poca destrucción
tisular y las células del parénquima pueden regenerar. Esto implica:
eliminación de restos celulares y microbios por macrófagos y reabsorción
del líquido por los linfáticos.
 Cicatrización y sustitución por tejido conjuntivo (fibrosis): Ocurre cuando
hay una destrucción importante del tejido, cuando el tejido no puede
regenerar o ha ocurrido una exudación abundante de fibrina hacia los
tejidos o cavidades serosas que es difícil eliminar. Por lo que hay una
proliferación de tejido conjuntivo hacia la zona de la lesión o exudación y se
forma un tejido fibroso.
 Progresión de la respuesta a inflamación crónica: Puede producirse tras la
inflamación o ser crónica desde el inicio. La transición de aguda a crónica
 se produce cuando no se resuelve la inflamación aguda por persistencia del
agente lesivo o por alguna interferencia con el proceso de curación normal.
Patrones morfológicos de la inflamación aguda: Toda inflamación aguda tiene
dilatación de los pequeños vasos, retraso del flujo y acumulación de leucocitos y
líquido en el tejido extravascular.
 Inflamación serosa: Se caracteriza por una extravasación de líquido poco
espeso, derivado del plasma o de la secreción de células mesoteliales que
revisten cavidades del organismo, esto genera un derrame. Las ampollas
cutáneas secundarias a quemaduras o infección vírica corresponden a una
gran acumulación de líquido seroso situado dentro o inmediatamente por
debajo de la epidermis.
 Inflamación fibrinosa: Cuando aumenta la permeabilidad vascular,
moléculas como el fibrinógeno pueden atravesar el endotelio y se forma
fibrina que se deposita en el espacio extravascular por lo que se forma un
exudado fibrinoso (cuando la fuga vascular es amplia o hay un estímulo
procoagulante local como las células tumorales) que es característico de la
inflamación del revestimiento de las cavidades corporales (meninges,
pericardio o pleura). El exudado fibrinoso se puede llegar a cicatrizar
(organización).
 Inflamación supurativa o purulenta: Abscesos: Se producen grandes
cantidades de exudado purulento (neutrófilos, necrosis licuefactiva y líquido
de edema). Los abscesos son acumulaciones localizadas de tejido
inflamatorio purulento causado por supuración dentro de un tejido, un
órgano o espacio limitado. En los abscesos hay una región central que tiene
una masa de leucocitos y células tisulares necróticas, se reconoce una
zona de neutrófilos conservados alrededor del foco necrótico y fuera de
esta zona focos de dilatación vascular y proliferación fibroblástica y
parenquimatosa (indica inflamación crónica y reparación). Con el tiempo se
sustituyen por tejido conjuntivo.
 Úlceras: Son un defecto local o excavación de la superficie de un órgano o
tejido que se produce por la descamación (pérdida) del tejido necrótico
inflamado. Se producen cuando existe necrosis tisular con la consiguiente
inflamación en una superficie cercana. El mejor ejemplo de ulceración es la
úlcera péptica gástrica o duodenal porque coexisten la inflamación aguda
(intenso infiltrado de PMN con vasodilatación en los márgenes) e
inflamación crónica (márgenes y la base de la úlcera desarrollan
proliferación fibroblástica con cicatrización y acumulación de linfocitos,
macrófagos y células plasmáticas).
Inflamación crónica
Tiene una duración prolongada (semanas-meses) y en este periodo coexisten:
inflamación, lesiones tisulares y los intentos de reparación en combinaciones
variables.
Causas de la inflamación crónica: a) Infecciones persistentes por gérmenes
difíciles de erradicar. B) Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario. C)
Exposición prolongada a agentes con capacidad tóxica, exógenos o endógenos.
Características Morfológicas: Infiltración con células mononucleares
(macrófagos, linfocitos y células plasmáticas); destrucción tisular inducida por el
agente lesivo o por las células inflamatorias; intentos de curación mediante
sustitución por tejido conjuntivo de los tejidos lesionas que se logra mediante
angiogénesis y fibrosis.
Los macrófagos y la inflamación crónica: Son un componente del sistema
mononuclear fagocítico (SRE) junto con los monocitos circulantes. Los monocitos
comienzan a migrar hacia los tejidos extravasculares de forma precoz en la
inflamación aguda, su extravasación viene regulada por los mismo factores
implicados en la diapédesis de neutrófilos (moléculas de adherencia y mediadores
químicos: quimiotácticos y activadores). Apenas el monocito alcanza el tejido
extravascular se convierte en un macrófago los cuales se activan por medio de la
activación de receptores (TLR), citocinas (INF gamma), otros mediadores
químicos.
Los macrófagos activados participan en la inflamación y lesión tisular (por medio
de ERO y ERN, proteasas, citocinas, factores de coagulación y metabolitos del
AA) y en la reparación de las heridas (y fibrosis) y efectos antiinflamatorios si son
activados por IL-4 e IL-13 por medio de la liberación de factores de crecimiento
(TGF-beta, PDGF, FGF), citocinas fibrogénicas, factores angiogénicos,
colagenasas remodeladoras (arginasa, prolina, poliaminasas). Ver 2-10 pág. 54
*la destrucción tisular mantenida puede activar la cascada inflamatoria de forma
que en algunos casos pueden coexistir ambos tipos de inflamación.
Otras células implicadas en la inflamación crónica
 Linfocitos: Se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por
anticuerpos y por células. Utilizan moléculas de adherencia (selectinas,
integrinas y sus ligandos) y quimioquinas para migrar hacia los focos de
inflamación. Los linfocitos y macrófagos actúan de forma bidireccional
debido a que los macrófagos presentan antígenos a los linfocitos T y
producen coestimuladores y citocinas como IL-12 que estimulan a los
linfocitos T (Th-1). Los linfocitos T activados producen citocinas que
reclutan monocitos de la circulación y el IFN gamma es un potente
activador de los macrófagos.
  Células plasmáticas: Se desarrollan a partir de linfocitos B activados y
producen anticuerpos frente a los antígenos extraños persistentes o propios
en el lugar de la inflamación o frente a componentes tisulares alterados. En
algunas reacciones inflamatorias intensas se acumulan linfocitos, CPA y
células plasmáticas y pueden adoptar el aspecto morfológico de un órgano
linfoide, llegando incluso a contener centros germinales.
 Eosinófilos: Abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y
en las infecciones por parásitos. Una quimioquina importante para su
reclutamiento es la eotaxina y estos contienen gránulos con proteína básica
principal (proteína catiónica) que es tóxica para los parásitos pero también
pueden lisar células epiteliales de los mamíferos.
 Mastocitos: Se unen a la porción Fc de la IgE. Pueden producir RH
inmediata debido a que los anticuerpos de tipo IgE reconocen un antígeno
específico y se unen a los mastocitos por medio de su porción Fc y estos se
degranulan liberando histamina y PG.
*En las reacciones inflamatorias crónicas suele ocurrir angiogénesis mediada por
factores de crecimiento como VEGF producidos por los macrófagos y las células
endoteliales.
Inflamación granulomatosa: Es un tipo de inflamación crónica que puede tener
una etiología infecciosa o no. Un granuloma es un intento celular de contener a un
agente lesivo difícil de erradicar, en este intento se suelen activar los linfocitos T
de forma intensa y esto activa a los macrófagos. Un granuloma es un foco de
inflamación crónica correspondiente a agregaciones microscópicas de macrófagos
convertidos en células epiteliodies, rodeadas de una corona de linfocitos, células
plasmáticas y fibroblastos. Puede ser granuloma de tipo cuerpo extraño (muy
grande para ser fagocitada y los macrófagos activados se unen y forman la célula
gigante y se observa el cuerpo extraño en el interior de la célula gigante
multinucleada) y granuloma de tipo inmunitario (los macrófagos presentan
péptidos a los linfocitos T y estos se activan, los linfocitos T activados producen
citocinas que activan a otros linfocitos T y a los macrófagos para que se puedan
transformar en células epiteliodies y células gigantes multinucleadas).