TEMA 4 - PSICOFARMA

Localización de los campos sintomáticos

Los campos sintomáticos de la esquizofrenia están regulados por regiones cerebrales.
- Síntomas positivos —> córtex mesolímbico
- Síntomas negativos —> córtex mesocortical y regiones mesolímbicas como el núcleo accumbens
(recompensa del cerebro, motivación).
- Síntomas afectivos —> córtex prefrontal ventromedial
- Síntomas agresivos (control de impulsos) —> córtex orbitofrontal y amígdala
- Síntomas cognitivos —> córtex prefrontal dorsolateral

NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA

DOPAMINA (DA) Hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina (DA)

Neuronas dopaminérgicas Utilizan dopamina (DA) como neurotransmisor.

Dopamina: Sintetizada en los terminales nerviosos dopaminérgicos a partir del aa tirosina (TYR), que es
absorbido en la neurona desde el espacio extracelular y desde el torrente sanguíneo mediante una
bomba de tirosina o transportador.

La tirosina es convertida en DA:

- primero por la enzima tirosina hidroxilasa (TOH) que limita el caudal
- después por la la enzima DOPA descarboxilasa (DDC)

La DA es transportada al interior de las vesículas sinápticas por un transportador vesicular de

monoaminas (VMAT2) y almacenada allí hasta que es usada en la neurotransmisión.

La neurona dopaminérgica tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación): DAT, que es

específico para la DA y que finaliza la acción sináptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso,
siendo realmacenada en las vesículas sinápticas para su reutilización en otra neurotransmisión.
Los DATs no se encuentran abundantemente en los terminales axónicos de todas las neuronas
dopaminérgicas, son escasos, por lo que la DA es inactivada por otros mecanismos.

El exceso de DA puede ser destruido:

- dentro de la neurona por la enzima MAO A o B - fuera de la neurona por la enzima COMT
La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada por los transportadores de
noradrenalina (NETs) como un “falso” sustrato, poniendo fin a la acción de la DA.

Receptores de dopamina:
• Transportador de DA (DAT) y transportador vesicular (VMAT2): regulan la neurotransmisión
dopaminérgica
• 5 subtipos: Receptor de dopamina 2 (D2): El más investigado
- Estimulado por los agonistas dopaminérgicos para el tratamiento del Parkinson
- Boqueado por los antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la
esquizofrenia.
- Pueden ser presinápticos, funcionan como autorreceptores o “porteros”:
- permiten la liberación de DA cuando no están ocupados por DA
- inhiben la liberación de DA cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el
autorreceptor presináptico

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Principales vías dopaminérgicas — 5 vías

1) NIGROESTRIADA: Sustancia negra —> Ganglios basales o estriado

- Es parte del sistema nervioso extrapiramidal. Controla funciones motoras y movimiento.
- Déficit de dopamina provoca trastornos de movimiento (Parkinson, rigidez, disminución de
movimientos, temblores), acatisia, distonía.
- Aumento o hiperactividad de dopamina provoca: Trastornos hiperquinésicos, corea, disquinesias, tics.
- El bloqueo crónico de los receptores D2 puede provocar: Disquinesia Tardía
- En esquizofrenia hay actividad normal en esta vía.

2) MESOLÍMBICA: Área tegmental ventral del mesencéfalo —> Núcleo accumbens (estriado ventral)
- Síntomas positivos de psicosis (delirios, alucinaciones), placer, euforia de las drogas de abuso,
motivación, recompensa.
- Hiperactividad

“Hipótesis dopaminérgica mesolímbica y síntomas positivos”:

• Enfermedades o sustancias (cocaína, anfetaminas) que aumentan DA => síntomas psicóticos positivos
• Sustancias que disminuyen la dopamina => atenúan o eliminan síntomas positivos

Los fármacos antipsicóticos que tratan los síntomas positivos de las psicosis son bloqueadores del
receptor D2 de dopamina.

Cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivación e interés, tiene anhedonia… estos síntomas
pueden implicar un mal funcionamiento en la vía dopaminérgica mesolímbica, no solo en la mesocortical.

El hecho de que en el córtex prefrontal no hay una alta densidad de receptores D2 implica un
funcionamiento deficiente del sistema dopaminérgico mesolímbico, provocando mecanismos de
recompensa inadecuados, anhedonia, abuso de sustancias, síntomas negativos, pérdida de recompensa
en interacciones sociales, disminución de interés y de motivación.

El abuso de sustancias es más elevado en individuos con esquizofrenia => intento de potenciar una
función deficitaria de los centros del placer mesolímbicos, a pesar del coste de activar síntomas
positivos.

3) MESOCORTICAL: Área tegmental ventral del mesencéfalo —> Córtex prefrontal

- Dorsolateral: Síntomas cognitivos y algunos negativos por déficit de actividad dopaminérgica
- Ventromedial: Síntomas afectivos y algunos negativos debidos al déficit de actividad dopaminérgica

El estado de déficit conductual por los síntomas negativos implica hipoactividad o falta de
funcionamiento adecuado de las proyecciones mesocorticales de DA que podría ser consecuencia de
anomalías del neurodesarrollo en el NMDA.

“Hipótesis dopaminérgica mesocortical de síntomas cognitivos, negativos y afectivos de esquizofrenia”

Incremento de DA en la vía mesolímbica —> empeora los síntomas positivos
Incremento de DA en la vía mesocortical —> mejora los síntomas negativos, cognitivos y afectivos.

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4) TUBEROINDUNDIBULAR: Hipotálamo —> Glándula hipofisiaria anterior.

Normalmente, la dopamina está activa e inhibe la liberación de prolactina.
Si el funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundiulares es interrumpido por lesiones o
fármacos, los niveles de prolactina aumentan => Galactorrea, amenorrea, disfunción sexual.

En la esquizofrenia hay actividad normal.

5) TALÁMICA: Surge de muchos sitios (sustancia gris periacuedutal, mesencéfalo ventral, núcleos
hipotalámicos, núcleo parabraquial lateral) —> Tálamo
- Relacionada con sueño y vigilia
- En esquizofrenia hay actividad normal.

GLUTAMATO

- Objetivo en la creación de nuevos agentes psicofarmacológicos para futuros tratamientos en la

esquizofrenia.
- Neurotransmisor excitatorio más importante del SNC.
- Interruptor general del cerebro: excita y enciende todas las neuronas del SNC.
- Síntesis, metabolismo, regulación de receptores y vías del glutamato son críticas para el correcto
funcionamiento del cerebro.

Síntesis del Glutamato

Glutamato = Ácido glutámico = Neurotransmisor y aminoácido.
Su principal función es como aa para biosíntesis de proteínas.

Como neurotransmisor:
1. El glutamato se libera de la neurona presináptica y se capta, a través del transportador de aa
excitatorios (TAAE) en la célula glial.
2. A través de la enzima Glutamina sintetasa, el glutamato se convierte en —> Glutamina (en cel glial)
3. Glutamina se expulsa de la célula glial por transporte inverso hacia fuera mediante transportadores
TSAN, T-SAC
4. En el interior de la neurona, por la enzima Glutaminasa, la glutamina se convierte en —> glutamato
5. El Glutamato es transportado a las vesículas a través del transportador vesicular de glutamato
(vGluT), donde es almacenado para ser liberado durante la neurotransmisión.
6. Una vez liberado, las acciones del glutamato son detenidas por la extracción a través de TAAEs
localizados en las neuronas o la glía, y el ciclo completo comienza de nuevo.

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Síntesis de cotransmisores del Glutamato: Glicina y D-serina

El receptor NMDA del glutamato requiere de un cotransmisor (además del glutamato) para funcionar:
- Aminoácido Glicina
- Aminoácido D-serina

Glicina: No es sintetizada por neuronas glutamatérgicas.

Las neuronas glutamatérgicas deben obtener la glicina que necesitan para sus receptores NMDA de:
- Neuronas productoras de glicina: Solo una pequeña cantidad de glicina, es recaptada por Gly-T2.
- Células gliales: Las que más glicina aportan. Gly-T1 o TSAN.

La glicina se puede sintetizar a partir del aminoácido L-serina, obtenido en el espacio extracelular del
torrente sanguíneo y de la dieta.
Es transportada al interior de la célula glial por el transportador de L-serina (L-SER-T) y transformada de
L-serina a glicina mediante la enzima SHMT.
Enzima SHMT: Transforma la glicina en L-serina y al revés.

D-serina: Poco común. D-serina puede derivarse de L-serina o de Glicina.

- Glicina es convertida en L-serina por la acción de la enzima SHMT
- L-serina es convertida en D-serina por la enzima Serina Racemasa

La D-serina se almacena en vesículas en la célula glial para posteriormente ser liberada mediante
transporte inverso, gracias al transportador glial de D-serina (D-SERT-T) y ser útil durante la
neurotransmisión en sinapsis glutamatérgicas que contengan receptores NMDA.

Las acciones de la D-serina son concluidas:

- Mediante su recaptación sináptica, por el D-SER-T glial, actuando hacia el interior de la neurona.
- Mediante enzima DAO, que convierte la D-serina en hidroxipiruvato.

Receptores de Glutamato

Metabotrópicos: En neuronas presinápticas y postsinápticas. Acoplados a proteínas G.

- Grupo I: Localización postsináctica. Interactúan con otros receptores postsinápticos de glutamato,
como receptores de canal iónico regulado por ligando, facilitando y potenciando la neurotransmisión
excitadora glutamatérgica.
- Grupo II y III: Localización presináctica. Función autorreceptora para bloquear la liberación de
glutamato. Reducen la liberación de glutamato. Útiles como anticonvulsionantes y estabilizadores del
humor, protegen contra la excitotoxicidad del glutamato.

Ionotrópicos: Se localizan postsinápticamente. Trabajan juntos para modular la neurotransmisión

postsináptica excitadora desencadenada por el glutamato.
- AMPA y Kainato: Neurotransmisión excitadora rápida. Permiten la entrada de sodio y despolarización.
- NMDA: En reposo está bloqueado por magnesio, que obtura su canal de calcio. Puede abrirse y
permitir el paso de calcio al interior de la neurona, dando lugar a las acciones postsinápticas de la
neurotransmisión glutamatérgica, pero sólo cuando ocurren 3 cosas a la vez:
1) Glutamato ocupe sus lugares de unión en el receptor NMDA
2) Glicina o D-serina ocupen su lugar en el receptor NMDA
3) Despolarización, permitiendo que el tapón de magnesio sea retirado
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Principales vías glutamatérgicas del cerebro - 6

Córtico — troncoencefálica Vía glutamatérgica descendente muy importante.

Se proyecta desde las neuronas córtico piramidales, a centros de neurotransmisión del troncoencéfalo,
incluyendo los núcleos del rafe encargados de la neurotransmisión serotoninérgica, el área tegmental
ventral y la sustancia negra, de la dopaminérgica, y el locus coeruleos, de la noradrenérgica.
Clave en la regulación de la liberación de neurotransmisores, actúa como un freno en la vía
dopaminérgica mesolímbica.
- La inervación de neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por neuronas glutamatérgicas córtico-
troncoencefálicas estimula la liberación del neurotransmisor
- La invervación de neuronas monoaminérgicas por estasneuronas córtico-glutamatérgicas excitatorias
por medio de interneuronas gabaérgicas en el tallo cerebral bloquea la liberación de
neurotransmisores.

Córtico — estriatal Vía descendente

- Corticoestricada: cuando se proyecta al estriado dorsal
- Córtico-accumbens: cuando se proyecta al estriado ventral, al núcleo accumbens.
Terminan en las neuronas GABA destinadas a una estación de relé en otra parte del complejo estriatal:
globus pallidus.

Hipocampal — estriatal = Hipocampal — accumbens

Se proyecta desde el hipocampo al núcleo accumbens.
Termina en las neuronas GABA que por su parte se proyectan a una estación de relé en el globus
pallidus.

Tálamo — cortical
Lleva información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, para procesar información sensorial

Córtico — talámica
Se proyecta al tálamo. Para que las neuronas reaccionen a información sensorial

Córtico — cortical directa

Las neuronas piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex cerebral por medio de las entradas
sinápticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato.

Córtico — cortical indirecta

Una neurona piramidal puede inhibir a otra por entradas indirectas, por medio de interneuronas que
liberan GABA.

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Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina
Hipótesis actual más importante
La actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalías en la formación de las
sinapsis de NMDA glutamatérgicos durante el neurodesarrollo.

¿Por qué surge la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en esquizofrenia?

Por las observaciones de que cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales por la acción del
antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP) o quetamina, se produce un estado psicótico en
individuos normales muy similar a los síntomas de la esquizofrenia.

La anfetamina (que libera dopamina) también produce un estado psicótico de delirios y alucinaciones en
personas normales similar al de los síntomas positivos de la esquizofrenia.

¿Qué hace tan atractiva la hipótesis de la hipofunción de los receptores NMDA?

1) A diferencia de las anfetaminas que provocan sólo síntomas positivos, la PCP mimetiza los síntomas
cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aislamiento social y disfunción ejecutiva.
2) Explica la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia, como consecuencia de la hipofunción de los
receptores NMDA.

Hipótesis de la hipofunción de NMDA en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en

interneuronas GABA dentro del córtex prefrontal

La esquizofrenia puede estar causada por anomalías del neurodesarrollo en la formación de las sinapsis
glutamatérgicas en ciertas interneuronas GABA del córtex cerebral.

Algo está mal en la programación genética de las interneuronas GABA específicas que pueden ser
identificadas en el córtex prefrontal como contenedoras de una proteína de unión de calcio
(parvalbúmica).

Las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina serían socios postsinápticos defectuosos de la
entrada del glutamato desde neuronas piramidales en el córtex prefrontal y formarían un receptor NMDA
defectuoso que contiene conexiones sinápticas con neuronas piramidales entrantes.

Presentan receptores NMDA con hipofunción en sus dendritas, sinapsis defectuosas entre los axones
neuronales glutamatérgicos y las dendritas interneuronales GABA y por tanto una información
glutamatérgica defectuosa de entrada a la interneurona GABA.

Esta “desconectividad” podría estar genéticamente programada desde una variedad de genes
defectuosos que convergen en la formación de esta particular sinapsis NMDA.

Otros problemas de las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina en el córtex prefrontal de
pacientes con esquizofrenia:
Déficit en la enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA (disminución de la actividad de
GAD67-ácido glutámico decarboxilasa), provocando un aumento compensatorio en la cantidad
postsináptica de receptores GABA que contienen la subunidad alfa2 en el segmento inicial del axón
postsináptico de las neuronas piramidales que inervan.

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Consecuencias de la hipotética desconectividad del glutamato con estas interneuronas GABA:

Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina dejan de funcionar bien, no inhiben
correctamente las principales neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex prefrontal, haciendo
que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas.
Esto interrumpe hipotéticamente el funcionamiento de las neuronas posteriores, especialmente
dopamina neuronas.

Una sinapsis enferma en un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circuito, desde la
interneurona GABA y las neuronas de glutamato que inerva, hasta las neuronas de dopamina
posteriores y más allá.

Relación de la hipótesis de la hipofunción NMDA en esquizofrenia con la hipótesis

dopaminérgica en esquizofrenia: síntomas positivos

Las vías glutamatérgicas que regulan las vías dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales son
fundamentales en la esquizofrenia.

Las vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan la producción de glutamato desde el córtex al

área ventral tegmental (AVT), para la proyección de dopamina mesolímbica y para las proyecciones
dopaminérgicas mesocorticales.

Regulación glutamatérgica de las neuronas de dopamina mesolímbicas:

Las neuronas de glutamato córtico-troncoencefálicas que inervan solo las neuronas dopaminérgicas que
se proyectan desde la vía dopaminérgica mesolímbica (desde la AVT al nucleus accumbens) inervan
directamente esas neuronas de dopamina en particular y las estimulan.

Si estuvieran demasiado activas causarían una hiperactividad en las neuronas dopaminérgicas

mesolímbicas posteriores, esto es la hipótesis de lo que ocurre en la esquizofrenia.
La hiperactividad dopaminérgica de estas neuronas dopaminérgicas mesolímbicas posteriores está
asociada con los síntomas positivos de esquizofrenia, pero en realidad es hipotéticamente provocada
por una desconectividad en las neuronas glutamatérgicas anteriores, concretamente una inervación
glutamatérgica del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional de interneuronas GABA que contienen
parvalbúmina en las sinapsis que contienen el receptor NMDA.

Puede que la desconectividad de las neuronas glutamatérgicas anteriores en el hipocampo contribuya a

la hiperactividad de dopamina mesolímbica posterior a través de un circuito de 4 neuronas:
- Interneurona GABA, que contiene parvalbúmina hipocampal desconectada y defectuosa, yendo hacia
- La neurona glutamatérgica hipocampal que se proyecta al nucleus accumbens; después esa neurona
se proyecta a dos neuronas GABA espinosas
- La primera neurona GABA espinosa va desde el nucleus accumbens al globus pallidus
- La segunda neurona GABA espinosa va desde el globus pallidus al AVT.

Conclusión: Una producción excesiva de glutamato aguas arriba desde el córtex prefrontal o el
hipocampo puede contribuir a la hiperactividad dopaminérgica posterior y a los síntomas positivos de
esquizofrenia.

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Relación de la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia con la
hipótesis dopaminérgica: síntomas negativos

Las neuronas glutamatérgicas en la vía córtico-troncoencefálica que regulan las neuronas

dopaminérgicas del AVT, que se proyectan únicamente al córtex prefrontal (vía dopaminérgica
mesocortical) son DIFERENTES a las que regulan las neuronas dopaminérgicas del AVT que se
proyectan al núcleo accumbens como a la vía dopaminérgica mesolímbica.
Diferentes poblaciones de neuronas glutamatérgicas regulan diferentes poblaciones de neuronas
dopaminérgicas.

Las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas destinadas a la regulación de las neuronas

dopaminérgicas MESOCORTICALES en el AVT no las inervan directamente como hacen las neuronas
dopaminérgicas en el AVT.

Las neuronas glutamatérgicas que regulan las neuronas dopaminérgicas mesocorticales lo hacen
inervando indirectamente una interneurona de GABA inhibitoria que inerva por sí misma las neuronas
dopaminérgicas mesocorticales. Así, la activación de estas neuronas dopaminérgicas concretas conduce
primero a la activación de interneuronas GABA, las cuales después inhiben las neuronas
dopaminérgicas mesocortical.

Si estas neuronas glutamatérgicas fueran demasiado activas —> se produciría una Hipoactividad de las
neuronas dopaminérgicas mesocorticales (hipótesis propuesta para la esquizofrenia).
La hipoactividad dopaminérgica de estas neuronas mesocorticales dopaminérgicas está asociada con
los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
Esto es provocado por la misma desconectividad del glutamato con las interneuronas GABA que
produce la hiperactividad de las neuronas dopaminergicas mesolimbicas, en concreto, la anomalía del
neurodesarrollo en la glutamato inervación de las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina en
sus sinapsis NMDA. Solo en este caso afecta a una población diferente de neuronas glutamatérgicas en
el córtex prefrontal y con diferentes consecuencias: la producción de síntomas negativos y cognitivos de
esquizofrenia más que positivos.
Diferentes poblaciones de proyecciones glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan así la
liberación de DA desde las proyecciones mesocorticales y mesolímbicas de DA, aunque parece que esta
regulación es lo opuesto para las neuronas glutamatérgicas que regulan la vía dopaminérgica
mesolímbica en comparación con las neuronas glutamatérgicas que regulan la vía dopaminérgica
mesocortical, todo ello debido a la presencia o ausencia de una interneurona GABA en el AVT.

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