Vous êtes sur la page 1sur 21

Review (postgraduate education)/Praca poglądowa (szkolenie podyplomowe)

Endokrynologia Polska
DOI: 10.5603/EP.a2019.0020
Volume/Tom 70; Number/Numer 3/2019
ISSN 0423–104X

Hypoglycaemia in endocrine, diabetic, and internal

Dominika Rokicka1, Bogdan Marek2, Dariusz Kajdaniuk2, Marta Wróbel1,
Aleksandra Szymborska-Kajanek1, Monika Ogrodowczyk-Bobik3, Agata Urbanek3, Szymon Janyga3,
Halina Borgiel-Marek4, Krzysztof Strojek¹
¹Department of Internal Diseases, Diabetology, and Cardiometabolic Diseases, School of Medicine with the Division of Dentistry
in Zabrze, Medical University of Silesia in Katowice, Zabrze, Poland
²Department of Pathophysiology and Endocrinology, School of Medicine with the Division of Dentistry in Zabrze, Medical
University of Silesia, Katowice, Zabrze, Poland
Department of Endocrinology and Diabetology, Provincial Specialist Hospital no. 3, Rybnik, Poland
Department of Craniomaxillofacial and Oral Surgery, Medical University of Silesia in Katowice, Katowice, Poland

Hypoglycaemia is a decrease in blood glucose concentration below the physiological level. It occurs in healthy people and in people with
various diseases with inadequate secretion of insulin by b cells, or deficiency of counterregulatory hormones secreted at the moment of
hypoglycaemia. Hypoglycaemia is also associated with diabetes therapy, regardless of whether behavioural therapy, oral hypoglycaemic
agents, or insulin are used. Distinguishing the causes of hypoglycaemia is the basis for taking appropriate therapeutic actions that protect

patients against subsequent episodes of lowering blood glucose and complications caused by hypoglycaemia. (Endokrynol Pol 2019; 70
(3): 277–287)
Key words: hypoglycaemia; endocrine; diabetes

Glucose metabolism low level. Insulin secretion pulse takes place every
9–14 minutes [3]. In the case of a sudden increase of
The main sources of energy in the human organism are glucose in serum (e.g. after a meal), b cells produce
carbohydrates and fats. They cover the energy require- and secrete insulin in large amounts, adequate for the
ments to a similar extent; however, carbohydrates are current requirements of the body. This is a two-stage
indispensable in the longer term due to their special process. In the first stage, rapid secretion of insulin
metabolic characteristics [1, 2]. The correct carbohydrate previously accumulated in the secretory granules takes
metabolism depends on their availability (mainly glu- place, the maximum insulin concentration is reached
cose) in tissues. The human body has mechanisms that after about 3–5 minutes, and it decreases within 10 min-
guarantee the maintenance of a proper blood glucose utes [3]. When a high glucose level in blood is main-
level. Homeostasis dysfunction, including abnormal tained insulin is secreted in the second stage, where
hormonal function or inadequate delivery of carbohy- it is both released from the endocrine granules and de
drates, may result in hypoglycaemia or hyperglycaemia. novo synthesised. The secretion peak is reached after
2–3 hours. There is also a cephalic phase of insulin se-
The effect of hormones on carbohydrate cretion in response to the sight, smell, and taste of food.
metabolism This is mediated through the parasympathetic cholin-
ergic innervation [4]. Insulin secretion is additionally
Each stage of glucose metabolism depends on the stimulated by intestinal incretin hormones activated
hormones that regulate its concentration in the blood. in the intestine upon food stimulus. These hormones
Meanwhile, serum glucose fluctuations are responsible include: gastric inhibitory peptide (GIP), glucagon-like
for the precise, controlled, pulsed stimulation or inhibi- peptide 1 (GLP-1), cholecystokinin, gastrin, and se-
tion of insulin secretion by the b-cell [2]. cretin [2]. Insulin inhibits hepatic glucose production
Under conditions of physiological blood glucose (gluconeogenesis), inhibits glucagon production by
concentration, insulin secretion remains at a stable, pancreatic a cells, and stimulates glucose transport to

 Dr n. med. Marta Wróbel, Department of Internal Diseases, Diabetology, and Cardiometabolic Diseases,
School of Medicine with the Division of Dentistry in Zabrze, Medical University of Silesia in Katowice,
M. Curie-Skłodowskiej 9, 41–800 Zabrze, Poland, e-mail: wrubella@op.pl

Hypoglycaemia in endocrine, diabetic, and internal diseases Dominika Rokicka et al.

myocytes and adipocytes by inducing GLUT-4 trans- processes in the liver. Growth hormone inhibits glucose
location from the membrane of specialised secretory transport into cells and glycolysis processes [2, 5, 12].
vacuoles into the plasma membrane. In the situation Stable blood glucose concentration ensures the
of excessive stimulation of b cells or their hypertrophy delivery of the proper amount of carbohydrates to the
caused, for example, by long-lasting hyperglycaemia, brain cells. Glucose-sensitive neurons that were identi-
hyperinsulinism occurs, which significantly increases fied in the peripheral nervous system and brain (mainly
the risk of hypoglycaemia. in the hypothalamus and hindbrain) process informa-
A decrease in blood glucose activates counterregula- tion about local and peripheral glucose concentration,
tory mechanisms. In healthy people, the first reaction and then coordinate the appropriate neuroendocrine,
of the body limiting further glucose lowering is the autonomic response to hypoglycaemia in adrenal
reduction of insulin secretion by b cells. This stage medulla, the anterior pituitary, and pancreas [12, 13].
begins when the plasma glucose level remains within Counterregulatory response to hypoglycaemia
the physiological range of approximately 80 mg/dL depends on the presence of comorbidities including
(4.4 mmol/L) [5]. When the glucose level decreases to diabetes, diseases of thyroid, adrenal glands, and pi-
68 mg/dL (3.8 mmol/L) glucagon is secreted from the se- tuitary. However, a disturbed counterregulatory reac-
cretory granules of a cells [3, 5, 6]. The function of both b tion to hypoglycaemia was also observed in healthy
cells and a cells is regulated through internal, paracrine, subjects. Lower concentrations of glucagon, adrenaline,
and neuronal mechanisms [7]. Besides the low glucose and growth hormone in response to hypoglycaemia
concentration, glucagon secretion is also influenced were observed in healthy women compared to men and
by the neuronostatin produced from the somatostatin in older people [14, 15]. The time of the day may also
preprohormone in the a cells. Neuronostatin has the affect the intensity of the counterregulatory response.
opposite effect on the a cell than somatostatin, which This is due to the fact that the secretion of growth hor-

reduces the secretion of glucagon [6, 8, 9]. mone and cortisol shows a circadian rhythm. The most
In addition to insulin and glucagon, adrenal, thy- noticeable increase in cortisol and adrenaline during
roid, pituitary, and intestinal hormones as well as the hypoglycaemia is during the early night hours [16].
nervous system are also responsible for stable glucose
concentration in blood serum. In a healthy person, Hypoglycemias
a decrease of glucose to about 68 mg/dL (3.8 mmol/L)
results in the secretion of catecholamines from the Hypoglycemias is defined as a reduction in blood
adrenal medulla (adrenaline, noradrenaline) and no- glucose concentration below the physiological range.
radrenaline in the peripheral sympathetic autonomic In healthy people glycaemic values below 54 mg/dL
nervous system. Adrenaline and noradrenaline, by (3 mmol/L) are considered as hypoglycaemia. However,
activation of b-adrenergic receptors in hepatocytes, in the literature data, plasma glucose concentration
first stimulate glycogenolysis (within 60 minutes) and values lower than 45 or 55 mg/dL (2.5–3.1 mmol/L)
then gluconeogenesis [10]. It seems that adrenaline also defining hypoglycaemia can be also found [17]. The
affects the lipolysis process, which provides delivery Polish Diabetes Association, following international
of substrates (glycerol and free fatty acids [FFA]) to the recommendations, defines hypoglycaemia in diabetic
gluconeogenesis process [11]. Additionally, it inhibits patients as a reduction in blood glucose below 70 mg/dL
insulin-dependent uptake of glucose by muscles and (3.9 mmol/L), regardless of the occurrence of clinical
adipose tissue [2]. Adrenaline reduces insulin secretion symptoms that may appear in some diabetic patients,
while increasing the release of glucagon from the pan- especially with type 1 diabetes, at lower blood glucose
creatic islets [12]. It plays an important role, especially only. The value below 54 mg/dL (3 mmol/L) should be
in glucagon deficiency situation [5, 12]. considered as clinically significant hypoglycaemia [17,
Other counterregulatory factors are activated along 18]. Hypoglycaemia may be accompanied by signs or
with the further decrease in glucose concentration. The symptoms, although in some patients, despite very low
secretion of growth hormone occurs at a blood glucose values of blood glucose, they may not be present. This
value of about 66 mg/dL (3.7 mmol/L) and cortisol at situation is determined as hypoglycaemia unaware-
58 mg/dL (3.2 mmol/L). The effect of growth hormone ness. Usually it is an important complication of frequent
and cortisol in the case of decrease of blood glucose in episodes of hypoglycaemia [18].
serum is delayed. They do not play a direct role in the Symptoms of hypoglycaemia can be divided
“treatment” of hypoglycaemia, but they affect metabolic into those related to the hormone release: glucagon,
processes in longer periods (hours). They stimulate adrenaline (autonomic); and those related to insufficient
lipolysis in adipose tissue, i.e. ketogenesis, to deliver supply of glucose to the brain (neuroglycopaenic) [19]
the substrates (FFA, amino acids) to gluconeogenesis (Tab. I).

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

Table I. Symptoms of hypoglycaemia may cause hyperinsulinaemia after the end of postpran-
dial hyperglycaemia and thus induce hypoglycaemia.
Autonomic Neuroglycopaenic A characteristic feature of reactive hypoglycaemia is
Shaking Difficulties in speaking, paraesthesia, movement its close connection with a meal — usually appearing
hands impairment
2–3 hours after its consumption. Oral glucose tolerance
Feeling Concentration disorders, cognitive impairment test with 75 g of glucose, with glycaemic measurements
hungry Irrational, unadjusted behaviour every 0.5 hours for 240 minutes, is helpful in differ-
Excessive Lack of cooperation and aggression, mood swings ential diagnosis. The characteristic feature of reactive
Vision impairment and double vision hypoglycaemia in the test is normal (< 140 mg/dL) or
Frequent yawning and numbness around the mouth abnormal (< 200 mg/dL) glucose values in the 120th
Headache and dizziness, fatigue, irritability, minute and its decrease to < 70 mg/dL in the subse-
Blurred vision or apathy and lethargy quent measurements [19]. A higher incidence of reac-
Pallor Confusion, disturbances of consciousness leading tive hypoglycaemia is observed in people who have
Nausea to coma (pre-coma, coma, and even death) been advised to notably reduce consumed calories in
Tachycardia Focal neurological symptoms, including transient order to reduce body weight. In the United Kingdom
hemiparesis Prospective Diabetes Study (UKPDS), single cases of
Focal or generalised convulsions neuroglycopaenia have even been observed in patients
Persistent neurological defects in the case treated with diet alone [20]. Patients who experience
of prolonged hypoglycaemia (glycaemia < 27 mg/dl reactive hypoglycaemia should be advised to start fre-
of systolic
for over 6 hours)
pressure quent consumption of small meals (5–6/day) with the
elimination of simple carbohydrates [19].

Management of hypoglycaemia Hypoglycaemia in the treatment
of diabetes
Treatment of hypoglycaemia includes symptomatic
treatment and treatment aimed to eliminate its cause. The decrease of serum glucose concentration may occur
In the case of conscious patients 15–20 g of glucose frequently in diabetic patients and is associated with
should be administered orally depending on the se- the iatrogenic effect of the hypoglycaemic treatment.
verity of hypoglycaemia. Blood glucose measurement It has been observed that hypoglycaemia occurs both
is performed after 15–20 minutes. After this time, during the use of behavioural treatment only (a healthy
an increase in glucose concentration of 30–40 mg/dL diet, regular physical exercise), as well as during oral
should be expected [1]. In an unconscious patient or antidiabetic treatment with insulin [17, 20]. The most
patient with consciousness disorders and swallowing frequent hypoglycaemia is observed in the group of
difficulty, a rapid intravenous injection of 20% glucose patients who use insulin-stimulating drugs and insulin
solution (0.2 g/kg body weight) is performed followed therapy (Tab. II).
by continuous infusion of 10% glucose at the rate Low blood sugar deteriorates the metabolic control
needed to maintain normoglycaemia. If there is no ac- of diabetes. Because of the serious consequences of
cess to the peripheral or central vein, an intramuscular hypoglycaemia, the patient should be well educated
or subcutaneous injection of 1 mg of glucagon should on its prevention and on the correct behaviour when it
be performed and, despite the occurrence of nausea or occurs. Modification of insulin doses should always be
vomiting as its side effects, simple carbohydrates should based on the current glucose level, planned meals, and
be administered orally upon regaining consciousness physical effort [22]. Patients should be informed about
[18]. For some diseases that lead to hypoglycaemia it is the possibility of reducing the dose of oral hypogly-
necessary to maintain a continuous infusion of intrave- caemic agents in the case of gastrointestinal disorders,
nous glucose until the cause is removed. The causative fasting, or reduced food supply [23].
treatment depends on the type of disease that causes Aiming at the achievement of better glycaemic
hypoglycaemia. control and intensification of diabetes treatment is
associated with a greater risk of hypoglycaemia [9]. In
Reactive hypoglycaemia addition, a disturbance of counter-regulatory mecha-
nisms occurs in patients with long-term diabetes, par-
Reactive hypoglycaemia may occur both in healthy ticularly type 1 or advanced type 2 diabetes. In some
subjects and in the initial period of type 2 diabetes, even patients the syndrome of hypoglycaemia-associated
before the diagnosis of the disease. Delayed insulin autonomic failure (HAAF), insufficiency of the auto-
secretion, which is an early symptom of a b-cell defect, nomic nervous system associated with hypoglycaemia

Hypoglycaemia in endocrine, diabetic, and internal diseases Dominika Rokicka et al.

Table II. Causes of hypoglycaemia in patients with diabetes for its secretion is shifted. Thus, there is a situation of
[21] lack of adrenergic hypoglycaemic symptoms until the
blood glucose level drops to the lowered threshold that
Causes of hypoglycaemia in patients with diabetes
triggers the secretion of adrenaline. This change does
Missing the meal after a bolus of insulin not seem to be related to structural abnormalities of
or taking the recommended oral dose
of a hypoglycaemic drug the adrenal medulla because patients with adrenaline
Dietary mistakes deficiency in hypoglycaemia have a normal adrenergic
Wrong assessment of the consumed amount
of carbohydrate exchange units (CU) response during exercise, standing, or in response to
and protein–fat exchange units (PFU) a meal [26]. The change in the response of adrenaline
Overdose of insulin in a bolus in regard to hypoglycaemia is most likely to be the result of pre-
to the meal vious hypoglycaemia episodes. Decreased adrenaline
Errors in insulin Overlap of insulin boluses due to too frequent secretion is additionally dependent on the presence
therapy prandial boluses or corrective boluses of autonomic neuropathy [12]. The reduced reaction
Overdose of NPH insulin/long-acting analogue of the sympathetic nervous system and consequently
the lack of neurological warning symptoms determines
Physical effort the occurrence of hypoglycaemia unawareness. Both
Lack of patient’s control over the symptoms phenomena: disturbed counter-regulation and lack of
Consumption of hypoglycaemia
of alcohol perception of hypoglycaemia, are caused by iatrogenic
or other drugs Inhibition of glucose release from the liver recurrent hypoglycaemia episodes, and they also lead
due to the detoxification of alcohol
to recurrent hypoglycaemia episodes in the mechanism
Impaired renal and liver function of a vicious circle [27].
Chronic diseases of the gastrointestinal tract

(e.g. celiac disease, gastroparesis — stomach

Change in insulin
emptying disorder being a complication Hypoglycaemia in endocrinopathies
requirements due
of diabetes)
to disease states
Acute gastrointestinal diseases Endocrinopathies that cause hypoglycaemia are often
(e.g. food poisoning) that hinders the absorption underestimated or ignored by doctors diagnosing
of consumed food patients with decreases in serum glucose. Disorders in
Hormonal disorders, e.g. of thyroid, production of hormones responsible for the regulation
Change of insulin adrenal glands of carbohydrate metabolism can be divided into two
Hormonal fluctuations depending groups. The first group is associated with excessive in-
due to hormonal
on the menstrual cycle
changes sulin secretion by b cells, and the second with deficiency
Pregnancy, menopause in counterregulatory hormones that are synthesised at
Psychogenic Bulimia the time of hypoglycaemia occurrence.
eating disorders Anorexia
Insulinoma is the most commonly recognised neuro-
occurs. Physiological hypoglycaemia defence mecha- endocrine hormonally active pancreatic tumour. It is
nisms, such as: decrease in insulin concentration and extremely rarely located outside the pancreas (e.g. in
increase of glucagon and adrenaline, are disturbed the wall of the duodenum). It derives from b cells of the
in the majority of these patients. Impairment of the pancreatic islets. The most often it is a single tumour of
adrenergic system response occurs, which is mani- a small size (diameter: below 2 cm). About 10% occur
fested by abnormal counter-regulation and lack of in multiple form, generally as a component of multiple
perception of hypoglycaemia. First of all, due to exog- endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) [28]. In more than
enous insulin therapy, patients with diabetes treated 90% of patients it is benign. Tumour cells autonomously
with insulin do not experience a natural decrease of secrete excessive amounts of insulin and C-peptide,
insulin concentration in response to hypoglycaemia. with no negative feedback from glucose concentration.
Secondly, the expected increase of glucagon secretion The proinsulin is secreted much more rarely into the
in response to hypoglycaemia may be significantly bloodstream. It results in hyperinsulinism and related
reduced, although glucagon secretion in response to recurrent hypoglycaemia. Symptoms of hypoglycaemia
stimuli other than hypoglycaemia remains normal [24, are seen most often on an empty stomach or after physi-
25]. This is related to the loss of paracrine interaction cal exercise. They can also occur shortly after eating or
between a and b cells in the pancreatic islet. Finally, the many hours after a meal.
release of adrenaline in response to a current glucose Diagnosis of insulinoma is facilitated by the occur-
concentration is lowered and the glycaemic threshold rence of the classic Whipple triad: clinical symptoms

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

of hypoglycaemia occur during fasting; they are ac- Table III. Diagnostic imaging of insulinoma using positron
companied by biochemical confirmation of hypogly- emission tomography/computed tomography (PET/CT)
caemia; symptoms disappear after consumption of
simple carbohydrates. In adults, the gold standard for
insulinoma diagnosis is a 72-hour fasting test conducted Ga-somatostatin analogue

in a hospital setting, during which the patient can only Ga-DOTATOC


drink water. During the test, blood glucose is measured Ga-DOTATATE


serially. When a patient develops symptoms of hypogly- F-DOPA


caemia, blood should be drawn for insulin, C-peptide, C-5-hydroxytryptophan


and proinsulin assessment. Classically, insulinomas are FDG (in fast-growing, aggressive tumours)

diagnosed when clinical symptoms of hypoglycaemia

occur during fasting test, accompanied by a decrease in
plasma glucose ≤ 40 mg/dL (2.2 mmol/L), inadequately Diagnostic imaging of insulinoma starts with trans-
high insulin concentration ≥ 6 mU/L (≥  36 pmol)/L), abdominal ultrasonography, the sensitivity of which
C peptide concentration > 0.6 ng/mL, or proinsulin is unfortunately low for small tumours (ultrasound
concentration ≥ 2.5 ng/mL (5 pmol/L) [28]. It should be detects about 30% of primary lesions). Endoscopic
noted that the criteria for diagnosing insulinoma are (EUS) and intraoperative ultrasonography (IOUS) is
constantly changing and differ in individual diagnostic significantly more sensitive (94–100%) [30, 31]. Imaging
proposals or consensus reviews. The Endocrine Society diagnostics also includes computed tomography (CT)
(USA) proposed the following diagnostic criteria: signs with a contrast medium, magnetic resonance imag-
and symptoms of hypoglycaemia, with plasma glucose ing (MRI). Not all insulinomas express somatostatin
below 55 mg/dL (3 mmol/L), insulin over 3.0 μU/mL receptors (according to the literature, the frequency

(18 pmol/L), peptide C above 0.6 ng/mL (0.2 nmol/L), of expression of individual SSTR types in insulinoma
or proinsulin above 5.0 pmol/L. In doubtful cases, varies from 39 to 69%). In the case of a negative result
the plasma b-hydroxybutyrate concentration below of other imaging examinations, positron emission
2.7 mmol/L and an increase in plasma glucose above tomography/computed tomography (PET/CT) can be
25 mg/dL (1.4 mmol/L) after intravenous administra- used (Tab. III) [30, 32, 33].
tion of glucagon indicates insulin-dependent hypo- If PET technique is not available, the test using
glycaemia. The use of the limit value of insulin con- 99m
Tc-labeled somatostatin analogues (SPECT/CT) is
centration of 3 μU/mL is supported by the results of applicable. Due to the very high GLP-1 receptor expres-
a study that showed that if a greater value was used, sion, estimated at nearly 100%, in the case of a benign
9% of patients with insulinoma would be omitted [29]. insulin tumour, scintigraphy with the use of labelled
In practice, this means that the normal, referential GLP-1 analogues may play an important role in the
insulin levels observed during hypoglycaemia indi- diagnosis [34, 35].
cate insulinoma (insulin concentration norm 2.6–24.9 If no tumour is seen, selective arteriography or
μU/mL). Such recommendations are consistent with selective arterial calcium gluconate stimulation (ASVS)
the analysis of the body ’s physiological response should be considered. The tumour can also be localised
during hypoglycaemia. Normally, with a significant during surgery through intraoperative ultrasound
decrease in blood glucose, insulin secretion is reduced or intraoperative radioisotope, radio-guided surgery
by b cells below the values considered as the reference (RGS) [28, 29]. Surgery is a method of choice in such
(insulin concentration is then very low or undetect- cases [29] (Tab. IV).
able). In order to be able to recognise insulinoma, the To prepare patients for surgery or to gain biochemi-
influence of sulfonylurea, iatrogenic hypoglycaemia cal control in the case of inoperable metastatic tumour,
after insulin injection, evaluation of anti-insulin an- the following actions are recommended:
tibodies should be performed (normally they should
not be present). The simultaneous determination of
Table IV. Surgical treatment of insulinoma [29]
insulin and C-peptide concentrations is used for this
purpose. In the case of iatrogenic insulin administra- Insulinoma treatment with surgical methods
tion for the deliberate induction of hypoglycaemia,
Laparoscopic tumour excision
a high concentration of insulin at a low concentra-
Radical surgery with excision of tumour and possible metastases
tion of c-peptide is observed. Differentiation of iat-
rogenic administration of a sulphonylurea requires EUS-guided ethanol ablation of the tumour
determination of the metabolite of the drug in the CT-guided radiofrequency ablation (RFA) of the tumour
blood or urine. EUS — endoscopic ultrasonography; CT — computed tomography

Hypoglycaemia in endocrine, diabetic, and internal diseases Dominika Rokicka et al.

—— eating frequent small meals; children. In the youngest group, the diagnostic diffi-
—— an intravenous infusion of glucose; culties are posed by the symptoms of hypoglycaemia,
—— diazoxide 50–300 mg orally, up to a maximum of which are non-specific and initially confused with other
600 mg/day; diseases, e.g. neurological or pulmonary diseases. Treat-
—— hydrochlorothiazide 25 mg/day — prevents oe- ment starts with the use of diazoxide. In the absence of
dema, prevents hyperkalaemia, and enhances the a positive reaction to the drug, a partial pancreatectomy
hyperglycaemic effect of diazoxide; is performed, and in the case of a diffuse CHI, octreotide
—— verapamil and phenytoin; and intensive nutritional treatment are included in the
—— corticosteroids — insulinoma resistant to treatment treatment, and only in the absence of improvement is
of hypoglycaemia; complete pancreatectomy is performed [41].
—— somatostatin analogues (octreotide and lanreotide) One of the causes of congenital hyperinsulinism
— in malignant insulinoma with confirmed expres- of infancy is hyperinsulinism–hyperammonaemia
sion of somatostatin receptors on tumour cells [29]; syndrome, in which a mutation in the mitochondrial
—— radioisotope therapy with labelled somatostatin gene of glutamate dehydrogenase (GDH) occurs. This
analogues (PRRT — peptide receptor radionuclide enzyme is allosterically stimulated by leucine (a com-
therapy) — malignant insulinoma [36]; ponent of almost all protein foods) but inhibited by
—— everolimus and sunitinib — treatment of malignant guanosine-5’-triphosphate (GTP). Physiologically, with
insulinoma [37, 38]. the growth of GTP and adenosine-5’-triphosphate
(ATP) within the b-cell resulting from glucose me-
Nesidioblastosis tabolism, ATP is not recovered from amino acids. In
When conducting localisation diagnostics in search of case of a mutation in the glutamate dehydrogenase
the cause of hypoglycaemia with hyperinsulinism, it gene, the enzyme becomes insensitive to the inhibi-

should be remembered that in about 0.5–7% it is nesid- tory effect of GTP. This leads to excessive production
ioblastosis [39]. The term nesidioblastosis refers to the of ATP in the presence of leucine and glutamate and
disseminated multifocal proliferation of islet cells origi- excessive secretion of insulin by the b-cell. A charac-
nating from the epithelium of the pancreatic ducts [40]. teristic feature of this syndrome is the occurrence of
The cause of nesidioblastosis in adults is still unclear. In fasting hypoglycaemia or hypoglycaemia after a meal
some patients diagnosed with nesidioblastosis, a bar- with high protein content and high concentration
iatric surgery was performed earlier, which suggests of ammonia in the blood. To definitively confirm the
a possible reactive process based on GLP-1-induced hyperinsulinism-hyperammonaemia syndrome, an oral
proliferation of pancreatic islets. It is likely that the leucine tolerance test should be performed, consisting
defect of b cells leading to their hyperplasia is revealed of consumption of 0.15 g leucine/kg of body weight
(especially in patients after Roux-en-Y gastric bypass after four-hour fasting and glucose and insulin levels
bariatric surgery) [39]. determination at 0, 30, 60, 90, and 120 minutes. Patients
Symptoms of hypoglycaemia in nesidioblastosis with this syndrome will develop leucine-induced hy-
may occur after a prolonged period of fasting or dur- poglycaemia. Diazoxide is the treatment of choice for
ing the postprandial period. Both clinical symptoms hyperinsulinism-hyperammonaemia syndrome [42, 43].
and laboratory tests can be the same in insulinoma as Among the genetically conditioned syndromes in
in nesidioblastosis. Treatment starts with diazoxide or which hyperinsulinaemic hypoglycaemia is a symptom
octreotide. In the absence of effect, a partial and ulti- is Beckwith-Wiedemann syndrome. It is a rare group
mately complete pancreatectomy is performed. of congenital disorders characterised by pre- and
post-natal macrosomia, macroglossia, irregularities
Congenital hyperinsulinism of infancy in the construction of the earlobes, abdominal wall
Congenital hyperinsulinism of infancy (CHI) is a het- defects, and an increased predisposition to embryonic
erogenous group of disorders of insulin secretion by cancers [44].
pancreatic b cells. In 50–80% of cases it is associated with Hyperinsulinaemic hyperglycaemia may also be
mutations in single genes. In 20–50% of patients, the associated with insulin autoimmune syndrome (IAS),
mutation of the gene responsible for the disease cannot also known as Hirata disease, which is characterised
be determined. b cells producing excessive amounts by the presence of anti-endogenous insulin antibod-
of insulin can be disseminated in the entire pancreas, ies in patients without prior exposure to exogenous
when a diagnosis of diffuse form is made or located in insulin. Other autoimmune diseases are often present.
one place — a focal form of the disorder. Hypoglycae- Almost half of the patients with IAS at the onset of
mias with simultaneous hyperinsulinaemias usually the disease use drugs containing sulfhydryls in their
appear immediately after birth, sometimes in older structure: thiamazole or glutathione, interferon a,

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

captopril, diltiazem, isoniazid, imipenem, and often hormone deficiency such as impaired glucagon secre-
a-lipoic acid (used to treat diabetic polyneuropathy). tion, impaired effect of glucagon action on hepatocytes,
The exact mechanism of hypoglycaemia is not fully and slower insulin clearance predispose to hypogly-
understood. It is believed that after meal, when physi- caemia. In hypothyroidism, slower bowel peristalsis,
ologically insulin is secreted by b cells, anti-insulin slower emptying of the stomach, and slower venous
antibodies circulating in the serum bind with endog- flow within the portal system lead to reduced absorp-
enous insulin to form complexes while inhibiting its tion of glucose in the gastrointestinal tract.
tissue effect. The occurring hyperglycaemia explains Knowledge of processes occurring in hypo -
the higher values of glycated haemoglobin observed thyroidism has clinical implications, especially in
in patients with IAS. Then, due to the spontaneous patients treated for diabetes. People with diabetes
process of dissociation of the insulin-antibody com- who, despite using constant doses of drugs, eating
plex, there is a sudden increase in the serum insulin the same meals, and having the same physical activ-
concentration, disproportionate to the current serum ity, develop hypoglycaemia should be diagnosed for
glucose level, and the occurrence of hypoglycaemic hypothyroidism. Symptoms of hypoglycaemia may
symptoms. Drugs containing sulfhydryl groups are be nonspecific in them, and due to the weakening
likely to interact with the disulphide bond in the of counter-regulatory mechanisms, the return to
insulin molecule, increasing the immunogenicity of normoglycaemia is slower.
the insulin molecule, which induces the formation of Due to the high impact of thyroid hormone defi-
anti-insulin antibodies. A characteristic feature of IAS ciency on the carbohydrate metabolism, treatment of
is the presence of high levels of insulin in the blood patients with diabetes and hypothyroidism should be
(over 600 pmol/L [100 mIU/L]), unusual in other dis- thought through and adapted to the needs of the body.
eases with hyperinsulinaemic hypoglycaemia. In 80% Doses of hypoglycaemic agents, especially sulphonyl-

of patients, autoimmune hypoglycaemic syndrome urea and insulin, should be appropriately lowered
regresses spontaneously about 3–6 months after the and the dosage modified depending on the thyroid
time of diagnosis. The first primary method of IAS hormone level (higher doses of hypoglycaemic agents
treatment is a proper diet: small, frequent meals, with a decrease in the concentration of TSH). Such regu-
with the restriction of simple carbohydrates intake. lation of drug doses should also be taken into account
Glucocorticoids are used in therapy, e.g. prednisone in the treatment of Graves’ disease. After introduction
30–60 mg/day. All potential drugs that may affect of thyrostatics, when the body’s response to treatment
the production of anti-insulin antibodies should be is fast, doses of hypoglycaemic agents should be quickly
discontinued. An additional therapeutic option is lowered [47].
acarbose, decreasing carbohydrate absorption in the
gastrointestinal tract, diazoxide, octreotide, and par- Adrenal insufficiency
tial pancreatectomy, limiting the secretion of insulin Another endocrine disorder where hypoglycaemia oc-
or plasmapheresis (to reduce the concentration of curs is adrenal insufficiency. It may be isolated primary
antibodies) [45, 46]. adrenal insufficiency — Addison’s disease, a component
of autoimmune polyendocrine syndrome (APS), ge-
Hypothyroidism netically conditioned diseases, or may have secondary
Hypoglycaemia is a frequent symptom of many endo- background (secondary to pituitary, hypothalamus
crine disorders in which the production of hormones diseases, or chronic corticotherapy). The problems that
acting against insulin is partially or completely im- appear in patients with adrenal insufficiency depend to
paired. a large extent on its cause, the age of the patient, and
The most frequent disease in the population of comorbidities. They do not always have the same sever-
patients reporting to endocrine clinics is hypothyroid- ity, even within the same disease entity. Hypoglycaemia
ism. In the course of hypothyroidism there are various is one of the symptoms of adrenal insufficiency, but, like
biochemical changes in the body and changes in the other symptoms, it may occur more or less frequently,
nervous system that may contribute to the occurrence of and it may be more or less severe. Hypoglycaemia in
hypoglycaemia. Hypothyroidism is associated with low adrenal insufficiency results from deficiency of cortisol,
growth hormone (GH) level and low cortisol response one of the counterregulatory hormones, which stimu-
to insulin-induced hypoglycaemia. In hypothyroid- lates mainly gluconeogenesis, supplying the process
ism gluconeogenesis is reduced and glycogenolysis in with amino acids from protein breakdown, free fatty
skeletal muscles is impaired, which leads to a delayed acids from lipolysis, and by reducing glucose utilisation
increase in glucose level when hypoglycaemia occurs. In by many cells, restores and maintains normal glucose
addition, other metabolic effects associated with thyroid serum concentration [48].

Hypoglycaemia in endocrine, diabetic, and internal diseases Dominika Rokicka et al.

Physiologically, stress associated with hypoglycae- and at night [53]. There have also been reports of
mia induces secretion of ACTH and GH, and this in turn severe hypoglycaemia in adults even with isolated
leads to the production of cortisol. It is postulated that growth hormone deficiency [26, 52]. It turns out that
counterregulatory mechanisms also include the release the lack of growth hormone in addition to impaired
of CRH and vasopressin from the hypothalamus [49], hepatic gluconeogenesis results in elevated fasting
as well as adrenergic stimulation. Recently, the clini- insulin levels [53].
cal utility of the growth hormone-releasing peptide 2
(GHRP-2) has been demonstrated as a peptide that Hypoglycaemia in cancer
stimulates not only GH but also the secretion of ACTH.
The mechanism by which GHRP-2 induces ACTH Some types of cancer cells produce insulin-like growth
secretion is poorly defined. All this indicates that the factor-II (IGF-II). IGF-II belongs to hormones with
counterregulatory response during hypoglycaemia is a homologous structure similar to proinsulin. Increas-
a very complex process, although not all of its elements ing free IGF II concentration causes hypoglycaemia
have been fully understood [49]. through the activation of IGF I receptors or insulin
The diagnostics of adrenal insufficiency includes the receptors. Although IGF II has low affinity to insulin
assessment of serum cortisol and ACTH [50, 51]. The receptors (at least 100-fold lower than insulin), its high
causative treatment of hypoglycaemia due to adrenal concentration may activate a high enough number of
insufficiency includes the supply of hydrocortisone. In receptors to cause a biological action similar to insulin
the case of adrenal crisis and severe problems including [54]. In addition, cytokines produced by tumour cells:
prolonged hypoglycaemia exacerbating disturbance interleukins 6 and 1 (IL-6, IL-1), and tumour necrosis
of consciousness, treatment starts with an intravenous factor (TNF) can cause hypoglycaemia and weight
injection of 100 mg of hydrocortisone. From the begin- loss. Studies have shown that IL-1 may be responsible

ning, large volumes of fluids, mainly 0.9% NaCl and for increasing insulin concentrations [55]. In patients
10% glucose, are injected [51]. with advanced cancer, cancer-related cachexia and
reduced glycogen resources may be an additional
Hypopituitarism and/or hypothalamic cause of hypoglycaemia. It has also been proven that
insufficiency tumour cells have altered glucose metabolism. It seems
Hypopituitarism and/or hypothalamic insufficiency is that even with limited access to oxygen, they have the
a relatively rare cause of hypoglycaemia. However, all ability to increase glucose uptake [55].
diseases that lead to damage to both the hypothalamus
and the pituitary gland can lead to hypoglycaemia, Hypoglycaemia in gastrointestinal system
which may be severe [12, 52]. Acute pituitary failure disease and kidney disfunction
in the course of Sheehan’s syndrome may in fact be
manifested by severe hypoglycaemia. As a result of The risk of hypoglycaemia is higher in patients with
the functional disorder of the hypothalamic-pitu- chronic kidney disease than in patients without kidney
itary axis, an isolated deficiency of one hormone or disorders, regardless of the coexistence of diabetes. The
multi-hormonal deficiencies may occur. A prerequisite cause is impaired renal gluconeogenesis, which, under
for hypoglycaemia is the insufficiency of hormones physiological conditions, can account for about 30%
that affect the carbohydrate metabolism. These include of total human gluconeogenesis [56]. Additionally,
somatoliberin (growth hormone releasing hormone, a reduction of insulin clearance by 30–40% and related
GHRH) or growth hormone, corticoliberin (corticotro- hormone retention are observed. In patients with ter-
pin-releasing hormone, CRH) or corticotropin (ACTH), minal renal insufficiency, the renal clearance of insulin
vasopressin, which is the second after corticoliberin is even more impaired. In patients with chronic renal
hypothalamic factor releasing ACTH from pituitary, insufficiency anorectic malnutrition also often occurs,
thyroliberin (TRH), or thyrotropin (TSH). Disturbances which leads to a decrease of resources of glycogen
in the functioning of the corticotropic and thyrotropic that is physiologically stored mainly in muscles [57,
axis result in deficiencies of thyroxine and cortisol. 58]. Hypoglycaemia is also observed in intensive care
The metabolic effects associated with the disorder of units in patients in critical condition with acute renal
carbohydrate metabolism will therefore be the same failure [58].
as in the case of primary hypothyroidism and adrenal Hypoglycaemia may occur in patients with impaired
insufficiency. Lack of ACTH, and thus lack of cortisol, hepatic function. It is a typical example of hypoglycae-
increases insulin sensitivity and reduces hepatic glu- mia with low insulin levels. About 70–90% of gluconeo-
cose production, which is responsible for the constant genesis (hepatic glucose production) takes place in the
supply of glucose to cells in the interprandial period liver [2, 56]. Glucose is stored in the liver in the form of

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

glycogen (gluconeogenesis) and is obtained from the sometimes also to cardiomyopathy, disorders in the
glycogen in the glycogenolysis process. The supply central nervous system, and progressive dementia.
of glycogen in the liver is sufficient to cover the basic The inability to release glucose from glycogen sup-
requirements of the body for about 10–18 hours [2]. All plies results in hypoglycaemia, an increase in lactate
the severe diseases (e.g. sepsis), drugs, and toxins that and triglyceride concentrations in blood. Treatment
damage liver cells may cause low blood glucose values of glycogen storage diseases is based primarily on
associated with impaired hepatic gluconeogenesis symptomatic treatment, appropriate diet, and avoiding
and glycogenolysis. The risk of hypoglycaemia is even excessive physical exertion.  Diet should be based on
higher in elderly persons, especially with low body frequent consumption of small meals, in some cases also
weight, and in patients with anorexia nervosa with at night. Uncooked maize starch is used as a source of
liver failure [59]. slowly released glucose. The consumption of fructose
Decreases of glucose level may occur in gastro- and galactose is significantly reduced because they
intestinal system diseases that cause malabsorption. stimulate glycogen synthesis in the liver and glycolysis
Celiac disease is one of them. In response to gluten that leads to an increase of the lactate concentration
the cellular processes taking part in the inflammatory in the blood. In severe liver failure, transplantation of
reaction in the small intestine are involved, which leads this organ is possible. Enzyme replacement therapy is
to the disappearance of the intestinal villi. The disease available only for type II glycogenosis [62].
is often asymptomatic or poorly symptomatic; there-
fore, in many cases it is diagnosed many years after Conclusion
onset. The classic form of celiac disease is dominated
by gastrointestinal symptoms. However, parenteral Hypoglycaemia is an interdisciplinary problem. De-
symptoms often dominate: dermatitis herpetiformis, termining the cause is often difficult and requires

anaemia, nervous system symptoms - depression, a series of biochemical tests and imaging. The basis for
epilepsy, migraine, peripheral polyneuropathy, and the correct diagnosis is firstly to exclude the effect of
muscle weakness, as well as tetany or puberty disorders hypoglycaemic agents, and, for persons who do not
in children. Causal treatment of celiac disease includes use these drugs, to perform a prolonged 240-minute,
the use of a gluten-free diet [60]. 75-gram oral glucose tolerance test for the diagnosis
The other diseases with malabsorption that may lead of reactive hypoglycaemia. Additionally, biochemical
to hypoglycaemia include gastroparesis (stomach emp- tests should be performed: Aspartate transaminase
tying disorder, a complication of diabetes) and acute (AST), alanine transaminase (ALT), creatinine (excluding
gastrointestinal system diseases (e.g. food poisoning). renal or hepatic failure), and studies assessing the ef-
Surgery of the gastrointestinal tract including bariatric ficiency of the endocrine glands: pituitary, thyroid, and
procedures (the most common being Roux-en-Y type) adrenal glands. The next step is to determine whether
predisposes to hypoglycaemia [39]. Fast, rapid stomach hypoglycaemia is accompanied by high levels of insu-
emptying after partial gastrectomy or gastric bypass lin, C-peptide, or proinsulin with the use of a 72-hour
causes over-stimulation of the vagus nerve and over- fasting test. Diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycae-
production of gastrointestinal b cell-stimulating hor- mia is the basis for extending diagnostics by imaging
mones to secrete insulin, which leads to hyperinsulin- examinations. The accurate diagnosis guarantees that
ism and subsequent hypoglycaemia [61]. Additionally, appropriate therapeutic actions are taken to remove the
decreases of plasma glucose concentration are observed disease causing hypoglycaemia.
in patients with psychogenic eating disorders such as
bulimia and anorexia. References
1. Laidler P, Kuciel R, Wróbel M. Prawidłowy metabolizm ustroju człowieka
i jego zaburzenia w cukrzycy. In: Sieradzki J. ed. Cukrzyca. Tom I. Via
Rare genetically-conditioned causes Medica, Gdańsk 2015.: 9–30.
of hypoglycaemia 2. Konturek S. Fizjologia człowieka. Podręcznik dla studentów medycyny.
Elsevier Urban and Partner, Wrocław 2013.
3. Sprague JE, Arbeláez AM. Glucose counterregulatory responses to
In glycogen storage diseases (GSD, glycogenoses) hy- hypoglycemia. Pediatr Endocrinol Rev. 2011; 9(1): 463–73; quiz 474,
indexed in Pubmed: 22783644.
poglycaemia is one of the basic symptoms. Genetically 4. Konturek SJ, Konturek JW. Cephalic phase of pancreatic secretion.
conditioned diseases are associated with mutations in Appetite. 2000; 34(2): 197–205, doi: 10.1006/appe.1999.0281, indexed in
Pubmed: 10744910.
genes encoding various enzymes, directly or indirectly 5. Cryer PE. Glucose counterregulation: prevention and correction of
hypoglycemia in humans. Am J Physiol. ; 1993: 149–155.
regulating glycogen synthesis and degradation. In most 6. Yosten GLC. Alpha cell dysfunction in type 1 diabetes. Peptides. 2018; 100:
cases the excessive accumulation of glycogen in the liver 54–60, doi: 10.1016/j.peptides.2017.12.001, indexed in Pubmed: 29412832.
7. Cooperberg BA, Cryer PE. Insulin reciprocally regulates glucagon secre-
and/or muscles contributes to damage of these organs, tion in humans. Diabetes. 2010; 59(11): 2936–2940, doi: 10.2337/db10-0728,
liver failure, intolerance of effort, and myopathy, and indexed in Pubmed: 20811038.

Hypoglycaemia in endocrine, diabetic, and internal diseases Dominika Rokicka et al.

8. Cryer P. The prevention and correction of hypoglycemia . In: Jeffer- 31. Ethun CG, Postlewait LM, Baptiste GG, et al. Small bowel neuroendo-
son LS, Goodman HM. ed. Handbook of physiology. Section 7. The crine tumors: A critical analysis of diagnostic work-up and operative
endocrine system. Vol. II. The endocrine pancreas and regulation of approach. J Surg Oncol. 2016; 114(6): 671–676, doi:  10.1002/jso.24390,
metabolism. American Physiological Society, Bethesda 2001: 1057–1092. indexed in Pubmed: 27511436.
9. Matschinsky FM. Banting Lecture 1995. A lesson in metabolic regulation 32. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. UK and Ireland Neuroendocrine Tu-
inspired by the glucokinase glucose sensor paradigm. Diabetes. 1996; mour Society. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic
45(2): 223–241, indexed in Pubmed: 8549869. neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012; 61(1):
10. Exton JH. Mechanisms of hormonal regulation of hepatic glucose 6–32, doi: 10.1136/gutjnl-2011-300831, indexed in Pubmed: 22052063.
metabolism. Diabetes Metab Rev. 1987; 3(1): 163–183, indexed in 33. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, et al. 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide
Pubmed: 3032541. PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin recep-
11. Dufour S, Lebon V, Shulman GI, et al. Regulation of net hepatic gly- tor scintigraphy and CT. J Nucl Med. 2007; 48(4): 508–518, indexed in
cogenolysis and gluconeogenesis by epinephrine in humans. Am J Pubmed: 17401086.
Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297(1): E231–E235, doi: 10.1152/ajpen- 34. Bongetti E, Lee MH, Pattison DA, et al. Diagnostic challenges in a patient
do.00222.2009, indexed in Pubmed: 19458062. with an occult insulinoma:Ga-DOTA-exendin-4 PET/CT and Ga-DOT-
12. Tesfaye N, Seaquist ER. Neuroendocrine responses to hypoglycemia. ATATE PET/CT. Clin Case Rep. 2018; 6(4): 719–722, doi: 10.1002/ccr3.1448,
Ann N Y Acad Sci. 2010; 1212: 12–28, doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.0582 indexed in Pubmed: 29636947.
0.x, indexed in Pubmed: 21039590. 35. Parihar AS, Vadi SK, Kumar R, et al. 68Ga DOTA-Exendin
13. Watts AG, Donovan CM. Sweet talk in the brain: glucosensing, neural PET/CT for Detection of Insulinoma in a Patient With Persistent Hy-
networks, and hypoglycemic counterregulation. Front Neuroendo- perinsulinemic Hypoglycemia. Clin Nucl Med. 2018; 43(8): e285–e286,
crinol. 2010; 31(1): 32–43, doi:  10.1016/j.yfrne.2009.10.006, indexed in doi: 10.1097/RLU.0000000000002155, indexed in Pubmed: 29877881.
Pubmed: 19836412. 36. Imhof A, Brunner P, Marincek N, et al. Response, survival, and long-term
14. Meneilly GS, Cheung E, Tuokko H. Altered responses to hypoglycemia of toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue
healthy elderly people. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 78(6): 1341–1348, [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers. J Clin
doi: 10.1210/jcem.78.6.8200936, indexed in Pubmed: 8200936. Oncol. 2011; 29(17): 2416–2423, doi: 10.1200/JCO.2010.33.7873, indexed
15. Fanelli C, Pampanelli S, Epifano L, et al. Relative roles of insulin and in Pubmed: 21555692.
hypoglycaemia on induction of neuroendocrine responses to, symp- 37. Yanagiya S, Cho KY, Nakamura A, et al. The Effect of Everolimus on
toms of, and deterioration of cognitive function in hypoglycaemia in Refractory Hypoglycemia in a Patient with Inoperable Metastatic In-
male and female humans. Diabetologia. 1994; 37(8): 797–807, indexed sulinoma Evaluated by Continuous Glucose Monitoring. Intern Med.
in Pubmed: 7988782. 2018; 57(17): 2527–2531, doi: 10.2169/internalmedicine.0126-17, indexed
16. Merl V, Kern W, Peters A, et al. Differences between nighttime and day- in Pubmed: 29877259.
time hypoglycemia counterregulation in healthy humans. Metabolism. 38. Chen J, Wang C, Han J, et al. Therapeutic effect of sunitinib malate
2004; 53(7): 894–898, indexed in Pubmed: 15254883. and its influence on blood glucose concentrations in a patient with
17. International Hypoglycaemia Study Group. Glucose Concentrations of metastatic insulinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2013; 13(6): 737–743,

Less Than 3.0 mmol/L (54 mg/dL) Should Be Reported in Clinical Trials: doi: 10.1586/era.13.45, indexed in Pubmed: 23573816.
A Joint Position Statement of the American Diabetes Association and the 39. Valli V, Blandamura S, Pastorelli D, et al. Nesidioblastosis coexisting with
European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2017; non-functioning islet cell tumour in an adult. Endokrynol Pol. 2015;
40(1): 155–157, doi: 10.2337/dc16-2215, indexed in Pubmed: 27872155. 66(4): 356–360, doi: 10.5603/EP.2015.0045, indexed in Pubmed: 26323473.
18. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 40. Ziora K, Oświęcimska J, Dyduch A. Wybrane aspekty patogenetyczne
2018. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabeto- i kliniczne przetrwałej hipoglikemii hiperinsulinemicznej u dzieci.
logia Kliniczna. 2018; 2(supl. A): A30. Endokrynologia Pediatryczna. 2006; 5(2): 65–74.
19. Strojek K. Diabetologia. Praktyczny poradnik. Termedia Wydawnictwo 41. Buraczewska M, Szymanska E, Brandt A, et al. Congenital hyperinsu-
Medyczne, Poznań 2014: 47–49. linism in Polish patients--how can we optimize clinical management?
20. Stratton IM. Association of glycaemia with macrovascular and microvas- Endokrynol Pol. 2015; 66(4): 322–328, doi: 10.5603/EP.2015.0041, indexed
cular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observa- in Pubmed: 26323469.
tional study. BMJ. 2000; 321(7258): 405–412, doi: 10.1136/bmj.321.7258.405, 42. Palladino AA, Stanley CA. The hyperinsulinism/hyperammone-
indexed in Pubmed: 10938048 . mia syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010; 11(3): 171–178,
21. Klupa T, Szewczyk A. Leczenie osobistą pompą insulinową. Podręcznik doi: 10.1007/s11154-010-9146-0, indexed in Pubmed: 20936362.
dla pielęgniarek i położnych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 43. Corrêa-Giannella ML, Freire DS, Cavaleiro AM, et al. Hyperinsulin-
2015: 86–89. ism/hyperammonemia (HI/HA) syndrome due to a mutation in the
22. Rokicka D. Zasady leczenia insuliną. Rola nowych insulin w leczeniu glutamate dehydrogenase gene. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;
chorych na cukrzycę. Diabetologia. Wybrane zagadnienia. 2017: 16–22. 56(8): 485–489, indexed in Pubmed: 23295286.
23. Pilemann-Lyberg S, Thorsteinsson B, Snorgaard O. Severe hypogly- 44. Cammarata-Scalisi F, Avendaño A, Stock F, et al. Beckwith-Wiede-
caemia during treatment with sulphonylureas in patients with type mann syndrome: clinical and etiopathogenic aspects of a model
2 diabetes in the Capital Region of Denmark. Diabetes Res Clin Pract. genomic imprinting entity. Arch Argent Pediatr. 2018; 116(5): 368–373,
2015; 110(2): 202–207, doi:  10.1016/j.diabres.2015.09.006, indexed in doi: 10.5546/aap.2018.eng.368, indexed in Pubmed: 30204990.
Pubmed: 26515912. 45. Wong SL, Priestman A, Holmes DT. Recurrent hypoglycemia from
24. Bolli G, de Feo P, Compagnucci P, et al. Abnormal glucose counterregula- insulin autoimmune syndrome. J Gen Intern Med. 2014; 29(1): 250–254,
tion in insulin-dependent diabetes mellitus. Interaction of anti-insulin doi: 10.1007/s11606-013-2588-9, indexed in Pubmed: 23979685.
antibodies and impaired glucagon and epinephrine secretion. Diabe- 46. Bortolotti D, Mothe-Satney I, Ferrari P, et al. Spontaneous hy-
tes. 1983; 32(2): 134–141, indexed in Pubmed: 6337896. poglycaemia in the presence of both anti-insulin antibody and
25. Gerich JE, Langlois M, Noacco C, et al. Lack of glucagon response to anti-insulin receptor antibody. Diabetes Metab. 2006; 32(6): 598–603,
hypoglycemia in diabetes: evidence for an intrinsic pancreatic alpha cell doi: 10.1016/S1262-3636(07)70314-2, indexed in Pubmed: 17296513.
defect. Science. 1973; 182(4108): 171–173, indexed in Pubmed: 4581053. 47. Kalra S, Unnikrishnan AG, Sahay R. The hypoglycemic side of
26. Hirsch BR, Shamoon H. Defective epinephrine and growth hormone hypothyroidism. Indian J Endocrinol Metab. 2014; 18(1): 1–3,
responses in type I diabetes are stimulus specific. Diabetes. 1987; 36(1): doi: 10.4103/2230-8210.126517, indexed in Pubmed: 24701422.
20–26, indexed in Pubmed: 3792663. 48. Kim SeY. Endocrine and metabolic emergencies in children: hypocal-
27. Dagogo-Jack S, Cryer PE. Seminal contributions to the understanding cemia, hypoglycemia, adrenal insufficiency, and metabolic acidosis
of hypoglycemia and glucose counterregulation and the discovery including diabetic ketoacidosis. Ann Pediatr Endocrinol Metab.
of HAAF (Cryer syndrome). Diabetes Care. 2015; 38(12): 2193–2199, 2015; 20(4): 179–186, doi:  10.6065/apem.2015.20.4.179, indexed in
doi: 10.2337/dc15-0533, indexed in Pubmed: 26604275. Pubmed: 26817004.
28. Marek B, Kajdaniuk D, Kos-Kudła B, et al. Insulinoma — diagnostyka 49. Lewandowski KC, Malicka K, Dąbrowska K, et al. Addison’s dis-
i leczenie. Endokrynol Pol. 2007; 58(1): 58–62. ease concomitant with corticotropin deficiency and pituitary CRH
29. Kos-Kudła B, Blicharz-Dorniak J, Strzelczyk J, et al. Consensus Confer- resistance — a case report. Endokrynol Pol. 2017; 68(4): 468–471,
ence, Polish Network of Neuroendocrine Tumours. Diagnostic and doi: 10.5603/EP.2017.0052, indexed in Pubmed: 28819949.
therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine 50. Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, et al. Diagnosis and management of
neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tu- adrenal insufficiency. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3(3): 216–226,
mours). Endokrynol Pol. 2013; 64(6): 418–443, doi: 10.5603/EP.2013.0028, doi: 10.1016/S2213-8587(14)70142-1, indexed in Pubmed: 25098712.
indexed in Pubmed: 24431116. 51. Zgliczyński W. Wielka Interna. Endokrynologia. Medical Tribune Polska,
30. Kos-Kudła B, Rosiek V, Borowska M. Pancreatic neuroendocrine neo- Warszawa 2011: 462–471.
plasms — management guidelines (recommended by the Polish Net- 52. Takai M, Kaneto H, Kamei S, et al. A case of hypothalamic hypopituita-
work of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017; 68(2): 169–197, rism accompanied by recurrent severe hypoglycemia. Springerplus. 2015;
doi: 10.5603/EP.2017.2017, indexed in Pubmed: 28540973. 4: 173, doi: 10.1186/s40064-015-0934-6, indexed in Pubmed: 25918682.

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

53. Jameson JL, DeGroot LJ. Endocrinology: adult & pediatric. Wyd. 7. 58. Horst ES, Johnson C, Lebowitz HE. Carbohydrate metabolism in uremia.
Elsevier, Amsterdam 2016. Ann Intern Med. 1968; 68: 63–76.
54. Fukuda I, Asai A, Nagamine T, et al. Levels of glucose-regulatory hor- 59. Fiaccadori E, Sabatino A, Morabito S, et al. Hyper/hypoglycemia and
mones in patients with non-islet cell tumor hypoglycemia: including acute kidney injury in critically ill patients. Clin Nutr. 2016; 35(2):
a review of the literature. Endocr J. 2017; 64(7): 719–726, doi: 10.1507/en- 317–321, doi: 10.1016/j.clnu.2015.04.006, indexed in Pubmed: 25912231.
docrj.EJ17-0072, indexed in Pubmed: 28529277. 60. Anno T, Kaneto H, Shigemoto R, et al. Hypoinsulinemic hypogly-
55. Wu JC, Daughaday WH, Lee SD, et al. Radioimmunoassay of serum cemia triggered by liver injury in elderly subjects with low body
IGF-I and IGF-II in patients with chronic liver diseases and hepatocel- weight: case reports. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018; 2018,
lular carcinoma with or without hypoglycemia. J Lab Clin Med. 1988; doi: 10.1530/EDM-17-0155, indexed in Pubmed: 29497536.
112(5): 589–594, indexed in Pubmed: 2460570. 61. Szajewska H, Horvath A, Kłęk S. Interna Szczeklika. Medycyna Prak-
56. Malenda A, Nowis DA. Znaczenie metabolizmu glukozy w diagnostyce tyczna , Kraków 2018: 1010–1016.
oraz terapii nowotworów układów krwiotwórczego i chłonnego. He- 62. Greenspan F, Gardenr D. Endokrynolgia ogólna i kliniczna. Czelej,
matologia. 2013; 4(3): 227–238. Lublin 2004: 767–769.
57. Moen MF, Zhan M, Hsu VD, et al. Frequency of hypoglycemia and its 63. Bejtka M, Malińska D. Glikogenozy — choroby genetyczne związane
significance in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: z zaburzeniami metabolizmu glikogenu. Postępy Biochemii. 2011;
1121–1127, indexed in Pubmed: 19423569 . 57(2): 148–157.


Review (postgraduate education)/Praca poglądowa (szkolenie podyplomowe)

Endokrynologia Polska
Volume/Tom 70; Number/Numer 2/2019
ISSN 0423–104X

Hipoglikemia w schorzeniach endokrynologicznych,

diabetologicznych i internistycznych
Dominika Rokicka1, Bogdan Marek2, Dariusz Kajdaniuk2, Marta Wróbel1,
Aleksandra Szymborska-Kajanek1, Monika Ogrodowczyk-Bobik3, Agata Urbanek3, Szymon Janyga3,
Halina Borgiel-Marek4, Krzysztof Strojek¹
¹Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu,
Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet
Medyczny w Katowicach
Oddział Endokrynologii i Diabetologii Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3 w Rybniku
Katedra i Klinika Chirurgii Czaszko-Szczękowo-Twarzowej i Chirurgii Stomatologicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
w Katowicach

Artykuł jest tłumaczeniem pracy: Dominika Rokicka, Bogdan Marek, Dariusz Kajdaniuk, Marta Wróbel, Aleksandra
Szymborska-Kajanek, Monika Ogrodowczyk-Bobik, Agata Urbanek, Szymon Janyga, Halina Borgiel-Marek, Krzysztof
Strojek. Hypoglycaemia in endocrine, diabetic, and internal diseases. Endokrynol Pol 2019; 70 (3): 277–287.

Należy cytować wersję pierwotną.

Piśmiennictwo dostępne w wersji pierwotnej na stronach 285–287.

Hipoglikemia to zmniejszenie stężenia glukozy we krwi poniżej wartości fizjologicznej. Może wystąpić zarówno u osób zdrowych, jak
i towarzyszyć różnym schorzeniom, w których dochodzi do nieadekwatnej sekrecji insuliny przez komórki b bądź niedoboru hormonów
kontrregulacyjnych wydzielanych w chwili wystąpienia hipoglikemii. Hipoglikemia towarzyszy także terapii cukrzycy, niezależnie od
tego, czy stosowane jest leczenie behawioralne, leki doustne hipoglikemizujące czy insulina. Różnicowanie przyczyn hipoglikemii stanowi
podstawę do podjęcia odpowiednich działań terapeutycznych, które zabezpieczają chorego przed kolejnymi epizodami obniżenia stężenia
glukozy we krwi oraz przed powikłaniami, jakie niesie ze sobą hipoglikemia. (Endokrynol Pol 2019; 70 (3): 288–297)
Słowa kluczowe: hipoglikemia; schorzenia endokrynne; cukrzyca

Metabolizm glukozy Działanie hormonów na gospodarkę

Głównym źródłem energii w organizmie człowieka są
węglowodany i tłuszcze. Pokrywają one w podobnym Każdy etap metabolizmu glukozy jest zależny od
stopniu zapotrzebowanie na energię, jednak węglo- hormonów regulujących jej stężenie we krwi, jedno-
wodany ze względu na szczególne cechy metaboliczne cześnie wahania stężenia glukozy w surowicy krwi
są w dłuższym okresie czasu niezastąpione [1, 2]. Pra- odpowiadają za precyzyjne, kontrolowane, pulsacyjne
widłowy metabolizm węglowodanów, głównie glu- stymulowanie lub hamowanie wydzielania insuliny
kozy, zależy od ich dostępności dla tkanek. Organizm przez komórkę b [2].
człowieka dysponuje mechanizmami gwarantującymi W warunkach fizjologicznego stężenia glukozy we
utrzymywanie odpowiedniego stężenia glukozy we krwi wydzielanie insuliny utrzymuje się na stabilnym,
krwi. Zaburzenie homeostazy organizmu, w tym nie- niskim poziomie. Sekrecja insuliny odbywa się pulsa-
prawidłowa funkcja hormonalna lub nieodpowiedni cyjnie co 9–14 minut [3]. W sytuacji nagłego wzrostu
dowóz węglowodanów, może skutkować zarówno stężenia glukozy w surowicy krwi (np. po posiłku) ko-
hipoglikemią, jak i hiperglikemią. mórki b produkują i wydzielają insulinę w dużych ilo-

 Dr n. med. Marta Wróbel, Department of Internal Diseases, Diabetology, and Cardiometabolic Diseases,
School of Medicine with the Division of Dentistry in Zabrze, Medical University of Silesia in Katowice,
M. Curie-Skłodowskiej 9, 41–800 Zabrze, Poland, e-mail: wrubella@op.pl

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

ściach, adekwatnych do aktualnego zapotrzebowania mii do około 68 mg/dl (3,8 mmol/l) skutkuje wydziela-
organizmu. Proces ten odbywa się w dwóch etapach. niem katecholamin z rdzenia nadnerczy (adrenaliny,
Pierwszy to szybka sekrecja insuliny zgromadzonej noradrenaliny) oraz noradrenaliny w obwodowym
wcześniej w ziarnistościach wydzielniczych — maksy- współczulnym autonomicznym układzie nerwowym.
malne stężenie insuliny pojawia się po około 3–5 minu- Adrenalina i noradrenalina — poprzez aktywację recep-
tach, zmniejsza się zaś w ciągu 10 minut [3]. W sytuacji torów b2-adrenergicznych w hepatocytach — pobudza-
utrzymywania się wysokiego stężenia glukozy we krwi ją w pierwszej kolejności proces glikogenolizy (w ciągu
insulina wydzielana jest w drugim etapie — jest zarów- 60 min), a następnie glukoneogenezy [10]. Wydaje
no uwalniana z ziarnistości wewnątrzwydzielniczych, się, że adrenalina reguluje również proces lipolizy, co
jak i syntetyzowana de novo, przy czym szczyt wydzie- gwarantuje dowóz substratów [glicerolu i wolnych
lania występuje po 2–3 godzinach. Istnieje również faza kwasów tłuszczowych (FFA, free fatty acids)] potrzeb-
głowowa sekrecji insuliny w odpowiedzi na widok, nych w procesie glukoneogenezy [11]. Dodatkowo
zapach i smak pokarmu. Odbywa się ona poprzez cho- hamuje ona insulinozależny wychwyt glukozy przez
linergiczne unerwienie przywspółczulne [4]. Sekrecja mięśnie i tkankę tłuszczową [2]. Adrenalina zmniejsza
insuliny jest dodatkowo pobudzana przez działanie wydzielanie insuliny, jednocześnie zwiększając uwal-
inkretynowych hormonów jelitowych uaktywnionych nianie glukagonu z wysp trzustkowych [12]. Odgrywa
w jelitach pod wpływem bodźca pokarmowego. Do więc istotną rolę w sytuacji, gdy występuje niedobór
hormonów tych należą: żołądkowy peptyd hamujący glukagonu [5, 12].
(GIP, gastric inhibitory peptide), glukagonopodobny Wraz z dalszym zmniejszaniem się stężenia glu-
peptyd -1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1), cholecystoki- kozy aktywowane są inne czynniki kontrregulacyjne.
nina, gastryna oraz sekretyna [2]. Insulina wpływa na Wydzielanie hormonu wzrostu (GH, growth hormone)
zahamowanie wątrobowej produkcji glukozy (gluko- występuje przy wartości glikemii około 66 mg/dl

neogeneza), zahamowanie produkcji glukagonu przez (3,7 mmol/l), a kortyzolu — przy 58 mg/dl (3,2 mmol/l).
komórki a trzustki i stymuluje transport glukozy do Działanie tych dwóch hormonów w przypadku obniże-
miocytów i adipocytów poprzez indukcję translokacji nia stężenia glukozy w surowicy krwi jest opóźnione.
GLUT-4 z błony wyspecjalizowanych wakuoli wydziel- Nie odgrywają one bezpośredniej roli w „leczeniu”
niczych do błony komórkowej. W sytuacji nadmiernej hipoglikemii, natomiast wpływają na procesy metabo-
stymulacji komórek b lub ich hipertrofii wywołanej na liczne w dłuższych okresach czasu (godziny). Stymulują
przykład przez długotrwałą hiperglikemię dochodzi lipolizę w tkance tłuszczowej, ketogenezę, dzięki czemu
do hiperinsulinizmu, co znacznie zwiększa ryzyko dostarczone są substraty (FFA, aminokwasy) do procesu
hipoglikemii. glukoneogenezy w wątrobie. Hormon wzrostu hamuje
Zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy krwi transport glukozy do komórek oraz procesy glikolizy
uaktywnia mechanizmy kontrregulacyjne. U osób [2, 5, 12].
zdrowych pierwszą reakcją organizmu ograniczającą Stabilne stężenie glukozy we krwi gwarantuje
dalsze obniżanie stężenia glukozy jest zmniejszenie dowóz odpowiedniej ilości węglowodanów do ko-
wydzielania insuliny przez komórki b. Ten etap roz- mórek mózgowych. Zidentyfikowane w obwodowym
poczyna się jeszcze w czasie, gdy stężenie glukozy układzie nerwowym i mózgu (głównie w podwzgó-
w osoczu pozostaje w zakresie fizjologicznym około rzu i tyłomózgowiu) neurony wrażliwe na glukozę
80 mg/dl (4,4 mmol/l) [5]. Gdy stężenie glukozy obniża przetwarzają informacje o lokalnym i obwodowym
się do wartości około 68 mg/dl (3,8 mmol/l), dochodzi do stężeniu glukozy, a następnie koordynują odpowied-
wydzielania glukagonu z ziarnistości wydzielniczych nią neuroendokrynną, autonomiczną odpowiedź na
komórek a [3, 5, 6]. Regulacja reakcji, zarówno komórek hipoglikemię w rdzeniu nadnerczy, przednim płacie
b, jak i komórek a, odbywa się dzięki wewnętrznym, przysadki i trzustce [12, 13].
parakrynnym i neuronalnym mechanizmom [7]. Na Odpowiedź kontrregulacyjna na hipoglikemię jest
sekrecję glukagonu poza niskim stężeniem glukozy zależna od obecności chorób towarzyszących, między
może mieć też wpływ produkowana w komórkach δ innymi cukrzycy, chorób tarczycy, nadnerczy, przy-
neuronostatyna, pochodząca z preprohormonu soma- sadki. Obserwowano jednak zaburzoną reakcję kontr-
tostatyny. Neuronostatyna wykazuje przeciwny efekt regulacyjną na hipoglikemię także u osób zdrowych.
na komórkę a niż sama somatostatyna, która zmniejsza Niższe stężenia glukagonu, adrenaliny i hormonu
sekrecję glukagonu [6, 8, 9]. wzrostu w odpowiedzi na hipoglikemię zanotowano
Za stabilne stężenie glukozy w surowicy krwi poza u zdrowych kobiet w porównaniu z grupą mężczyzn
insuliną i glukagonem odpowiadają także hormony oraz u osób w starszym wieku [14, 15]. Pora dnia
nadnerczy, tarczycy, przysadki, hormony jelitowe oraz również może wpływać na intensywność odpowiedzi
układ nerwowy. U osoby zdrowej zmniejszenie glike- kontrregulacyjnej. Wynika to z faktu, że wydzielanie

Hipoglikemia w schorzeniach endokrynologicznych, diabetologicznych i internistycznych Dominika Rokicka i wsp.

hormonu wzrostu i kortyzolu wykazuje rytm dobowy. Tabela I. Objawy hipoglikemii

Najbardziej zauważalny jest wzrost stężenia kortyzolu
i adrenaliny podczas hipoglikemii we wczesnych go- Autonomiczne Neuroglikopeniczne
dzinach nocnych [16]. Drżenie rąk Trudności w mówieniu, parestezje, zaburzenia
Uczucie głodu
Zaburzenia koncentracji, upośledzenie
Hipoglikemia Nadmierna
zdolności poznawczych
Nieracjonalne, niedostosowane do sytuacji
Hipoglikemię definiuje się jako obniżenie stężenia glu- Osłabienie
kozy we krwi poniżej fizjologicznego zakresu. U osób Niepokój
Brak współpracy i agresja, zmiana nastroju
zdrowych za hipoglikemię uznaje się wartość glikemii Zaburzenia
mniejszą od 54 mg/dl (3 mmol/l). W danych literatu- Zaburzenia widzenia i podwójne widzenie
rowych pojawiają się jednak także wartości stężenia Częste ziewanie i drętwienie wokół ust
glukozy w osoczu określające hipoglikemię mniejsze Bóle i zawroty głowy, zmęczenie, rozdrażnienie
niż 45 lub 55 mg/dl (2,5–3,1 mmol/l) [17]. U chorych na lub apatia i letarg
cukrzycę Polskie Towarzystwo Diabetologiczne, w ślad Splątanie, zaburzenia świadomości
Kołatanie serca prowadzące do śpiączki (stan
za zaleceniami międzynarodowymi, definiuje obecnie przedśpiączkowy, śpiączka, a nawet śmierć)
hipoglikemię jako obniżenie stężenia glukozy we krwi
Wzrost wartości Ogniskowe objawy neurologiczne, w tym
poniżej 70 mg/dl (3,9 mmol/l), niezależnie od wystę- przejściowy niedowład połowiczy
powania objawów klinicznych, które u części osób skurczowego Ogniskowe lub uogólnione drgawki
chorujących na cukrzycę, zwłaszcza na cukrzycę typu
Trwałe defekty neurologiczne w przypadku
1, mogą pojawiać się dopiero przy niższych wartościach przedłużającej się hipoglikemii
glikemii. Za klinicznie istotną hipoglikemię należy (glikemia < 27 mg/dl powyżej 6 godzin)

uznać wartość mniejszą od 54 mg/dl (3 mmol/l) [17, 18].

Hipoglikemii mogą towarzyszyć objawy podmiotowe
lub przedmiotowe, chociaż u niektórych pacjentów wami ubocznymi jego działania, należy podać doustnie
pomimo bardzo niskich wartości stężenia glukozy we węglowodany proste [18]. W przypadku niektórych
krwi objawy mogą nie występować. Taką sytuację okre- schorzeń prowadzących do hipoglikemii do czasu usu-
śla się mianem nieświadomości hipoglikemii. Zwykle nięcia przyczyny konieczne jest utrzymanie ciągłego
jest ona istotnym powikłaniem występowania częstych wlewu dożylnego glukozy. Leczenie przyczynowe zale-
epizodów hipoglikemii [18]. ży od rodzaju schorzenia wywołującego hipoglikemię.
Objawy hipoglikemii można podzielić na związane
z uwalnianiem hormonów: glukagonu, adrenaliny Hipoglikemia reaktywna
(autonomiczne), oraz niedostatecznym dostarczaniem
glukozy do mózgu (neuroglikopeniczne) [19] (Tab. I). Zarówno u osób zdrowych, jak i w początkowym
okresie cukrzycy typu 2, nawet przed rozpoznaniem
Postępowanie w hipoglikemii choroby może dochodzić do hipoglikemii reaktywnej.
Opóźniony wyrzut insuliny, będący wczesnym obja-
Leczenie hipoglikemii obejmuje leczenie objawowe wem defektu komórki b, może wywoływać hiperinsu-
oraz terapię mającą na celu usunięcie jej przyczyny. linemię po ustąpieniu poposiłkowej hiperglikemii i tym
W przypadku chorych przytomnych w zależności od samym indukować niedocukrzenie. Charakterystyczną
nasilenia hipoglikemii należy podać doustnie 15–20 g cechą hipoglikemii reaktywnej jest jej ścisły związek
glukozy. Pomiar glikemii wykonuje się po 15–20 mi- z posiłkiem — następuje zazwyczaj 2–3 godziny po jego
nutach. Po tym czasie należy spodziewać się wzrostu spożyciu. Pomocne w różnicowaniu jest wykonanie
stężenia glukozy o 30–40 mg/dl [1]. U chorego nieprzy- doustnego testu obciążenia 75 gramami glukozy z ozna-
tomnego lub chorego z zaburzeniami świadomości czaniem glikemii, co 0,5 godziny do 240. minuty. Cechą
z trudnościami w połykaniu wykonuje się szybką charakterystyczną hipoglikemii reaktywnej w tym
dożylną iniekcję 20-procentowego roztworu glukozy teście są prawidłowe (< 140 mg/dl) lub nieprawidłowe
(0,2 g/kg mc.), a następnie ciągły wlew dożylny 10-pro- (< 200 mg/dl) wartości stężenia glukozy w 120. minu-
centowego roztworu glukozy z taką szybkością, aby cie i jej zmniejszenie poniżej 70 mg/dl w późniejszych
utrzymać normoglikemię. Przy braku dostępu do żyły oznaczeniach [19]. Większą częstość występowania
obwodowej lub centralnej należy wykonać domięśnio- hipoglikemii reaktywnej obserwuje się u osób, którym
wą lub podskórna iniekcję glukagonu w dawce 1 mg, zalecono spożywanie posiłków o znacznie mniejszej
a po uzyskaniu przytomności przez chorego, pomimo wartości energetycznej w celu redukcji masy ciała.
występowania nudności lub wymiotów będących obja- W badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

(UKPDS) obserwowano nawet pojedyncze przypadki Tabela II. Przyczyny hipoglikemii u chorych na cukrzycę [21]
neuroglikopenii u pacjentów leczonych wyłącznie z za-
stosowaniem diety [20]. Chorym, którzy doświadczają Przyczyny hipoglikemii u chorych na cukrzycę
hipoglikemii reaktywnej, należy zalecać częste spoży- Opuszczenie posiłku po podaniu bolusa
insuliny lub zażyciu zaleconej dawki
wanie małych posiłków (5–6/dobę) z wyeliminowaniem
doustnego leku hipoglikemizującego
węglowodanów prostych [19]. Błędy dietetyczne
Zła ocena ilości spożytych wymienników
węglowodanowych (WW) lub białkowo-
Hipoglikemia w leczeniu cukrzycy tłuszczowych (WBT)
Zbyt duża dawka insuliny podana w bolusie
Obniżenie stężenia glukozy w surowicy krwi może w stosunku do spożytego posiłku
często występować u chorych na cukrzycę i wiąże się Nakładanie się insuliny z bolusów, z uwagi
z jatrogennym działaniem stosowanego leczenia hipo- na zbyt częste bolusy doposiłkowe lub
w insulinoterapii
glikemizującego. Obserwowano, że hipoglikemia może korekcyjne

wystąpić zarówno w czasie stosowania jedynie leczenia Zbyt duża dawka insuliny NPH/analogu
długodziałającego na noc
behawioralnego (zdrowy sposób żywienia, regularny
wysiłek fizyczny), jak i terapii lekami doustnymi czy Wysiłek fizyczny
też insuliną [17, 20]. Najczęściej jednak stwierdza się ją Brak kontroli chorego nad objawami
Spożycie alkoholu niedocukrzenia
w grupie chorych stosujących leki stymulujące wyrzut lub innych środków
insuliny oraz w trakcie insulinoterapii (Tab. II). odurzających Hamowanie uwalniania glukozy z wątroby,
z uwagi na detoksykację alkoholu
Niedocukrzenia pogarszają wyrównanie metabo-
Zaburzenia czynności nerek, wątroby
liczne cukrzycy. Z uwagi na groźne następstwa hipo-
glikemii chory powinien być dobrze wyedukowany Przewlekłe choroby przewodu

pokarmowego (np. celiakia, gastropareza
w zakresie zapobiegania jej, a także postępowania zapotrzebowania
— zaburzenie opróżniania żołądka, będące
w chwili jej wystąpienia. Modyfikacja dawek insuli- na insulinę
powikłaniem cukrzycy)
wynikająca ze stanów
ny powinna być wykonywana zawsze na podstawie chorobowych Ostre choroby przewodu pokarmowego
aktualnego stężenia glukozy, planowanego posiłku (np. zatrucie pokarmowe), utrudniające
oraz wysiłku fizycznego [22]. Należy poinformować wchłanianie przyjętego pokarmu
pacjenta o możliwości redukcji dawki doustnych leków Zaburzenia hormonalne, np. tarczycy,
Zmiana nadnerczy
hipoglikemizujących w przypadku zaburzeń pracy
przewodu pokarmowego, pozostawania na czczo lub Wahania hormonalne zależne od cyklu
na insulinę wynikająca
zmniejszonej podaży produktów pokarmowych [23]. ze zmian hormonalnych
Dążenie do uzyskania lepszej kontroli glikemii Ciąża, menopauza
i intensyfikacja leczenia cukrzycy wiążą się z większym Psychogenne Bulimia
ryzykiem hipoglikemii [9]. Dodatkowo u chorych z wie- zaburzenia odżywiania Anoreksja
loletnią cukrzycą, szczególnie typu 1 lub zaawansowaną
cukrzycą typu 2, dochodzi do zaburzeń mechanizmów
kontrregulacyjnych. U niektórych chorych pojawia z utratą parakrynnej interakcji pomiędzy komórkami
się zjawisko HAAF (hypoglycemia-associated autonomic a i b w wysepce trzustkowej. Wreszcie, wydzielanie
failure syndrome) — niedomoga układu autonomicznego adrenaliny w reakcji na aktualne stężenie glukozy
związana z hipoglikemią. Fizjologiczne mechanizmy jest osłabione i próg glikemiczny dla jej sekrecji ulega
obronne obserwowane w czasie hipoglikemii, takie jak przesunięciu. Dochodzi zatem do sytuacji, w której nie
zmniejszenie stężenia insuliny, zwiększenie wydziela- występują objawy adrenergiczne hipoglikemii, dopóki
nia glukagonu i adrenaliny, są zaburzone u większości stężenie glukozy we krwi nie spadnie do obniżonego
tych chorych. Dochodzi do upośledzenia odpowiedzi progu, który wywołuje sekrecję adrenaliny. Wydaje
układu adrenergicznego objawiającego się nieprawidło- się, że ta zmiana nie wiąże się z nieprawidłowościami
wą kontrregulacją oraz brakiem postrzegania hipoglike- strukturalnymi rdzenia nadnerczy, ponieważ u pacjen-
mii. Po pierwsze z powodu egzogennej insulinoterapii tów z wadliwym wydzielaniem adrenaliny w reakcji na
u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną nie dochodzi hipoglikemię reakcja adrenergiczna podczas wysiłku,
do naturalnego spadku stężenia insuliny w odpowiedzi stania lub w odpowiedzi na posiłek jest prawidłowa
na hipoglikemię. Po drugie, spodziewane zwiększenie [26]. Zmiana w odpowiedzi adrenaliny na hipoglike-
wydzielania glukagonu w odpowiedzi na hipoglikemię mię jest najprawdopodobniej wynikiem przebytych
może być znacznie osłabione, mimo że wydzielanie hipoglikemii. Zmniejszone wydzielanie adrenaliny
glukagonu w odpowiedzi na bodźce inne niż hipo- dodatkowo jest uwarunkowane obecnością neuropatii
glikemia pozostaje prawidłowe [24, 25]. Wiąże się to autonomicznej [12]. Osłabiona reakcja układu współ-

Hipoglikemia w schorzeniach endokrynologicznych, diabetologicznych i internistycznych Dominika Rokicka i wsp.

czulnego, a co się z tym wiąże brak neurologicznych rozpoznaje się wówczas, gdy w czasie próby głodowej
objawów ostrzegawczych, warunkują występowanie wystąpią objawy kliniczne hipoglikemii, którym to-
nieuświadomionej hipoglikemii. Oba zjawiska: zabu- warzyszy zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu do
rzona kontrregulacja oraz brak odczuwania hipogli- wartości 40 mg/dl (2,2 mmol/l) lub mniejszej, nieade-
kemii są wywoływane przez jatrogenne nawracające kwatnie duże stężenie insuliny wynoszące 6 mU/l (≥ 36
hipoglikemie i same prowadzą do nawracających pmol/l) lub więcej, stężenie peptydu C przekraczające
hipoglikemii w mechanizmie błędnego koła [27]. 0,6 ng/ml lub stężenie proinsuliny wynoszące 2,5 ng/ml
(5 pmol/l) lub więcej [28]. Należy zaznaczyć, że kryte-
Hipoglikemia w endokrynopatiach ria rozpoznania guza insulinowego ulegają ciągłym
zmianom i różnią się w poszczególnych propozycjach
Endokrynopatie będące przyczyną hipoglikemii są diagnostycznych czy przeglądach konsensusowych.
często niedoceniane, pomijane przez lekarzy dia- Endocrine Society (Stany Zjednoczone) zaproponowało
gnozujących chorych ze spadkami stężenia glukozy następujące kryteria diagnostyczne: objawy podmio-
w surowicy krwi. Zaburzenia produkcji hormonów towe i/lub przedmiotowe hipoglikemii, przy stężeniu
odpowiadających za regulację gospodarki węglowo- glukozy w osoczu poniżej 55 mg/dl (3 mmol/l), insuliny
danowej można podzielić na dwie grupy: pierwsza powyżej 3,0 µU/ml (18 pmol/l), peptydu C powyżej
— związana z nadmiernym wydzielaniem insuliny 0,6 ng/ml (0,2 nmol/l) lub proinsuliny powyżej 5,0
przez komórki b, druga — związana z niedoborem pmol/l. W przypadkach wątpliwych obecność stęże-
hormonów kontrregulacyjnych, które syntetyzowane nia b-hydroksymaślanu w osoczu poniżej 2,7 mmol/l
są w chwili wystąpienia hipoglikemii. oraz zwiększenie glikemii w osoczu powyżej 25 mg/dl
(1,4 mmol/l) po dożylnym podaniu glukagonu wskazuje
Insulinoma na hipoglikemię warunkowaną insuliną. Za stosowa-

Insulinoma to najczęściej rozpoznawany, neuroendo- niem wartości granicznej stężenia insuliny 3 µU/ml
krynny, hormonalnie czynny guz trzustki. Niezwykle przemawiają wyniki badania, w którym wykazano,
rzadko lokalizuje się poza trzustką (np. w ścianie że w przypadku zastosowania wartości większej po-
dwunastnicy). Wywodzi się z komórek b wysp trzust- minięto by 9% pacjentów z guzem insulinowym [29].
kowych. Najczęściej jest to guz pojedynczy, niewielkich Oznacza to w praktyce, że prawidłowe, referencyjne
rozmiarów (< 2 cm średnicy). U około 10% chorych wartości stężenia insuliny występujące w trakcie hi-
występuje w postaci mnogiej — na ogół jako składowa poglikemii wskazują na insulinoma (norma stężenia
zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydziel- insuliny 2,6–24,9 µU/ml). Takie rekomendacje są zgod-
niczej (MEN 1, multipleendocrine neoplasia type 1) [28]. ne z analizą fizjologicznej reakcji organizmu w chwili
U ponad 90% chorych ma charakter łagodny. Komórki hipoglikemii. Prawidłowo przy znacznym spadku
guza wydzielają autonomicznie w nadmiarze insulinę stężenia glukozy we krwi zmniejsza się wydzielanie
i peptyd C, bez ujemnego sprzężenia zwrotnego ze insuliny przez komórki b poniżej wartości uznanych za
stężeniem glukozy. Zdecydowanie rzadziej do krwio- referencyjne (stężenie insuliny jest wtedy bardzo małe
biegu zostaje wydzielona proinsulina. Skutkiem jest albo niewykrywalne). Aby móc rozpoznać insulinoma,
hiperinsulinizm i związana z tym nawracająca hipogli- należy wykluczyć wpływ pochodnych sulfonylomocz-
kemia. Objawy hipoglikemii najczęściej pojawiają na nika, jatrogenną hipoglikemię po iniekcji insuliny oraz
czczo lub po wysiłku fizycznym. Mogą jednak wystąpić ocenić przeciwciała przeciw insulinie (prawidłowo nie
także w krótkim czasie po spożyciu pokarmu lub wiele powinny być obecne). Do tego celu służy równoczesne
godzin po posiłku. oznaczenie stężenia insuliny i peptydu C. W sytuacji
Rozpoznanie insulinoma ułatwia wystąpienie jatrogennego podawania insuliny w celu umyślnego
klasycznej triady Whipple’a: objawy kliniczne hipo- wywołania hipoglikemii obserwuje się wysokie stężenie
glikemii występują w trakcie głodzenia, towarzyszy insuliny przy niskim stężeniu peptydu C. Różnicowanie
im potwierdzenie biochemiczne hipoglikemii, objawy jatrogennego podania sulfonylomocznika wymaga
ustępują po spożyciu węglowodanów prostych. U osób oznaczenia metabolitu leku we krwi lub w moczu.
dorosłych metodą referencyjną diagnostyki insulino- Diagnostykę obrazową insulinoma rozpoczyna się od
ma jest 72-godzinny test głodowy przeprowadzony ultrasonografii przezbrzusznej, której czułość niestety
w warunkach szpitalnych, w czasie którego chory może jest niska dla guzów małych (USG wykrywa około
przyjmować doustnie jedynie wodę. W trakcie testu 30% zmian pierwotnych). Znacznie większą czułością
wykonuje się seryjnie pomiary stężenia glukozy we charakteryzują się ultrasonografia endoskopowa (EUS,
krwi. Gdy u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, endoscopic ultrasonography) (94–100%) lub śródoperacyj-
należy pobrać krew w celu oznaczenia stężenia insu- na [30, 31]. Diagnostyka obrazowa obejmuje również
liny, peptydu C i proinsuliny. Klasycznie insulinoma tomografię komputerową (CT, computed tomography)

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

Tabela III. Diagnostyka obrazowa insulinoma przy użyciu Tabela IV. Leczenie insulinoma metodami zabiegowymi [29]
Metoda zabiegowa
Radioznacznik Laparoskopowe wycięcie guza
Ga-analog somatostatyny
Zabieg operacyjny radykalny z wycięciem guza i ewentualnych
68 przerzutów
68 Ablacja guza pod kontrolą EUS z podaniem etanolu
18 Ablacja guza z zastosowaniem RFA pod kontrolą CT
11 EUS (endoscopic ultrasonography) — ultrasnografia endoskopowa; RFA
(radiofrequency ablation) — radioablacja prądem o częstotliwości fal radiowych;
FDG (w guzach szybko rosnących, o agresywnym przebiegu)
CT (computed tomography) — tomografia komputerowa

z podaniem środka cieniującego, rezonans magnetycz- z potwierdzoną ekspresją receptorów somatostaty-

ny (MRI, magnetic resonance imaging). Tylko część guzów nowych na komórkach guza [29];
typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów dla —— zastosowanie terapii radioizotopowej znakowanymi
somatostatyny (zgodnie z danymi z piśmiennictwa analogami somatostatyny (PRRT, peptide receptor
częstość ekspresji poszczególnych typów SSTR w insuli- radionuclide therapy) — w insulinoma złośliwym [36];
noma waha się od 39–69%). W przypadku negatywnego —— zastosowanie terapii ewerolimusem i sunitynibem
wyniku innych badań obrazowych można zastosować — w insulinoma złośliwym [37, 38].
pozytonową tomografię emisyjną połączoną z tomo-
grafią komputerową (PET/CT, positron emission tomogra- Nesidioblastoza
phy/computed tomography) (Tab. III) [30, 32, 33]. Prowadząc diagnostykę lokalizacyjną w poszukiwaniu

Przy braku dostępności techniki PET znajduje przyczyny hipoglikemii z hiperinsulinizmem, należy
zastosowanie badanie z użyciem znakowanych 99mTc pamiętać, że w około 0,5–7% jest nią nesidioblastoza
analogów somatostatyny (SPECT/CT, single-photon (nesidioblastosis) [39]. Termin „nesidioblastoza” odnosi
emission-computed tomography). Ze względu na bardzo się do rozsianej, wieloogniskowej proliferacji komórek
wysoką, ocenianą na poziomie blisko 100%, ekspresję wyspowych, wywodzących się z nabłonka przewodów
receptorów dla GLP-1 w przypadku łagodnego guza trzustkowych [40]. Przyczyna występowania nesi-
insulinowego, w diagnostyce dużą rolę może odegrać dioblastozy u dorosłych jest nadal niejasna. U części
scyntygrafia z zastosowaniem znakowanych analogów chorych z rozpoznaną nesidioblastozą wcześniej wy-
GLP-1 [34, 35]. konano operację bariatryczną, co sugeruje możliwy
W razie nieuwidocznienia guza należy rozważyć se- odczynowy proces polegający na indukowanej przez
lektywną arteriografię lub selektywną tętniczą stymula- GLP-1 proliferacji wysp trzustkowych. Prawdopodob-
cję glukonianem wapnia (ASVS, arterial stimulation with nie dochodzi do ujawnienia defektu komórek b prowa-
venous sampling). Guz można zlokalizować również dzącego do ich hiperplazji (szczególnie u chorych po
w czasie zabiegu operacyjnego dzięki USG śródope- operacji bariatrycznrj typu Roux-en-Y) [39].
racyjnej lub sondzie radioizotopowej śródoperacyjnej Objawy hipoglikemii w nesidioblastozie mogą wy-
[28, 29]. Metodą leczenia z wyboru w przypadku tego stępować zarówno po dłuższym okresie głodzenia, jak
guza jest leczenie operacyjne [29] (Tab. IV). i w okresie poposiłkowym. Zarówno objawy kliniczne,
Aby przygotować chorych do zabiegu operacyjnego jak i wyniki badań laboratoryjnych mogą być takie
lub uzyskać kontrolę biochemiczną w przypadku nie- same w insulinoma i w nesidioblastozie. Leczenie roz-
operacyjnego guza przerzutowego, zaleca się : poczyna się od terapii diazoksydem lub oktreotydem.
—— spożywanie często, niewielkich posiłków; W przypadku braku efektu wykonuje się częściową,
—— zastosowanie dożylnego wlewu glukozy; a w ostateczności całkowitą pankreatektomię.
—— doustne podanie diazoksydu w dawce 50–300 mg,
maksymalnie do 600 mg/dobę; Wrodzony hiperinsulinizm
—— podanie hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg/dobę Wrodzony hiperinsulinizm (CHI, congenital hyperin-
— przeciwdziała obrzękom, zapobiega hiperkaliemii sulinism of infancy) jest heterogenną grupą zaburzeń
i nasila hiperglikemiczne działanie diazoksydu; sekrecji insuliny przez komórki b trzustki. W 50–80%
—— podanie werapamilu i fenytoiny; przypadków wiąże się z mutacjami w pojedynczych
—— podanie kortykosteroidów — insulinoma oporny genach. U 20–50% pacjentów nie udaje się ustalić muta-
na leczenie hipoglikemii; cji genu odpowiadającego za to schorzenie. Komórki b
—— zastosowanie analogów somatostatyny (oktreo- produkujące w nadmiarze insulinę mogą być rozsiane
tydu i lanreotydu) — w insulinoma złośliwym, w całej trzustce, wówczas rozpoznaje się postać roz-

Hipoglikemia w schorzeniach endokrynologicznych, diabetologicznych i internistycznych Dominika Rokicka i wsp.

sianą. W przypadku ich lokalizacji w jednym miejscu robą Hirata, który charakteryzuje się występowaniem
rozpoznaje się postać ogniskową. Hipoglikemie z jed- przeciwciał przeciw endogennej insulinie u chorych
noczesną hiperinsulinemią pojawiają się zwykle zaraz bez wcześniejszej ekspozycji na insulinę egzogenną.
po urodzeniu, czasami u dzieci starszych. W grupie Wywiad w kierunku innych chorób z autoagresji często
najmłodszej trudności diagnostyczne stwarzają same jest dodatni. Prawie połowa chorych z IAS w chwili
objawy hipoglikemii, które są niecharakterystycz- wystąpienia choroby stosuje leki zawierające w swojej
ne i początkowo mylone z innymi schorzeniami, budowie grupy sulfhydrolowe: tiamazol lub glutation,
np. neurologicznymi, pulmonologicznymi. Leczenie interferon a, kaptopril, diltiazem, izoniazyd, imipenem
rozpoczyna się od stosowania diazoksydu. Przy braku oraz popularny kwas a-liponowy (stosowany w lecze-
pozytywnej reakcji na lek wykonuje się częściową niu polineuropatii cukrzycowej). Dokładny mechanizm
pankreatektomię, a w przypadku stwierdzenia roz- wystąpienia hipoglikemii nie jest do końca wyjaśniony.
lanej formy wrodzonego hiperinsulinizmu do terapii Uważa się, że po spożyciu posiłku, kiedy dochodzi do
włącza się oktreotyd, intensywne leczenie żywieniowe, fizjologicznego wydzielania insuliny przez komórki b,
a dopiero przy braku poprawy wykonuje się pankre- przeciwciała przeciwinsulinowe krążące w surowicy
atektomię całkowitą [41]. łączą się z endogenną insuliną, tworząc kompleksy,
Jedną z przyczyn wrodzonego hiperinsulinizmu hamując jednocześnie jej efekt tkankowy. Występująca
jest zespół hipoglikemia–hiperamonemia, w którym hiperglikemia tłumaczy fakt wyższych wartości hemo-
występuje mutacja w genie enzymu mitochondrialnej globiny glikowanej obserwowanej u chorych z IAS.
dehydrogenazy glutaminowej (GDH, glutamate dehy- Następnie w związku ze spontanicznym procesem
drogenase). Enzym ten jest allosterycznie pobudzany dysocjacji kompleksu insulina–przeciwciało dochodzi
przez leucynę (składnik prawie wszystkich pokarmów do nagłego wzrostu stężenia insuliny w surowicy,
białkowych), ale hamowany przez guanozyno-5’- niewspółmiernego do aktualnego stężenia glukozy

trifosforan (GTP). Fizjologicznie przy wzroście stęże- w surowicy i wystąpienia objawów hipoglikemii. Leki
nia GTP i adenozyno-5’-trifosforanu (ATP) wewnątrz zawierające grupy sulfhydrylowe najpewniej wchodzą
komórki b wynikającym z metabolizmu glukozy nie w interakcję z wiązaniem dwusiarczkowym w mole-
dochodzi do pozyskiwania ATP z aminokwasów. kule insuliny, zwiększając immunogenność cząsteczki
W przypadku mutacji genu dehydrogenazy glutamino- insuliny, co indukuje tworzenie przeciwciał przeciw
wej, enzym staje się niewrażliwy na hamujący wpływ insulinie. Cechą charakterystyczną dla IAS jest obecność
GTP. Dochodzi wówczas do nadmiernej produkcji wysokiego stężenia insuliny we krwi [> 600 pmol/l
ATP w obecności leucyny i glutaminianu i nadmiernej (100 mIU/l)], raczej niespotykanego w innych scho-
sekrecji insuliny przez komórkę b. Cechą charaktery- rzeniach z hipoglikemią hiperinsulinemiczną. U 80%
styczną tego zespołu jest występowanie hipoglikemii chorych IAS ustępuje samoistnie po około 3–6 miesią-
na czczo lub po spożyciu posiłku z dużą zawartością cach od chwili rozpoznania. Pierwszym podstawowym
białka oraz wysokie stężenie amoniaku we krwi. Aby sposobem leczenia IAS jest włączenie odpowiedniej
ostatecznie potwierdzić zespół hipoglikemia–hiper- diety, małych, częstych posiłków z ograniczeniem
amonemia, należy wykonać doustny test tolerancji węglowodanów prostych. Lekiem stosowanym w te-
leucyny, polegający na spożyciu leucyny w ilości 0,15 rapii są glikokortykosteroidy, na przykład prednizon
g/kg mc. po 4-godzinnym okresie głodzenia i oznaczyć w dawce 30–60 mg/dobę. Wszystkie potencjalne leki
stężenie glukozy oraz insuliny w 0., 30., 60., 90. i 120. mogące wpływać na produkcję przeciwciał przeciw
minucie. U pacjentów z tym zespołem rozwinie się insulinie powinny być odstawione. Dodatkową opcją
hipoglikemia indukowaną leucyną. Lekiem z wyboru terapeutyczną jest akarboza, zmniejszająca absorpcję
w terapii zespołu hipoglikemia–hiperamonemia jest węglowodanów w przewodzie pokarmowym, dia-
diazoksyd [42, 43]. zoksyd, oktreotyd oraz częściowa pankreatektomia,
Spośród genetycznie uwarunkowanych zespołów, ograniczająca wydzielanie insuliny lub plazmafareza
w których objawem jest hipoglikemia hiperinsuline- (w celu redukcji miana przeciwciał) [45, 46].
miczna, jest zespół Beckwitha-Wiedemanna. Jest to
rzadki zespół wad wrodzonych, charakteryzujący się Niedoczynność tarczycy
przed- i pourodzeniową makrosomią, makroglosią, Hipoglikemia jest częstym objawem wielu schorzeń
nieprawidłowościami w budowie małżowin usznych, endokrynologicznych, w których produkcja hormonów
wadami powłok brzucha oraz zwiększoną predyspo- działających przeciwstawnie do insuliny jest częściowo
zycją do nowotworów embrionalnych [44]. lub całkowicie upośledzona.
Hipoglikemia hiperinsulinemiczna może wiązać Najczęstszym schorzeniem w populacji chorych
się także z zespołem autoimmunologicznym (IAS, zgłaszających się do poradni endokrynologicznych jest
insulin autoimmune syndrome), zwanym inaczej cho- niedoczynność tarczycy. W przebiegu niedoczynności

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

tarczycy dochodzi do różnych biochemicznych zmian syndrome), schorzeń genetycznie uwarunkowanych

w organizmie oraz zmian w obrębie układu nerwo- lub może mieć podłoże wtórne (do schorzeń przysadki,
wego, które mogą przyczyniać się do wystąpienia podwzgórza, przewlekłej kortykoterapii). Dolegliwości
hipoglikemii. Niedoczynność tarczycy jest powiązana pojawiające się u chorych z niedoczynnością kory
z niskim stężeniem hormonu wzrostu (GH) i niską nadnerczy zależą w dużej mierze od jej przyczyny,
odpowiedzią kortyzolu na hipoglikemię indukowaną wieku chorego, schorzeń towarzyszących. Nie zawsze
insuliną. W niedoczynności tarczycy dochodzi do są one tak samo nasilone, nawet w tej samej jednostce
zmniejszenia glukoneogenezy oraz upośledzenia gli- chorobowej. Hipoglikemia jest jednym z objawów
kogenolizy w mięśniach szkieletowych, co prowadzi niedoczynności kory nadnerczy, ale tak jak pozostałe
do opóźnionego zwiększenia stężenia glukozy w chwili objawy może występować częściej lub rzadziej, może
wystąpienia hipoglikemii. Dodatkowo, inne efekty mieć większe lub mniejsze nasilenie. Hipoglikemia
metaboliczne związane z niedoborem hormonów w niedoczynności kory nadnerczy wynika z niedoboru
tarczycy, takie jak zaburzone wydzielanie glukagonu, kortyzolu, jednego z hormonów kontrregulacyjnych,
zaburzony efekt jego działania na hepatocyty oraz wol- który stymulując przede wszystkim glukoneogenezę,
niejszy klirens insuliny, predysponują do hipoglikemii. dostarczając do tego procesu substratów aminokwaso-
W niedoczynności tarczycy występująca zwolniona wych z rozpadu białek, wolnych kwasów tłuszczowych
perystaltyka jelit, wolniejsze opróżnianie żołądka oraz z lipolizy oraz zmniejszając wykorzystanie glukozy
zwolniony przepływ żylny w obrębie układu wrotnego przez wiele komórek, przywraca i utrzymuje prawi-
doprowadzają do zmniejszonego wchłaniania glukozy dłowe stężenie glukozy w surowicy [48].
w przewodzie pokarmowym. Fizjologicznie stres związany z hipoglikemią indu-
Znajomość procesów zachodzących w niedoczyn- kuje sekrecję kortykotropiny (ACTH) i GH, a to z kolei
ności tarczycy ma implikacje kliniczne szczególnie prowadzi do produkcji kortyzolu. Postuluje się, że

u chorych leczonych z powodu cukrzycy. Osoby mechanizmy kontrregulacyjne obejmują także uwal-
z cukrzycą, u których mimo stosowania stałych dawek nianie CRH i wazopresyny z podwzgórza [49], a także
leków, spożywania tych samych posiłków oraz tej stymulację adrenergiczną. Niedawno dowiedziono
samej aktywności fizycznej pojawia się hipoglikemia, klinicznej użyteczności peptydu uwalniającego hormon
powinny być diagnozowane w kierunku niedoczyn- wzrostu 2 (GHRP-2, growth hormone-releasing peptide 2)
ności tarczycy. Objawy hipoglikemii mogą u nich być jako peptydu stymulującego nie tylko GH, ale także
niespecyficzne, a w związku z osłabieniem mechani- wydzielanie ACTH. Mechanizm, w którym GHRP-2
zmów kontrregulacyjnych powrót do normoglikemii indukuje wydzielanie ACTH, jest słabo zdefiniowany.
może być wolniejszy. Wszystko to wskazuje, że odpowiedź kontrregulacyjna
W związku z dużym wpływem niedoboru hormo- podczas hipoglikemii jest procesem bardzo złożonym,
nów tarczycy na gospodarkę węglowodanową leczenie przy czym nie wszystkie jego elementy zostały w pełni
chorych z cukrzycą i niedoczynnością tarczycy powin- poznane [49].
no być przemyślane i dostosowane do potrzeb organi- Diagnostyka niedoczynności kory nadnerczy obej-
zmu. Dawki leków hipoglikemizujących, szczególnie muje ocenę stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy [50,
pochodnych sulfonylomocznika i insuliny, powinny 51]. Leczenie przyczynowe hipoglikemii występującej
być odpowiednio mniejsze, a dawkowanie modyfi- w związku z niedoczynnością kory nadnerczy obejmuje
kowane w zależności od wyrównywania hormonów podaż hydrokortyzonu. W przypadku rozwiniętego
tarczycy [przy zmniejszaniu się stężenia tyreotropiny przełomu nadnerczowego, ciężkich dolegliwości,
(TSH) większe dawki leków hipoglikemizujących]. Taka w tym przedłużającej się hipoglikemii nasilającej
regulacja dawek leków powinna również być brana pod zaburzenia świadomości, leczenie rozpoczyna się od
uwagę w przypadku leczenia choroby Gravesa-Base- dożylnej iniekcji 100 mg hydrokortyzonu. Od począt-
dowa. Po włączeniu tyreostatyków, gdy odpowiedź ku przetacza się dożylnie duże ilości płynów, głównie
organizmu na leczenie jest szybka, dawki leków hipo- 0,9-procentowy roztwór NaCl oraz 10-procentowy
glikemizujących powinny być szybko obniżane [47]. roztwór glukozy [51].

Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność przysadki i/lub podwzgórza

Kolejnym zaburzeniem endokrynologicznym, w któ- Niedoczynność przysadki i/lub podwzgórza jest sto-
rym pojawia się hipoglikemia, jest niedoczynność kory sunkowo rzadką przyczyną hipoglikemii, jakkolwiek
nadnerczy. Może to być izolowana pierwotna niedo- wszelkie schorzenia prowadzące do uszkodzenia za-
czynność kory nadnerczy — choroba Addisona, składo- równo podwzgórza oraz przysadki mogą prowadzić
wa autoimmunologicznych zespołów niedoczynności do wystąpienia hipoglikemii, nawet ciężkiej [12, 52].
wielogruczołowej (APS, autoimmune polyendocrine Ostra niewydolność przysadki w przebiegu zespołu

Hipoglikemia w schorzeniach endokrynologicznych, diabetologicznych i internistycznych Dominika Rokicka i wsp.

Sheehana może manifestować się właśnie ciężką hi- Hipoglikemia w chorobach układu pokarmowego
poglikemią. W wyniku zaburzenia funkcjonowania i nerek
osi podwzgórze–przysadka może dochodzić do izo- U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek niezależnie
lowanego niedoboru jednego hormonu lub niedobo- od współistnienia cukrzycy ryzyko wystąpienia hi-
rów wielohormonalnych. Aby doszło do wystąpienia poglikemii jest większe niż u chorych z prawidłową
hipoglikemii, niedobór musi dotyczyć tych hormonów, funkcją nerek. Przyczyną jest upośledzona nerkowa
które mają wpływ na gospodarkę węglowodanową. glukoneogeneza, która w warunkach fizjologicznych
Są to somatoliberyna (GHRH, growth hormone realasing może stanowić u człowieka około 30% całkowitej
hormone) lub hormon wzrostu, kortykoliberyna (CRH) glukoneogenezy [56]. Dodatkowo obserwuje się
lub kortykotropina (ACTH), wazopresyna będąca dru- zmniejszenie klirensu insuliny o 30–40% i związaną
gim po kortykoliberynie podwzgórzowym czynnikiem z tym retencję tego hormonu. U chorych z terminalną
uwalniającym ACTH z przysadki, tyreoliberyna (TRH) niewydolnością nerek klirens nerkowy insuliny jest
lub tyreotropina (TSH). Zaburzenia w funkcjonowaniu jeszcze bardziej upośledzony. U pacjentów z przewle-
osi kortykotropowej i tyreotropowej skutkują niedobo- kłą niewydolnością nerek często występuje również
rami tyroksyny i kortyzolu. Efekty metaboliczne zwią- anorektyczne niedożywienie, prowadzące do obniże-
zane z zaburzeniem gospodarki węglowodanowej będą nia zasobów glikogenu, który fizjologicznie magazy-
zatem takie same jak przy pierwotnej niedoczynności nowany jest przede wszystkim w mięśniach [57, 58].
tarczycy i nadnerczy. Brak ACTH, a tym samym brak Hipoglikemię często obserwuje się u chorych z ostrą
kortyzolu, zwiększa wrażliwość na insulinę i zmniejsza niewydolnością nerek hospitalizowanych na oddzia-
wątrobową produkcję glukozy, odpowiadającą za stałą łach intensywnej opieki medycznej, znajdujących się
dostawę glukozy dla komórek w okresie międzypo- w stanie krytycznym [58].
siłkowym i w nocy [53]. Opisano również przypadki Hipoglikemia może występować też u chorych

ciężkiej hipoglikemii u dorosłych nawet przy izolowa- z upośledzoną funkcją wątroby — przykład hipoglike-
nym niedoborze GH [26, 52]. Okazuje się, że brak GH mii z niskim stężeniem insuliny. W wątrobie zachodzi
obok zaburzonej glukoneogenezy wątrobowej skutkuje około 70–90% glukoneogenezy (wątrobowa produkcja
podwyższonym stężeniem insuliny na czczo [53]. glukozy) [2, 56]. Glukoza jest magazynowana w postaci
glikogenu w procesie glikogenogenezy, a pozyskiwana
Hipoglikemia w chorobach z rozpadu glikogenu w procesie glikogenolizy. Wą-
nowotworowych trobowy zapas glikogenu wystarcza na zaspokojenie
podstawowych potrzeb organizmu przez około 10–18
Niektóre typy komórek nowotworowych produkują godzin [2]. Wszelkie ciężkie schorzenia (np. sepsa),
insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2, insulin-like leki, toksyny, które uszkadzają komórki wątrobowe,
growth factor 2). Należy on do hormonów o strukturze mogą być przyczyną niskiej wartości glikemii zwią-
homologicznej zbliżonej do proinsuliny. Zwiększenie zanej z zaburzoną glukoneogenezą i glikogenolizą
stężenia wolnego IGF-2 powoduje hipoglikemię po- wątrobową. U osób starszych, zwłaszcza z niską masą
przez aktywację receptorów dla IGF-1 lub receptorów ciała, u chorych z jadłowstrętem psychicznym i towa-
insulinowych. Chociaż IGF-2 ma małe powinowactwo rzyszącą niewydolnością wątroby ryzyko wystąpienia
do receptorów insulinowych (co najmniej 100-krotnie hipoglikemii jest jeszcze większe [59].
mniejsze niż insulina), to przy dużym stężeniu może W chorobach układu pokarmowego będących przy-
aktywować dostateczną ich liczbę, aby spowodować czyną zaburzeń wchłaniania również mogą pojawiać
biologiczne działanie podobne do działania insuliny się spadki stężenia glukozy we krwi. Jedną z nich jest
[54]. Dodatkowo cytokiny produkowane przez komórki celiakia. W jelitach w odpowiedzi na gluten dochodzi
guza: interleukiny 6 i 1 (IL-6, IL-1) i czynnik martwicy do uaktywnienia procesów komórkowych biorących
nowotworu (TNF, tumour necrosis factor) mogą powo- udział w reakcji zapalnej i prowadzących do zaniku
dować hipoglikemię i wpływać na utratę masy ciała. kosmków. Choroba często przebiega bezobjawowo
Badania wykazały że IL-1 może być odpowiedzialna lub skąpoobjawowo, dlatego rozpoznanie w wielu
za podniesienie stężenia insuliny [55]. U chorych z za- przypadkach sprecyzowane jest wiele lat po jej rozpo-
awansowanym procesem nowotworowym dodatkową częciu. W klasycznej postaci celiakii dominują objawy
przyczyną hipoglikemii może być wyniszczenie nowo- ze strony przewodu pokarmowego. Często dominują
tworowe i mniejsze zasoby glikogenu. Udowodniono jednak objawy pozajelitowe: opryszczkowe zapalenie
też, że komórki guza mogą wykazywać zmieniony skóry, niedokrwistość, objawy ze strony układu nerwo-
metabolizm glukozy. Wydaje się, że nawet przy ogra- wego — depresja, padaczka, migrena, polineuropatia
niczonym dostępie do tlenu mają zdolność do zwięk- obwodowa, osłabienie mięśniowe, a także niedokrwi-
szonego wychwytu glukozy [55]. stość, tężyczka, czy zaburzenie dojrzewania płciowego

Endokrynologia Polska 2019; 70 (3)

u dzieci. Leczenie przyczynowe celiakii obejmuje sto- leczeniu objawowym, stosowaniu odpowiedniej diety,
sowanie diety bezglutenowej [60]. unikaniu nadmiernego wysiłku fizycznego. Dieta po-
Wśród innych chorób, w których zaburzenia wchła- winna uwzględniać częste spożywanie małych porcji
niania mogą prowadzić do hipoglikemii, można wy- posiłków, niejednokrotnie także w nocy. Stosuje się
mienić gastroparezę (zaburzenie opróżniania żołądka niegotowaną skrobię kukurydzianą jako źródło powoli
będące powikłaniem cukrzycy), ostre choroby układu uwalnianej glukozy, znacznie ogranicza się spożycie
pokarmowego (np. zatrucie pokarmowe), zabiegi fruktozy i galaktozy, ponieważ stymulują one syntezę
operacyjne, w tym zabiegi bariatryczne (najczęściej glikogenu w wątrobie oraz glikolizę prowadzącą do
typu Roux-en-Y), które szczególnie predysponują do wzrostu stężenia mleczanów we krwi.
wystąpienia hipoglikemii [39]. Szybkie, gwałtowne W ciężkiej niewydolności wątroby możliwa jest
opróżnianie żołądka po częściowej gastrektomii lub transplantacja tego narządu. Enzymatyczna terapia
ominięcie przez pokarm żołądka wywołuje nadmierne zastępcza dostępna jest jedynie w przypadku glikoge-
pobudzenie nerwu błędnego i nadprodukcję żołądko- nozy typu II [62].
wo-jelitowych hormonów pobudzających komórki b do
wydzielania insuliny, co prowadzi do hiperinsulinizmu Podsumowanie
i następowej hipoglikemii [61]. Dodatkowo spadki
stężenia glukozy w osoczu obserwuje się u chorych Hipoglikemia jest problemem interdyscyplinarnym.
z psychogennymi zaburzeniami odżywiania, takimi Ustalenie przyczyny jest często trudne i wymaga wy-
jak bulimia czy anoreksja. konania wielu badań biochemicznych i obrazowych.
Podstawą prawidłowego rozpoznania jest przede
Rzadkie genetycznie uwarunkowane przyczyny wszystkim wykluczenie wpływu leków hipoglikemi-
hipoglikemii zujących, a u osób niestosujących tych leków — wyko-

Do schorzeń, w których jednym z podstawowych nanie przedłużonego do 240. minuty doustnego testu
objawów jest hipoglikemia, należą choroby spichrze- obciążenia 75 gramami glukozy w celu rozpoznania
niowe glikogenu (glikogenozy) (GSD, glycogen storage hipoglikemii reaktywnej. Spośród badań dodatkowych
diseases). Te uwarunkowane genetycznie schorzenia należy wykonać badania biochemiczne: aminotransfe-
wiążą się z mutacjami w genach różnych enzymów, raza asparaginowa (AST), aminotransferaza alaninowa
bezpośrednio lub pośrednio regulujących proces syn- (ALT), kreatynina (wykluczenie niewydolności nerek
tezy i degradacji glikogenu. W większości przypadków lub wątroby) oraz badania oceniające wydolność gru-
w związku z nadmiernym gromadzeniem glikogenu czołów wydzielania wewnętrznego: przysadki, tarczycy
w wątrobie i/lub mięśniach dochodzi do uszkodzenia i nadnerczy. Kolejnym etapem jest ustalenie w trakcie
tych narządów, niewydolności wątroby, nietolerancji 72-godzinnej próby głodowej, czy hipoglikemii towa-
wysiłku, miopatii, niekiedy także kardiomiopatii, rzyszy wysokie stężenie insuliny, petydu C lub proin-
zaburzeń w ośrodkowym układzie nerwowym, po- suliny. Stwierdzenie hipoglikemii hiperinsulinemicznej
stępującej demencji. Brak możliwości uwolnienia jest podstawą do poszerzenia diagnostyki o badania
glukozy z zapasów glikogenu skutkuje hipoglikemią, obrazowe. Trafne rozpoznanie gwarantuje podjęcie od-
wzrostem stężenia mleczanu i triglicerydów we krwi. powiednich działań terapeutycznych mających na celu
Leczenie glikogenoz opiera się przede wszystkim na usunięcie schorzenia będącego przyczyną hipoglikemii.