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Cryptococcus neoformans
JOHN R. PERFECT
C ryptococcus neoformans es un hongo heterobasidiomiceto encapsu-
lado, que ha pasado de ser un patógeno infrecuente para el ser humano,
con unos 300 casos de criptococosis descritos en la bibliografía previa a
1955, a ser un patógeno oportunista habitual de distribución universal,
debido al espectacular incremento de las poblaciones humanas inmu-
nodeficientes en las dos últimas décadas. La criptococosis abarca todo
el espectro de poblaciones de pacientes, desde el huésped en apariencia
inmunocompetente sin una enfermedad de base, hasta aquéllos con
una inmunodeficiencia grave debida a una infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), por un transplante de órgano o por
una neoplasia maligna1. Además, su presentación clínica puede ser
muy variada, desde una colonización asintomática de las vías respira-
torias hasta una diseminación de la infección a cualquier parte del
organismo. C. neoformans penetra en el huésped sobre todo por vía
pulmonar, pero presenta una especial predilección por invadir el sistema
nervioso central (SNC) de los huéspedes susceptibles. Las infecciones
pulmonares son frecuentes y pueden mostrar manifestaciones clínicas y
aspectos múltiples que abordar. Por otro lado, la meningoencefalitis
criptocócica representa la principal infección potencialmente mortal
de este patógeno micótico y ha recibido la máxima atención clínica.
Historia
La primera identificación de Cryptococcus a partir de una fuente
ambiental la realizó Sanfelice en Italia en 1894, en el zumo de meloco-
tón2. En un plazo de un año, y de manera independiente, Busse y
Buschke3 describieron el primer caso de criptococosis humana en
una mujer joven que desarrolló una úlcera crónica cutánea sobre la
tibia, identificando levaduras en el tejido y más tarde en la autopsia.
También se encontró que esta levadura se había diseminado a nume-
rosos órganos de su cuerpo. En 1914, Versé describió un caso de
meningitis criptocócica en un ser humano, y en 1916 Stoddard y
Cutler describieron en detalle la anatomía patológica del SNC en esta
infección. Su artículo recogía que las formas de levadura se rodeaban
de un halo más claro en el tejido4,5. Este signo fue la primera descrip-
ción de la estructura característica de esta levadura: la cápsula de
polisacáridos. Durante los primeros años de la criptococosis clínica,
este micoorganismo recibió numerosos nombres, como Saccharomyces
neoformans, Cryptococcus hominis y Torula histolytica. En 1935,
Benham intentó clasificar estas levaduras, mal definidas, en función
de su morfología, su fermentación y sus estudios serológicos6. Esta
autora denominó a la levadura C. hominis, y a su enfermedad, cripto-
cocosis. El nombre se cambió después por el de C. neoformans según la
prioridad temporal, ya que Sanfelice había usado el nombre de la
especie neoformans por primera vez. Sin embargo, a pesar de la pro-
puesta de Benham, se necesitaron otros 25 años antes de que el término
criptococosis pasara a ser la nomenclatura principal para esta infec-
ción, en lugar de torulosis. En 1976, Kwon-Chung descubrió y caracte-
rizó la fase sexual de Cryptococcus y los teleomorfos se denominaron
Filobasidiella neoformans y Filobasidiella bacillospora7. En el año 2002
se propuso la existencia de dos variedades (Cryptococcus neoformans
variedad neoformans [serotipo D] y Cryptococcus neoformans variedad
grubii [serotipo A] y otras especies, Cryptococcus gattii [serotipos B
y C])8. En el año 2005 se logró la secuencia genómica de C. neoformans, y
desde entonces se han secuenciado otras cepas con fines comparativos,
ya que introducimos la edad genómica para los patógenos micóticos9.
Micologı́a
CICLO VITAL Y GENÉTICA
El ciclo vital de C. neoformans presenta dos formas diferentes: asexual
y sexual. La etapa asexual existe en forma de células de levadura
 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
encapsuladas que se reproducen por gemación única de base estrecha.
La levadura unicelular haploide (en ocasiones diploide) es la principal
forma que se aísla de las fuentes ambientales y de las infecciones
humanas. Las formas asexuales representan las estructuras principales
observadas en los tejidos y aisladas de los cultivos durante el curso
clínico de la enfermedad. Sin embargo, este hongo tiene un ciclo de
vida más complejo, con un sistema de apareamiento bipolar que se
puede observar in vitro en determinadas condiciones e incluso en
plantas10. Por ejemplo, las levaduras existen en uno de los dos tipos
de apareamiento, «alfa» o «a». Cuando dos cepas de tipos opuestos de
apareamiento se sitúan próximas en medios específicos pobres en
nutrientes, como el agar V-8, las células experimentan conjugación y
producen filamentos con verdaderas conexiones de tipo fíbula. En los
extremos de estos filamentos se forman basidios, y en su interior tiene
lugar la meiosis y se producen cadenas de basidiosporas. Se ha suge-
rido que las basidiosporas de 1-2 mm, debido a su tamaño y su forma,
son los propágulos infecciosos. Se depositan en el pulmón, donde las
esporas se convierten con rapidez en la forma de levadura. Sin
embargo, hoy en día la etapa sexual sigue siendo una observación de
laboratorio, y aún se deben identificar estas estructuras sexuales, como
las basidiosporas, en la naturaleza, pero parece que en esta última se
produce recombinación. Los estudios recientes han supuesto un pro-
greso significativo en el conocimiento de las redes de transducción
molecular que controlan el ciclo sexual, y en algunos casos los genes de
estas rutas de apareamiento se han relacionado tanto con la morfogé-
nesis como con la virulencia de la levadura11.
En la década de 1980 se realizó una observación epidemiológica
interesante, confirmada por otros autores, según la cual más del
95% de las cepas ambientales y clínicas de C. neoformans parecía
contener solamente el locus de apareamiento alfa12. La razón de esta
predisposición genética permanece sin aclarar, pero dos factores pue-
den ser importantes. En primer lugar, se ha descubierto que, bajo
determinadas condiciones ambientales, C. neoformans sufre fructifi-
cación haploide13, un proceso que sucede cuando las cepas de las
levaduras haploides, en condiciones específicas, producen hifas y
basidiosporas sin apareamiento e intercambian la información gené-
tica a través de la meiosis. Es posible que esta fructificación con es-
porulación permita una diseminación más amplia del hongo en el
ambiente y, por tanto, una mayor exposición que provoque la enfer-
medad clínica. En segundo lugar, se ha demostrado actualmente que la
reproducción sexual puede producirse entre compañeros con el
mismo tipo de apareamiento14, lo que permite la recombinación y
una mejor adaptación de la progenie. Las cepas con apareamiento alfa
son mucho más propensas a producir estructuras de fructificación
haploide o de llevar a cabo apareamientos del mismo sexo. Una expli-
cación alternativa a la predisposición por el locus de apareamiento alfa
es que este locus, de unas 100 kilobases, o sus áreas genómicas adya-
centes, contengan genes de virulencia que mejoren la adaptación
ambiental (o al huésped) de las cepas. Los estudios iniciales con cepas
congénicas de C. neoformans variedad neoformans, que diferían sobre
todo en el locus del tipo de apareamiento, sugirieron que las cepas de
apareamiento alfa eran más virulentas en ratones15. Por otro lado, se
han identificado los loci de los tipos de apareamiento alfa y «a» en
C. neoformans variedad grubii, y en experimentos recientes con dos
cepas congénicas de esta variedad, que sólo diferían en el locus de
apareamiento, parecieron tener una virulencia idéntica16. Todavía se
desconoce el grado de contribución de los loci de apareamiento a la
virulencia de estas levaduras, y la predisposición por el tipo de apa-
reamiento alfa aún no se ha explicado con precisión. No obstante, está
claro que, como se ha comprobado en el brote de C. gattii en la isla de
Vancouver (Columbia Británica), la recombinación en la naturaleza
3281
3282 PARTE III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
entre cepas puede ser una parte importante de la evolución de la
adaptación filogenética de las cepas17.
TAXONOMÍA
El género Cryptococcus abarca 19 especies, caracterizadas en términos
generales como una variedad de levaduras encapsuladas. Sigue
habiendo casos esporádicos de infecciones en los seres humanos con
varias de estas especies no neoformans, como Cryptococcus albidus y
Cryptococcus laurentii18,19. Sin embargo, estos informes clínicos son
infrecuentes, y dicha infección se documenta de forma ocasional e
incompleta. Por lo tanto, cualquier infección en los seres humanos
por una especie de criptococo diferente de C. neoformans o C. gattii
necesita una histopatología y una prueba de la infección mediante
cultivo rigurosas.
Durante varias décadas, las cepas de C. neoformans se han agrupado
en dos variedades que incluyen cinco serotipos, en función de su
estructura capsular. C. neoformans variedad neoformans y C. neofor-
mans variedad grubii incluían cepas de los serotipos A, D, y AD,
mientras que C. neoformans variedad gattii contiene las cepas de los
serotipos B y C. La clasificación de los serotipos (A a D) describe las
diferencias antigénicas de la estructura capsular de polisacáridos.
Estas diferencias pueden detectarse mediante anticuerpos de suero
de conejo20 o mediante anticuerpos monoclonales específicos21,22.
La clasificación taxonómica estable de estas variedades y serotipos se
ha actualizado mediante los nuevos análisis genómicos, y se han pro-
puesto varios cambios. Con el uso de métodos específicos de tipifica-
ción de ADN y de otros factores fisiológicos, se ha propuesto que las
cepas del serotipo A se clasifiquen en una variedad diferente, C. neo-
formans variedad grubii23. Las cepas del serotipo D deben continuar en
la variedad neoformans. No se ha propuesto una clasificación de varie-
dades de las cepas con el serotipo AD. También se ha aclarado que
muchas de las cepas del serotipo AD representan cepas diploides
estables, que quizá sea el producto de cruces genéticos incompletos
entre las variedades neoformans y grubii. Sin embargo, el mapeo gené-
tico de las cepas A y D sugiere una divergencia biológica entre estas
variedades, sucedida hace más de 18 millones de años24. Por ello,
existen propuestas para abolir el sistema de variedades y reemplazarlo
por tres especies diferentes que contengan un agrupamiento de varios
genotipos en cada una. Recientemente ha aparecido un argumento de
peso para cambiar a C. neoformans variedad gattii (serotipos B y C) a
una especie distinta denominada Cryptococcus gattii y en este capítulo
seguiremos esta convención. Debido a los rápidos avances en el cono-
cimiento de la diversidad genética de estos hongos en la era del
genoma, las relaciones taxonómicas y la nomenclatura continuarán
sufriendo algunos cambios. Sin embargo, en la actualidad, la clasifica-
ción de los serotipos convencionales usada durante medio siglo y la
división en dos variedades, neoformans y gattii, continúa siendo una
nomenclatura médica útil para describir las diferencias clínicas de las
cepas en cuanto a epidemiología, patogenia y características clínicas.
En este capítulo, el termino «variedad grubii» se añadirá a la denomi-
nación de serotipo A porque muchas cepas continúan identificándose
mediante el serotipo, no por el genotipo.
El anamorfo (levadura o etapa asexual) centra la discusión clínica de
esta levadura encapsulada. Por otro lado, el teleomorfo y sus estructu-
ras y secuencias genómicas más complejas sitúan a este hongo en la
familia de los basidiomicetos, y el género de su fase sexual se denomina
Filobasidiella. De este modo, el teleomorfo de las cepas de los serotipos
A y D se llama Filobasidiella neoformans y el teleomorfo de las cepas de
los serotipos B y C se designa Filobasidiella bacillospora.
Los estudios clínicos y epidemiológicos han usado por lo general un
medio de cultivo coloreado, descrito más adelante, para distinguir las
cepas de los serotipos A, D y AD de aquéllas de los serotipos B y C. Al
referirse a los resultados de dichos estudios, debería entenderse que el
término variedad neoformans incluye lo que algunos expertos deno-
minan variedad grubii.
IDENTIFICACIÓN
Las colonias de C. neoformans aparecen dentro de las 48-72 horas tras
la siembra de la muestra en la mayoría de los medios de agar utilizados
en los laboratorios convencionales. Algunos medios selectivos que
contienen cicloheximida inhiben el crecimiento de esta levadura y no
deben ser utilizados. Cryptococcus se aísla muy bien en los hemoculti-
vos mediante el sistema de lisis-centrifugación, pero ya no es necesario
porque los métodos de hemocultivo automatizados han mejorado, y la
criptococemia suele detectarse en los pacientes con inmunodepresión
grave25. En algunas poblaciones del mundo con tasas de infección por
el VIH altas, la criptococemia se ha convertido en un hallazgo habitual
durante el estudio del origen de la fiebre con hemocultivos. Sin
embargo, casi nunca produce síntomas de hipotensión o shock.
En las placas de agar, las levaduras crecen como una colonia opaca
de color blanquecino a cremoso, con varios milímetros de diámetro.
Las colonias suelen adoptar de forma típica un aspecto mucoide con la
incubación prolongada, lo que refleja la formación de la cápsula de
polisacáridos. En ocasiones, las colonias desarrollan sectores de pig-
mentación diferente o exhiben cambios morfológicos (p. ej., lisas o
rugosas). Se ha demostrado que C. neoformans posee la capacidad de
producir un fenotipo morfológico cambiante, lo que explica la variedad
de formas en las colonias de algunas cepas26,27. La temperatura
ambiental óptima para el crecimiento de la mayoría de las cepas de
C. neoformans es de 30-35  C, con una cifra máxima tolerada para la
mayoría de las cepas de 40  C. Las cepas del serotipo A tienden a tolerar
temperaturas más altas que las de los serotipos D y B/C28. Las cepas
de C. neoformans y C. gattii suelen crecer bien a 37  C, con tiempos de
generación de 3-6 horas, lo que constituye un fenotipo fundamental
de virulencia que lo distingue de otras especies de criptococos que
generalmente son intolerantes a las temperaturas corporales de los
mamíferos y rara vez son patógenos humanos.
En el laboratorio clínico, C. neoformans se puede diferenciar con
facilidad de otras levaduras en función de su morfología y de sus
pruebas bioquímicas. La identificación específica puede confirmarse
mediante una batería de pruebas bioquímicas disponibles en equipos
comerciales29,30. Sin embargo, existen tres pruebas directas que predi-
cen si una levadura puede ser C. neoformans. En primer lugar, la
introducción de la levadura en una preparación de tinta china puede
mostrar las levaduras encapsuladas. La cápsula suele verse mejor en las
muestras clínicas directas y puede no observarse en las preparaciones
en fresco hechas a partir de cultivos in vitro. Estos hallazgos se deben a
que la producción de la cápsula está inducida por factores ambientales,
como una elevada concentración de dióxido de carbono o trastornos
ferropénicos. El ambiente del huésped es ideal para la producción de
la cápsula.
En segundo lugar, la prueba rápida de la ureasa es positiva en la
mayoría de las especies de Cryptococcus. Las especies de Cryptococcus,
a diferencia de las de Candida, poseen ureasa, una enzima que hidro-
liza la urea a amoniaco e incrementa el pH ambiental. La positividad
de esta prueba se puede detectar en minutos31. Varias levaduras no
patógenas producen ureasa de manera abundante y las especies de
Trichosporon pueden ser débilmente ureasa-positivas.
En tercer lugar, C. neoformans es una de las pocas especies de
levaduras que posee una destacada actividad lacasa32, una enzima
que permite la conversión de los compuestos difenólicos a melanina.
La detección de esta característica biológica singular es posible con
medios que contengan, por ejemplo, semillas de Guizotia abyssinica
(alpiste), ácido cafeico o dopamina. Las colonias de levaduras que viran
de marrón a negro en estos agares especiales se identifican como
melanina-positivas. En una muestra clínica, una colonia de levaduras
con estas características podría ser C. neoformans. Otras especies de
criptococos también producen lacasa. No obstante, estos análisis en
agares selectivos son de especial utilidad al intentar identificar las
colonias pigmentadas de criptococos a partir de muestras ambientales
contaminadas por otros hongos y bacterias.
C. neoformans posee varias características histopatológicas signifi-
cativas. En la mayoría de los casos exhibe una cápsula destacada en el
tejido. El aspecto microscópico de la mayoría de las cepas clínicas es
el de células de levaduras encapsuladas, esféricas, de base estrecha y en
gemación tanto en tejidos como en cultivos. Pueden existir hifas cortas
o estructuras de seudohifas, tanto in vivo como bajo ciertas condicio-
nes de estrés in vitro, pero estas estructuras son infrecuentes, salvo que
se cumplan ciertas condiciones de nutrientes in vitro para el aparea-
miento o la fructificación haploide. El tamaño de las células de levadura

es de 5-10 mm de diámetro, y exhiben una o múltiples yemas. Debido a
que éstas se separan con facilidad de sus células paternas, la mayoría
de las células de levadura, tanto en tejidos como en cultivos, carecen de
yemas. Por último, el tamaño de la cápsula bajo observación directa
varía con cada cepa y con su ambiente inmediato.
Existen tres métodos para identificar los cuatro serotipos. En primer
lugar, los anticuerpos comercializados pueden distinguir diferencias
en las estructuras capsulares, aunque hasta la fecha no hay ninguna
fuente comercial. En segundo lugar, se conocen diferencias entre las
rutas bioquímicas de los serotipos. La mayoría de las cepas de los
serotipos B y C asimilan la glicina como única fuente de carbono,
mientras que las de los serotipos A y D no suelen hacerlo. Un agar
que contenga L-canavanina, glicina y azul de bromotimol (CBG) utiliza
un cambio de color para distinguir los serotipos A y D de los B y C. En
tercer lugar, el análisis de la composición de bases del ADN es muy
preciso. El examen inicial de los genomas de estos serotipos muestra
una diferencia en los nucleótidos de alrededor del 6-8% entre las cepas
de los serotipos A y D y una diferencia ligeramente mayor entre estas
cepas y las de los serotipos B y C. Una variedad de métodos molecu-
lares, entre los que están la amplificación aleatoria de polimorfismos
del ADN (RAPD), los cariotipos, la huella genética mediante la reacción
en cadena de la polimerasa (PCR), la tipificación de secuencias de
varios locus (MLST) y la secuenciación directa de las cepas, pueden
identificar con facilidad si una cepa pertenece a un determinado sero-
tipo. Además, las cepas pueden incluso clasificarse en determinados
genotipos mediante los patrones de huella genética de PCR. En la
actualidad existen ocho genotipos distintos para C. neoformans: VN1
a VN4 para el serotipo A, y VG1 a VG4 para los serotipos B y C, y dentro
de estos ocho genotipos hay subgrupos genotípicos relevantes desde el
punto de visto epidemiológico identificados mediante MLST33. Las
cepas del serotipo D presentan dificultades para agruparlas en genoti-
pos diferentes.
Ecologı́a
C. neoformans es un saprofito en la naturaleza34. Se describió por
primera vez en las frutas, pero después de varios años de investigación
está claro que tiene un nicho o hábitat ambiental asociado a ciertos
árboles y a la madera en descomposición. Un segundo descubrimiento
compatible es el hallazgo frecuente de C. neoformans en el suelo con-
taminado con el guano de las aves35,36.
SEROTIPOS A, D Y AD DE C. NEOFORMANS (VARIEDAD
NEOFORMANS Y VARIEDAD GRUBII)
En la década de 1950, Emmons aisló por primera vez C. neoformans del
suelo y de los excrementos y los nidos de las palomas35,36. Desde las
primeras publicaciones, el hongo se ha encontrado en muestras de
suelo de todo el mundo. Sin embargo, las tierras con más cantidad
de C. neoformans son aquéllas frecuentadas por las aves, sobre todo por
palomas, pavos y pollos. El guano de otras aves, como el de los canarios
 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
y los loros, también ha proporcionado la levadura. A pesar de esta
observación ecológica uniforme, aún no está claro el vínculo preciso
entre el hábitat natural de la levadura y las aves. En ocasiones, los
pájaros desarrollan enfermedades que implican a C. neoformans, pero
esto es algo infrecuente. La resistencia de las aves a la enfermedad
puede deberse a su elevada temperatura corporal, que no es propicia
para el crecimiento del microorganismo. Sin embargo, la levadura
puede colonizar de manera transitoria el tubo digestivo de las aves.
El nicho ambiental más probable para estos serotipos es la vegetación
en descomposición o la madera de ciertos árboles. Las aves pueden
representar simples vectores, y diseminar el hongo de la vegetación a
los suelos y zonas polvorientas transitadas por el ser humano.
C. GATTII SEROTIPOS B Y C (VARIEDAD GATTII)
Al contrario que C. neoformans, C. gattii nunca se ha cultivado del
guano de las aves. Además, parece que hay cierta limitación geográfica
para la aparición de infecciones por esta variedad. Partiendo de esta
base, algunos investigadores pudieron cultivar C. gattii a partir de la
vegetación de los alrededores y asociada a las especies de eucalipto
Eucalyptus camaldulensis (eucalipto rojo) y E. tereticornis, en
263 Cryptococcus neoformans 3283
Australia37. Debido a que estos árboles se exportaron a otras áreas
del mundo donde también se observa esta variedad de infección, los
investigadores razonaron que estas especies de árboles pueden ser un
vector infeccioso. Se sugirió que las levaduras o las basidiosporas
podrían liberarse en relación con la floración de estos árboles, pero
esto no se ha demostrado. La asociación de estos árboles con la varie-
dad gattii continúa siendo firme, pero un brote reciente de criptoco-
cosis en la isla de Vancouver sugiere que otros árboles, como los
abetos, los arces y los robles, también pueden representar un nicho
ecológico para cepas concretas de C. gattii38.
Otro factor ecológico significativo para la patogenicidad humana de
estos hongos es su asociación con otros microorganismos. Por ejem-
plo, se han encontrado en el suelo asociados con diversas bacterias,
amebas, ácaros, gusanos y cochinillas de la humedad. El estrés de esta
área biótica, con sus abundantes predadores carroñeros, puede haber
seleccionado a una especie de levadura que pueda sobrevivir en unas
condiciones tan adversas. De hecho, algunos trabajos recientes han
demostrado que C. neoformans puede sobrevivir dentro de las amebas,
lo que en algunos aspectos puede suponer un ambiente similar al de un
macrófago humano39. Además, los criptococos no patógenos pueden
actuar como alimento para el nematodo Caenorhabditis elegans, aun-
que C. neoformans puede, en realidad, matar al gusano, y se han usado
varios modelos de invertebrados (gusanos y amebas) en los experi-
mentos de patogenia y tratamiento40,41.
Epidemiologı́a
C. neoformans no suele considerarse un constituyente habitual de la
flora microbiológica humana. Aunque se han publicado artículos
clínicos sobre su aislamiento en lugares no estériles de pacientes sin
signos ni síntomas de criptococosis42, y aunque puede detectarse como
un comensal en perros, la colonización endobronquial se observa con
más frecuencia en los seres humanos que padecen una enfermedad
pulmonar crónica subyacente. Cuando C. neoformans se aísla de mues-
tras clínicas no estériles, el médico debe buscar signos de enfermedad o
factores de riesgo para su desarrollo antes de planear estrategias tera-
péuticas adicionales. Se han utilizado varios métodos para estudiar la
existencia de infección previa por C. neoformans sin signos de enfer-
medad. Las investigaciones han demostrado que los pacientes con
criptococosis presentan una hipersensibilidad retardada a los
antígenos criptocócicos43, y se ha notificado que la prevalencia de
pruebas cutáneas positivas en los criadores de palomas y en los traba-
jadores de laboratorio dedicados a las actividades de investigación con
esta levadura es elevada44. Desafortunadamente, no existen pruebas
cutáneas establecidas para su uso clínico sistemático en los pacientes
con criptococosis, lo que reduce la capacidad para evaluar la magnitud
de la infección. Sin embargo, la mayoría de los adultos posee anti-
cuerpos contra los antígenos de C. neoformans. En la ciudad de
Nueva York, la mayoría de los niños adquieren los anticuerpos contra
los antígenos criptocócicos antes de los 10 años45,46. Estas observacio-
nes sugieren la existencia de infecciones asintomáticas frecuentes. En
estudios recientes sobre pruebas serológicas de exposición a criptoco-
cos en los niños se ha hecho hincapié en que en algunos casos había
ciertas regiones del mundo con una exposición alta, mientras que en
otras localizaciones geográficas la exposición era mucho menor47.
Aunque la exposición a esta levadura se limitaba a ciertas áreas del
mundo, se han notificado infecciones en todos los continentes.
En la inmensa mayoría de los pacientes con criptococosis
diseminada sintomática se ha identificado una inmunodeficiencia
subyacente (tabla 263-1). Las enfermedades de base más frecuentes
en todo el mundo son: síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), tratamiento prolongado con corticoides, trasplante de
órganos, neoplasias malignas avanzadas, diabetes y sarcoidosis. La
criptococosis puede identificar una linfocitopenia CD4 idiopática
subyacente48 o puede asociarse al uso de anticuerpos monoclonales
modificadores de la respuesta inmunitaria como alemtuzumab, infli-
ximab, etanercept o adalimumab49,50. Se ha calculado que alrededor
del 20% de los pacientes que presentan criptococosis sin infección
por el VIH no tiene una enfermedad subyacente ni un factor de ries-
go evidentes51.
3284 PARTE III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
TABLA Enfermedades conocidas o posiblemente asociadas a la
263-1 predisposición a presentar infecciones por Cryptococcus
neoformans
Infección por VIH Lupus eritematoso sistémico*
Trastornos linfoproliferativos Linfocitopenia de linfocitos
T CD4+ VIH-negativa
Sarcoidosis Diabetes mellitus†
Tratamiento con corticoides Trasplante de órganos*
Síndrome hiper-IgM Diálisis peritoneal
Síndrome hiper-IgE Cirrosis
Anticuerpos monoclonales (p. ej., infliximab
intercept, adalimumab, alemtuzumab)
*El tratamiento inmunodepresor puede ser el responsable de la predisposición.
†
La diabetes mellitus se ha considerado históricamente un factor de riesgo para la
infección criptocócica. Sin embargo, la diabetes es una enfermedad frecuente, y no está
claro si es en realidad un factor de riesgo específico para la criptococosis.
De Casadevall A, Perfect JR. Cryptococcus neoformans. Washington DC: ASM Press;
1998:410.
En la época previa al SIDA, las mejores estimaciones de las tasas de
criptococosis en Estados Unidos predijeron una incidencia global
de 0,8 casos por cada millón de personas al año. En 1992, durante el
máximo de la epidemia de SIDA en dicho país, la tasa alcanzó casi cinco
casos de criptococosis por cada 100.000 personas al año en varias
ciudades de gran tamaño. A mediados de la década de 1990, antes del
tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) pero con la
generalización del fluconazol para la candidiasis oral, la tasa se redujo
y se estabilizó en las ciudades en alrededor de un caso por cada 100.000
habitantes al año52,53. En los países desarrollados, gracias a la genera-
lización del TARGA a principios del siglo XXI, la incidencia de cripto-
cocosis ha descendido y parece haber alcanzado un número estable de
infecciones nuevas54. En la población con SIDA de los países desarro-
llados, representa en la actualidad una infección que identifica a un
paciente con mal pronóstico o una infección por VIH sin diagnosticar y
sin tratar. Por tanto, la criptococosis en los pacientes con SIDA indica
que este grupo tiene un menor acceso a la asistencia médica55.
En los países subdesarrollados con epidemias considerables de VIH,
como los del África Subsahariana, la criptococosis parece alcanzar
prevalencias muy elevadas. Aunque los datos no son precisos, algunos
informes indican que el 15-45% de aquellos enfermos con infección
avanzada por el VIH fallece por criptococosis56,57. En un estudio de
población reciente sobre criptococosis en una población sudafricana
que no hubiera recibido tratamiento antirretroviral, la incidencia
global en los pacientes infectados por VIH era de 95 casos por cada
100.000 habitantes, mientras que en aquéllos con SIDA era de 14 casos
por cada 1.000 personas58. En muchos centros médicos de África, la
criptococosis representa la causa más habitual de meningitis compro-
bada con cultivo, e incluso sobrepasa a las producidas por Neisseria
meningitidis y Streptococcus pneumoniae59. De hecho, el riesgo de
criptococosis parece mayor para las personas nacidas en África,
incluso aunque se trasladen a naciones industrializadas60. El incre-
mento de los casos de criptococosis ha seguido de manera uniforme
el patrón de las infecciones por el VIH, y en países como Tailandia, los
hemocultivos que contienen esta levadura se han convertido en algo
frecuente, pero esto puede cambiar gracias a la disponibilidad del
TARGA61.
Las variedades de C. neoformans que se han identificado como
causantes de enfermedad difieren según la localización geográfica y
en función de si el paciente presenta una infección simultánea por el
VIH. Antes de la epidemia de SIDA, Kwon-Chung y Bennett encon-
traron que al menos el 80% de las cepas clínicas de todo el mundo eran
de C. neoformans serotipo A (variedad grubii)62. C. neoformans sero-
tipo B se encontraba casi en exclusiva en las áreas tropicales y subtro-
picales como la zona meridional de California, Hawai, Brasil, Australia,
sudeste asiático y África Central. El serotipo C era infrecuente en todas
las localizaciones, pero parecía seguir la misma distribución geográfica
que el serotipo B. C. neoformans serotipo D (variedad neoformans) se
aisló de manera predominante en Europa, sobre todo en Dinamarca,
Alemania, Italia, Francia y Suiza, y algunas cepas de esta variedad se
encontraron en Estados Unidos62-64. En los pacientes con SIDA, la
inmensa mayoría de las cepas son del serotipo A (variedad grubii),
aunque el serotipo D ha constituido un porcentaje significativo de las
mismas en varias áreas de Francia. Sólo una pequeña proporción de los
casos con SIDA se han informado como variedad gattii. El número de
infecciones por la variedad gattii fue muy pequeño, incluso en las áreas
donde se observaba que esta variedad causaba enfermedad con fre-
cuencia en la era previa al SIDA, pero las presentaciones clínicas y los
resultados eran similares a las infecciones por C. neoformans en este
grupo de riesgo65.
La criptococosis tiene una tasa de infección apreciable en otros dos
grupos de riesgo principales: los pacientes oncológicos y los receptores
de trasplantes de órganos sólidos. Desde la década de 1950 se sabe que
los pacientes con trastornos linfoproliferativos y con ciertas neoplasias
malignas hematológicas, como la leucemia linfoide crónica, presentan
un riesgo mayor de sufrir criptococosis que la población general65-69.
En un análisis retrospectivo de los casos notificados en un único centro
oncológico de gran tamaño entre 1989 y 1999, se mencionaba que la
incidencia de criptococosis era de 18 casos por cada 100.000 ingresos, y
que la incidencia puede aumentar con el auge de los inhibidores de la
inmunidad celular como alemtuzumab y fludarabina para el trata-
miento de ciertas neoplasias malignas70. Debido a su prolongada y
profunda inmunodepresión, los receptores de un transplante de
órgano también se convertían en un objetivo para esta infección. En
un estudio, la criptococosis apareció en el 2,8% de todos los pacientes
que habían recibido un transplante de órgano sólido71. Los receptores
de trasplantes hepáticos y renales eran los que estaban expuestos al
riesgo más elevado para desarrollar criptococosis72,73. Sin embargo, en
los receptores de trasplante de médula ósea, que presentan una inci-
dencia muy elevada de infecciones micóticas, la criptococosis no es
habitual. En circunstancias infrecuentes se ha demostrado que el
órgano transplantado (p. ej., córnea, pulmón, riñón) transmite la infec-
ción criptocócica al receptor susceptible73-75.
La sarcoidosis, con o sin tratamiento corticoideo, predispone a la
criptococosis. Las lesiones pulmonares, cutáneas, óseas y del sistema
nervioso central de ambas enfermedades se solapan desde los pun-
tos de vista clínico e histopatológico. A pesar de una fisiopatología
incierta, la diabetes se menciona con frecuencia como enfermedad
subyacente en aquéllos sin VIH o sin factores de riesgo para receptores
de trasplante.
Antes de la epidemia del SIDA existía una tasa pequeña, aunque
uniformemente más elevada, de criptococosis en los varones que en las
mujeres. La criptococosis puede aparecer antes de la pubertad, pero su
incidencia es infrecuente, incluso en los niños con varios factores de
riesgo conocidos. Es interesante comentar que se han publicado varios
casos de criptococosis en niños con síndrome de hiper-IgM76,77. En los
adultos, la linfopenia idiopática de linfocitos T CD4+ puede identifi-
carse por el desarrollo de una criptococosis diseminada y, paradójica-
mente, este proceso subyacente con criptococosis puede tener un
pronóstico bueno para el resultado del tratamiento48,78. Mucho menos
demostrada es la suposición de que el tabaquismo y las actividades al
aire libre puedan incrementar el riesgo de criptococosis.
Según un acuerdo general, la mayoría de las infecciones criptocóci-
cas se adquiere sobre todo por inhalación o por propágulos infecciosos,
y existen casos ocasionales de inoculación traumática directa a través
de proyectiles ambientales contaminados o por accidentes de labora-
torio o clínicos (p. ej., con pinchazos accidentales con agujas)80,81. Sin
embargo, en la mayoría de los casos de criptococosis no se han esta-
blecido con precisión ni la fuente ambiental de infección ni la forma
infecciosa de C. neoformans. Se ha sugerido que, tanto las células de
levadura mal encapsuladas y deshidratadas, como las basidiosporas
(<5 mm) son necesarias como propágulos infecciosos para la deposi-
ción alveolar en los pulmones. En los estudios en lugares con suelos
contaminados o árboles se ha visto que el aire contiene el propágulo del
tamaño correcto para que se infecten las vías respiratorias82-84. Los
métodos de tipificación molecular han confirmado que las cepas
clínicas pueden ser indistinguibles de las ambientales85-87. Aunque se
han descrito asociaciones entre la infección y la exposición ambiental
para muchos de los hongos dimórficos clásicos, esta asociación es
infrecuente para C. neoformans. Sin embargo, los brotes recientes de
infecciones por la variedad gattii en la isla de Vancouver y la zona norte

del Pacífico se han relacionado en seres humanos y animales molecu-
larmente con una exposición ambiental frecuente38. No se ha obser-
vado una asociación estacional uniforme para la aparición de crip-
tococosis, pero en un estudio sí se detectaron más casos en otoño
e invierno88. Sin embargo, otra investigación no encontró asociación
estacional. Estas observaciones contradictorias reflejan probablemente
la fisiopatología de la reactivación de esta enfermedad en el huésped en
muchos casos.
No se ha descrito la transmisión interpersonal de la criptococosis,
excepto en los casos de tejidos trasplantados contaminados73-75. Muchas
especies de animales, como perros y gatos, pueden desarrollar esta
enfermedad89-91, pero existen pocas pruebas de la transmisión zoonótica
entre ellos y los seres humanos. Sin embargo, en un caso, la cepa de
C. neoformans obtenida de la jaula de una cacatúa mostraba una relación
molecular con la cepa que causó la infección al receptor de un trasplante
que estuvo en contacto con la jaula92. Además, varios casos de cripto-
cocosis se han relacionado con una exposición intensa a las aves93.
Patogenicidad
La levadura encapsulada C. neoformans se ha estudiado de forma
exhaustiva durante más de 50 años. En la pasada década, la investiga-
ción genética y de biología molecular, asociada a modelos animales
bien establecidos y sólidos, ha incrementado con rapidez nuestros
conocimientos sobre su biopatología. El progreso en la biología mole-
cular de la criptococosis ha llevado a la utilización de cariotipos, ele-
mentos repetitivos, transposones y secuenciaciones para identificar las
cepas de levaduras mediante diversos análisis, como los polimorfismos
de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP), la RAPD, la huella
genética de PCR y el MLST. Recientemente se han secuenciado los
genomas completos de varias cepas de C. neoformans y C. gattii. Se
dispone de varios sistemas de transformación para introducir ADN en
estas levaduras, y las interrupciones y reemplazamientos de genes en
lugares específicos son ahora algo habitual. Se han realizado docenas
de mutaciones null (completas) específicas en una serie de vías o de
enzimas concretas para examinar su impacto en la virulencia de la
levadura en modelos de animales robustos94. Además, se han utilizado
el despliegue diferencial de PCR, las técnicas de sustracción de ADNc,
los análisis seriados de la expresión génica (SAGE) y el análisis de
micromatrices para documentar y entender los perfiles de transcrip-
ción de C. neoformans39,95,96. También se han usado estrategias pro-
teómicas y metabolómicas para estudiar la fisiopatología.
Todas estas herramientas moleculares se han empleado para deter-
minar los componentes y los mecanismos que convierten a esta leva-
dura en un patógeno tan eficaz y mortal. En las secciones siguientes se
describen los fenotipos virulentos más destacados.
CÁPSULA
El rasgo más distintivo de C. neoformans es una cápsula de polisacá-
ridos que contiene una cadena no ramificada de unidades de manosa
 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
con enlaces a-1,3 sustituidas con radicales xilosilo y b-glucuronilo. La
especificidad de los serotipos parece estar determinada por las dife-
rencias estructurales de los glucuronoxilomananos (GXM) en relación
con el número de residuos de xilosa y el grado de O-acetilación de los
grupos hidroxilo. El polisacárido capsular tiene una carga negativa
elevada en la superficie celular y está fijado a la pared celular por
residuos de a-1,3-glucano. Sin embargo, se libera con facilidad al medio
de cultivo o al tejido adyacente. El espesor de la cápsula, que varía entre
las cepas, se regula por varios factores ambientales, incluidos tanto la
PCO2 ambiental, como unas concentraciones bajas de hierro sérico, que
incrementan el tamaño capsular en muchas cepas. Estas señales
ambientales parecen aumentar la patogenicidad de la levadura y pue-
den ayudar a explicar por qué la cápsula puede ser pequeña en los
cultivos in vitro pero mucho mayor cuando se observa en el huésped.
Los criptococos mutantes hipocapsulares o sin cápsula son mucho
menos virulentos que las cepas parentales en los modelos animales97.
Es infrecuente observar en un huésped mamífero infecciones produ-
cidas por cepas sin cápsula o encapsuladas de forma incompleta.
El polisacárido capsular puede tener un impacto considerable sobre
la inmunidad del huésped a muchos niveles fisiopatológicos. Por
263 Cryptococcus neoformans 3285
ejemplo, se ha demostrado que produce los siguientes efectos en el
huésped98:
1. Actúa como como barrera antifagocítica.
2. Consume complemento.
3. Provoca insensibilidad de los anticuerpos.
4. Altera la regulación de la secreción de citocinas.
5. Interfiere con la presentación del antígeno.
6. Produce edema cerebral.
7. Ocasiona la pérdida de selectina y del receptor del factor de
necrosis tumoral.
8. Permite la presencia de una carga negativa elevada alrededor de
las células de levadura.
9. Se fuerza a sí mismo hacia el medio intracelular, con la posibi-
lidad de toxicidad local para los orgánulos celulares.
10. Aumenta la replicación del VIH.
La cápsula adherida y su capacidad para liberar el componente
estructural de GXM posee múltiples mecanismos para evitar una res-
puesta inmunitaria adecuada del huésped y le confiere resistencia
frente al estrés oxidativo, lo cual puede mejorar su supervivencia
intracelular99. Cuando el GXM se libera en el medio interno del hués-
ped, afecta a su inmunidad, aunque por fortuna su detección en los
líquidos del huésped permite una prueba diagnóstica satisfactoria.
Se conoce poco de la bioquímica de esta asombrosa estructura, si
bien siguen produciéndose revelaciones nuevas sobre su estructura100.
Por otro lado, se han identificado múltiples genes relacionados con la
síntesis capsular. La creación de mutantes null concretos ha permitido
demostrar que cualquier alteración en la síntesis eficaz de la cápsula
(p. ej., menos formación, secreción o eliminación de la estructura)
atenúa la patogenicidad de la levadura mutada97. Además, se han
producido revelaciones acerca de las vías moleculares de transducción
de señales que controlan la expresión de la cápsula. Por ejemplo, una de
las vías fundamentales para la producción eficaz de la cápsula utiliza
una proteína G que actúa a través de una vía mediada por el AMP
cíclico. La regulación a la baja de esta vía, junto con la reducción
simultánea del tamaño capsular, produce un fenotipo virulento ate-
nuado, pero si una mutación de la vía regula al alta la producción de la
cápsula, la levadura mutante se convierte en hipervirulenta101.
MELANINA
Muchos hongos, incluidas algunas especies patógenas, producen mela-
nina32. C. neoformans posee lacasa, una enzima que cataliza la con-
versión de compuestos difenólicos, como L-DOPA, norepinefrina,
epinefrina y otros compuestos aromáticos relacionados a quinonas,
que se autopolimerizan con rapidez para formar melanina, la cual se
une a la cara interna de la membrana plasmática de la levadura. La
producción de este pigmento puede ayudar a identificar la levadura en
el laboratorio, pero también es un factor de virulencia destacado para la
misma. Se ha identificado un gen que codifica esta lacasa y se ha creado
un mutante dirigido. Este mutante lacasa-negativo o albino muestra
una virulencia atenuada en modelos animales102.
Uno de los mecanismos propuestos por los que la melanina puede
proteger a la levadura es su capacidad para actuar como antioxidante, y
se ha demostrado que las células micóticas incapaces de sintetizarla son
más susceptibles al estrés oxidativo. Otros mecanismos mediante los
cuales la melanina protege a la levadura frente al daño del huésped son:
1. Integridad o soporte de la pared celular.
2. Alteración de la carga de la pared celular.
3. Interferencia con la respuesta mediada por linfocitos T.
4. Inhibición de la fagocitosis mediada por anticuerpos.
5. Protección contra los cambios de temperatura y los fármacos
antifúngicos.
Sigue sin estar claro si el SNC, con su abundancia de catecolaminas y
sus excelentes sustratos para la formación de melanina, proporciona
cierto tropismo tisular o un ambiente favorable que incremente esta
patogenicidad de la levadura. Sin embargo, se ha demostrado con clari-
dad la formación de melanina en células de levadura intracerebrales103,104.
CRECIMIENTO A TEMPERATURA ELEVADA
Un rasgo básico de todos los hongos patógenos es su capacidad
para crecer bien a la temperatura corporal de los mamíferos. Por
3286 PARTE III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
ejemplo, C. neoformans y C. gattii son las únicas especie criptocócicas
que crecen a 37  C, y cuando se crean mutantes que no pueden crecer
bien a esta temperatura, no son virulentos, incluso aunque tengan la
capacidad de formar cápsulas y de producir melanina. Parece que hay
una cierta tendencia evolutiva hacia el crecimiento a elevada tempera-
tura, de forma que las cepas de C. gattii y del serotipo D (variedad
neoformans) suelen parecer más sensibles a la inhibición del creci-
miento y a la muerte a elevadas temperaturas que el serotipo A (varie-
dad grubii), mientras que las cepas menos tolerantes al calor pierden
con rapidez la viabilidad a temperaturas iguales o superiores a 40  C28.
Se ha progresado en el conocimiento del control genético del creci-
miento a elevadas temperaturas de C. neoformans. En primer lugar, se
han asociado dos vías de transducción (calcineurina y RAS) a la capa-
cidad de la levadura de crecer a las temperaturas corporales de los
mamíferos, y éstas se relacionan con su virulencia105,106. Está claro tam-
bién que una actividad ATPasa vacuolar107 y el azúcar de estrés (treha-
losa) son relevantes para el crecimiento a elevada temperatura del
microorganismo. C. neoformans ha desarrollado una serie de vías mole-
culares y de mecanismos para resistir las temperaturas del huésped, lo
que supone una de las principales razones de su patogenicidad108.
OTROS FACTORES DE PATOGENICIDAD
Gran parte de la investigación se ha centrado en los tres factores
clásicos de virulencia de C. neoformans (cápsula, melanina y creci-
miento a 37  C), pero este patógeno complejo posee otras muchas
herramientas para producir enfermedad. En primer lugar, la patoge-
nicidad de las cepas individuales, ambientales o clínicas varía en los
modelos animales, a pesar de poseer todos los factores de virulencia
conocidos. Además, las cepas pueden cambiar con rapidez su virulen-
cia mediante el paso a través de los animales. Aunque numerosas cepas
son clones, se han producido recombinaciones en la naturaleza para
generar híbridos A/D y una progenie con mejor adaptación o más
virulenta que sus cepas progenitoras17.
En segundo lugar, se han asociado una serie de loci genéticos con la
virulencia1. La actividad fosfolipasa se ha relacionado con la virulencia
mediante un gen desactivado de la fosfolipasa B (PLB1). Los mutantes
completos para PLB1 son hipovirulentos109 y pueden afectar a la res-
puesta inmunitaria del huésped a la infección2. C. neoformans produce
grandes cantidades de ureasa, y si se altera el gen de esta enzima, la
infección con el mutante se atenúa en ratones, pero no en conejos3,110.
Un gen de ATPasa vacuolar constituye un ejemplo de locus que parece
afectar a varios fenotipos de virulencia, y la ausencia del gen codifica-
dor atenúa la virulencia de la cepa6,107. Hay numerosos ejemplos en
C. neoformans en los que un gen o una vía controla varios fenotipos de
virulencia. Además de la melanina como antioxidante, varios genes
adicionales, como los de la superóxido dismutasa, la oxidasa alterna-
tiva y la flavohemoglobina, se asocian con el estrés oxidativo o nitro-
sativo y se han relacionado con la virulencia de esta levadura.
Está claro que los mecanismos de respuesta contra el estrés son rele-
vantes para que la levadura establezca una infección sólida, pero también
existe cierta redundancia en estos sistemas porque la levadura puede
sobrevivir en el huésped incluso sin estas características protectoras7. El
locus de apareamiento alfa se ha relacionado con la virulencia de las
cepas de C. neoformans serotipo D (variedad neoformans) al demostrar
que la cepa de apareamiento alfa era más virulenta que su pareja congé-
nica de apareamiento «a»9. Estos resultados sugieren que el locus de
apareamiento, cuyo tamaño es de unas 100 kilobases, puede contener
algunos genes de virulencia. Por otro lado, varios estudios recientes han
encontrado que las cepas congénicas de C. neoformans serotipo A (varie-
dad grubii) no tenían diferencias aparentes de virulencia entre las cepas
alfa y «a» en varios modelos animales111. También se ha demostrado con
varios loci genéticos diferentes que los genes de virulencia de una varie-
dad no son utilizados por otra variedad o especie, y viceversa. Así, la
tendencia evolutiva puede explicar la variabilidad y la complejidad de
toda la virulencia de las cepas y los serotipos de C. neoformans.
Respuestas del huésped
Como los estudios serológicos y de hipersensibilidad cutánea iden-
tifican con frecuencia infecciones criptocócicas y sin embargo la
incidencia de criptococosis es baja, se ha llegado a la conclusión de
que la inmunidad del huésped en el ser humano suele ser muy eficaz
tras la exposición inicial a esta levadura112,113. De hecho, la inmensa
mayoría de las infecciones criptocócicas se diagnostican en pacientes
con un compromiso de la inmunidad celular. Además, existe un
acuerdo general entre los investigadores sobre la necesidad esencial
de una respuesta celular inmunitaria intensa que produzca una infla-
mación granulomatosa para la contención de la enfermedad113-116. La
formación del granuloma es el resultado de una respuesta polarizada
de los linfocitos T colaboradores 1 (Th1), por lo que se requieren
citocinas como el factor de necrosis tumoral, el interferón-g y la inter-
leucina (IL)-2117,118. Las citocinas proinflamatorias, como IL-12, IL-18,
y las quimiocinas, como la proteína quimiotáctica monocítica (MCP)-1 y
la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1a, son fundamentales
para el reclutamiento de las células inflamatorias hacia el foco de la
infección119.120.
Se ha demostrado que varias poblaciones de células inmunitarias,
como los linfocitos citolíticos naturales y otros tipos de linfocitos,
poseen efectos anticriptocócicos directos. Los linfocitos humanos
(CD4 y CD8) inhiben el crecimiento de C. neoformans por contacto
directo121. Una célula efectora esencial contra C. neoformans es el
macrófago, que produce actividad anticriptocócica cuando se activa122.
Otros fagocitos profesionales, como los macrófagos derivados de
monocitos, las células de la microglía y los neutrófilos polimorfonu-
cleares, pueden destruir, o al menos inhibir de forma significativa, a
C. neoformans. Se ha demostrado que uno de los principales factores de
la infectividad de C. neoformans es su capacidad para sobrevivir en el
interior celular, y también se ha comprobado que esta levadura puede
salirse de los fagocitos profesionales para infectar otras células o con-
tener vacuolas con proteínas de virulencia123-125.
La respuesta inmunitaria eficaz del huésped no sólo depende del
estado de activación celular o del tipo de célula huésped, sino también
del número de células en el lugar de la infección. Gracias a los estudios
de la historia natural en pacientes con SIDA se sabe que el riesgo
de infección se incrementa en gran medida cuando el recuento total de
linfocitos CD4 disminuye por debajo de 50-100 células/ml de sangre126.
En estos pacientes es llamativa la escasez de células inflamatorias en el
foco de la infección, así como en el espacio subaracnoideo. Los estudios
en animales confirmaron aún más la relevancia de la inmunidad celular
al demostrar que los ratones con linfopenia T presentaban una sus-
ceptibilidad mucho mayor a la infección.
Varios factores innatos, como la actividad anticriptocócica salival y
sérica, pueden oponerse a la infección activa o a la enfermedad por
C. neoformans. Aunque parece que el surfactante A, la dectina-1 y los
receptores Toll tienen poca influencia sobre la criptococosis127-129, hay
una serie de factores innatos, como el surfactante D, que parecen tener
cierto impacto sobre la infección. La fagocitosis de este hongo se realiza
de manera óptima en presencia de complemento o de anticuerpos. El
destino intracelular de las levaduras depende de citocinas como el
interferón-g o del factor estimulante de las colonias de granulocitos y
macrófagos (GM-CSF) para mejorar la inhibición intracelular o la
destrucción de las levaduras mediante mecanismos oxidativos y no
oxidativos del huésped. En el futuro, los estudios del genoma humano
y de inmunogenética revelarán si los pacientes que padecen criptoco-
cosis, a pesar de tener un sistema inmunitario aparentemente normal y
no presentar factores de riesgo, podrían tener defectos sutiles de la
inmunidad innata o adquirida frente a las levaduras. Por ejemplo, ya se
ha demostrado que los supervivientes a largo plazo de la meningitis
criptocócica padecen defectos apreciables persistentes y específicos de
la inmunidad celular frente a C. neoformans. Recientemente, se ha
demostrado que existe una asociación entre polimorfismos genéticos
funcionales frecuentes en receptores gamma Fc de poca afinidad con
casos de criptococosis130,131.
Parece que C. neoformans tiene ambos componentes o etapas de
infección extracelulares e intracelulares. Los resultados de los exáme-
nes histológicos de los tejidos y líquidos varían desde una auténtica
ausencia de reacción inflamatoria a una inflamación granulomatosa
intensa con necrosis caseosa. La reacción inmunitaria parece depender
sobre todo del estado del huésped, pero la levadura puede participar en
la respuesta inflamatoria, puesto que las variantes de una única cepa

pueden producir respuestas histológicas muy diferentes26. La respuesta
inmunitaria puede estar influida no sólo por la liberación del polisacá-
rido en el tejido, sino también por otros factores de la levadura, como
manitol132, melanina133 y prostaglandinas134, que pueden tener efectos
directos intensos sobre la inmunomodulación de estas infecciones.
Existen bastantes pruebas de que la inmunidad humoral puede con-
tribuir a una respuesta inmunitaria eficaz135-139. Varios grupos han
demostrado que las estrategias de anticuerpos monoclonales dirigidas
contra la cápsula de polisacáridos pueden reducir el número de levadu-
ras y aumentar la supervivencia en los modelos animales. De hecho, se
ha demostrado que una vacuna conjugada de polisacárido y toxoide
tetánico desencadenaba títulos de anticuerpos más elevados contra la
cápsula, por lo que protegía contra la inoculación intravenosa de crip-
tococos en ratones. Estos anticuerpos proporcionan: 1) una fagocitosis
eficaz, 2) una mejor función de los linfocitos citolíticos naturales y 3) un
mayor aclaramiento del polisacárido capsular. También se ha observado
que los anticuerpos contra otros componentes estructurales, como la
melanina140 y la glucosilceramida de la pared celular141, pueden mejorar
la capacidad del huésped para combatir la infección. Los estudios sero-
lógicos sofisticados del huésped han sugerido que existen diferencias
cualitativas y cuantitativas en las clases individuales de inmunoglobu-
linas que pueden predisponer a una enfermedad criptocócica disemi-
nada142. Por último, se ha desarrollado un estudio piloto en seres hu-
manos para determinar la seguridad y la dinámica de un anticuerpo
monoclonal murino para el tratamiento de la criptococosis143.
Patogenia
La patogenia de la criptococosis está determinada por tres factores
generales: 1) el estado de las defensas del huésped, 2) la virulencia de
la cepa de C. neoformans y 3) el tamaño del inóculo. El papel relativo
de cada factor como determinante de la enfermedad clínica continúa
siendo incierto, pero está claro que la complejidad del conjunto de estas
interacciones produce la manifestación final.
Una circunstancia razonable para la fisiopatología de la criptococo-
sis es que el huésped susceptible entra en contacto con los criptococos
ambientales a través de la inhalación de propágulos infecciosos. En los
alvéolos, las levaduras contactan con los macrófagos alveolares, que
reclutan otras células inflamatorias mediante citocinas/quimiocinas, y
se desencadenan una respuesta Th1 y una inflamación granulomatosa
adecuadas. A continuación, la infección puede seguir uno de estos tres
caminos:
1. En un huésped inmunodeprimido, la levadura sigue su prolife-
ración y diseminación, lo que provoca una enfermedad clínica.
2. La respuesta inmunitaria eficaz elimina por completo la levadura
del huésped.
3. Las levaduras producen un pequeño complejo de nódulo pulmo-
nar y adenopatía y se mantienen latentes en los tejidos, pero no se
destruyen.
El tercer supuesto puede ser un fenómeno frecuente. Baker y cola-
 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
boradores, en elegantes estudios de autopsias de personas asintomá-
ticas, demostraron la existencia de focos pulmonares y de nódulos
hiliares que contenían levaduras en individuos sin molestias pre-
vias144,145. Las levaduras permanecen latentes y el huésped está asinto-
mático desde el punto de vista clínico hasta que se produce la pérdida
de la inmunidad local debido, por ejemplo, al uso de corticoides o a
la progresión de una infección por el VIH. Entonces, la levadura
comienza a replicarse en el complejo de ganglios linfáticos pulmonares
y al final se disemina a órganos alejados del pulmón. Esta fisiopatología
es similar al escenario propuesto para la reactivación de la tuberculosis
y la histoplasmosis. Varios estudios realizados en Francia han apoyado
la epidemiología de este concepto de reactivación. En personas africa-
nas expatriadas que vivieron en Europa durante muchos años antes de
desarrollar la criptococosis, las cepas infectivas poseían un genotipo
concordante con las de origen africano146.
Manifestaciones clı́nicas
Una revisión reciente de la criptococosis en los pacientes VIH-negati-
vos ha resaltado las dos localizaciones habituales de infección por esta
263 Cryptococcus neoformans 3287
levadura encapsulada: el pulmón y el SNC147. En esta cohorte, 109 pa-
cientes (36%) fueron diagnosticados de afectación pulmonar solitaria
y 157 (51%) presentaban signos iniciales de enfermedad del SNC51.
Otros tres lugares de infección (piel, próstata y ojo) poseen ca-
racterísticas clínicas dignas de mención. Sin embargo, conviene
resaltar que se han encontrado infecciones por C. neoformans en cual-
quier órgano del cuerpo humano (tabla 263-2), y que en los pacientes
con inmunodepresión grave la criptococosis puede manifestarse con
afectación de múltiples localizaciones del organismo.
La criptococosis muestra unas pocas diferencias en función de si el
paciente presenta o no una infección subyacente por el VIH88,148-151.
Los pacientes infectados por el virus padecen más infecciones del SNC y
extrapulmonares, tasas mayores de preparaciones de tinta china posi-
tivas, títulos del antígeno polisacárido más altos, hemocultivos positi-
vos con más frecuencia y menos células inflamatorias en el líquido
cefalorraquídeo (LCR). Estas distinciones clínicas dependen sobre todo
de la gravedad de la inmundeficiencia y del número resultante de
levaduras. Es muy probable que no reflejen una interacción específica
entre el VIH y el crecimiento de C. neoformans.
PULMÓN
El aparato respiratorio es la puerta de entrada más frecuente para esta
levadura, y los síntomas varían desde una colonización asintomática de
las vías respiratorias152 hasta una neumonía potencialmente mortal con
signos de un síndrome de dificultad respiratoria agudo153-155. La infec-
ción es asintomática, al menos en una tercera parte de los huéspedes
sanos, y se detecta por alteraciones en la radiografía de tórax. Por otro
lado, los pacientes pueden debutar con síntomas agudos como fiebre,
dolor torácico, tos, pérdida de peso y expectoración156. Las presen-
taciones pulmonares, tanto las habituales como las poco frecuentes, se
enumeran en la tabla 263-2. En ocasiones, la criptococosis puede pre-
sentarse con otro patógeno. Se han descrito coinfecciones pulmonares
con tuberculosis, nocardiosis y equinococosis157-159. Además, C. neo-
formans se puede aislar en el esputo de forma repetida durante meses y
años en pacientes con una neumopatía crónica previa, pero sin inmu-
nodepresión, sin signos de enfermedad pulmonar parenquimatosa
activa, con negatividad para el antígeno criptocócico sérico y con
cultivos fúngicos negativos de orina y de LCR. Se considera que estos
pacientes tienen una colonización endobronquial crónica. Un nódulo
pulmonar en este tipo de pacientes puede considerarse de origen crip-
tocócico, pero podría representar una neoplasia maligna.
En los huéspedes sanos, las radiografías de tórax suelen mostrar
nódulos únicos (fig. 263-1) o múltiples, bien definidos y no calcificados.
La presentación inicial puede ser una lesión radiográfica (o más de
una) que sugiere una neoplasia maligna pulmonar, pero que después se
demuestra, mediante biopsia de pulmón, que es una infección cripto-
cócica. Otras características radiográficas son: infiltrados difusos,
adenopatía hiliar, infiltrados lobulares (fig. 263-2), derrame pleural y
cavernas pulmonares160. Cuando la infección se limita al pulmón, la
prueba sérica para el antígeno criptocócico suele ser negativa. En
presencia de criptococosis pulmonar con una prueba sérica positiva
para el antígeno criptocócico, lo más prudente sería explorar en busca
de una fuente infecciosa extrapulmonar, aunque los estudios comple-
mentarios aún pueden ser negativos para otro foco de infección (p. ej.,
sangre, piel, LCR). Cuando se ha aislado C. neoformans del pulmón de
pacientes con un riesgo elevado de diseminación, debe considerarse la
realización de una punción lumbar para descartar la infección del SNC,
incluso en ausencia de síntomas. La diseminación inicial y asintomática
al SNC puede manifestarse solamente por un cultivo positivo para
hongos del LCR, con el resto de parámetros normales y con una prueba
negativa del antígeno. El número de criptococos puede ser tan pequeño
que sea necesario cultivar varios mililitros de LCR para obtener un
cultivo positivo. Debido a que los cultivos positivos de LCR son infre-
cuentes, algunos médicos recomiendan tratar a los pacientes previa-
mente sanos con patología pulmonar que estén asintomáticos y no
tengan una enfermedad subyacente obvia con la administración a largo
plazo de fluconazol y omitir la punción lumbar161,162.
En los huéspedes con una inmunodepresión intensa por SIDA o en
los que reciban dosis altas de corticoides, la neumonía criptocócica
puede progresar con más rapidez (en días en lugar de en semanas)153,155.
3288 PARTE III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

TABLA
[(Figura_1)TD$IG]
263-2 Manifestaciones clı́nicas de la criptococosis

Sistema nervioso central

Meningitis aguda, subaguda y crónica
Criptococomas cerebrales (abscesos)
Granuloma medular
Demencia crónica (por hidrocefalia)
Pulmón
Nódulos (únicos o múltiples)
Infiltrados lobulares
Infiltrados intersticiales
Cavidades
Masas endobronquiales
Colonización endobronquial
Síndrome de dificultad respiratoria aguda
Adenopatía mediastínica
Adenopatía hiliar
Neumotórax
Derrames pleurales/empiema
Patrón miliar
Piel Figura 263-1 Nódulo criptocócico. Se trataba de un paciente asinto-
Pápulas y maculopápulas mático, previamente sano con un nódulo en el pulmón derecho.
Absceso subcutáneo
Vesículas
Placas
Celulitis A diferencia de los huéspedes inmunocompetentes, la mayoría de las
Púrpura personas inmunodeficientes presenta síntomas constitucionales como
Acné fiebre, malestar general, dolor torácico, disnea y pérdida de peso. En
Fístulas supurantes estos pacientes, la neumonía puede progresar a una clínica de insufi-
Úlceras
Bullas ciencia respiratoria aguda, incluso sin signos de afectación del SNC. Sin
Patrón herpetiforme embargo, debido a la capacidad de la levadura para diseminarse fuera
Patrón de tipo molluscum contagiosum del foco primario pulmonar hacia el SNC, estos pacientes de muy alto
Ojo riesgo suelen mostrar un síndrome meníngeo en lugar de pulmonar. En
Papiledema los pacientes con SIDA, la necoumonía criptocócica puede ser asinto-
Paresia de músculos extraoculares
Queratitis mática, y más del 90% de los pacientes puede presentar una infección
Coriorretinitis simultánea del SNC en el diagnóstico inicial. Las radiografías torácicas
Endoftalmitis de estos huéspedes inmunocomprometidos son similares en su rango
Atrofia del nervio óptico de presentación a las de las personas inmunocompetentes. Sin em-
Aparato genitourinario bargo, los infiltrados alveolares e intersticiales aparecen con especial
Prostatitis frecuencia, por lo que podrían confundirse con la infección por
Absceso cortical renal Pneumocystis. Debido a que el paciente con una inmunodepresión
Cultivos de orina positivos por fuentes ocultas
Lesiones genitales grave, criptococosis pulmonar y SIDA suele tener un recuento de
Huesos y articulaciones CD4 bastante por debajo de 100 linfocitos/ml, siempre es prudente
Lesión osteolítica (uno o varios focos) considerar la posibilidad de una coinfección con otros oportunistas,
Artritis (aguda/crónica) como micobacterias típicas y atípicas, citomegalovirus, Nocardia y
Músculo Pneumocystis.
Miositis
Corazón, vasos sanguíneos SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Criptococemia La mayoría de los pacientes con criptococosis del SNC presenta signos
Endocarditis (válvulas originales y protésicas)
Aneurisma micótico
y síntomas de meningitis o meningoencefalitis subagudas, como cefa-
Miocarditis lea, fiebre, parálisis de pares craneales, letargo, coma o pérdida de
Pericarditis memoria durante varias semanas (v. tabla 263-2)147. Los síntomas
Infección del injerto vascular pueden no ser los típicos, y los pacientes pueden manifestar sínto-
Aparato digestivo
Nódulo esofágico
Lesión nodular o ulcerada en el estómago o el intestino (puede simular
una enfermedad de Crohn)
[(Figura_2)TD$IG]
Hepatitis
Peritonitis
Masa pancreática
Mamas
Abscesos mamarios
Ganglios linfáticos
Adenopatías
Tiroides
Tiroiditis
Masa tiroidea
Glándula suprarrenal
Insuficiencia suprarrenal
Masa suprarrenal
Cabeza y cuello
Gingivitis
Sinusitis
Hipertrofia glandular salivar
De Casadevall A, Perfect JR. Cryptococcus neoformans. Washington DC: ASM Press;
1998:409.
Figura 263-2 Neumonı́a criptocócica. Se trataba de un paciente pre-
viamente sano con fiebre, tos, disnea e infiltrado lobular izquierdo.
 263 Cryptococcus neoformans 3289

mas agudos (durante varios días) de cefaleas intensas, con cefaleas [(Figura_3)TD$IG]
intermitentes, o incluso sin cefaleas, pero con deterioro mental.
Los pacientes infectados por el VIH y con meningitis criptocócica
exhiben algunas diferencias en la presentación respecto a aquéllos sin
VIH. Sin embargo, algunas manifestaciones clínicas pueden ser más
sobresalientes en los enfermos con SIDA51. En primer lugar, el número
de levaduras suele ser mayor, lo que puede reflejarse en títulos más
altos de antígenos polisacáridos, una conversión más lenta del LCR a la
esterilización durante el tratamiento y una tendencia hacia una mayor
aparición de hipertensión intracraneal. En segundo lugar, es más pro-
bable encontrar la levadura en localizaciones extracraneales durante el
estudio inicial. En tercer lugar, es más factible que se produzca un
episodio secundario en el SNC, como una infección por Toxoplasma
gondii o el desarrollo de un linfoma.
En cuarto lugar, el uso del TARGA en pacientes con SIDA ha origi-
nado un nuevo síndrome de reconstitución inmunitaria en las infec-
ciones criptocócicas163. Puede aparecer en forma enmascarada o
paradójica. En la forma enmascarada, después de la instauración del
TARGA, algunos pacientes desarrollan síntomas agudos de meningitis
criptocócica o dolor e inflamación de los ganglios linfáticos periféricos,
hiliares o mediastínicos. En la forma paradójica pueden aparecer
síntomas nuevos durante un tratamiento, por lo demás satisfactorio,
de una meningitis criptocócica en las primeras semanas o meses
después de comenzar el TARGA. Parece que se correlaciona con un
descenso significativo de la carga de VIH, pero puede que sólo haya un
incremento modesto del número de linfocitos CD4164. Se ha sugerido
que conforme la inmunidad mejora con el TARGA, las infecciones
criptocócicas latentes o silentes se manifiestan desde el punto de vista
clínico, a medida que se moviliza la inflamación para interaccionar con
las levaduras o con el antígeno polisacárido. Durante el tratamiento de
la meningitis criptocócica, este síndrome de reconstitución inmunita-
ria puede estar marcado por cefaleas de intensidad creciente, signos
neurológicos nuevos, la aparición de más células inflamatorias en el
LCR y una posible hipertensión intracraneal165. La distinción entre la Figura 263-3 Criptococomas múltiples. Esta tomografı́a computari-
reconstitución inmunitaria y la infección progresiva puede ser difícil, zada es de un paciente previamente sano.
pero los cultivos del LCR y del aspirado de los ganglios linfáticos suelen
ser negativos en el primer caso, incluso aunque puedan aparecer crip-
tococos en el frotis. cutáneas pueden ser muy variadas169-172. En los pacientes con un inmu-
Se dispone de pocas pruebas que relacionen la gravedad de la me- nodeficiencia grave, las infecciones cutáneas pueden presentarse
ningitis con cada cepa infectiva concreta, y en la mayoría de los casos las como celulitis (fig. 263-5) o como un absceso que simula una infección
respuestas de las defensas del huésped determinan las manifestaciones bacteriana de la piel, tanto en su apariencia como en la rapidez de
clínicas. Sin embargo, algunas presentaciones clínicas pueden depen- la aparición173,174. Debido a la variedad de las manifestaciones cutáneas,
der de la cepa infectiva concreta. Por ejemplo, en las regiones del el diagnóstico correcto requiere una biopsia con histopatología y un
mundo donde aparecen infecciones tanto con C. neoformans de los cultivo adecuados. Esto es fundamental en los huéspedes inmuno-
serotipos A, D y AD (variedad neoformans/grubii) como con C. gattii, deficientes.
los criptococomas cerebrales (fig. 263-3) y la hidrocefalia, con o sin En la mayoría de los casos, las lesiones cutáneas representan un
masas pulmonares grandes en huéspedes inmunocompetentes, fueron hallazgo centinela de una infección criptocócica diseminada. De hecho,
más frecuentes en la infecciones por la variedad gattii166-168. Aunque la los pacientes con inmunodepresión grave pueden presentar ambas
supervivencia de los pacientes infectados con esta variedad es mayor, formas: criptococosis cutánea y otro hongo patógeno en la piel como
un subgrupo de enfermos con infecciones por la variedad gattii pre-
 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

sentaron lesiones parenquimatosas cerebrales en la tomografía, com-

plicaciones de hidrocefalia e hipertensión intracraneal, neuropatías [(Figura_4)TD$IG]
craneales y una respuesta terapéutica mala. Estas observaciones sugie-
ren que algunas cepas pueden tener una mayor propensión a invadir el
parénquima cerebral que a producir una presentación primaria de
meningitis. Otro ejemplo de cepa que influye en la génesis de enferme-
dad procede del brote de Vancouver, donde se comprobó que en la
naturaleza se crea una cepa recombinante que era más virulenta en
modelos animales que la cepa progenitora y que se había aislado de la
mayoría de las cepas ambientales y clínicas en este brote17.

PIEL
C. neoformans puede producir casi cualquier tipo de lesión cutánea
(v. tabla 263-2). Una lesión frecuente es una pápula o maculopápula con
un centro blando o ulcerado (fig. 263-4). Suele originarse una fístula
supurante en una lesión ósea subyacente y en ocasiones en un absceso
subcutáneo. Algunas lesiones se confunden con facilidad con el mollus-
cum contagiosum, el acné vulgar, un carcinoma epidermoide o un
carcinoma basocelular. La piel es el tercer órgano más habitual donde Figura 263-4 Úlcera en la frente. Se trata de un paciente infectado por
aparece la infección, después del pulmón y el SNC. Las manifestaciones VIH con Cryptococcus neoformans en el examen histopatológico.
3290 PARTE III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
[(Figura_5)TD$IG]
Figura 263-5 Celulitis del brazo por Cryptococcus neoformans. Este
paciente presentaba una inmunodeficiencia intensa.
manifestación de una enfermedad micótica diseminada175. Sin
embargo, existen pruebas sólidas de que algunos casos infrecuentes
de criptococosis cutánea representan una criptococosis cutánea pri-
maria por inoculación o exposición directas, más que un marcador
de enfermedad diseminada. En una amplia revisión retrospectiva de
pacientes con hallazgos cutáneos, una serie de pacientes inmunocom-
petentes presentaba 1) lesiones cutáneas únicas en zonas descubiertas
de la piel, 2) antecedentes de herida cutánea, participación en activi-
dades al aire libre o exposición a excrementos de aves, 3) aislamiento de
C. neoformans y 4) ninguna prueba de enfermedad diseminada176. Se
han descrito casos de inoculación cutánea directa de la levadura por
accidentes clínicos o de laboratorio y episodios definidos de trauma-
tismo80,81. En dichos casos, no ha habido datos de diseminación desde
este foco corporal de la infección.
La afectación cutánea puede estar influenciada por varios factores.
En primer lugar, algunas cepas de C. neoformans se han descrito como
dermotrópicas en modelos animales. En segundo lugar, una observa-
ción realizada en una cohorte de receptores de trasplantes de órganos
sólidos sugiere que los pacientes que reciben tacrolimo parecen desa-
rrollar una mayor proporción de infecciones cutáneas y de partes
blandas que del SNC cuando se comparan con los regímenes inmuno-
supresores previos72. Como tacrolimo tiene actividad anticriptocócica
a temperaturas de 37-39  C177, pero pierde dicha actividad a tempera-
turas ambientales, la afectación cutánea podría deberse a las bajas
temperaturas en esta zona corporal.
PRÓSTATA
Al igual que Blastomyces y Mycobacterium tuberculosis, C. neoformans
puede invadir la glándula prostática, aunque en la mayoría de los casos
de la infección criptocócica esta afectación es asintomática178. De
hecho, la infección prostática asintomática o silente puede identificarse
por primera vez durante la cirugía urológica y puede diseminarse al
torrente sanguíneo durante la misma179. Esta glándula se consideraba
un lugar destacado como santuario para C. neoformans en el trata-
miento antifúngico de los pacientes infectados por VIH antes del
TARGA180,181. Con frecuencia, en el seguimiento de los pacientes con
SIDA y meningitis criptocócica después del tratamiento antifúngico
inicial, los urocultivos (con o sin masaje prostático) o el líquido sem-
inal eran positivos para la levadura. En muchos pacientes sigue sin
conocerse la localización de la recidiva después del tratamiento, pero la
próstata es un lugar evidente que requiere tratamiento prolongado
para eliminar la infección en los pacientes con inmunodepresión grave.
Además de en esta glándula, se han descrito lesiones del pene182 y de la
vulva183 por C. neoformans, pero no hay pruebas de contagio conyugal
por esta levadura, mientras que la criptococuria aislada es un marcador
de enfermedad diseminada.
OJO
En las primeras revisiones de la meningitis criptocócica se describieron
signos y síntomas oculares en el 45% de los casos184. Las manifes-
taciones más frecuentes son las parálisis oculares y el papiledema.
Es probable que los pequeños exudados retinianos blancos, sin vitri-
tis suprayacente, sean los siguientes hallazgos en frecuencia. En esta
era de pacientes con una inmunodepresión intensa, han aparecido carac-
terísticas nuevas de afectación oftálmica. En primer lugar, las in-
fecciones oculares criptocócicas pueden producirse de forma simul-
tánea a las de otros patógenos, como el VIH y el citomegalovirus185. En
segundo lugar, la presencia de lesiones retinianas extensas, sobre todo
con vitritis, suele provocar ceguera y sólo se controla con éxito de
forma ocasional186,187. En tercer lugar, se han descrito casos de pérdida
de visión catastrófica sin signos de endolftalmitis188,189.
En estos casos de ceguera, que pueden ocurrir mientras se recibe el
tratamiento, se han identificado dos procesos patogénicos. En primer
lugar, hay una pérdida de visión secundaria a una neuritis óptica
producida por la infiltración de levaduras en el nervio óptico y, al igual
que en la endolftalmitis, existen pocas opciones para un tratamiento
satisfactorio. En segundo lugar, otros pacientes acuden con pérdida
visual en un ojo o en ambos durante el tratamiento con antimicóticos.
En estos pacientes, los síntomas tal vez se relacionen con el desarrollo
de edema cerebral y de una hipertensión intracraneal mantenida. La
patogenia probable es la compresión de la arteria oftálmica dentro de la
vaina óptica. El tratamiento consiste en disminuir la presión del LCR
mediante punciones lumbares repetidas, derivaciones del LCR o quizás
la fenestración de la vaina del nervio óptico en la porción posterior
de la órbita. Una vez que aparece la ceguera, es infrecuente recuperar la
agudeza visual. La única secuela de una criptococosis curada puede ser
un escotoma central o una atrofia óptica.
OTRAS LOCALIZACIONES CORPORALES
Cryptococcus neoformans puede infectar la mayoría de los lugares del
organismo (v. tabla 263-2), varios de los cuales requieren una descrip-
ción adicional. La criptococemia se produce durante la inmunode-
presión grave y cuando hay un número elevado de levaduras en el
organismo, como sucede en las fases avanzadas del SIDA, aunque es
infrecuente que produzca inestabilidad vascular, y sólo se han descrito
unos pocos casos de endocarditis.
Antes de la epidemia del SIDA se describían lesiones óseas hasta en el
5% de los casos diseminados190. Estas lesiones suelen ser una o más
zonas osteolíticas de bordes bien definidos, en casi cualquier hueso, y
pueden tener un absceso contiguo de partes blandas («absceso frío»).
Las lesiones óseas de la sarcoidosis se parecen a las de origen criptocó-
cico en las radiografías, pero son más frecuentes en las manos o los
pies y no presentan abscesos de partes blandas191. En los pacientes con
SIDA, la levadura se puede encontrar en los cultivos de las biopsias de
médula ósea por otras razones.
La peritonitis criptocócica puede presentarse en dos grupos de pacien-
tes diferentes: 1) en aquéllos que reciben diálisis peritoneal ambulatoria
crónica y 2) en aquéllos con hepatopatía y cirrosis subyacentes192,193.
Las localizaciones corporales infrecuentes de la criptococosis
(menos de doce casos publicados) son: aparatos genital y urinario
(absceso cortical renal, urocultivo positivo de un foco oculto), músculo
(miositis), corazón (endocarditis en válvulas naturales y protésicas),
aortitis o aneurisma micótico, miocarditis, pericarditis, cuerpo extraño
vascular, glándula tiroides (tiroiditis, masa), glándula suprarrenal
(insuficiencia suprarrenal), cabeza y cuello (gingivitis, sinusitis, hiper-
trofia de las glándulas salivares), úlceras o nódulos digestivos, hepati-
tis, mama (masa inflamatoria) y ganglios linfáticos (adenopatía).
SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNITARIA
EN LOS RECEPTORES DE TRASPLANTES DE ÓRGANOS
El aumento de los síntomas de la criptococosis secundario a un
síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI) se ha des-
crito como una de las complicaciones precoces del tratamiento con
TARGA de la infección por el VIH. Más recientemente se ha pensado
que el SIRI aparece también como una complicación del trasplante de
órganos sólidos194, y quizás incluso en huéspedes normales cuya situa-
ción inmunitaria ha mejorado195,196. El SIRI en los receptores de órga-
nos sólidos puede manifestarse por signos radiográficos nuevos o
síntomas nuevos o agravados, como fiebre y signos de hipertensión
intracraneal. El SIRI aparece en pacientes en los que se han reducido
 263 Cryptococcus neoformans 3291

regímenes antirrechazo potentes después de la instauración de un [(Figura_7)TD$IG]

tratamiento antimicótico. Aparece en un intervalo medio de 6 semanas
después del tratamiento antimicótico y puede asociarse a pérdidas de
los órganos injertados. El SIRI en la criptococosis debe identificarse,
pero como no hay pruebas concretas para hacerlo, el diagnóstico se
basa en guías clínicas y en el sentido común197. Es importante recono-
cerlo porque su tratamiento es diferente del de la recaída o la persis-
tencia de la criptococosis.

Diagnóstico de laboratorio
EXAMEN MICROSCÓPICO
El simple procedimiento de mezclar juntos la tinta china y los líquidos
biológicos para identificar las levaduras encapsuladas de 5-10 mm de
diámetro continúa siendo un método rápido y eficaz para el diagnós-
tico de la meningitis criptocócica (fig. 263-6). Alrededor del 50% de los
pacientes sin SIDA con meningitis criptocócica y más del 80% de
los afectados por el SIDA presentan un examen de tinta china positivo Figura 263-7 Tinción mediante azul alcián del tejido pulmonar de un
en el LCR. Se precisa experiencia para distinguir una levadura encap- paciente con neumonı́a criptocócica. Obsérvese la tinción azul de la
sulada de un linfocito rodeado de restos proteínicos. Los frotis de tinta cápsula de polisacárido.
china de las muestras de orina, del esputo y del lavado broncoalveolar
son casi imposibles de interpretar. Cuando el número de levaduras es ureasa, y las colonias sumamente mucoides de C. neoformans pueden
reducido, pueden detectarse en la muestra mediante el blanco de cal- no producir suficiente melanina como para mostrar una clara
coflúor y un microscopio de fluorescencia. Con las tinciones histopa- positividad.
tológicas convencionales, como la hematoxilina y eosina, las levaduras La identificación de las variedades de C. neoformans y C. gattii puede
aparecen rodeadas de espacios vacíos, que reflejan la cápsula. La cáp- realizarse por varios métodos: 1) una reacción de color en agar conca-
sula de polisacáridos puede identificarse mediante tinciones como la navalinaglicina-timol, que distingue los serotipos A, D y AD de los B y
de mucicarmín y la de azul alcián (fig. 263-7), y su capacidad para
producir melanina le permite captar la tinción de Fontana-Masson. La
tinción para hongos con metenamina-plata de Gomori identifica
[(Figura_8)TD$IG]
la levadura en gemación de base estrecha en los tejidos (fig. 263-8), y la
tinción de Gram suele revelar una levadura grampositiva poco teñida.
En el diagnóstico de la criptococosis, tanto las biopsias como las
citologías (fig. 263-9) pueden ser de gran utilidad.
CULTIVOS
Cryptococcus neoformans puede crecer en la mayoría de los medios
para bacterias y para hongos. Tanto los métodos de lisis-centrifugación
como los automatizados son eficaces para detectar la criptococemia, y
durante la epidemia de SIDA ha aumentado la frecuencia de hemocul-
tivos positivos. La mayoría de las cepas de C. neoformans procedentes
de pacientes sin tratamiento puede detectarse en un cultivo a los 3-7
días después de recoger y sembrar la muestra en el medio de cultivo.
Las cepas pueden identificarse mediante reacciones bioquímicas29,30
o con métodos basados en el ADN198,199. Otros sistemas para identificar
la levadura de manera presuntiva son realizar una prueba rápida de la
ureasa o inocular la levadura en los medios de alpiste de Staib200, Figura 263-8 Levadura de base estrecha con cápsula tenue. (Tinción
DOPA o ácido cafeico (en los que las colonias producirán melanina y de metenamina-plata de Gomori.)
virarán de marrón a negro). Sin embargo, otras levaduras producen

[(Figura_9)TD$IG]
 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

[(Figura_6)TD$IG]

Figura 263-9 Preparación por citocentrifugación de LCR procedente

Figura 263-6 Preparaciones de tinta china del lı́quido cefalorraquı́deo de un huésped con meningitis criptocócica. Se muestran las levaduras
de un paciente con meningitis. Obsérvense las levaduras encapsuladas. encapsuladas rodeadas por una reacción inflamatoria mixta.
3292 PARTE III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
C201, 2) un equipo de anticuerpos para serotipificación (todavía no
disponibles comercialmente)202 y 3) la huella genética con métodos
basados en el ADN, que pueden diferenciar aún más las cepas en ocho
genotipos203-205.
SEROLOGÍA
Las pruebas serológicas para la detección del antígeno polisacárido del
criptococo en el suero y el LCR son muy precisas para el diagnóstico de
la enfermedad invasiva206. Tanto las pruebas de aglutinación en látex
como las del inmunoanálisis enzimático (ELISA) tienen una sensibili-
dad y una especificidad superiores al 90%207. Con el tratamiento ade-
cuado de las muestras (ebullición y tratamiento con pronasa/2-
mercaptoetanol), los falsos positivos son infrecuentes cuando los
títulos en el LCR son 1:4 o mayores208. Los falsos positivos con las
pruebas de aglutinación en látex suelen ser negativos con el inmunoa-
nálisis enzimático, y viceversa. Se puede observar un resultado falso
positivo ocasional cuando existe un antígeno con reactividad cruzada
en la muestra, lo que puede ocurrir con microorganismos como
Trichosporon asahii (beigelii)209 u otras infecciones210. Puede haber
falsos negativos en la meningitis precoz asintomática y en las menin-
gitis crónicas indolentes. La experiencia clínica con esta prueba y su
precisión se ha estudiado en el suero y el LCR, y no se recomienda para
detectar el antígeno polisacárido en la orina ni en el líquido del lavado
broncoalveolar, aunque algunas publicaciones afirman lo contrario211.
Existen varios aspectos clínicos relacionados con el uso del antígeno
polisacárido del criptococo. Las pruebas séricas de este antígeno se han
utilizado con éxito para la detección selectiva de los pacientes con
SIDA, febriles y de riesgo elevado, sobre todo aquéllos con cefalea, en
áreas donde la incidencia de meningitis criptocócica sea alta212, pero
estas pruebas pueden ser menos útiles en las zonas de prevalencia
baja213. En los pacientes con infección criptocócica pulmonar y que
tengan una prueba positiva del antígeno polisacárido sérico, existe una
mayor preocupación sobre una evolución extrapulmonar de la infec-
ción. También es poco probable que esta molécula de elevado peso
molecular pueda cruzar la barrera hematoencefálica, por lo que su
presencia en el LCR quizá confirme la existencia de la levadura en este
compartimento. De hecho, existen casos ocasionales de meningitis en
las que el antígeno se detecta en el LCR de forma precoz en la infección,
antes de que exista un recuento de colonias lo bastante alto para que el
laboratorio convencional detecte un cultivo positivo, sobre todo con
volúmenes pequeños de LCR. También existen casos aislados de poli-
sacaridemia criptocócica sérica en pacientes infectados por el VIH con
cultivos fúngicos de LCR y orina negativos. El tratamiento de estos
casos puede ser confuso, pero en estos pacientes de elevado riesgo tal
vez sea adecuado instaurarlo de forma empírica porque muchos de
ellos al final desarrollarán una criptococosis214,215. En la medida de lo
posible, es aconsejable confirmar una aglutinación en látex positiva
con un inmunoanálisis enzimático, y viceversa, antes de comenzar el
tratamiento prolongado con fluconazol.
Aunque el antígeno polisacárido es una prueba diagnóstica exce-
lente, no tiene la suficiente precisión para usarlo en la toma de deci-
siones terapéuticas. De hecho, los títulos seriados de antígeno
polisacárido son imprecisos y no deberían utilizarse para el desarrollo
de pautas terapéuticas216. Sin embargo, el título de antígeno polisacá-
rido criptocócico sí proporciona una información pronóstica general.
Unos títulos iniciales altos (1:1.024) demuestran una carga elevada de
levaduras y una inmunidad defectuosa del huésped, así como un mayor
riesgo de fallo terapéutico. Asimismo, es alentadora la estabilización o
el descenso del título de antígenos cuando se tiene en cuenta el SIRI, y
los títulos de antígenos podrían usarse para el seguimiento cuando se
suspenden los regímenes antimicóticos en individuos infectados por el
VIH. Los anticuerpos contra C. neoformans pueden detectarse durante
la infección y son de gran utilidad para los estudios epidemiológicos,
pero debido a que muchos de estos pacientes con enfermedad están
inmunodeprimidos, sus valores son irregulares y no se suelen utilizar
para el diagnóstico o la toma de decisiones terapéuticas.
RADIOLOGÍA
La radiografía de tórax en la criptococosis pulmonar puede mostrar
una variedad de características, como infiltrados locales o difusos,
nódulos, adenopatías hiliares, cavernas y derrame pleural217-221.
En los pacientes con SIDA, los infiltrados intersticiales difusos pue-
den confundirse con la coexistencia de una infección por Pneu-
mocystis222,223.
Se suelen utilizar la tomografía computarizada (TC) y la resonancia
magnética (RM) cerebrales en el tratamiento de la meningoencefalitis
criptocócica224-228. Alrededor de la mitad de las imágenes de TC son
normales en la infección del SNC, aunque esta prueba puede revelar
hidrocefalia, realce en las circunvoluciones o bien nódulos únicos o
múltiples, que pueden o no captar contraste. Los criptococomas pue-
den ser simples o múltiples, y en algunas poblaciones (como en aqué-
llas con infección por la variedad gattii) pueden aparecer hasta en el
25% de los pacientes sin SIDA y en apariencia inmunocompetentes. En
los pacientes con SIDA, las imágenes de TC sólo difieren en que alre-
dedor de un tercio de los pacientes demuestra atrofia cortical debida a
la infección subyacente por el VIH. La RM es más sensible que la TC
para detectar anomalías en la meningoencefalitis criptocócica y sus
hallazgos pueden ser numerosos focos agrupados, que son hiperinten-
sos en las imágenes potenciadas en T2 y no se realzan tras la adminis-
tración de contraste en las imágenes ponderadas en T1 en los ganglios
basales o en el mesencéfalo. En pocas ocasiones también pueden existir
múltiples nódulos miliares con realce en las leptomeninges o en el
parénquima cerebral.
Hay que destacar varios puntos respecto a la radiología del SNC. En
primer lugar, no hay una imagen patognomónica, y los pacientes con
meningitis criptocócica pueden presentar tan solo signos de hidro-
cefalia idiopática229. En segundo lugar, en los pacientes con SIDA, las
lesiones parenquimatosas del SNC pueden representar un linfoma o
una infección secundaria, como toxoplasmosis o nocardiosis. En tercer
lugar, las tomografías de seguimiento pueden mostrar en realidad un
empeoramiento de las lesiones, con crecimiento, aparición de lesiones
nuevas o persistencia de los criptococomas y un realce mayor de las
leptomeninges. Este hallazgo no se traduce de forma necesaria en un
fracaso terapéutico. Puede que sólo represente un crecimiento por
inflamación a medida que se eliminan los focos microscópicos de
levaduras. Estas radiografías deben valorarse con mucha prudencia
en el contexto de los cultivos y los signos clínicos del paciente antes
de decidir que la radiografía traduce un fracaso terapéutico, sobre todo
con el uso del TARGA y su potencial para la reconstitución inmunita-
ria. Es posible que las lesiones en la RM no disminuyan de tamaño en
meses o años, a pesar de la resolución de la enfermedad230.
Tratamiento
El tratamiento de la criptococosis ha sido el tema principal de una serie
de estudios basados en la evidencia. Se han establecido pautas tera-
péuticas que están en revisión231, y las recomendaciones generales
deberían ser de utilidad para los médicos, pero persisten muchas
preguntas sin responder. Está claro que la meningitis criptocócica es
mortal de manera uniforme sin tratamiento antifúngico. Sin embargo,
con anterioridad a la disponibilidad de los antifúngicos se publicaron
varios casos de pacientes que sobrevivieron durante años antes de
fallecer por la infección. Hoy en día, por el contrario, con la grave
inmunodepresión de la infección por el VIH y si no se dispone de los
tratamientos adecuados, un porcentaje muy elevado de los pacientes
sin tratar fallece dentro de las 2 primeras semanas de hospitaliza-
ción232. Es probable que la rapidez de la progresión dependa de factores
del huésped. Por otro lado, se ha demostrado que algunas personas
presentan una colonización endobronquial asintomática, lesiones pul-
monares indetectables mediante TC, negatividad para el antígeno crip-
tocócico sérico y cultivos fúngicos negativos del LCR y la orina. Estos
pacientes sin enfermedad puede que no precisen tratamiento antifún-
gico. En una revisión reciente de pacientes sin SIDA y con cultivos
pulmonares positivos para C. neoformans, alrededor del 20% no reci-
bió tratamiento51. Los pacientes previamente sanos con criptococosis
confinada al pulmón curaban de forma espontánea. Sin embargo,
debido a que la criptococosis pulmonar en los pacientes inmunodefi-
cientes o en los que se vuelven inmunodeficientes, en los que progresa
o se cronifica la enfermedad en este órgano y en otros enfermos se
disemina más tarde al SNC, todos ellos deberían recibir tratamiento.

ANÁLISIS FARMACOLÓGICOS IN VITRO
Los métodos para realizar in vitro los antibiogramas de Cryptococcus
neoformans se han modificado y normalizado233. La mayoría de las
cepas iniciales presenta unas concentraciones mínimas inhibitorias
(CMI) bajas para la anfotericina B, la flucitosina y los azoles, pero
CMI elevadas para la caspofungina. Mediante los antibiogramas in
vitro se han detectado cepas resistentes a flucitosina, azoles y polienos.
De hecho, parece que existe cierta correlación entre las CMI y la
resistencia clínica234-236, pero mediante los métodos de tipificación
molecular, la mayoría de los casos refractarios representan cepas rein-
cidentes en lugar de reinfección237, y poseen CMI similares a las de las
cepas originales238. Sin embargo, en un caso las técnicas moleculares
sugirieron que la reinfección ocurrió con una cepa nueva239. Cuando
las CMI de las cepas aumentan durante el tratamiento del paciente, o
cuando sus valores son al principio iguales o mayores a 16 mg/ml para
fluconazol, o iguales o mayores a 128 mg/ml para flucitosina, es posible
que el fracaso terapéutico se relacione de forma directa con la resis-
tencia al fármaco240. De hecho, en la meningoencefalitis criptocócica
asociada al VIH en África, donde se utiliza fluconazol para tratar la
candidiasis mucocutánea y como tratamiento fundamental para la
enfermedad criptocócica, las recaídas de las positividades de los culti-
vos se asociaban a cepas con una sensibilidad reducida al fluconazol
(CMI 64 mg/ml)241. Se han aislado cepas de C. neoformans que poseen
mecanismos conocidos de resistencia farmacológica.
ESTRATEGIAS
Meningitis criptocócica
La anfotericina B se mantiene como el pilar terapéutico contra la
meningitis criptocócica, y desde los estudios iniciales en los que se
utilizaba en monoterapia242 hasta su uso en combinación, ha tenido un
rendimiento aceptable contra esta infección, con éxitos en la era previa
al SIDA del 60-75%243,244. En el tratamiento con polienos se deben
destacar dos aspectos. En primer lugar, varios estudios recientes han
sugerido que dosis diarias superiores de anfotericina B podrían ser más
eficaces en la esterilización del LCR245. En la actualidad se ha estable-
cido la dosis habitual de inducción para la anfotericina B desoxicolato
en 0,7 mg/kg/día. En segundo lugar, la anfotericina B liposómica
(AmBisome) y el complejo lipídico de la anfotericina B (ABLC) a una
dosis de 3-6 mg/kg/día han tenido un éxito terapéutico similar al de la
forma desoxicolato, con menos toxicidad246-250. En los pacientes con
riesgo de disfunción renal se utiliza a menudo el producto lipídico de la
anfotericina B.
La flucitosina se ha utilizado en monoterapia para la meningitis
criptocócica251, pero el desarrollo de resistencias farmacológicas en
esta pauta ha condicionado que no pueda recomendarse como fármaco
único para el tratamiento de esta infección. Se utiliza normalmente
combinado con anfotericina B243,244,252-255, y las dosis en los pacientes
con una función renal normal suelen ser de 100 mg/kg/día, pero habrá
que ajustarlas en los pacientes con disfunción renal. Se deben moni-
torizar las concentraciones del fármaco para mantener sus niveles a las
 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
2 horas de la dosis por debajo de 100 mg/ml256 o un seguimiento cui-
dadoso del recuento sanguíneo completo para reducir la aparición de
mielosupresión en los pacientes con riesgo de sufrir esta toxicidad,
como aquéllos con insuficiencia renal o los que reciben dosis elevadas
de polienos. Un trabajo concluyó que la adición de flucitosina a
la anfotericina B reducía las tasas de recidiva en comparación con la
anfotericina B en monoterapia257, y en otro artículo retrospectivo se
demostraba una disminución de las tasas de fracaso en la meningitis
criptocócica grave con los regímenes combinados comparados con
otras pautas terapéuticas258.
Los azoles se han utilizado con eficacia en el tratamiento de la
meningitis criptocócica. El fluconazol se ha empleado de manera
extensa en esta infección debido a su excelente farmacocinética en el
LCR y a su seguridad oral a largo plazo259-263. Los ensayos clínicos han
demostrado que penetra bien en el LCR y es excelente para usarlo en el
tratamiento de la fase supresora de la meningitis criptocócica264,265. Sin
embargo, tiende a ser fungistático y quizá sea mejor usarlo en la etapa
de la infección en la que haya una baja carga de levaduras en el LCR; por
dicho motivo, no se recomienda para la fase de inducción primaria de
la terapia contra la meningitis.
263 Cryptococcus neoformans 3293
El itraconazol, a pesar de su baja penetración en el LCR y su irregular
biodisponibilidad por vía oral, se ha utilizado con éxito en el trata-
miento de la meningitis criptocócica266,267. Sin embargo, se ha demos-
trado que es inferior al fluconazol en la fase supresora del
tratamiento257. Su lugar en la terapia contra esta meningitis tal vez
sea el de alternativa para el tratamiento de primera línea con flucona-
zol, y puede ser utilizado en las fases de eliminación y de supresión del
tratamiento de la meningitis, si se monitorizan las concentraciones
del fármaco, pero no se recomienda para la fase de inducción
primaria del tratamiento. Se han estudiado otros azoles como trata-
miento de la criptococosis, pero el miconazol y el ketoconazol ya no se
utilizan. Otros triazoles nuevos, como el voriconazol y el posaconazol,
se han estudiado en un número limitado de casos refractarios de
criptococosis con un éxito moderado268,269, pero no están claras las
ventajas frente al fluconazol.
Una nueva clase de antifúngicos, como son los inhibidores de la
b-glucanosintasa, como la caspofungina, la micafungina y la anidula-
fungina, no poseen una actividad anticriptocócica fidedigna y no es
probable que se empleen para tratar estas infecciones.
El tratamiento combinado de la meningitis criptocócica se ha estu-
diado de forma exhaustiva. La combinación de anfotericina B y fluci-
tosina se ha convertido en el tratamiento habitual para la meningitis, y
en los pacientes sin SIDA esteriliza de manera fiable el LCR después de
dos semanas de tratamiento. De hecho, aclaran el LCR de levaduras
más rápidamente que utilizando únicamente anfotericina B, anfoteri-
cina B más fluconazol o los tres fármacos combinados270. La flucitosina
y el fluconazol se han estudiado en animales y en ensayos clínicos
abiertos con ciertos beneficios, pero la terapia de combinación debe
estudiarse más a fondo271. Por último, se han publicado casos esporá-
dicos de regímenes de tres fármacos con un polieno, un azol y flucito-
sina, pero el beneficio añadido de esta triple pauta no se ha definido.
Un algoritmo habitual para el tratamiento de la meningitis criptocó-
cica en pacientes con VIH es un régimen en 3 etapas253. La fase de
inducción del tratamiento se inicia con anfotericina B (0,7 mg/kg/día)
más flucitosina (100 mg/kg/día) durante, al menos, 2 semanas. Los
pacientes que presenten respuesta clínica pueden cambiar a fluconazol
(400-800 mg/día) durante 8-10 semanas, como fase de consolidación.
Por último, comienza una fase supresora con fluconazol (200 mg) una
vez al día. El uso de tratamiento supresor o de mantenimiento para la
meningitis criptocócica adquirió forma durante la epidemia de SIDA
previa al TARGA, cuando el 50-60% de los pacientes recaía después de
suspender la medicación. Con el uso diario del fluconazol, la supresión
era mejor que la obtenida con la anfotericina B o el itraconazol inter-
mitentes, y la tasa de recidivas se redujo a menos del 5%264,265. Los
datos de varios estudios han demostrado que la administración del
TARGA, con su capacidad de producir una reconstitución inmunitaria
(al elevar el recuento de CD4 y disminuir la carga de VIH), permite
interrumpir el tratamiento antifúngico después de 1-2 años en pacien-
tes con un recuento de CD4 superior a 100/ml durante al menos 3 meses,
una carga viral indetectable y un antígeno criptocócico sérico ne-
gativo272,273.
Los pacientes sin SIDA pueden recibir tanto un régimen con una fase
de inducción de 4 semanas de anfotericina B, con o sin flucitosina
inicial, o, con más frecuencia, el régimen anterior para los pacientes
con SIDA. Si en la terapia de inducción se incluía un polieno, esta fase
debería ampliarse otras 2 semanas. Si se trata de un receptor de un
trasplante con problemas de toxicidad renal conocidos, se está a favor
de la sustitución del polieno lipídico. Los pacientes reciben a conti-
nuación una fase de consolidación de fluconazol (400-800 mg durante
8 semanas), y finalmente se les administra una fase supresora de
fluconazol de 200 mg/día. Los criterios para interrumpir la medicación
no están bien definidos, pero incluyen la resolución de los síntomas, al
menos dos cultivos negativos de varios mililitros de LCR y una gluco-
rraquia normal. No parecen ser necesarios un antígeno criptocócico
negativo en el LCR o suero o un LCR normal para interrumpir el
tratamiento. Los pacientes con inmunodepresión continua pueden
beneficiarse del tratamiento prolongado con fluconazol si cumplen
estos criterios porque las tasas de recidivas son considerables. Dado
que la tasa de recaídas era del 15-25%, sobre todo en el primer año
posterior a la interrupción de la terapia, antes de la epidemia del SIDA,
3294 PARTE III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
la mayoría de los pacientes recibirá un tratamiento supresor con flu-
conazol durante 6-12 meses.
El lugar de la infección puede modificar las recomendaciones tera-
péuticas231. Cualquier presentación de criptococosis diseminada quizá
debería seguir las pautas de la meningitis criptocócica. Por otro lado, la
criptococosis confinada al pulmón en personas previamente sanas
responde muy bien al fluconazol a dosis de 200-400 mg/día durante
3-6 meses51,260,261. Los pacientes no inmunodeprimidos con coloniza-
ción endobronquial pero sin signos radiológicos de enfermedad
parenquimatosa pulmonar no requieren tratamiento antifúngico. Sin
embargo, si el paciente desarrolla inmunodeficiencia o si está expuesto
al riesgo de inmunodepresión, se debería instaurar el tratamiento. Los
criptococomas del SNC tienden a ser tratados con fluconazol durante
períodos más prolongados, pero casi nunca necesitan la extirpación
quirúrgica274. Es posible que la RM cerebral no demuestre un descenso
del tamaño de la lesión durante muchos meses. El edema perilesional,
si existe, decrece con más rapidez230.
La identificación de una recidiva o de una persistencia puede ser difícil
en los pacientes con infecciones criptocócicas. Los dos signos más claros
de recidiva después de al menos 4 semanas de régimen antimicótico
establecido que sugieren un cambio terapéutico son el desarrollo de
signos y síntomas clínicos nuevos y los cultivos positivos repetidos. La
persistencia de un examen de tinta china positivo o unos títulos cam-
biantes frente a fijos del antígeno polisacárido no son indicaciones pre-
cisas de recidiva. Se ha descrito un síndrome de reconstitución
inmunitaria en la criptococosis164, que está marcado por una rápida
reaparición de la respuesta inflamatoria que puede producir síntomas
nuevos, como fiebre, cefaleas con o sin hipertensión intracraneal, y un
mayor número de células del huésped en el LCR. Este síndrome puede
aparecer desde varios meses hasta un año después de comenzar el
TARGA o después de disminuir la dosis inmunosupresora en receptores
de trasplantes. Todavía no está claro cuándo es mejor iniciar el TARGA
durante el tratamiento de la meningitis criptocócica para evitar este
síndrome, pero las recomendaciones van de 2 a 10 semanas después de
la instauración del tratamiento antimicótico. Es importante reconocer
que este síndrome no constituye una indicación de fracaso antimicótico
directo y podría mejorarse con tratamiento corticoideo en los pacientes
gravemente enfermos con afectación del SNC.
Un aspecto fundamental en el tratamiento de la meningitis criptocó-
cica es el papel de la hipertensión intracraneal275,276. Los pacientes con
infecciones graves suelen presentar presiones de apertura del LCR
mayores de 250 mmH2O y signos rápidamente progresivos de edema
cerebral. Los síntomas son confusión, somnolencia, cefaleas inten-
sas, vómitos, parálisis de pares craneales y pérdida de visión. La fi-
siopatología de este aumento de la presión subaracnoidea, incluso
cuando se inicia el tratamiento antifúngico, permanece sin aclarar,
pero el edema cerebral es obvio en la autopsia, con hernia trastentorial,
compresión mesencefálica y herniación de las amígdalas cerebelosas.
Puede que se precise controlar el aumento de la presión intracraneal
durante la fase temprana de tratamiento mediante drenajes externos,
como punciones lumbares repetidas con agujas de gran calibre y dre-
najes ventriculares o lumbares277. La hipertensión persistente y sinto-
mática del LCR puede justificar la colocación de una derivación
permanente del LCR. En una revisión retrospectiva no se encontró
que el tratamiento con corticoides fuera útil en líneas generales275, pero
es necesario un análisis individual de cada caso. Por desgracia, a pesar
de la intervención, puede aparecer ceguera o demencia permanente, o
puede producirse el fallecimiento del paciente.
Es vital distinguir el edema cerebral de la hidrocefalia. La última se
diagnostica por la presencia de dilatación de los ventrículos cerebrales
y demencia, con o sin ataxia de la marcha o incontinencia urinaria. La
presión del LCR puede estar o no elevada. La loculación del asta
temporal del ventrículo lateral se puede manifestar como una masa
ocupante de espacio y provocar una herniación transfalcial. Es preciso
identificar los síntomas de hidrocefalia en el período de seguimiento y
pueden aparecen meses después del diagnóstico inicial. Se puede colo-
car con éxito una derivación para la hidrocefalia durante un trata-
miento eficaz para la meningitis criptocócica229,278. Nada sugiere que
una derivación se comporte como un cuerpo extraño que perjudique la
curación después de instaurar el tratamiento antifúngico adecuado.
Deben realizarse todos los intentos posibles para mejorar la inmu-
nidad del paciente con criptococosis. Por ejemplo, un objetivo es
reducir la dosis diaria de prednisona a 20 mg/día o menos durante el
tratamiento. La administración complementaria de citocinas, como el
factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), el GM-CSF
y el interferón-g, ha demostrado ser eficaz in vitro, y se han comenzado
estudios de fase 2 en seres humanos con interferón-g como tratamiento
complementario sin una toxicidad grave279. Sin embargo, los ensayos
clínicos de inmunomodulación para el tratamiento de la criptococosis
esperan más estudios definitivos y debe saberse el potencial de que
aparezca un SIRI. En el momento actual, probablemente deban usarse
como terapias complementarias para los casos refractarios. Un estudio
sobre una dosis única de anticuerpos monoclonales murinos contra
el antígeno capsular criptocócico no fue concluyente143. Por último, el
TARGA tiene una influencia fundamental para mejorar la inmunidad y
pueden tener un impacto significativo sobre el pronóstico a largo plazo
de la meningitis criptocócica280. El TARGA debería iniciarse y moni-
torizarse en todos los pacientes infectados por el VIH durante el trata-
miento de la meningitis criptocócica. Es esencial conseguir el control
de la infección por el VIH para asegurar el éxito a largo plazo.
Pronóstico
El principal factor pronóstico para el éxito terapéutico de la criptoco-
cosis continúa siendo la capacidad de controlar las enfermedades sub-
yacentes del paciente. De hecho, se ha demostrado que los pacientes
oncológicos tienen supervivencias más bajas que aquellos con SIDA,
debido a la incapacidad de controlar su neoplasia subyacente281. En
otro grupo destacado de pacientes con criptococosis, como aquellos
que recibieron trasplantes de órganos sólidos, los resultados son con-
tradictorios. Algunos estudios muestran un pronóstico similar al de los
pacientes sin enfermedad subyacente51, pero otro trabajo informó de
una tasa de mortalidad del 42%71.
Varios estudios han examinado las características pronósticas de la
meningitis criptocócica143,252,282,283 y un resumen de las diferentes pobla-
ciones, modalidades terapéuticas y evaluaciones con criterios de valo-
ración sugiere la existencia de dos hallazgos pronósticos principales:
1) la carga de levaduras en el momento de la presentación y 2) el nivel de
conciencia del paciente en dicho momento. Un examen con tinta china
muy positivo, un título elevado del antígeno polisacárido (1:1.024) y una
escasa respuesta inflamatoria en el LCR (<20 células/ml) indican un mal
pronóstico. En una cohorte, la criptococosis era más grave en los varo-
nes, en los pacientes con seropositividad para el VIH y en aquéllos con
infección por el serotipo A284. Los pacientes con buen nivel de concien-
cia presentan un mejor pronóstico que aquéllos con estupor o en coma, y
una imagen cerebral anormal de base se asocia a una disminución de la
supervivencia. El pronóstico también está influenciado por la capacidad
de controlar la enfermedad subyacente y de detectar y tratar la hiper-
tensión intracraneal. Por ejemplo, entre las enfermedades subyacentes
de muy mal pronóstico están las hepatopatías graves y la criptococosis o
una neoplasia hematológica maligna. La identificación de estos pacien-
tes de alto riesgo, de manera que se puedan predecir el fallo terapéutico y
la recidiva, puede permitir al médico designar un régimen antifúngico
específico para estos subconjuntos refractarios. En la mayoría de los
casos, la tasa de mortalidad inmediata (a 6 meses-1 año) por meningitis
criptocócica en los países desarrollados se mantiene en el 10-25%, y en
los países en vías de desarrollo con recursos limitados, la tasa de morta-
lidad a los 6 meses alcanza el 100%232.
Prevención
Existen cuatro posibles métodos para prevenir la infección en los
pacientes de alto riesgo. En primer lugar, en la era previa al TARGA,
la profilaxis con fluconazol mostró ser eficaz en la reducción de la
incidencia de criptococosis en los pacientes con SIDA y recuentos de
CD4 por debajo de 100 células/ml285-287. Sin embargo, tanto el uso del
TARGA como la preocupación sobre la resistencia farmacológica por
su uso generalizado han reducido el entusiasmo de esta estrategia. En
segundo lugar, se ha considerado la inmunización activa con una
vacuna en los pacientes de alto riesgo. Se desarrolló una vacuna

conjugada con el GXM criptocócico y el toxoide tetánico que protegía a
los ratones288, y se han identificado varios antígenos nuevos con posi-
bilidad de protección. Sin embargo, todavía no se han realizado ensa-
yos clínicos en seres humanos, y el uso de una vacuna en poblaciones
no inmunodeprimidas con factores de riesgo potenciales para la
enfermedad es difícil de definir. En tercer lugar, podría intentarse
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requeriría inyecciones repetidas. Por último, los pacientes de alto
riesgo pueden intentar evitar los ambientes peligrosos, como los luga-
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