RESUMEN:

El manejo óptimo de la insuficiencia cardiaca sistólica incluye la combinación

terapia para influir favorablemente en la remodelación miocárdica
que afectan a la activación neurohormonal y la patología fisiopatológica
maladaptativa subyacente
vías Estos medicamentos incluyen moduladores de
el sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, la conversión de
angiotensina
inhibidores de la enzima, bloqueadores de los receptores de angiotensina,
mineralocorticoides
antagonistas del receptor) y bloqueadores de los receptores b-adrenérgicos. En
adición,
un agente con un mecanismo distinto y complementario de bradicardia
, el inhibidor selectivo de la corriente de marcapasos (If) ivabradina,
proporciona una reducción adicional de la frecuencia cardíaca. Además, un nuevo
fármaco que incorpora
inhibición de la neprilisina combinada con el receptor de la angiotensina
bloqueo muestra una efectividad incremental. El principal objetivo de este

La insuficiencia cardíaca (IC) es frecuente, con prevalencia estimada

en Canadá de hasta el 3,8% .1 Aproximadamente el 60% de todos los casos
se cree que son sistólicas (insuficiencia cardíaca con "reducción"
fracción de eyección [HFrEF]), con el resto clasificado como
HF con fracción de eyección conservada.2 Aunque la incidencia
de HF hospitalizados está en declive, 3,4 la
aumento anual de aproximadamente un 1% debido a la mejora la supervivencia en Canadá y los Estados
Unidos.5
Noventa por ciento de la atención de HF se administra en el ambulatorio
pero el 80% de los costos se incurren durante la hospitalización;
estos costos están aumentando y podrían duplicarse para 2030.6
Esta realidad, unida a los recursos limitados disponibles,
hacer de la gestión óptima de la IC una
preocupación.
Para lograr estas metas, los proveedores de salud y sus pacientes
necesidad de maximizar el uso de terapias médicas con
demostrado en ensayos de HF, incluyendo la conversión de angiotensina
inhibidores de la enzima (ACE), bloqueadores de los receptores de la angiotensina II
(ARB), antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) y
Entre las terapias emergentes, la evidencia muestra ahora
que el nuevo agente ivabradina, un inhibidor selectivo de la corriente If
que regula la frecuencia cardíaca (FC), y un fármaco que incorpora
inhibición de la neprilisina con bloqueo del receptor de la angiotensina aumento de los péptidos
protectores, también podría tener un papel que desempeñar en los pacientes con IC sistólica.8,9 El
objetivo principal de esta revisión es proporcionar una explicación mecanicista de la complementario
de las intervenciones terapéuticas en la modulación que conducen al HF progresivo (Fig. 1), y
resumen de los hallazgos clave de los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de estos agentes.
Esta revisión es basado en una conferencia durante el Canadian Heart Failure Cumbre (mayo, 2014,
Montreal), en la cual estas cuestiones fueron Discutido
Inhibidores de ACE: El modulador estándar de oro de el Sistema Renina-Angiotensina-
Aldosterona
RECOMENDACIONES PARA SU USO

Las pautas canadienses actuales recomiendan que un ACE inhibidor debe ser usado para
todos los pacientes con IC con un (LV) <40% (HFrEF). En Además, la inhibición de la ECA
está indicada en todos los un infarto agudo de miocardio (MI) después de que el paciente
sido estabilizada, y debería proseguir indefinidamente si la FEVI es <40% o si hay HF en
curso

Agentes y dosis basados en la evidencia

Los agentes que tienen pruebas convincentes de ensayos clínicos
este ajuste incluye captopril, enalapril, lisinopril, perindopril,
ramipril y trandolapril. Las dosis de inicio y de
los agentes están en la tabla 1.

Evidencia de los ensayos clínicos

La evidencia que apoya la eficacia de la inhibición de la ECA

en HF se remonta a la Cooperativa Norte Escandinava
Enalapril Survival Study (CONSENSUS), publicado en
En este estudio enalapril 2,5-40 mg diarios vs placebo fue
evaluado entre 253 pacientes con IC grave (Nueva York
Asociación Clínica del Corazón [NYHA] clase funcional IV). Sobre un promedio
seguimiento de 188 días, hubo un 27% de reducción del riesgo relativo
en la mortalidad global del brazo de tratamiento activo (P ¼ 0,003).
El tratamiento con enalapril también se asoció con una mejora
en la clasificación de la NYHA y la reducción de los requerimientos para otros HF
medicamentos.
Los datos de CONSENSUS fueron seguidos por la importante
Estudios de disfunción ventricular izquierda (SOLVD), en
que 2569 pacientes con IC clase 2-3 fueron asignados al azar a
enalapril 2,5-20 mg por día o placebo12,13. A los 41 meses,
una reducción del riesgo relativo del 16% en la mortalidad
enalapril, asociado con una reducción significativa de la
diastólica final a los 4 meses14.
observación recurrente de que las terapias modificadoras de la
sistólica que redujo la mortalidad también provocó una reducción
Volúmenes de LV, o remodelación inversa.
Otras pruebas convincentes de la acumulación de inhibición de la ECA
en 3 ensayos clínicos similares controlados con placebo en
después del infarto de miocardio, en el que los pacientes con evidencia de LV
disfunción o un diagnóstico de IC: la Supervivencia
y la ampliación ventricular (SAVE, captopril), 15 aguda
Infartoción de Ramipril Efficacy (AIRE), 16 y Trandolapril
Evaluación cardiaca (TRACE) 17 estudios. Un análisis conjunto de
las tres poblaciones de estudio produjeron una reducción del 26% del riesgo relativo
en la mortalidad por todas las causas de la IECA vs placebo

Fundamento mecanicista
b-Bloqueadores tienen varios posibles mecanismos de beneficio en
HF, incluida la actividad específica para el bloqueo de los receptores adrenérgicos
y la reducción de recursos humanos.59 Para el primero,
podría incluir el aumento de la función de los miocitos cardíacos
y la supervivencia, la inhibición de la isquemia miocárdica,
disponibilidad de energía para el mantenimiento y reparación de miocitos,
prevención de la arritmogénesis, e inhibición de la renina
Además, los b-bloqueantes reducen directamente la secreción miocárdica
el consumo de oxígeno y la presión arterial, revertir la miosina b
producción de cadena pesada lejos de la isoforma fetal, y
cambiar el sustrato preferido de nuevo a glucosa (estado saludable)
desde los ácidos grasos libres (estado de la enfermedad) y la función normal de retorno
del receptor b a partir de su regulación negativa y funcional
resistente. Los b-bloqueantes también modulan fuertemente la remodelación del VI,
con reducciones de 20% -30% en volúmenes de BT a lo largo
con aumentos significativos en la FEVI anotada (5% puntos absolutos;
Fig. 360). El otro componente principal de b-bloqueador
cardioprotección, reducción de la FC, se ha correlacionado con
beneficios en la morbilidad y mortalidad por HF.61 Un análisis de 35
b-bloqueador ensayos que participan 22.926 pacientes mostró una fuerte y
correlación independiente entre la mortalidad anualizada por todas las causas
y HR, y entre el cambio en la FC y la actividad fibrinolítica plasmática, 28,29 función pulmonar, 30 ca-
pacidad, 31 y cumplimiento arterial (Fig. 232) 33.

consistente en los estudios de los inhibidores de la ECA para HFrEF es

atenuación de la remodelación, con una aproximación del 10%
en los volúmenes de BT. Esto ocurre concomitantemente con
mejoría de los síntomas, calidad de vida y
resultados.34

ARBs: una alternativa a los inhibidores de ACE

Recomendaciones para su uso

Las actuales directrices canadienses recomiendan que los ARBs ser utilizado en pacientes que no
pueden tolerar un inhibidor de la ECA; y como terapia complementaria a los inhibidores de la ECA
cuando los b-bloqueantes son ya sea contraindicado o no tolerado

Agentes y dosis basados en la evidencia

Los agentes individuales que tienen pruebas clínicas convincentes evidencia en este entorno son
candesartán y valsartán. Dosis se enumeran en Tabla 1
Clínica basada en la evidencia

La mayoría de las evidencias provienen del Valsartán en pacientes con miocardio agudo
Infarto (VALIANT) 35 y candesartán en insuficiencia cardíaca
Evaluación de la reducción de la mortalidad y la morbilidad
(CHARM) 36-39 estudios, respectivamente. VALIANT se inscribió
14.703 pacientes con IM complicada por disfunción sistólica del VI,
HF, o ambos. Los sujetos fueron asignados al azar para recibir valsartán
160 mg dos veces al día, captopril 50 mg 3 veces al día (el mismo que en
SAVE) o la combinación de valsartán 80 mg dos veces al día y
captopril 50 mg 3 veces al día. Sobre un seguimiento medio de 24,7
meses, no se encontraron diferencias significativas entre
de los brazos de tratamiento con respecto a la mortalidad por todas las causas, ni
diferencia significativa para los eventos vasculares fatales y no fatales.35
El estudio CHARM incluyó 3 ensayos separados, cada uno evaluando
candesartán (dosis objetivo 32 mg una vez al día) versus placebo
en diferentes poblaciones de HF con la misma combinación primaria combinada
punto final de muerte cardiovascular o ingreso hospitalario
empeoramiento de la IC.
En el estudio CHARM-Alternative, 2028 pacientes con
NYHA clase II-IV HF y FEVI <40%, que no fueron
pacientes que recibieron IECA por intolerancia previa fueron
al azar a candesartan vs placebo.37 Sobre la mediana
seguimiento de 33,7 meses, el candesartán se asoció con un
23% reducción del riesgo relativo del punto final combinado primario.
El estudio CHARM-Added evaluó candesartán 32 mg vs
placebo en combinación con inhibidores de la ECA en pacientes
NYHA clase II-IV HF y FEVI <40% .38 Sobre la mediana
seguimiento de 41 meses, candesartán se asoció con un 15%
reducción del riesgo relativo en el punto final primario combinado de
muerte u hospitalización (P ¼ 0,01). A pesar de una
recomendación en la reciente Canadian Cardiovascular Society
en pacientes seleccionados con HF y FEVI estable
<40%, 7 el uso en la comunidad es muy poco frecuente en Canadá.40
Esto se debe a la falta de reducción confirmatoria de la mortalidad
con terapia combinada. En el ensayo de insuficiencia cardíaca de Valsartan
(Val-HEFT), 41 hospitalización se redujo en un 20%
en comparación con el tratamiento solitario con ACE, sin mortalidad
señal; y hubo una alta tasa de interrupción del fármaco
(> 25%) en el estudio CHARM-Added. Además, un
Meta-análisis de Cochrane42 de la combinación ACE y ARB
tratamiento no mostró una reducción en la mortalidad, pero
aumento en la abstinencia de drogas debido a los efectos secundarios y las complicaciones,
principalmente, disfunción renal e hiperpotasemia. Recomendaciones
para la terapia combinada ACE / ARB son variables,
con American Heart Association / Colegio Americano de Cardiología
directrices recomendadas en contra de esta combinación.43
El tercer estudio CHARM, en pacientes con HF con
fracción de eyección, 39 no mostraron estadísticamente significativa
diferencia entre el candesartán y el placebo para la
aunque las hospitalizaciones por HF disminuyeron.

.
Fundamento mecanicista
El presunto mecanismo de acción de los ARBs es la inhibición de los efectos de la angiotensina II.
En lugar de inhibir angiotensina II como con los inhibidores de la ECA, ARBs inhiben los efectos de
la angiotensina II bloqueando la angiotensina I receptor. Se cree que esto produce un bloqueo más
completo de los efectos negativos de la angiotensina II que con la inhibición de la ECA, para la cual
la angiotensina II sigue siendo generada a través de vías no ACE.11 Además, existen pruebas que
el bloqueo completo del receptor de angiotensina I conduce a circulante angiotensina II, que podría
afectar a la angiotensina II (Fig. 2,32). Este receptor se ha asociado con actividad aumentada de
péptidos vasoactivos tales como aminopeptidasa P y downregulation de la apoptosis de miocitos.
Así, los ARB actúan principalmente a través de la inhibición de los efectos de la angiotensina II y Los
inhibidores de la ECA proporcionan una acción combinada de la generación de angiotensina II y el
aumento de la bradiquinina y otras vías vasoactivas. También se cree que los ARB atenúan el
proceso de remodelación como se muestra en la evaluación mecanizada aleatoria de Estrategias
para la disfunción ventricular izquierda (RESOLVD) ensayo.44

ARM: Otro contribuyente clave para RAAS Bloqueo

Recomendaciones para su uso

Las pautas canadienses actuales recomiendan considerar la

uso de ARM (también denominados antagonistas de aldosterona)
tratamiento estándar de HF para pacientes mayores de 55
leve a moderada con FEVI 30% (o 35% si QRS
duración> 130 ms) y hospitalización reciente (dentro de 6 meses)
para enfermedades cardiovasculares, o con niveles
péptido natriurético cerebral (BNP) o N-terminal pro-BNP.7
Poblaciones adicionales en las que los ARM deben considerarse
son pacientes después de MI con FEVI <40% y HF o
pacientes con FEVI 30% y diabetes. Los ARM también
indicada en pacientes con FEVI <30% y grave
la HF sintomática (NYHA IIIB-IV) a pesar de la optimización de
otros tratamientos recomendados.
Ev

Agentes y dosis basados en la evidencia

Los agentes individuales que tienen pruebas clínicas convincentes

evidencia en este entorno son eplerenona y espironolactona.
Las dosis se enumeran en la Tabla 1.
10

Evidencia de los ensayos clínicos

La evidencia clave proviene de Aldactone Randomized
Estudio de Evaluación (RALES), 45 el Eplerenone Post-Agudo
Infarto de miocardio Eficacia cardíaca y supervivencia
Estudio (EPHESUS), 46 y la Eplerenona en Pacientes Leves
Hospitalización y estudio de supervivencia en insuficiencia cardíaca
(EMPHASIS-HF ).47
El estudio RALES incluyó a 1663 pacientes con HF grave
(clase NYHA actual IV) o clase III con antecedentes de clase IV
en los últimos 6 meses y FEVI 35%, 45 asignados al azar
a espironolactona 12,5-75 mg una vez al día o placebo.
Todos los pacientes también estaban recibiendo un inhibidor ACE y un bucle
diurético. Después de un seguimiento medio de 24 meses, el ensayo fue
descontinuado temprano debido al claro beneficio en el tratamiento
(reducción del riesgo relativo para la mortalidad por todas las causas, 30%).
Mancini et al. 1285
Mecanismos y terapia sistólica de la insuficiencia cardíaca
El tratamiento con espironolactona también se asoció con
mejora.
El estudio EPHESUS incluyó 6632 pacientes con IC
MI agudo y FEVI 40%. Los sujetos fueron asignados al azar a
eplerenona (titulada a 50 mg una vez al día) o placebo. Más
(87%) estaban recibiendo un inhibidor de la ECA o ARB, y un
b-bloqueante (75%). Durante un seguimiento medio de 16 meses,
el tratamiento con eplerenona se asoció con un riesgo relativo del 15%
en la mortalidad por todas las causas (P ¼ 0,008).
El estudio EMPHASIS-HF amplió la base de pruebas
con MRAs a HF.47 más suave EMPHASIS-HF incluido 2737
pacientes con IC de clase II de la NYHA y FEVI 35%. Setenta y ocho
porcentaje recibía un inhibidor de la ECA, el 19%
recibiendo un ARB, y el 87% estaban recibiendo un bloqueador b.
Los sujetos fueron asignados al azar para recibir eplerenona (hasta 50 mg
diariamente) o placebo y seguido por una mediana de 21 meses
(este ensayo también se detuvo temprano después de evidencia clara de beneficio
en un análisis intermedio). Para el resultado compuesto primario de
muerte por causas cardiovasculares o hospitalización por empeoramiento
HF, la eplerenona se asoció con un riesgo relativo
reducción del 37%. Para la mortalidad por todas las causas, la
la reducción del riesgo fue del 24%.

Fundamento mecanicista

Estos agentes inhiben los efectos de la aldosterona, pero

por qué los ARM funcionan en la IC todavía no se ha dilucidado. Aldosterona
se asocia con una mayor metaloproteinasa de la matriz,
reduce el inhibidor tisular de la actividad de las metaloproteinasas,
en las actividades elastolíticas en la matriz, y promoción de
fibrosis.48 Estos efectos, que no se ven claramente con los inhibidores de la ECA
o ARB (ninguno de los cuales reduce la aldosterona circulante
niveles) se reducen considerablemente con los ARM.49 Además,
los agentes mejoran la función endotelial vascular, 50 reducen
fibrosis miocárdica, y aumentar los niveles de potasio sérico
(a menudo baja debido al uso de diuréticos), contribuyendo a la
efectos antiarrítmicos que se manifiestan como una incidencia disminuida
de la muerte súbita, 51 y posiblemente de los efectos reguladores de la HR
(Fig. 2,32) .52 Metaanálisis de ensayos clínicos que implican ARM
en pacientes con FEVI baja también han demostrado atenuación de
remodelación con volúmenes reducidos de LV.

b-Bloqueadores: Control de RH y más allá

recomendaciones para su uso

Las actuales directrices canadienses sobre HF recomiendan

b-bloqueador prescrito para todos los pacientes con IC con FEVI
40%, a menos que exista una verdadera contraindicación (por ejemplo,
hipotensión a pesar del ajuste de otras terapias,
enfermedad reactiva severa de las vías respiratorias, bradicardia sintomática o
bloqueo auriculoventricular significativo sin un
marcapasos) .7

Agentes y dosis basados en la evidencia

Los agentes individuales que tienen pruebas clínicas convincentes

evidencia en este contexto son bisoprolol, carvedilol y
metoprolol de acción prolongada de liberación controlada / liberación prolongada
(CR / XL). Las dosis se enumeran en la Tabla 1.

Evidencia de los ensayos clínicos

La evidencia de la eficacia del b-bloqueante en HF proviene

número de ensayos, incluido el programa de Carvedilol HF de EE.UU.
(USCP) 55, la Insuficiencia Cardíaca Bisoprolol Estudio II
(CIBIS-II), 56 la Intervención Aleatorizada de Metoprolol CR / XL
Ensayo en el HF crónico (MERIT-HF), 57 y el Carvedilol
Ensayo de supervivencia acumulativa aleatoria prospectiva
(COPERNICUS) .58
La USCP asignó al azar a pacientes con HF crónica (FEVI
35%) a carvedilol o placebo además de antecedentes
terapia. Noventa y cinco por ciento estaban recibiendo un inhibidor de la ECA.
El estudio fue terminado temprano debido al claro beneficio
para el carvedilol. Después de una mediana de 6,5 meses de seguimiento, allcause
la mortalidad se redujo en un 65% (P <0,001).
El ensayo CIBIS-II asignó aleatoriamente a pacientes con NYHA
Clase III o IV HF y FEVI 35% 56 a bisoprolol titulada
a 10 mg por día o placebo. La mayoría (96%) de los pacientes
recibiendo un inhibidor ACE en la línea de base. Se detuvo el juicio
después de un seguimiento medio de 1,3 años para un beneficio claro
el grupo de tratamiento. En ese momento, la reducción relativa del riesgo
para la mortalidad por todas las causas fue del 34% (hazard ratio, 0,66; 95%
intervalo de confianza [IC], 0,54-0,81).
En el estudio MERIT-HF, CR / XL metoprolol hasta 200
mg diarios se comparó con placebo entre 3991 pacientes
con clase NYHA clase II-IV HF y FEVI 40% (aproximadamente
90% estaban recibiendo un inhibidor ACE en la línea de base) .57 La clave
punto final compuesto, mortalidad total o hospitalizaciones
debido al empeoramiento de la IC, se redujo en un 31% con
metoprolol.
El estudio COPERNICUS evaluó carvedilol vs placebo
y añadido a las terapias estándar en pacientes con HF grave
(síntomas en reposo o en esfuerzo mínimo y fracción de eyección
<25%) 58. A lo largo de un seguimiento medio de 10,4 meses,
carvedilol se asoció con una reducción del riesgo relativo del 27%
para la muerte o la hospitalización cardiovascular y el 31%
riesgo combinado de muerte o hospitalización por empeoramiento de la IC.
Fundamento mecanicista

b-Bloqueadores tienen varios posibles mecanismos de beneficio en

HF, incluida la actividad específica para el bloqueo de los receptores adrenérgicos
y la reducción de recursos humanos.59 Para el primero,
podría incluir el aumento de la función de los miocitos cardíacos
y la supervivencia, la inhibición de la isquemia miocárdica,
disponibilidad de energía para el mantenimiento y reparación de miocitos,
prevención de la arritmogénesis, e inhibición de la renina
Además, los b-bloqueantes reducen directamente la secreción miocárdica
el consumo de oxígeno y la presión arterial, revertir la miosina b
producción de cadena pesada lejos de la isoforma fetal, y
cambiar el sustrato preferido de nuevo a glucosa (estado saludable)
desde los ácidos grasos libres (estado de la enfermedad) y la función normal de retorno
del receptor b a partir de su regulación negativa y funcional
resistente. Los b-bloqueantes también modulan fuertemente la remodelación del VI,
con reducciones de 20% -30% en volúmenes de BT a lo largo
con aumentos significativos en la FEVI anotada (5% puntos absolutos;
Fig. 360). El otro componente principal de b-bloqueador
cardioprotección, reducción de la FC, se ha correlacionado con
beneficios en la morbilidad y mortalidad por HF.61 Un análisis de 35
b-bloqueador ensayos que participan 22.926 pacientes mostró una fuerte y
correlación independiente entre la mortalidad anualizada por todas las causas
y HR, y entre el cambio en la FC y la
cambios en el volumen del VI. En otro metaanálisis de 23 b-bloqueador ensayos que participan
19,209 pacientes, cada reducción de recursos humanos de 5 latidos por minuto (bpm) se asoció con
un 18% reducción del riesgo de mortalidad.

Importancia de la regulación de recursos humanos en la IC

Tal como se revisa en este documento en los ensayos de bloqueadores b, ser más que simplemente
un marcador de riesgo; parece ser una modificación fiable, factor de riesgo fisiopatológicamente
importante. Aumentado La FC se ha asociado con una función miocárdica reducida, disincronía
mecánica progresiva y reducción inotropía.63-65 La asociación del aumento de la FC con la
morbilidad y los resultados de mortalidad están bien documentados. En 9097 pacientes con HF, los
investigadores estratificaron a los pacientes en 5 grupos. 66 Las tasas de mortalidad ajustadas a los
30 días fueron signifi- significativamente mayor para los pacientes con HR en los 2 estratos
superiores comparado con el grupo de frecuencia de 61-70 bpm (Tabla 2). Un año mortalidad por
todas las causas fue también significativamente mayor para las HR comparado con aquellos con una
FC de descarga de 40- 60 lpm. La asociación entre HR y supervivencia también se observó en 1520
pacientes dados de alta después de una IC aguda, estrato de HR (> 80 bpm) se asoció con un
aumento del 41% en el riesgo de muerte frente al primer cuartil (HR, 1,41, 95%
CI, 1,08-1,84) 67. Estos datos sugieren que para los pacientes con HF, alta FC residual indica un
alto riesgo residual y una oportunidad de tratamiento. Del mismo modo, los pacientes recibiendo b-
bloqueantes, pero tenían la mayor HR fueron más altos riesgo, lo que indica que hay pacientes
resistentes al b-bloqueante y que estos pacientes están en un riesgo aún mayor. La asociación de
HR con mayor morbilidad y mortalidad también se ha observado en ensayos clínicos que evaluaron
intervenciones médicas para la IC, incluyendo b-bloqueantes y ivabradina

Ivabradine: Una nueva intervención para el control de los recursos humanos

Recomendaciones para su uso

En el momento de las más recientes directrices canadienses de HF
(2012), la ivabradina no fue aprobada en Canadá. sin embargo, el
los autores afirmaron que, de aprobarse, la terapia con ivabradina podría
ser considerado en pacientes que permanecen sintomáticos con un HR
> 70 bpm a pesar del tratamiento médico óptimo incluyendo
b-bloqueadores, para reducir las hospitalizaciones y las muertes por
HF.7 Las directrices europeas y australianas han respaldado
ivabradina para pacientes con IC con FC incontrolada.

Dosis basada en la evidencia

La dosis basada en la evidencia de ivabradina es de 7,5 mg dos veces

diariamente (Tabla 1)

Evidencia de los ensayos clínicos

El ensayo clínico principal para la ivabradina fue el Sistólico Tratamiento De La Insuficiencia Cardiaca
Con El Inhibidor Ivabradine (SHIFT) estudio, 8 que incluyó 6558 pacientes con HF y FEVI sintomática
35%, en ritmo sinusal con HR 70 bpm. Los sujetos fueron asignados al azar a ivabradina (titulada
hasta un máximo de 7,5 mg dos veces al día) o placebo y seguido por una mediana de 22,9 meses.
Los pacientes estaban recibiendo tratamiento de fondo estable (91% de los inhibidores de la ECA o
ARBs y 89% recibieron b-bloqueantes). Para el punto final primario de muerte cardiovascular o
ingreso hospitalario por empeoramiento de la IC, la reducción del riesgo relativo fue del 18% (hazard
ratio, 0,82; 95% CI, 0,75 - 0,90). Otros análisis mostraron que la ivabradina reduce el riesgo de
rehospitalización de la IC, 73 y está asociado con la mejora de la

Fundamento mecanicista

La ivabradina disminuye selectivamente la HR al inhibir la marcapasos corriente Si, 75 disminución

de la despolarización diastólica nodo sinusal sin afectar a otros canales o alterar cualquier otro
parámetro hemodinámico.76 Particularmente, la ivabradina es más activa a medida que aumenta la
FC (cuando los canales son más frecuentes abierto). Cuando la FC es menor, la ivabradina tiene
efectos mínimos, porque no es capaz de penetrar efectivamente en el Canal activado por nucleótidos
cíclicos activado por hiperpolarización responsable de If (Fig. 4) .76 Como se ha comentado, una
disminución de la FC proporciona beneficio en HF y es el mecanismo presuntivo detrás de ivabradine
los beneficios clínicos. Algunos de estos efectos podrían ser explicado por la reducción de la
isquemia miocitaria y el aumento de la energía para el mantenimiento y la reparación de los miocitos.
En el SHIFT, el índice de volumen sistólico final del VI se redujo 5,5 ml / m2 , 77 representando una
inversión aproximada del 10% remodelación además del inhibidor de la ECA, ARB o bloqueador
bcalidad de vida.74

La reducción de la FC también se ha asociado con reducción de la presión diastólica final del VI,
mejoría de la relajación del VI, la proliferación de células endoteliales, la prevención de la LV
relacionada con HF rarefacción capilar y aumento del óxido nítrico endotelial expresión de la sintasa
(que conduce a la mejora de oxida- vasodilatación coronaria).

Receptor de Angiotensina Combinado y Neprilisina Inhibición: Una nueva intervención para

aumentar Péptidos Vasoactivos Adaptativos

Receptor de Angiotensina Combinado y Neprilisina

Inhibición: Una nueva intervención para aumentar
Péptidos Vasoactivos Adaptativos
Recomendaciones de uso
Actualmente no hay directrices que discutan esta novela
intervención. Sin embargo, los datos publicados recientemente
inclusión de este enfoque en el arsenal de HF.
Dosis basada en la evidencia
La dosis basada en la evidencia de la ARB-neprilisina combinada
inhibidor LCZ696 es de 200 mg dos veces al día (b.i.d.).
Evidencia de los ensayos clínicos
LCZ696 200 mg b.i.d., una combinación de valsartán y
sacubitril, se comparó con el inhibidor de la ECA enalapril 10
mg b.i.d. en 8442 pacientes con IC de clase II-IV con una FEVI
40% en la comparación prospectiva de ARNi con ACEi
para determinar el impacto en la mortalidad y morbilidad globales
Estudio del fracaso cardíaco (PARADIGM-HF ).9 Para la
resultado de muerte por causas cardiovasculares o hospitalización
para empeorar el HF, LCZ696 produjo un 20% de riesgo relativo
(cociente de riesgo, 0,80; IC del 95%, 0,73-0,87). Ambos
componentes del punto final compuesto, y los síntomas y
las limitaciones físicas de la IC, se redujeron significativamente,
mortalidad por todas las causas (hazard ratio, 0,84; IC del 95%: 0,76-0,93).
Fundamento mecanicista
Inhibidores combinados del receptor de la angiotensina y de la neprilisina
mejorar la respuesta fisiológica beneficiosa de los
péptidos natriuréticos mientras inhiben los efectos deletéreos de
angiotensina II mediada RAAS activación (Fig. 579).

Conclusiones
La IC sistólica es muy prevalente en Canadá, y con la población envejecida del país, el
número absoluto de pacientes con HF es probable que aumente. Prevención del daño (y
costoso) secuelas de la IC es un objetivo importante. Evidencia y las recomendaciones son
claras que la mayoría de los pacientes con IC se beneficiarán de uno o más bloqueadores
del RAAS (ACE inhibidores, ARB y ARM) y b-bloqueadores, todos los cuales reducir la
morbilidad y la mortalidad. La FC parece ser un Figura 5. Mecanismo de acción de los
inhibidores de la neprilisina del receptor de angiotensina. ANG, angiotensina; ANS, sistema
nervioso autónomo; AP, activador proteína; AT, angiotensina; cGMP, guanosina
monofosfato cíclico; SNC, sistema nervioso central; GTP, trifosfato de guanosina; NF-kB
nuclear factor-kB; NP, péptido natriurético; NPR - A, receptor NP A; RAAS, sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Adaptado de Langenickel y Dole.79 Mancini et al. 1289
Mecanismos y terapia sistólica de la insuficiencia cardíaca factor de riesgo independiente
para las complicaciones de IC. La adición a nuestro armamento terapéutico de ivabradina
reducir el riesgo para aquellos con HR persistentemente altos pese a terapia b-bloqueante.
La reciente combinación de el receptor de la angiotensina II y la inhibición de la neprilisina
proporciona otra forma de mejorar el resultado de los pacientes con HF sistólica. Fuentes
de financiamiento Este proyecto fue apoyado por una Universidad de British Columbia
Research Grant con fondos proporcionados por Servier, Canadá.