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FLUOROQUINOLONAS
INTRODUCCIÓN
Aquí se revisará el espectro de actividad, los mecanismos de acción y resistencia, los patrones
de resistencia importantes y los efectos adversos de las fluoroquinolonas comúnmente
disponibles (es decir, ciprofloxacina , levofloxacina , moxifloxacina , delafloxacina ). Puede
encontrar información detallada sobre farmacocinética, farmacodinámica e interacciones
farmacológicas utilizando la herramienta de interacciones farmacológicas Lexicomp incluida en
UpToDate
Restricción de uso para infecciones no complicadas: en general, encontramos que los riesgos
del uso de fluoroquinolona superan los beneficios para el tratamiento de infecciones no
complicadas como la rinosinusitis aguda, la cistitis no complicada y la bronquitis aguda. Los
antibióticos no están indicados para estas afecciones o los agentes alternativos con perfiles de
toxicidad más bajos generalmente están disponibles para su tratamiento. (Ver "Sinusitis aguda
no complicada y rinosinusitis en adultos: tratamiento" y "Cistitis simple aguda en mujeres" y
"Bronquitis aguda en adultos”.)
Este enfoque está en línea con las recomendaciones de la Administración de Drogas y Alimentos
de los EE. UU. (FDA) derivadas de su revisión de seguridad de 2016, que mostró que el uso
sistémico de fluoroquinolona está asociado con efectos adversos poco frecuentes pero
potencialmente permanentes e incapacitantes que involucran los sistemas musculoesquelético
y nervioso. (Ver 'Efectos adversos' a continuación).
Uso para infecciones más graves: al tratar infecciones más graves, sopesamos los beneficios y
riesgos del uso de fluoroquinolona en cada paciente individual.
Para la mayoría, las fluoroquinolonas son bien toleradas. Los efectos adversos más comunes son
leves e incluyen malestar gastrointestinal, dolores de cabeza, mareos o un cambio transitorio en
el estado de ánimo o el sueño. Aunque se desconoce su incidencia exacta, se estima que los
efectos adversos del sistema nervioso gastrointestinal y central son tres veces más comunes con
las fluoroquinolonas en comparación con otros antibióticos. La incidencia de infección por C.
difficile también parece ser mayor con el uso de fluoroquinolona en comparación con algunos
otros antibióticos. Por lo tanto, cuando hay disponibles opciones de espectro igualmente
eficaces y más estrechas, tendemos a seleccionarlas sobre las fluoroquinolonas.
Los efectos adversos menos comunes, pero potencialmente graves incluyen tendinopatías y
rotura de tendones, neuropatía periférica, prolongación del intervalo QT y supuestamente
disección y rotura aórtica. En raras ocasiones, las tendinopatías y las neuropatías pueden ser
permanentes y / o incapacitantes; Por lo tanto, tratamos de evitar las fluoroquinolonas en
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pacientes con tendinopatías y neuropatías conocidas o en aquellos en riesgo. Del mismo modo,
evitamos el uso de fluoroquinolona en pacientes con intervalos QT prolongados o en pacientes
que toman otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. (Ver 'Tendinopatía' a
continuación y 'Neuropatía periférica' a continuación y 'Prolongación del intervalo QT' a
continuación).
Las fluoroquinolonas también interactúan con una variedad de otras drogas, que deben tenerse
en cuenta al recetar (ver 'Interacciones con medicamentos' a continuación). Otros efectos
adversos poco comunes también se analizan a continuación. (Ver 'Efectos adversos' a
continuación).
Poblaciones especiales
Niños: se debe evitar el uso rutinario de fluoroquinolonas sistémicas en niños debido al riesgo
potencial de toxicidad musculoesquelética. Sin embargo, es razonable usar una fluoroquinolona
sistémica en niños cuando no existe una alternativa segura o efectiva o cuando se puede evitar
la terapia parenteral usando una fluoroquinolona oral. Este enfoque es consistente con las
recomendaciones de la Academia Estadounidense de Pediatría. Los usos aprobados por la FDA
en niños son limitados e incluyen el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario
y pielonefritis, así como el tratamiento y prevención del ántrax por inhalación.
largo plazo. Como ejemplo, en un estudio de cohorte retrospectivo que evaluó a 2233 niños, los
informes de toxicidad musculoesquelética fueron mayores entre los niños que recibieron
levofloxacina en comparación con un antibiótico sin fluoroquinolona (3.4 versus 1.8 por ciento)
durante un período de un año. La artralgia fue el evento adverso musculoesquelético más
común, reportado en más del 80 por ciento de los niños sintomáticos en ambos grupos. Se
solicitó a los niños que tenían eventos adversos musculoesqueléticos persistentes durante el
primer año de seguimiento que se inscribieran en cuatro años adicionales de seguimiento. De
los niños identificados con un evento adverso musculoesquelético durante los años 2 a 5
después del tratamiento, el número que se consideró "posiblemente relacionado" con el
tratamiento farmacológico fue igual para ambos grupos (1 de 1340 en el grupo de levofloxacina;
1 de 893 en el grupo de comparación). Ningún evento adverso musculoesquelético se consideró
"probablemente relacionado" con la levofloxacina.
Pacientes con miastenia gravis: se deben evitar las fluoroquinolonas en personas con miastenia
gravis porque tienen actividad bloqueadora neuromuscular que puede precipitar crisis
miasténicas. Los informes posteriores a la comercialización han incluido la muerte y la
insuficiencia respiratoria que requieren ventilación mecánica en pacientes con miastenia gravis
que reciben fluoroquinolonas. La etiqueta lleva una advertencia en recuadro de la FDA que
desaconseja su uso en esta población.
MECANISMO DE ACCIÓN
Las fluoroquinolonas son antibióticos bactericidas que inhiben directamente la síntesis de ADN
bacteriano. Todas las fluoroquinolonas se unen a complejos de ADN con cada una de las dos
enzimas que son esenciales para la replicación del ADN, la ADN girasa y la ADN topoisomerasa
IV, y esta unión genera la escisión del ADN. La eficiencia con la que las fluoroquinolonas inhiben
una enzima u otra varía entre las especies bacterianas. En general, la generación de
fluoroquinolonas de los complejos de escisión del ADN da como resultado el cese de la
replicación del ADN, el daño del ADN y, en última instancia, la muerte celular.
FARMACOCINÉTICA
Las concentraciones máximas en suero generalmente se alcanzan dentro de una a tres horas de
administrar una dosis oral. Los alimentos no reducen sustancialmente la absorción de
fluoroquinolona, pero pueden retrasar el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas
máximas. Sin embargo, los lácteos, los antiácidos, las multivitaminas que contienen zinc, ciertos
medicamentos (por ejemplo, sucralfato, formulación tamponada de didanosina) y otras fuentes
de cationes divalentes (aluminio, magnesio, calcio) pueden disminuir sustancialmente la
absorción (presumiblemente por la formación de complejos de cationes y quinolonas). Debe
evitarse el uso concurrente o estas sustancias deben administrarse varias horas aparte de la
fluoroquinolona para evitar su interacción.
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Los volúmenes de distribución de quinolonas son altos y, en la mayoría de los casos, superan el
volumen de agua corporal total, lo que indica la acumulación en algunos tejidos. Las
concentraciones en tejido prostático, heces, bilis, pulmón y neutrófilos, así como en macrófagos,
generalmente exceden las concentraciones séricas. Las concentraciones en orina y tejido renal
son altas para las quinolonas con una importante vía renal de eliminación (todas excepto
la moxifloxacina ). Las concentraciones de quinolonas en la saliva, el líquido prostático, los
huesos y el líquido cefalorraquídeo suelen ser más bajas que las concentraciones del fármaco
en el suero.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Las fluoroquinolonas son antibióticos de amplio espectro con actividad potente contra
bacilos aeróbicos, gramnegativos entéricos y muchos patógenos respiratorios comunes.
Además, algunas fluoroquinolonas son activas contra especies de Pseudomonas ,
organismos gram positivos seleccionados, anaerobios y micobacterias. La potencia relativa
contra patógenos específicos dentro de estas categorías varía entre las fluoroquinolonas.
En general, la ciprofloxacina tiene la mayor actividad contra los bacilos aerobios
gramnegativos, mientras que la levofloxacina y la moxifloxacina tienen una mayor
actividad contra los organismos grampositivos. Moxifloxacina y delafloxacinatener alguna
actividad contra los anaerobios. Debido a que la resistencia a las fluoroquinolonas es
común, el conocimiento de la epidemiología local es importante al seleccionar un
antibiótico. (Ver 'Resistencia antimicrobiana' a continuación).
Otros organismos : las fluoroquinolonas se encuentran entre las opciones de primera línea
para el tratamiento de infecciones susceptibles causadas por Bacillus anthracis, Francisella
tularensis y tifoidea. Las recomendaciones específicas varían según el sitio y la gravedad
de la infección.
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
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Los mecanismos de resistencia mediados por plásmidos pueden conferir resistencia a otras
clases de antimicrobianos directamente o porque están vinculados a otros genes de resistencia
a fármacos codificados en el mismo plásmido.
EFECTOS ADVERSOS
Gran parte de los datos sobre los efectos adversos se derivan de los sistemas de notificación
pasiva y los estudios de observación, que son propensos a la confusión. En algunos casos, los
efectos secundarios poco frecuentes solo se reconocieron con un uso clínico más extenso
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La delafloxacina (la nueva fluoroquinolona) está diseñada estructuralmente para tener un perfil
de efectos adversos más bajo, particularmente para los eventos del sistema nervioso central y
la fototoxicidad [ 48 ]. Los datos de ensayos aleatorios sugieren que los eventos adversos
relacionados con el tratamiento pueden ser menos comunes con delafloxacina en comparación
con otras fluoroquinolonas [ 49 ]. Sin embargo, hasta ahora solo un número limitado de
pacientes han sido tratados con delafloxacina y se carece de datos a largo plazo.
Gastrointestinal
Gastritis: el efecto adverso más común asociado con el uso de fluoroquinolona es un malestar
gastrointestinal transitorio y leve (p. Ej., Anorexia, náuseas, vómitos y molestias
abdominales). La diarrea es menos común.
Ciertas cepas epidémicas de C. difficile (es decir, NAP1 / BI / 027) son resistentes a las
fluoroquinolonas; El uso de fluoroquinolonas durante los brotes causados por tales cepas ha
sido un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad asociada a C. difficile.
Hepatoxicidad: como clase, las fluoroquinolonas están asociadas con elevaciones leves en las
transaminasas hepáticas. Entre las fluoroquinolonas de uso común (es decir, ciprofloxacina ,
levofloxacina , moxifloxacina ), la insuficiencia hepática grave es rara pero se informa.
En un estudio de casos y controles anidado basado en la población que utiliza datos de más de
1.5 millones de pacientes ambulatorios mayores de 65 años sin antecedentes de enfermedad
hepática, uso de moxifloxacina (odds ratio ajustado [aOR] 2.20, IC 95% 1.21-3.98) y levofloxacina
(aOR 1.85, IC 95% 1.01-3.39) se asociaron con un mayor riesgo de ingreso hospitalario por lesión
hepática aguda dentro de los 30 días de recibir una receta en comparación con el uso de
claritromicina [ 59 ]. No se observó un mayor riesgo de ciprofloxacina en comparación con
claritromicina. Un aumento similar en el riesgo de hepatoxicidad también se observó en un
segundo gran estudio de casos y controles.La trovafloxacina justifica las menciones porque se
retiró del mercado mundial por su asociación con la hepatoxicidad mortal. La gatifloxacina tiene
la segunda asociación más fuerte con la hepatoxicidad; ya no está disponible en los Estados
Unidos y la disponibilidad mundial es limitada.
Neurológicos: los efectos adversos neurológicos se encuentran entre los efectos adversos más
comunes asociados con las fluoroquinolonas. La mayoría de los efectos adversos neurológicos
son leves, como dolor de cabeza, mareos o cambios transitorios en el estado de ánimo o los
patrones de sueño. Con menos frecuencia, pueden ocurrir efectos adversos más graves en el
sistema nervioso central, que van desde delirio a alucinaciones y convulsiones. El sistema
nervioso periférico también puede verse afectado; Predomina la neuropatía periférica.
Estado mental alterado: las etiquetas de todas las fluoroquinolonas sistémicas incluyen
advertencias de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) sobre el
riesgo de delirio, deterioro de la memoria, desorientación, agitación y trastornos en la
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atención. Tales efectos adversos se han informado después de una dosis única de
fluoroquinolona, y el fármaco infractor debe suspenderse si ocurren.
Otros efectos adversos: otros efectos adversos neurológicos son poco frecuentes e incluyen:
Convulsiones: las convulsiones son complicaciones muy raras del uso de fluoroquinolona.
En algunos casos, las convulsiones pueden resultar de la acumulación de teofilina o de la
capacidad de la teofilina y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para
aumentar el desplazamiento mediado por fluoroquinolona del ácido gamma-
aminobutírico de sus receptores.
Cardiovascular
Los datos clínicos disponibles sugieren que, entre las fluoroquinolonas disponibles, la
moxifloxacina tiene la mayor asociación con la prolongación del intervalo QT, la arritmia y la
mortalidad cardiovascular, seguida de levofloxacina y luego ciprofloxacina. La delafloxacina , que
salió al mercado en 2018, no se ha asociado con la prolongación del intervalo QT, pero la
experiencia clínica es limitada. La sparfloxacina, la grepafloxacina y la gatifloxacina tienen
fuertes asociaciones con la prolongación del intervalo QT. Sin embargo, estos agentes han sido
retirados del mercado o tienen disponibilidad limitada.
Debido a que la mayoría de los estudios que evalúan el efecto de las fluoroquinolonas en el
intervalo QT son observacionales, son propensos a confusión por indicación (por ejemplo, el uso
de fluoroquinolona para la neumonía conlleva un mayor riesgo basal de efectos cardiovasculares
adversos que el uso de amoxicilina para la sinusitis aguda). Además, la mayoría de los estudios
no tienen en cuenta las comorbilidades que pueden aumentar el riesgo de arritmia.
Aneurisma aórtico y disección: varios estudios observacionales han sugerido que el uso de
fluoroquinolona puede estar asociado con un mayor riesgo de aneurisma aórtico o disección. Sin
embargo, el papel causal de las fluoroquinolonas en el desarrollo de aneurismas aórticos y
disección no está claro.
Con base en estos estudios, la FDA emitió una advertencia en diciembre de 2018 destacando
esta asociación y recomendó evitar las fluoroquinolonas en pacientes con aneurismas aórticos
conocidos o aquellos con factores de riesgo de aneurisma como el síndrome de Marfan, el
síndrome de Ehlers Danlos, enfermedades vasculares ateroscleróticas periféricas, hipertensión
no controlada, y / o edad avanzada. En un estudio de cohorte a nivel nacional en Suecia, el uso
de fluoroquinolona (360,088 episodios de tratamiento con fluoroquinolona) se asoció con un
mayor riesgo de aneurisma aórtico dentro de los 60 días desde el inicio del tratamiento en
comparación con la amoxicilina uso (1.2 versus 0.7 casos por 1000 personas-año; razón de riesgo
1.66, IC 95% 1.12-2.46) en controles de propensión coincidente. La diferencia absoluta estimada
fue de 82 casos de aneurisma aórtico o disección por 1 millón de episodios de tratamiento.
La naturaleza observacional de este estudio deja espacio para posibles factores de confusión (p.
Ej., Gravedad de la infección para la que se prescribió el antibiótico, tabaquismo, presión arterial
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basal). Si existe un papel causal para las fluoroquinolonas y el aneurisma o disección aórtica, el
riesgo absoluto es pequeño y probablemente limitado a las personas con factores de riesgo
predisponentes. No está claro si es preferible evitar las fluoroquinolonas en pacientes con algún
factor de riesgo de aneurisma aórtico o disección (p. Ej., Hipertensión o edad avanzada) frente
a aquellos con factores de riesgo fuertes (p. Ej., Aneurisma conocido). Cuando consideramos el
uso de fluoroquinolona, tomamos en cuenta esta incertidumbre y evaluamos la relación riesgo-
beneficio general en cada paciente.
Otros efectos adversos: la regurgitación de la válvula aórtica y mitral se ha asociado con el uso
de fluoroquinolona en un único estudio observacional grande. Sin embargo, si esta asociación
es causal es incierta. En un estudio anidado de casos y controles de> 135,000 pacientes extraídos
de la base de datos PharMetrics Plus de los Estados Unidos, el uso actual de fluoroquinolona se
asoció con un mayor riesgo de regurgitación aórtica o mitral en comparación con amoxicilina
(RR 2,40, IC 95% 1.82-3.16) y azitromicina (RR 1.75, IC 95% 1.34-2.29). No se detectó un aumento
en el riesgo por el uso anterior de fluoroquinolona. Los pacientes con insuficiencia valvular
también tuvieron tasas más altas de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y fibrilación
auricular, lo que sugiere que puede haber confusión residual en el análisis. Se necesitan estudios
adicionales para confirmar o refutar estos hallazgos.
Musculoesquelético
En un estudio de cohorte que revisó 28,907 casos de tendinopatía de Aquiles y 7685 casos de
ruptura tendinosa, el uso de fluoroquinolona se asoció con un mayor riesgo de tendinopatía (OR
4.3, IC 95% 3.2-5.7) y ruptura tendinosa (OR 2.0, IC 95% 1.2-3.3) en comparación con otros
antibióticos. El riesgo parecía ser mayor entre las personas> 60 años (OR 8.3 versus 1.6), no
obesas (OR 7.7 versus 2.4) y aquellas que usan glucocorticoides orales (OR 9.1 versus 3.2). El
trasplante de riñón, corazón y pulmón se han identificado como posibles factores de riesgo
adicionales.
No está claro si alguna fluoroquinolona confiere un mayor riesgo de tendinopatía sobre otra.
Un estudio de cohorte basado en el registro nacional de Dinamarca que controló los posibles
factores de confusión encontró que ni el uso reciente ni actual de fluoroquinolona se asoció con
un mayor riesgo de desprendimiento de retina. Del mismo modo, en un gran estudio basado en
la población en los Estados Unidos, el uso de fluoroquinolona no se asoció con un mayor riesgo
de desprendimiento de retina regmatógeno o roturas sintomáticas de la retina. En contraste, un
estudio anidado de casos y controles de pacientes en Canadá que visitaron a un oftalmólogo
encontró una mayor tasa de desprendimiento de retina en pacientes que actualmente recibían
fluoroquinolona oral (3.3 por ciento de los casos versus 0.6 por ciento de los controles; aOR 4.5,
IC del 95% 3.6-5.7) El aumento absoluto en el riesgo de desprendimiento de retina fue de 4 por
10.000 años-persona. En un estudio cruzado de casos con bases de datos de atención médica
francesas que incluyó a 27,540 pacientes con desprendimiento de retina, hubo un mayor riesgo
de desprendimiento de retina durante el período de 10 días después de que se le recetó una
fluoroquinolona (aOR 1.46, IC 95% 1.15-1.87). El riesgo aumentó tanto para el desprendimiento
de retina regatógeno (espesor total; aOR 1.41, IC 95% 1.04-1.92) como exudativo (aOR 2.57, IC
95% 1.46-4.53).
Teniendo en cuenta todos los datos anteriores y otros informes, la FDA emitió una actualización
en mayo de 2017 que indica que los datos disponibles no respaldan una asociación causal entre
las fluoroquinolonas y el desprendimiento de retina. Si existe una asociación, el riesgo de
desprendimiento de retina atribuible al uso de fluoroquinolona es probablemente pequeño y
puede limitarse a individuos con factores de riesgo predisponentes adicionales. El
desprendimiento de retina se discute en mayor detalle por separado.
vida. La nefritis intersticial aguda también ocurre con poca frecuencia y se ha asociado con
eosinofiluria, pero generalmente no con cristaluria. Las reacciones de hipersensibilidad a las
fluoroquinolonas se analizan con mayor detalle por separado.
En 2015, la FDA revisó su base de datos para todos los eventos adversos graves informados en
personas previamente sanas que tomaban fluoroquinolona para bronquitis aguda, infección del
tracto urinario y rinosinusitis aguda entre 1997 y 2015. Entre 1122 informes, 178 cumplieron los
criterios para eventos que involucran dos o más sistemas corporales y que duran ≥30 días
después de suspender la fluoroquinolona. Hubo una proporción inusualmente alta de informes
directos de pacientes sobre fluoroquinolonas en comparación con otros medicamentos (85
versus 2 a 6 por ciento). Las tres cuartas partes de los casos notificados ocurrieron en mujeres y
entre 30 y 59 años. Casi todas tenían síntomas musculoesqueléticos; dos tercios tenían síntomas
neuropsiquiátricos o del sistema nervioso periférico. Los patrones de síntomas y el grado de
asociación fueron similares entre las tres fluoroquinolonas, levofloxacina , ciprofloxacina y
moxifloxacina más comúnmente reportadas (y usadas). Dado el gran número de prescripciones
de fluoroquinolonas prescritas durante el período de estudio, el riesgo del síndrome de
discapacidad de fluoroquinolona es muy bajo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las fluoroquinolonas interactúan con una variedad de otras drogas. Esta sección revisará las
interacciones más importantes o frecuentes. Se proporciona una lista completa por separado
para cada fluoroquinolona (consulte las revisiones de temas de información de medicamentos
apropiadas buscando en el nombre del medicamento).
Laciprofloxacina inhibe la isoenzima hepática del citocromo P450 1A2, que puede
perjudicar la eliminación de sustratos (p. Ej., Clozapina , erlotinib , ibrutinib , ropinirol ,
tizanidina , teofilina , cafeína y metilxantinas). En general, se debe evitar la
ciprofloxacina para los pacientes que toman estos medicamentos; Si la administración
conjunta es inevitable, se debe reducir la dosis de sustrato o controlar los niveles.
NorfloxacinaTambién puede aumentar los niveles de teofilina, pero no está claro si esto
se debe a la inhibición de la isoenzima del citocromo P450. Otras fluoroquinolonas no
inhiben ni inducen enzimas del citocromo P450 ni el metabolismo de la xantina en un
grado clínicamente relevante ( tabla 1 ).
RESUMEN
al riesgo de arritmias potencialmente fatales ( tabla 2 ). Los lácteos, los antiácidos, las
multivitaminas que contienen zinc, ciertos medicamentos (p. Ej., Sucralfato ,
formulación tamponada de didanosina ) y otras fuentes de cationes divalentes pueden
disminuir sustancialmente la absorción. Debe evitarse el uso concurrente o estas
sustancias deben administrarse varias horas aparte de la fluoroquinolona para evitar su
interacción. Se pueden encontrar detalles adicionales en la base de datos Lexicomp y en
la herramienta de interacciones farmacológicas incluida en UpToDate. (Ver
'Interacciones farmacológicas' más arriba).