HEMATOLOGÍA

Fisiopatología y Diagnóstico
Iván Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B.
Editorial Universidad de Talca, 2005

Capítulo
23
ALTERACIONES HEMORRAGÍPARAS
ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIÓN
Patricia Fardella B. e Iván Palomo G.

1. Introducción
2. Coagulación intravascular diseminada
2.1. Tipos de CID
2.2. Etiologías
2.3. Elementos que gatillan la CID
2.4. Eventos fisiopatológicos
2.5. Características clínicas
2.6. Laboratorio
2.7. Criterios diagnósticos
2.8. Tratamiento

3. Deficiencia de vitamina K
3.1. Causas de deficiencia de vitamina K
3.2. Diagnóstico
3.3 Tratamiento

3. Alteraciones hemostáticas en enfermedades hepáticas

4.1. Enfermedades hepáticas y fisiopatología de la hemostasia
4.1.1. Hepatitis aguda
4.1.2. Enfermedad hepática crónica
4.1.3. Colestasia
4.1.4. Enfermedad hepática neoplásica
4.1.5. Cirugías
4.1.6. Trasplante hepático
4.2. Laboratorio
4.3. Tratamiento

5. Inhibidores adquiridos de la coagulación

5.1. Inhibidores de factor VIII
5.1.1. Clasificación
5.1.2. Características
5.1.3. Detección
5.1.4. Tratamiento
5.2. Inhibidores de factor IX
5.3. Inhibidores de factor XI
5.4. Inhibidores de factor V

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 Resumen

Los trastornos hemorragíparos adquiridos de la coagulación son varios y pueden estar asociados
a enfermedades sistémicas o a la presencia de anticuerpos que inhiben a los factores de coagulación.

En este capítulo se describirán los fundamentos fisiopatológicos, características clínicas, hallazgos

de laboratorio y aspectos básicos del tratamiento de los trastornos más importantes de este tipo:
coagulación intravascular diseminada (CID), deficiencia de vitamina K, alteraciones hemostáticas
en enfermedades hepáticas, e inhibidores adquiridos de la coagulación.

Para entender este capítulo se requiere conocimiento previo de los sistemas de la coagulación y
sistemas fibrinolítico (capítulo 20), algunos aspectos de hemostasia primaria (capítulo 19) y pruebas
de laboratorio de hemostasia (capítulo 31).

1. INTRODUCCIÓN dependientes, además de factor V y

Los desórdenes adquiridos de la coagulación
corresponden a diferentes tipos de trastornos
de la hemostasia, los cuales pueden estar
asociados a enfermedades sistémicas o la
presencia de anticuerpos que actúan como
inhibidores de los factores de coagulación. Sin
embargo, considerando su relevancia clínica y
la gravedad que, en general, ellos involucran,
los grandes síndromes adquiridos más
importantes son la coagulación intravascular
diseminada (CID) y los trastornos producidos
en la enfermedad hepática.
La CID es un término utilizado para describir un
síndr ome de activación anor mal de la
coagulación que resulta en generación
exagerada de trombina, lo cual condiciona un
consumo de las proteínas anticoagulantes
naturales, de los factores de coagulación y
activación de la fibrinolisis. Todo lo anterior tiene
como traducción clínica un síndrome
hemorrágico y de tr ombosis de la
microcirculación que va a perpetuar el daño
orgánico que pasa a ser múltiple y puede
ocasionar la muerte.
fibrinógeno), ∝2 antiplasmina, plasminógeno,
proteína C (PC) y proteína S (PS).
La deficiencia de vitamina K, en general, se
observa en pacientes que se encuentran en
tratamiento anticoagulante oral con fármacos
que inhiben su acción, en trastor nos
nutricionales como son una dieta deficitaria,
situación que se presenta en alcohólicos o
pacientes hospitalizados y en trastornos de la
absorción ocasionados por enfermedades
intestinales o por uso de fármacos.
Los inhibidores específicos de la coagulación
son menos conocidos por tener una menor
frecuencia en clínica, sin embargo cuando ellos
están presentes pueden ocasionar cuadros
hemorrágicos graves.
En este capítulo se abordarán los aspectos
fundamentales de la fisiopatología y clínica de
cada una de estas entidades.
2. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR
DISEMINADA

La enfermedad hepática también condiciona La CID es un desorden complejo de la

alteraciones múltiples de la coagulación,
considerando que el hígado es uno de los
principales órganos que intervienen en la
síntesis y degradación de proteínas. En
presencia de daño hepático se afectan tanto la
hemostasia primaria, secundaria,
anticoagulantes naturales y fibrinolisis, como
consecuencia de deficiencias de múltiples
factores de la coagulación (Factores vitamina K
coagulación con una fisiopatología que es
variable y dependiente en gran medida del
evento que lo gatilla; todo ello condiciona una
gran variabilidad en los elementos
fisiopatológicos, de laboratorio y
manifestaciones clínicas que hacen de este
cuadro una situación difícil para el clínico. Sin
embargo, se puede decir que la CID es una
alteración trombohemorrágica sistémica que

586
se presenta en algunas situaciones clínicas bien
definidas y que se acompaña de alteraciones
de laboratorio que indican activación de
pr ocoagulantes, activación fibrinolítica,
consumo de inhibidores de la coagulación y
evidencias bioquímicas de daño o falla orgánica.
A pesar de que las manifestaciones
hemorrágicas son más evidentes, razón por la
que muchos autores la consideran como un
síndrome hemorrágico sistémico; la trombosis
microvascular y a veces de grandes vasos, es
una de las responsables de perpetuar el daño
orgánico múltiple que acompaña a esta
condición y que finalmente puede lleva a la
muerte del paciente.
En las décadas pasadas, a la CID se la denominó
coagulopatía de consumo, sin embargo este
término no es adecuado porque muchos
elementos no son “consumidos” sino que
biodegradados por el sistema fibrinolítico.
Posteriormente se usó el término síndrome de
defibrinación el cual tampoco es apropiado,
llegando finalmente a la denominación de CID
que es el que se usa actualmente.
2.1. Tipos de CID
a) CID aguda descompensada. Es el cuadro
más conocido, grave y que en muchos casos
lleva a la muerte del paciente. Se producen
hemorragias y trombosis de la microcirculación
y los exámenes de laboratorio muestran
alteraciones evidentes.
b) CID crónica compensada. Son cuadros de
larga data, asociados a una condición crónica
como enfer medades cardiovascular es,
autoinmunes, renales, vasculares, desórdenes
hematológicos, neoplasias, daño hepático
crónico, eclampsia, etc. En general son
asintomáticos y se descubren al realizar las
pruebas de coagulación, las que están alteradas
en grado moderado.
c) Fibrinolisis primaria. Corresponde a estados
en los cuales los hallazgos de laboratorio y las
complicaciones clínicas, son dominados por los
efectos de la fibrinolisis y fibrinogenolisis. Es un
trastorno infrecuente, provocado la mayoría de
las veces por intervenciones quirúrgicas en
tejidos ricos en activadores del plasminógeno,
como la próstata y los órganos pelvianos. Como
no existe acción de la tr ombina las
manifestaciones clínicas son de tipo
hemorrágico. Hay degradación generalizada de
fibrinógeno por lo que no hay aumento de los
587
productos de degradación de la fibrina (PDF)
específicos de la fibrina (dímero D), pero sí de
los productos de degradación del fibrinógeno.
El control de la fibrinolisis está además limitado
por las bajas concentraciones plasmáticas de
alfa2-antiplasmina, y cuando este inhibidor está
disminuido, el efecto sistémico de la plasmina
es mayor. Una diferencia fundamental respeto
los cuadros de CID, la cual involucra aumento
de trombina como elemento principal. La
característica de laboratorio más importante es
el tiempo de lisis de euglobulinas, que mide la
actividad fibrinolítica en el plasma, el cual está
acortado, situación que no se observa en la CID.
2.2. Etiologías
La CID se ha asociado a múltiples entidades
clínicas bien definidas, las que se mencionan a
continuación:
a) Septicemias. La sepsis bacteriana se asocia
a menudo con CID y puede ser causada por
gérmenes Gram negativos (endotoxina 1) o por
Gram positivos (mucopolisacáridos). El
mecanismo de producción es la activación
directa de ambas vías de la coagulación
(intrínseca y extrínseca; ver capítulo 20) por
componentes de membrana específicos del
micr oorganismo, endotoxinas o
mucopolisacáridos, con activación de plaquetas,
monocitos/macrófagos y polimorfonucleares,
que a su vez liberan material procoagulante de
diversa índole, los que tienden a perpetuar las
condiciones necesarias para la generación de
trombina. Las endotoxinas activan el Factor XII
y Factor XI, lo cual junto a la activación
plaquetaria y de monocitos, pueden activar cada
uno por sí mismo la coagulación. Las
endotoxinas también pueden liberar citoquinas
como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α),
interleukina 1 (IL-1) y activar el sistema del
complemento; lo cual produce destrucción
endotelial y perpetúa el daño multiorgánico.
b) Trauma severo. El gatillamiento es por
combinación de mecanismos, que incluyen
liberación de grasas y fosfolípidos desde el tejido
a la circulación, hemólisis y daño endotelial.
c) Accidentes obstétricos. Dentro de este
grupo encontramos la embolía de líquido
amniótico, desprendimiento placentario, feto
muerto retenido, eclampsia y aborto. Son
cuadros agudos y graves que comprometen la
vida de la madre y el feto. La causa de la
activación sistémica de la coagulación es la
liberación de tejidos que expresan factor tisular
y fosfolípidos aniónicos. A continuación se
señalan algunas de las características de cada
una de estas situaciones:
• Embolía de líquido amniótico. Éste parece
ser el más agudo y catastrófico de todos los
accidentes obstétricos, ya que el líquido
amniótico es un potente activador de
coagulación. El paso de líquido amniótico a
la circulación produce falla respiratoria
aguda, colapso circulatorio, “shock” y CID.
• Desprendimiento placentario. En este caso
pasan a la circulación enzimas o tejidos,
incluyendo material tipo tromboplastina que
serían los responsables de activar la
coagulación. El grado de separación
placentaria se correlaciona con la extensión
de la CID.
• Síndrome de feto retenido. Se observa
presencia de CID en el 50% de los casos
después de las 5 semanas de producida la
muerte, debido al paso de tejido fetal
necrótico a la cir culación mater na.
Inicialmente se presenta con características
de CID crónica compensada la que en un
momento no determinado se transforma en
un cuadro agudo. El tratamiento es simple
cuando se trata de un feto único, y consiste
en extraer el feto de la cavidad uterina, sin
embargo cuando hay muerte de un feto en
presencia de un embarazo múltiple el
manejo de este cuadro es complejo.
En la eclampsia, en general se presenta un
cuadro de CID órgano específico, a nivel de
placenta y riñón, que en 10 a 15% puede
transformarse en CID aguda.
• Abortos provocados. Se puede observar
CID compensada o aguda cuando en la
maniobra abortiva se han utilizado sustancias
hipertónicas o cuando ha evolucionado
como un aborto séptico.
d) Neoplasias. La CID es una complicación
hemostática bien conocida en los tumores
sólidos. En algunos casos el cuadro es de tipo
crónico y presenta sólo alteraciones de
laboratorio, pero en algunos pacientes puede
ser un cuadr o agudo. Se observa más
frecuentemente en pacientes con neoplasias
avanzadas, cáncer de mama y cuando existe
presencia de necrosis en el tumor. El mecanismo
de activación no es claro, pero existen estudios
que indican que el factor tisular expresado en
la superficie de las células tumorales estaría
involucrado. Además algunos reportes señalan
una sobrevida menor en los pacientes que
desarrollan CID, independiente del estadio
tumoral.
588
e) Neoplasias hematológicas. Las neoplasias
hematológicas también pueden asociarse a CID;
las leucemias agudas y en especial la
promielocítica o M3, mielomonocítica o M4 y
monolítica o M5, pueden presentar esta
complicación. También se ha observado en
pacientes con metaplasia mieloide agnogénica,
policitemia vera y hemoglobinuria paroxística
nocturna. Dentro de este grupo la más frecuente
es la leucemia promielocítica en la cual la CID
puede ser causa de muerte en las primeras
etapas, ya que la quimioterapia puede
desencadenar o agravar el cuadro hemorrágico
el cual se asocia a hiperfibrinolisis.
f) Hemólisis intravascular. En este grupo se
incluyen las reacciones hemolíticas
transfusionales, transfusión masiva, anemias
hemolíticas intravasculares graves (Ej.
mordedura de araña), anemia hemolítica
micr oangiopática (AHM). Además debe
incluirse el Púrpura trombocitopénica
trombótica (PTT), Síndrome hemolítico urémico
(SHU) y AHM inducida por quimioterapia. La
faceta común de la AHM es el daño endotelial,
que causa adhesión y agregación de plaquetas
y la formación de trombina en pacientes con
PTT y SHU. La disminución adquirida de la
proteasa que escinde los multímeros del Factor
von Willebrand (FVW) lleva a la acumulación de
multímeros de alto peso molecular que
favorecen los fenómenos trombóticos a nivel
de la microcirculación. La posibilidad de activar
la coagulación es independiente de la magnitud
del fenómeno hemolítico, pudiendo incluso
desencadenarse con hemólisis de poca
magnitud y el mecanismo sería la liberación de
fosfolípidos de la membrana y de ADP de los
glóbulos rojos.
g) Diferentes virus, incluyendo el virus de la
inmunodeficiencia adquirida (HIV), se han
asociado con CID, siendo más comunes los de
la varicela, hepatitis y citomegalovirus. El
mecanismo desencadenante no está clarificado,
pero se postulan una reacción antígeno-
anticuerpo asociada con activación de la vía
intrínseca de la coagulación, una reacción
anormal de las plaquetas, y/o una activación
de la vía extrínseca por liberación de factor
tisular por el endotelio dañado.
h) Quemaduras extensas. Las quemaduras
pueden desarrollar fenómenos de CID; los
mecanismos son múltiples e incluyen la
destrucción de tejidos con paso de enzimas o
material tisular a la circulación y la
microhemólisis con liberación de fosfolípidos de
membrana y ADP desde los glóbulos rojos.
i) Elementos protésicos. Las válvulas de Le
Veen o Denver para r ealizar “shunts”
peritoneovenosos o pleurovenosos en terapias
paliativas, puede desencadenar fenómenos de
CID aguda. Lo mismo se ha observado con el
uso de balones de contrapulsación aórtico, que
pueden desencadenar fenómenos de CID
crónica compensada o aguda. Estos elementos
protésicos exponen la sangre a sustancias
extrañas y pueden de esta forma activar la
coagulación.
j) Trastornos vasculares. Las patologías
vasculares también se asocian a CID. El síndrome
de Kasabach-Merrit corresponde a la asociación
de hemangiomas cavernosos y CID; alrededor
de 25% de los pacientes con hemangiomas
cavernosos gigantes presentan una CID crónica
compensada, que puede evolucionar a un
cuadro agudo por causas desencadenantes que
no están bien establecidas. En pacientes que
presentan telangectasia hemorrágica familiar
también ocurre un fenómeno semejante, con
una incidencia de CID crónica compensada de
alrededor de 50%. También se ha observado
en pacientes con enfermedad de pequeños
vasos, como fenómenos vasoespásticos,
angiopatía diabética grave y angiopatías
asociadas a enfermedades autoinmunes.
2.3. Mecanismos que gatillan la CID
Los diferentes agentes etiológicos activan el
sistema de la coagulación en diferentes puntos.
La vía más importante de activación es la vía
extrínseca por medio del factor tisular, el cual
activa al factor X, para posteriormente generar
trombina. Por mecanismos de retroalimentación
la trombina activa los factores de la vía
intrínseca, lo que contribuye a una mayor
formación de trombina.
La vía intrínseca también puede ser activada en
forma directa. La activación del factor XII
determina la activación de la vía de las kininas
a través de trasformación de pre-kalikreina en
kalikr eina. La kalikreina transfor ma el
plasminógeno en plasmina.
También debe destacarse la acción de citoquinas
y de péptidos vasoactivos para iniciar y
perpetuar la CID. El TNF, IL-1, IL-6 e interferón-
γ (IFN-γ) participan en la activación de la
coagulación. También se ha observado que TNF,
IL-1, IL-6 y endotoxinas inhiben la actividad de
la trombomodulina endotelial y soluble; este
589
hecho deter mina una disminución de la
actividad anticoagulante natural a través de la
PC y PS, favoreciendo los fenómenos
trombóticos (ver capítulo 20). Estos eventos
producen mayor daño endotelial, creando un
círculo vicioso que lleva a un mayor daño
orgánico.
2.4. Eventos fisiopatológicos
Las alteraciones fisiopatológicas de la CID son
complejas. Una vez que la coagulación ha sido
activada por diferentes eventos (ver punto 2.2),
la presencia de trombina y de plasmina en la
circulación deter minarán los fenómenos
fisiopatológicos de este cuadro.
a) Generación de trombina. En modelos
animales se encontró que la generación de
trombina está exclusivamente mediada por la
vía extrínseca involucrando al factor VIIa y factor
tisular. La inhibición del factor VIIa o factor tisular
suprimió totalmente la generación de trombina
inducida por endotoxinas, mientras que la
inter ferencia de la vía intrínseca de la
coagulación no interfirió en la activación de la
coagulación.
La trombina cumple diversas funciones en la
hemostasia: transforma fibrinógeno en fibrina;
activa a los factores XI, VIII y V; activa al Factor
XIII, que es el encargado de estabilizar la fibrina;
es un potente agonista plaquetario; se une a la
trombomodulina para activar PC; libera al
inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina
(TAFI).
b) Inhibidores naturales de la coagulación.
Los principales anticoagulantes fisiológicos
parecen verse afectados. Los niveles
plasmáticos de AT, III están marcadamente
disminuidos como resultado de la coagulación,
degradación por elastasa liberada por neutrófilos
activados y síntesis alterada de AT, III. También
se ha descrito alteraciones en el sistema de la
PC.
c) Defectos del Sistema fibrinolítico. El sistema
fibrinolítico es inhibido en el momento de
máxima activación. La inhibición se asocia un
aumento plasmático de los niveles del
inhibidor del activador del fibrinógeno tipo 1
(PAI-1). Aunque hay actividad fibrinolítica en
respuesta a la formación de fibrina, el nivel de
actividad es insuficiente para contrarrestar el
depósito de fibrina sistémico.
Al producirse un aumento de la actividad de la
trombina, ella rompe al fibrinógeno, liberando
fibrinopéptidos A, B y fibrina. Esta fibrina soluble,
va a ir a formar polímeros de fibrina que son
estabilizados por la acción de factor XIII.
Por otra parte el aumento de la actividad de
plasmina también actúa sobre el fibrinógeno,
transformándolo en PDF. Estos PDF son de varios
tipos, X, Y, D, E. Los FDP X e Y van a interferir
en la polimerización normal de la fibrina y junto
con los PDF D y E producen disfunción
plaquetaria. Ambas situaciones contribuyen con
el fenómeno hemorrágico. La plasmina además
actúa sobre la fibrina, que cuando ha sido
estabilizada por el factor XIII va a dar origen al
dímero D que es un sensible marcador de
trombosis. Finalmente la plasmina también es
capaz de biodegradar los factores V, VIII, IX y
XI. Todos estos productos pueden ser
detectados en el laboratorio y contribuyen a
realizar el diagnóstico de CID.
2.5. Características clínicas
Las manifestaciones clínicas están determinadas
muchas veces por la condición desencadenante
de la CID, en pacientes críticamente enfermos.
Los signos más frecuentes son de tipo
hemorrágico, destacando el púrpura y
petequias; en los pacientes sometidos a cirugía
o trauma, el sangrado de los sitios
comprometidos y sitios de punción es otro
hallazgo frecuente.
Tabla 23-1. Diferencias entre CID aguda descompensada, CID crónica y
Fibrinolisis primaria
CID aguda
descompensada
Recuento de plaquetas
Fibrinógeno
PDF
Factor V
Factor VIII
Lisis de euglobulinas
Test sulfato de protamina
PDF: productos de degradación de la fibrina; ↓: disminuido; ↑: aumentado; N: normal
2.7. Criterios diagnósticos
En general la CID se encuentra en un contexto
clínico bien definido, en un paciente grave, con
También puede manifestarse por trombosis de
la microcirculación que afecta la función renal,
pulmones (síndrome de distress respiratorio del
adulto) y cerebro. Las lesiones necróticas de la
piel pueden ser frecuentes y su manifestación
más severa es la púrpura fulminante que se
puede observar en la meningococcemia. La
pr esencia de AHM también es una
manifestación frecuente.
2.6. Características de laboratorio
El diagnóstico se basa en la detección de
indicadores in vivo de activación de la
coagulación en pacientes sin evidencias de
formación localizada de trombos.
El tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPA) suelen
estar pr olongados. Hay biodegradación
inducida por plasmina de varios factores (FV,
FVIII, FIX y FXI). El tiempo de trombina (TT)
generalmente está alargado por disminución
del fibrinógeno y efecto de los productos de
degradación del fibrinógeno (PDF).
El recuento de plaquetas suele estar disminuido
en la CID, aunque con rangos muy variables,
desde cifras tan bajas como 2.000-3.000/µL a
100.000/µL (normal: 150.000-400.000/µL). En
la tabla 23-1 se muestra un cuadro diferencial
entre CID descompensada, CID crónica y
Fibrinolisis primaria.
CID crónica Fibrinolisis
primaria
↓ ↓-N N
↓ ↓-N-↑ ↓
↑ ↑ ↑
↓ ↓-Ν ↓
↓ ↓-Ν-↑ Ν
Negativo Negativo Positivo
Positivo Positivo Negativo
manifestaciones hemorrágicas y con menos
frecuencia, evidencia de trombosis. Los criterios
diagnósticos de laboratorio, se señalan a
continuación:
590
• Evidencias de activación procoagulante:
elevación del fragmento 1-2 de protrombina,
elevación de fibrinopéptido A y B, y elevación
del dímero D.
• Evidencias de activación de la fibrinolisis:
elevación del dímero D, elevación de los PDF,
y elevación de los niveles de plasmina.
• Evidencias de consumo de inhibidores:
disminución de ATIII, disminución de ∝2-
antiplasmina, y disminución de PC y proteína S.
• Evidencias de laboratorio de daño orgánico:
elevación de LDH, elevación de creatinina,
disminución del pH, disminución de pO2.
2.8. Tratamiento
Los aspectos fundamentales del tratamiento de
la CID son los siguientes:
a) Control de la causa. Es uno de los elementos
más importantes ya que la exposición
prolongada a agentes desencadenantes puede
agravar la CID. La eliminación de la causa de la
CID puede ser rápida en las pacientes
obstétricas, a través de una cesárea o la
evacuación uterina. En el paciente crítico
cursando una sepsis grave, debe realizarse un
rápido control de la infección y del compromiso
hemodinámico a la que ella conduce. Las
fracturas deben ser estabilizadas y los tejidos
necróticos retirados.
b) Minimizar la lesión endotelial. Se debe
detener el proceso inflamatorio local. El
tratamiento del «shock» en la restauración de la
microcirculación se refiere a corregir la actividad
proteolítica local y de la liberación precoz de
mediador es inflamatorios por medios
farmacológicos.
c) Terapia de reemplazo. Está indicada sólo en
pacientes que presentan sangrado. El consumo
de factores de coagulación puede ser corregido
con crioprecipitados, concentrados de plaquetas
y plasma fresco congelado. Esta terapia puede
reducir la tendencia al sangrado. La terapia con
plasma fresco o crioprecipitados, aporta tanto
factores procoagulantes como anticoagulantes
naturales.
d) Inhibir las proteasas de la coagulación. La
inhibición de la trombina es fundamental en el
tratamiento de la CID. Una de las formas de
inhibir las proteasas es con el uso de heparina,
sin embargo ésta puede agravar seriamente la
591
hemorragia de muchos pacientes. La heparina
en dosis bajas por vía subcutánea o en dosis
terapéutica endovenosa es recomendada sólo
en pacientes con CID compensada. En pacientes
con feto muerto retenido en el contexto de un
embarazo gemelar, puede ser de gran utilidad
para evitar que una CID crónica se trasforme en
aguda, permitiendo así que el feto vivo llegue
a una edad gestacional que le per mita
sobrevivir. En pacientes que sangran, la heparina
no debiera ser usada, a excepción de casos
críticos en que la reposición de los componentes
de coagulación falla para detener una
hemorragia masiva y no se dispone de otras
terapias como ATIII, en estos casos puede usarse
en infusión continua en dosis bajas. El uso de
heparina no es recomendado en pacientes con
CID y sepsis.
• ATIII. La ATIII es un potente anticoagulante
natural que se une a los factores de
coagulación activados. Además induce la
liberación de prostaciclina desde la pared del
vaso, la cual tiene un marcado efecto
antiinflamatorio. La ATIII debe usarse como
monoterapia y no asociada a heparina para
no agravar los síntomas hemorrágicos. La
dosis es 1.500 a 3.000 unidades/día por 2
días.
• Inhibidores sintéticos de proteasas. Se
puede utilizar infusión continua de
ofgabexate mesilate (FOY) o nafamostat
mesilate (FUT). Estudios multicéntricos
controlados muestran que son efectivos en
mejorar la respuesta clínica, el recuento de
plaquetas y el TP comparado con la ATIII.
e) Administración de otros anticoagulantes
naturales. Son más efectivos que la heparina
ya que no exacerban la tendencia al
sangrado.
• PC activada. puede inhibir la generación de
trombina y acelerar la actividad fibrinolítica.
La dosis es de 5.000 a 10.000 unidades por
2 días.
En el momento actual tanto la AT III como la
PC activada recombinante humana serían las
mejores alter nativas de manejo para
pacientes con CID aguda.
• Inhibidor del Factor Tisular. Es una
intervención terapéutica lógica, ya que el
factor tisular es uno de los principales
implicados en la etiopatogenia. El inhibidor
del factor tisular es un potente inhibidor de
 la vía extrínseca de la coagulación; se une a
factor Xa para inhibir el complejo factor VIIa-
factor tisular. Existen estudios clínicos que
están en marcha.
f) Antifibrinolíticos. Pueden ser utilizados
en leucemia promielocítica aguda, ya que
en ella se observa síndrome hemorrágico
asociado a hiperfibrinolisis. Se utiliza ácido
tranexámico por vía oral o endovenosa.
3. DEFICIENCIA DE VITAMINA K
La vitamina K fue descubierta en 1929 y ella
juega un rol importante en la coagulación ya
que interviene en la carboxilación de las
proteínas de la coagulación como son los
factores II, VII, IX y X, y las proteínas C y S que
son anticoagulantes naturales.
La vitamina K produce carboxilación del
ácido glutámico transfor mándolo en γ-
carboxiglutámico, a través de una enzima
carboxilasa que es vitamina K dependiente (ver
capítulo 20). La vitamina K se transforma en
epóxido-vitamina K, la cual a través de una
epóxido reductasa vuelve a transformarse en
vitamina K, para continuar el ciclo. La acción de
la epóxido reductasa es bloqueada por la
warfarina (anticoagulante oral) produciendo una
acumulación de la forma epóxica.
Al alterarse la carboxilación del ácido glutámico
se altera la carboxilación de las proteínas de la
coagulación antes señaladas a su forma activa,
ya que la carboxilación permite a los factores
unirse al calcio; los productos descarboxilados
son conocidos como PIVKA (“protein induced
in vitamin K absence”, proteínas inducidas en
ausencia de vitamina K), los cuales tienen una
actividad biológica muy reducida. La alteración
de la carboxilación puede estar determinada por
ausencia de la vitamina o por alteración de la
función hepática.
Existen tres tipos de vitamina: K 1 o
phylloquinona, que se encuentra en los
vegetales verdes; K2 o menaquinona producida
por bacterias de la flora intestinal, es la principal
forma de depósito hepático; y K3 o menadiona
vitamina K obtenida de la madre.
3.1. Causas de deficiencia de vitamina K
• Ingesta inadecuada: dieta pobre en pacientes
con aporte parenteral prolongado sin aporte.
592
• Malabsorción: en ausencia de sales biliares
por obstrucción de conductos biliares o por
mala absorción intestinal secundaria a
enfermedades inflamatorias del intestino.
• Alcoholismo
• Dr ogas: Cumarínicos (war farina,
acenocumarol, raticidas) Antibióticos,
(cefalosporinas), salicilatos, megadosis de
vitamina E, y anticonvulsivantes.
3.2. Diagnóstico
La tendencia al sangrado aparece cuando los
niveles de factores de coagulación son < 30 –
35%. En general se prolonga el TP, el cual evalúa
prácticamente todos los factores vitamina K
dependiente, excepto el factor IX. Cuando la
deficiencia es más severa puede prolongarse el
TTPA. El TT siempre es normal. Al realizar en el
laboratorio estudios de mezcla de plasma del
paciente más plasma normal en relación 1:1,
estos tiempos se normalizan; ello indica que la
prolongación del TP y eventualmente el TTPA
se deben al déficit de factores de la coagulación
y no a la presencia de inhibidores específicos
de la coagulación.
Si el paciente ha recibido vitamina K
recientemente, puede haber normalización del
factor VII, pero los factores II y X aún estarán
disminuidos.
3.3. Tratamiento
A los pacientes que presentan esta deficiencia
se debe administrar 5 mg de esta vitamina por
vía subcutánea por 3 días. La ausencia de
respuesta indica que existe daño hepático.
4. ALTERACIONES HEMOSTÁTICAS EN
ENFERMEDADES HEPÁTICAS
El hígado es el principal sitio de síntesis de
proteínas procoagulantes, fibrinolíticas e
inhibitorias de la coagulación. Los trastornos de
la hemostasia asociados a desórdenes hepáticos
presentan dos mecanismos: disminución de la
síntesis de proteínas de la coagulación, de la
fibrinolisis e inhibitorias, y disminución del
aclaramiento de los componentes hemostáticos
activados.
Las enfermedades hepáticas tales como cirrosis
y hepatitis, afectan la capacidad de síntesis del
órgano. Los cambios hemostáticos son
frecuentemente sutiles. La prolongación del TP
es considerado un signo de gravedad de la
enfer medad y puede ser causado por
disminución de la síntesis de los factores
vitamina K dependientes, baja ingesta de la
misma vitamina o mala absorción de ésta.
Aumento de la actividad fibrinolítica y
trombocitopenia también pueden presentarse
en la enfermedad hepática.
4.1. Enfermedades hepáticas y fisiopatología
de la hemostasia
4.1.1 Hepatitis aguda
En pacientes con hepatitis aguda, el síndrome
hemorragíparo es raro. La alteración de
laboratorio más frecuente es trombocitopenia
leve, clínicamente insignificante (100.000-
150.000 plaquetas/γ L). La patogénesis parece
ser variada y compleja, incluyendo: (a)
esplenomegalia, (b) disminución de la
producción plaquetaria por infección viral de los
megacariocitos, (c) interacción directa entre el
virus y plaquetas en circulación produciendo
fagocitosis, (d) activación de plaquetas y
remoción pr ematura de éstas desde la
circulación, y (e) destrucción plaquetaria
mediada por complejos inmunes y anticuerpos.
La tr ombocitopenia leve se resuelve
rápidamente durante el estado de recuperación
de la hepatitis. La trombocitopenia moderada
es sugerente de un pronóstico desfavorable.
Las anormalidades funcionales de las plaquetas
son usualmente leves y de poca significancia
clínica. El mecanismo por el cual estas alteraciones
plaquetarias ocurren no está bien definido.
Las anor malidades de los factores de la
coagulación se reflejan en prolongación del TP
(TP), asociado con la gravedad del daño celular
y sin considerar la etiología específica de la
enfer medad; el TP predice mejor que la
bilirrubina, transaminasas o albúmina sérica el
daño hepático. Una condición de producción
deficiente puede ser relacionada con una
deficiencia de la vitamina K. La síntesis de los
factores vitamina K dependientes puede ser
interrumpida debido a períodos prolongados de
desnutrición o uso prolongado de antibióticos
de amplio espectr o. Los factores II
(protrombina), VII y X se presentan más
frecuente y marcadamente disminuidos que el
factor IX y otros factores no dependientes de
vitamina K.
Los factores V, XI y XIII son sintetizados por el
hígado, pero no son vitamina K dependientes;
593
todos estos factores son deficientes en pacientes
con enfermedad hepática grave. Los niveles
plasmáticos de FXII, pre-kalicreína (PK),
kininógeno de alto peso molecular (KHMW)
también pueden estar disminuidos. El déficit de
los factores del sistema de contacto no
interviene en la patogénesis del síndrome
hemorragíparo.
El incremento del factor VIII es independiente
del aumento del FVW, lo que se debe a la acción
de dicho factor como reactante de fase aguda
en respuesta a la inflamación. También existe
evidencia que el FVIII puede presentar
anor malidades cualitativas pudiendo
encontrarse un TTPA prolongado.
El fibrinógeno puede estar normal o aumentado
(reactante de fase aguda). También se puede
encontrar hipofibrinogenemia debido a
disminución en la síntesis por el hepatocito,
siendo un indicador desfavorable en el
pronóstico de hepatitis aguda. Rara vez se
encuentra una disfibrinogenemia en hepatitis
aguda, siendo más común en hepatitis
fulminante, en donde se observa prolongación
del TT con niveles normales de fibrinógeno.
Los pacientes con hepatitis fulminante pueden
desarrollar CID, en donde se observa una
marcada hipofibrinogenemia en asociación con
trombocitopenia, y altos niveles de PDF. El daño
hepatocelular marcado, asociado a la infección
viral puede gatillar la liberación de sustancias
procoagulantes desde el hepatocito necrótico,
expresión de factor tisular sobre células
mononuclear es sanguíneas o células
endoteliales, liberación de mediadores
inflamatorios (IL-2 o TNF) y acumulación de los
factores de la coagulación activados por una
disminución en el flujo del sistema portal. La
CID puede verse favorecida por un descenso
en el aclaramiento de los factores de la
coagulación por el hígado y disminución de los
niveles de las proteínas reguladoras de la
coagulación, debida a una menor síntesis más
que por consumo.
4.1.2. Enfermedad hepática crónica
En pacientes con hepatitis crónica o cirrosis se
puede observar trastornos en la hemostasia
primaria, secundaria, fibrinolisis y
anticoagulantes naturales. Lo anterior conduce
a manifestaciones especialmente de tipo
hemorrágico, pero en algunos escasos pacientes
podrían presentarse también fenómenos
trombóticos. A continuación se observan las
alteraciones que se pueden observar en la
hemostasia primaria y secundaria:
Alteraciones de la hemostasia primaria.
Consisten en trombocitopenia de grado variable
que parece ser causada por un aumento del
“pool” esplénico. En individuos normales éste
corresponde a un tercio de la masa plaquetaria
total, mientras que en la enfermedad hepática
crónica con esplenomegalia congestiva puede
alcanzar al 60-90% del total de las plaquetas
del cuerpo. También se observa destrucción
plaquetaria mediada por anticuerpos,
acompañado de la incapacidad de la médula
ósea para compensar con un aumento de la
producción de plaquetas. Las anormalidades en
la función de éstas son atribuidas a presencia
de PDF en el plasma que inhiben la agregación
plaquetaria, disminución de nucleótidos adenina
totales asociados con un aumento de ATP/ADP
en el medio, aumento del colesterol en la
membrana plasmática y disminución de los
mecanismos de señal de transmembrana
plaquetaria.
En pacientes alcohólicos, la trombocitopenia es
causada además porque el alcohol disminuye
la síntesis de plaquetas por los megacariocitos
y existe déficit de folato.
Alteraciones de la hemostasia secundaria.
Estas alteraciones se deben a que la pérdida
progresiva de los hepatocitos conduce a una
disminución en los niveles plasmáticos de todos
los factores de la coagulación por disminución
en su síntesis (excepto el FVIII). La disminución
de los factores vitamina K dependientes se
correlaciona con la gravedad de la enfermedad,
sin embargo la disminución del FV predice mejor
la extensión del daño hepático.
Los niveles de fibrinógeno se encuentran
normales o aumentados, aunque en etapas
avanzadas se puede observar una
hipofibrinogenemia leve a moderada. Varios
mecanismos pueden explicar esto: (a)
disminución en la síntesis, (b) pérdida en los
espacios extravasculares (edema, ascitis), (c)
CID, generalmente crónica, y (d) aumento del
catabolismo por plasmina. Un porcentaje alto
de los pacientes presentan disfibrinogenemia,
en donde el fibrinógeno tiene un excesivo
contenido de ácido siálico (similar al fibrinógeno
fetal); la disfibrinogenemia se detecta al
laboratorio por un TT prolongado con
fibrinógeno nor mal o sólo levemente
disminuido y PDF nor mal o levemente
aumentado.
594
La concentración de los factores del sistema de
contacto y el FXIII, disminuyen los primeros
por una baja en la síntesis y el segundo por
consumo.
En estos pacientes se puede observar CID
crónica; con acortamiento de la vida media del
fibrinógeno, aumento del fibrinopéptido A, del
complejo fibrinógeno/fibrina de alto peso
molecular y aumento de dímero D lo anterior
se puede explicar por un acelerado catabolismo
del fibrinógeno y posiblemente de otros factores
de la coagulación sensibles a la trombina. El
posible mecanismo sería la liberación de
sustancias procoagulantes al torrente sanguíneo
desde los hepatocitos necróticos.
La disminución de los anticoagulantes
naturales se traduce en disminución de ATIII,
PC, PS y cofactor II-heparina y se correlaciona
con la gravedad del daño hepático.
La presencia de fibrinolisis aumentada se
observa en daño hepático ter minal y se
caracteriza por una disminución en el tiempo
de lisis de euglobulinas, hipofibrinogenemia y
aumento de los PDF séricos. Se debe a un
aumento de los activadores del plasminógeno,
especialmente activador tisular del
plasminógeno (t-PA), y una disminución del
aclaramiento hepático de los inhibidores de los
activadores del plasminógeno, especialmente
PAI-1; la α2-antiplasmina también disminuye.
Todo esto contribuye a que ocurra: (a)
disminución del plasminógeno, (b) aumento del
fibrinopéptido B y de los PDF y (c) aumento del
complejo plasmina/α 2 -antiplasmina. La
hiperfibrinolisis es una causa importante del
síndrome hemorragíparo en la enfermedad
hepática avanzada.
La magnitud del sangramiento en la enfermedad
hepática crónica se relaciona con la magnitud
de la trombocitopenia, disminución de la
función plaquetaria, de los factores de
coagulación y la presencia o no de
hiperfibrinolisis; todos ellos relacionados a la
gravedad del daño hepático.
En algunos pacientes con daño hepático grave
se puede observar fenómenos trombóticos
como consecuencia de una disminución severa
de las proteínas anticoagulantes naturales (ATIII,
PC y S), cuyo manejo es muy difícil, ya que el
riesgo hemorrágico de ellos prácticamente
contraindica la anticoagulación.
4.1.3. Colestasia
Una obstrucción en el tracto biliar puede causar
disminución en la absorción de la vitamina K1
dependiente de sales biliares en el intestino
delgado, produciéndose en estos pacientes una
disminución de los factores VII, X, II y IX,
mientras que otros factores pueden permanecer
normales o aumentar como es el caso de los
factores VIII, V y fibrinógeno, y los
anticoagulantes naturales PC y ATIII.
4.1.4. Enfermedad hepática neoplásica
En neoplasia primaria avanzada y en presencia
de metástasis hepática, las anormalidades
hemostáticas son similares a las encontradas en
pacientes con enfer medad hepatocelular
avanzada, con la diferencia que en las neoplasias
el fibrinógeno y a veces el FV, están aumentados.
Un TT prolongado es mucho más frecuente en
pacientes con hepatocarcinoma que en
pacientes con cirrosis hepática, probablemente
porque en estos pacientes se ha descrito la
presencia de disfibrinogenemia (fibrinógeno rico
en ácido siálico); además tienen protrombina
no carboxilada.
4.1.5. Cirugías
La cirugía en pacientes con enfer medad
hepática avanzada y coagulopatía significativa
está asociada con una gran incidencia de
sangrado anormal y muerte. La cirugía mayor
(“shunt” porto-sistémico, ortopédica) provoca
la liberación de grandes cantidades de activador
del plasminógeno desde los tejidos injuriados,
lo cual puede sobrepasar transitoriamente los
mecanismos de compensación en los pacientes
con daño hepático, produciendo una
hiperfibrinolisis primaria y sangrado severo.
También tienen alto riesgo de sangrado las
cirugías a la vesícula y del tracto biliar. En
hepatectomía parcial por trauma hepático
también puede presentarse un síndrome
hemorragíparo.
Los pacientes a los que se les implanta un
“shunt” peritoneo-venoso tienen alto riesgo de
cursar con CID, debido al paso de células y
sustancias procoagulantes desde el líquido
ascítico a la circulación. Este cuadro puede ser
limitado si antes de instalar el “shunt” se realiza
drenaje del líquido ascítico o reduciendo el flujo
del líquido dentro del conducto. En raras
ocasiones el “shunt” debe retirarse por la CID.
595
4.1.6 Trasplante hepático
Alteraciones hemostáticas severas son
comúnmente observadas en trasplantes
hepáticos, siendo el período más crítico la breve
fase anhepática que ocurre durante el
procedimiento quirúrgico y las primeras horas
después de la restauración de la circulación al
injerto. Esto, debido a que la coagulopatía se
cree es una consecuencia de la pérdida de la
síntesis de los factores de la coagulación. No
está clar o si la liberación de sustancias
tromboplásticas por daño endotelial y la pérdida
del aclaramiento hepático de los factores de la
coagulación activados durante un período de
coagulación intravascular y consumo de factores
juega un rol importante en la coagulopatía
durante el período anhepático.
Se ha observado en algunos casos un aumento
de la actividad fibrinolítica debida al aumento
del activador tisular del plasminógeno (t-PA)
plasmático y disminución del PAI-1 durante la
fase anhepática y después de la recirculación.
También se puede observar una
trombocitopenia marcada durante y después del
trasplante lo que contribuye al sangrado
perioperatorio.
Si el injerto es bien preservado, las alteraciones
de la coagulación se resuelven rápidamente,
pero si el hígado trasplantado es rechazado, los
defectos hemostáticos persisten tendiendo a
aumentar la complicación por activación de los
sistemas de la coagulación y fibrinolítico.
4.2. Laboratorio
En pacientes con daño hepático crónico la
evaluación de la hemostasia debe ser completa,
no basta con realizar recuento de plaquetas, TP
y TTPA, ya que éstos pueden cursar con CID
crónica, hiper fibrinolisis primaria y
disfibrinogenemia.
El recuento de plaquetas puede estar
disminuido. El TP y TTPA están frecuentemente
prolongados por la disminución de todos los
factores de la coagulación (excepto FVIII). La
administración de vitamina K muchas veces
logra algún grado de corrección del TP; si no
hay corrección la alteración se debe atribuir al
daño hepático. Como los factores V y VII son
sintetizados por el hígado, pero sólo el FVII es
vitamina K dependiente, una disminución de
ambos es consistente con una enfermedad
hepática, mientras que una reducción del sólo
FVII es consistente con una deficiencia de
vitamina K. En cirróticos el TP es mejor predictor,
a largo plazo, de falla hepatocelular que los
niveles séricos de albúmina, acetilcolinesterasa
y colesterol.
El fibrinógeno en presencia de disfibrinogenemia
puede encontrarse normal pero el TT estará
prolongado. El tiempo de lisis en estos casos
estará normal. En presencia de hiperfibrinolisis
el paciente presenta niveles muy bajos de
fibrinógeno, tiempo de lisis de euglobulinas
acortado, indicando la actividad fibrinolítica
sobre el fibrinógeno. El tiempo de trombina (TT)
también estará prolongado.
La CID crónica es menos frecuente y
habitualmente cursa con trombocitopenia leve
o recuento normal de plaquetas, discreta
prolongación del TP, TTPA y TT los tiempos y
fibrinógeno normal o levemente disminuido.
Los PDF están discretamente aumentados y el
dímero D está elevado.
4.3. Tratamiento
La terapia debe ser enfocada al sitio, naturaleza
y extensión del sangrado. Siempre es prudente
la administración de vitamina K1 (10-20 mg iv)
y observar el efecto en el TP 6-8 horas después.
El plasma fresco congelado contiene todos los
factores e inhibidores de la coagulación
presentes en la circulación sanguínea, por lo que
teóricamente es el tratamiento más adecuado
para corregir los múltiples defectos encontrados
en enfermedades hepáticas. En la práctica este
reemplazo es difícil por las grandes cantidades
de plasma requeridos para corregir el TP cuando
está prolongado (20-30 mL/Kg.).
La transfusión de concentrados plaquetarios
puede ser útil en pacientes con trombocitopenia
marcada y sangrado importante. El aumento del
recuento plaquetario puede ser menor a lo
esperado debido al secuestro esplénico de las
plaquetas transfundidas. En la preparación de
cirugías mayores, el recuento plaquetario
debería mantenerse >100.000/γ L.
Siempre es de utilidad el uso de antifibrinolíticos
(ácido tranexámico), por vía oral o endovenosa,
especialmente cuando el paciente tiene
hiperfibrinolisis primaria.
596
En pacientes sometidos a trasplante hepático
se ha demostrado útil para disminuir el sangrado
en forma profiláctica tanto la aprotinina como
el ácido tranexámico por vía endovenosa.
En casos de mayor gravedad se pueden usar
los concentrados de complejos de protrombina,
en donde la adición de pequeñas cantidades
de plasma normal y heparina a los frascos de
estos concentrados trombogénicos inactivan
proteasas activadas y minimizan el riesgo
trombótico de estos concentrados.
5. INHIBIDORES ADQUIRIDOS DE LA
COAGULACIÓN
Los inhibidores adquiridos de la coagulación son
anticuerpos circulantes que neutralizan en forma
específica la actividad procoagulante de varios
factores de coagulación produciendo
sangramiento. Estos inhibidores son diferentes
a los anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante
lúpico), ya que éstos son inhibidores
inespecíficos que se asocian a fenómenos
trombóticos.
Los inhibidores específicos pueden ser de dos
tipos: (a) Aloanticuerpos, asociados a trastornos
congénitos de la coagulación; y (b)
Autoanticuerpos, asociados a pacientes con y
sin trastornos inmunes (postparto, ancianos,
enfermedades autoinmunes). Los inhibidores de
factor VIII son los más frecuentes.
5.1. Inhibidores de factor VIII
La incidencia de inhibidores en pacientes
hemofílicos es de aproximadamente el 15%.
Existe una predisposición genética a la
formación de inhibidores, siendo más frecuente
en: afroamericanos, hermanos de pacientes con
inhibidor, disminución de HLA A1 y ausencia
de HLA CW5.
Existe un grupo pequeño que tiene bajos títulos
y en ellos el inhibidor puede desaparecer a pesar
de continuar con el uso de factor VIII.
Sobre el 95% de inhibidores ocurren en
pacientes portadores de hemofilia grave.
También se puede observar en ancianos,
postparto (3-12 meses) y en enfermedades
autoinmunes; como se dijo previamente estos
son autoanticuerpos.
5.1.1. Clasificación
Una forma de cuantificar los inhibidores es
determinando las unidades Bethesda (UB) o bien
las unidades Oxford (1 UB = 1.21 U Oxford). 1
UB de actividad de inhibidor es la que disminuye
el TTPA en un 50% del basal.
La determinación de estas unidades permite
clasificar a los pacientes en altos o bajos
respondedores. Los respondedores de alto
título presentan niveles > 10 U Bethesda y
representan más del 60% de los pacientes. Por
su parte los bajo respondedores presentan <
5 U Bethesda y corresponden a alrededor del
25% de los pacientes. El clasificar los pacientes
en altos y bajos respondedores permite elegir
la terapia a utilizar (ver punto 5.2.4).
La presencia de inhibidores es menos frecuente
en enfermedades autoinmunes como artritis
reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico
(LES), asma, enfermedad intestinal inflamatoria,
eritema multiforme, reacción a drogas como
penicilina y pénfigo. También se puede observar
presencia de inhibidores en portadores de
gammapatías monoclonales, neoplasias y
embarazo, sin embargo cerca de la mitad de
los casos de inhibidores espontáneos se ve en
pacientes sanos, especialmente en los primeros
meses postparto y en ancianos. La frecuencia
de sangrado es mayor y la mortalidad es alta,
sin embargo, puede haber remisión espontánea.
5.1.2. Características
Los inhibidores son de origen oligoclonal. En
general son de clase IgG y menos
frecuentemente IgM.
El factor VIII es una proteína que contiene una
cadena pesada y una liviana con diferentes
dominios (A1-A2- B- A3- C1- C2) (ver capítulo
20). En general los anticuerpos están dirigidos
contra los ubicados en las regiones A2 y C2.
La reacción entre el FVIII y los anticuerpos es
tiempo dependiente, por lo que se describen
dos tipos de reacciones:
• Reacción tipo 1: En exceso de anticuerpo,
resulta una completa neutralización del factor
VIII y es irreversible. Es frecuente en
hemofílicos transfundidos. Aportando dosis
altas de factor VIII se pueden conseguir
niveles hemostáticos.
• Reacción tipo 2: Los anticuerpos son de baja
afinidad por factor VIII; la reacción es
reversible, por lo que generalmente
597
persisten niveles detectables de FVIII. Este
tipo de reacción se ve en autoanticuerpos
adquiridos en forma espontánea.
5.1.3. Detección
Se sospecha la presencia de inhibidores cuando
en un paciente hemofílico el cuadro clínico se
hace más severo, no responde bien a la terapia
de reemplazo y requiere mayores dosis de
terapia para estabilizarse.
En pacientes no hemofílicos se caracteriza por
la aparición espontánea de cuadros
hemorrágicos en presencia de un TTPA
prolongado.
Cuando se sospecha un inhibidor, en presencia
de TTPA prolongado, se debe realizar un estudio
de mezcla en relación 1:1 (plasma normal: y
plasma del paciente). Esto permite determinar
si la prolongación del TTPA se debe a déficit de
factores de la coagulación o a la presencia de
un inhibidor. Cuando el TTPA no corrige al
realizar la mezcla se está frente a la presencia
de un inhibidor. Muchas veces estos inhibidores
son de acción lenta, por lo que un estudio de
mezcla puede corregir cuando el TTPA se hace
de inmediato pero al incubar a 37ºC por 2 horas
se detecta el inhibidor.
5.1.4 Tratamiento
Para el tratamiento de la presencia de
inhibidores de FVIII se utilizan dos estrategias:
(a) Prevenir la formación de inhibidores por
inducción de tolerancia; la que se puede lograr
con exposiciones precoces y continuas a FVIII,
y (b) Bloquear las células T que intervienen en
la formación de inhibidor.
Para pacientes con sangrado con bajo nivel de
inhibidor y bajo respondedor: se pueden usar
dosis altas de FVIII. Si no responde o es alto
respondedor con títulos altos se puede usar FVIII
de porcino o productos “by-passing”, tales
como FEIBA, KONYNE-80 o rVIIa. Cuando se
ha usado factor VIII de porcino también deben
determinarse los títulos de inhibidores.
FEIBA. Este producto se trata de un complejo
protrombínico; contiene factor VII principalmente
en la forma activada, y factores II, IX y X en formas
no activadas. El producto contiene casi igual
actividad de factores del complejo protrombínico
que de factor VIII “inhibitor by-passing”. Además
contiene 1-6 U/ml de FVIII coagulante antigénico.
Está indicado para el control de sangrado
espontáneo y para cirugía en pacientes
portadores de inhibidores de FVIII o FIX. También
se ha usado en pacientes con inhibidores
adquiridos de FVIII, XI y XII; hay un caso reportado
donde fue efectivo en un paciente con inhibidor
de factor von Willebrand. Pacientes con títulos
de inhibidor < 5 pueden usar factor anti-
hemofílico; pacientes con títulos de inhibidor
entre 5-10 pueden usar ambos y pacientes con
títulos > 10 deben usar productos “by-passing”.
Se puede usar asociado a antifibrinolíticos, pero
es preferible que éstos sean usados 12 horas
después. La dosis habitual es de 75-100 U/Kg.
cada 12 horas y la velocidad de infusión no debe
ser superior 2 U/Kg./minuto.
Se debe monitorizar la aparición de signos de
CID. Los pacientes con inhibidores adquiridos
de FVIII, IX o XII, tienen tendencia a sangrar y a
hacer fenómenos trombóticos. No hay
experiencia en niños ni en embarazadas.
• Complejo de Factor IX KONINE-80. Este
complejo contiene factor II, IX, X y bajos
niveles de FVII. Niveles de 20% son
requeridos para una hemostasia normal,
niveles bajo 5% se asocian a hemorragia. El
factor IX transfundido tiene una vida media
de 24 horas.
Se debe monitorizar la aparición de CID o trombosis.
Se sugiere usar heparina 2-5 IU/ml, sin embargo la
trombosis puede ocurrir aún con el uso de heparina.
La dosis recomendada en pacientes con inhibidor
es de 75 IU/Kg. cada 12 horas.
Los pacientes con inhibidores autoinmunes se
benefician con terapia inmunosupresora
(ciclofosfamida, corticoides, azathioprina,
ciclosporina, vincristina). Al inicio de la terapia
se puede usar plasmaféresis para disminuir la
concentración plasmática de los anticuerpos.
5.2. Inhibidores de factor IX
La incidencia inhibidores de factor IX es de 3%;
se ven en deficiencias graves de factor IX. Son
de clase IgG y su reacción con FIX es menos
dependiente del tiempo. La terapia es igual que
para inhibidores de factor VIII, con altos y bajos
respondedores. Inhibidores espontáneos son
muy raros, se tratan con inmunosupresores.
5.3. Inhibidores de factor XI
La presencia de inhibidores de factor XI en
déficit hereditario es infrecuente. Son
598
anticuerpos de isotipo IgG y la reacción es
tiempo dependiente. El tratamiento se realiza
con plasma fresco, plasmaféresis y productos
“by-passing” (complejo protrombínico y rVIIa)
Los anticuerpos espontáneos o autoanticuerpos
son más frecuentes; son de clase IgG e IgM y
se pueden encontrar en pacientes con
enfermedades autoinmunes (LES, AR), pero
raramente se manifiestan con hemorragia. En la
mayoría de los casos no se necesita terapia.
5.4. Inhibidores de factor V
Los inhibidores de factor V son muy raros.
Cuando se presentan pueden ser de isotipos
IgG, IgM o IgA. La duración es menor de 10
semanas y si hay sangrado requieren de
tratamiento con concentrados plaquetarios o
productos “by-passing”. El diagnóstico se hace
cuando se presenta prolongación del TP y del
TTPA y prolongados y tiempo de trombina
normal.
LECTURAS SUGERIDAS
Advis, P. y García, H. “Coagulación Intravascular
Diseminada” En: Hematología; diagnóstico y
terapéutica, Osorio G. (ed.) Liendo, F., Anguita,
T., Ríos, E., Gutiérrez, J. y Vargas, L. (coeds.)
Editorial Mediterráneo. Capítulo 37, 1998, pp.
457-460.
Bick, R., “Disseminated intravascular
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pathophysiology, diagnosis and treatment”.
Hematol Oncol Clin N Am, 2003;17:149-76
Dalmau, A., Sabate, A., Koo, M., Bartolome, C.,
Rafecas, A., Figueras, J., Jaurrieta, E. “The
prophylactic use of tranexamic acid and aprotinin
in orthotopic liver trasplantation: A comparative
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Gando, S. “Disseminated intravascular
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Hemost 2001;27:585-92.
Gerlach, H., Slama, K.J., Bechstein, W.O.,
Lohmann, R., Hintz, G., Abraham, K., Neuhaus,
P., Falke, K. “Retrospective statistical analysis of
coagulation parameters after 250 liver
transplantations”. Semin Thromb Hemost
1993;19:223-32.