ARN Biología

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Homeostasis en el dogma central de la biología molecular: la

importancia de la inestabilidad del mRNA

José E. Pérez-Ortín, Vicente Tordera & Sebastian Chávez

Para citar este artículo: José E. Pérez-Ortín, Vicente Tordera & Sebastian Chávez (2019): la homeostasis en el dogma central de la
biología molecular: la importancia de la inestabilidad del ARNm, ARN Biología, DOI: 10.1080 / 15476286.2019.1655352

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Publicado en línea: 02 Sep año 2019.

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PUNTO DE VISTA

Homeostasis en el dogma central de la biología molecular: la importancia de la inestabilidad del mRNA

José E. Pérez-Ortín una* , Vicente Tordera una , y Sebastián Chávez si

una ERI Biotecmed, Universidad de Valencia, Burjassot, España; si Instituto de Biomedicina de Sevilla, Universidad de Sevilla-CSIC-Hospital Universitario Virgen del Rocío. El Hospital Campus

Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España

RESUMEN Historia del artículo

La supervivencia celular requiere el control de la concentración de biomolécula, es decir, biomoléculas deben acercarse homeostasis. Con Recibido el 4 de abril de 2019 Revisado

macromoléculas portadoras de información, los rangos de variación de la concentración en particular dependen de cada tipo: ADN no está 22 de de julio de 2019 Aceptado el 4 de

de agosto de 2019
tamponada, pero las concentraciones de ARNm y la proteína son homeostáticamente controlada, lo que conduce a los conceptos ribostasis y
Proteostasis. En los últimos años, se han estudiado las características particulares de ribostasis ARNm y Proteostasis en el organismo modelo S.
PALABRAS CLAVE
cerevisiae. Aquí extendemos este estudio comparando los datos publicados de otros tres organismos modelo: E. coli, S. pombe y células humanas Transcripción; Traducción; estabilidad
cultivadas. Describimos cómo ribostasis ARNm es menos estricta que Proteostasis. Una relación constante aparece entre las tasas de del ARNm; estabilidad de la proteína;
descomposición y de dilución promedio durante el crecimiento celular para el ARNm, pero no para las proteínas. Postulamos que esto se debe a evolución; ribostasis; Proteostasis

una solución de compromiso entre el coste de la síntesis y la capacidad de respuesta. Este compromiso se lleva a cabo a nivel de la transcripción,
pero no es posible en el nivel de la traducción como la alta estabilidad de las proteínas, versus la de los ARNm, se opone a ella. Nuestra hipótesis es
que el papel de medianos lugar de ARNm en el Dogma central de Biología Molecular y su inestabilidad química que sea más adecuado que las
proteínas para los cambios rápidos necesarios para la regulación de genes.

DNA
Crecimiento

+ Decaimiento Dilución

ARNm

capacidad de respuesta

Dilución
Proteína

La baja respuesta de alta

Introducción cantidad determina ambos núcleos y tamaños de células y el proceso de

transcripción en sí (véase la ref. [ 1 ]). La importancia de la relación ADN: volumen
La homeostasis es el estado de las condiciones internas constantes mantenidas
de células se ha abordado recientemente por
por los seres vivos. Este concepto incluye concentraciones de control de moléculas
A. Amon ' grupo s. Estos autores mostraron que la función celular óptima requiere el
celulares y macromoléculas. Con macromoléculas portadoras de información, los
mantenimiento de un rango estrecho de ADN: relaciones de citoplasma, y ​cuando el
rangos de variación de la concentración en particular dependen de moléculas. La
tamaño de celda excede la relación óptima, la dilución citoplasmática provoca defectos
cantidad de ADN (genes) no se puede cambiar a lo largo del ciclo celular, pero en
en los ácidos nucleicos y la biosíntesis de proteínas que causan la senescencia en
la fase de replicación. Por lo tanto, no está tamponada cuantitativamente, pero su
ambos levaduras y células humanas [ 2 ].
actividad está altamente regulada, y su

CONTACTO José E. Pérez-Ortín jose.e.perez@uv.es ERI Biotecmed, Universidad de Valencia, C / Dr. Moliner 50, Burjassot E-46100, España

* Las direcciones actuales: SciLifeLab, Departamento de Microbiología, Tumor, y Biología Celular, Instituto Karolinska, Tomtebodavägen 23a, SE-171 21, Estocolmo, Suecia. Suecia. la biología del ARN
© 2019 Informa UK Limited, el comercio como Taylor & Francis Group
2 JE PÉREZ-Ortín ET AL.
Por el contrario, mRNAs y proteínas tienen ninguna cantidad fija por célula. Son
múltiples moléculas independientes que varían en la demanda. Una idea fundamental
que hay detrás de la regulación de genes: los genes números son fijos, pero su
expresión se puede cambiar. La expresión génica sigue un flujo obligatoria llamada Dogma rRNAs producidos (ribosomas) se ha estimado en 300.000 por ciclo celular de 90 min
central
[ 3 ]. A medida que las concentraciones de ambas especies individuales varían, es posible
pensar que el control homeostático de los ARNm y las proteínas no es necesario. Sin
embargo, la concentración total de proteínas en todas las células se sabe que permanecer
bastante constante [ 4 , 5 ]. La concentración total de ARNm no ha sido tan estudiado, pero en
general se supone que variar dentro de un cierto rango; es decir, para ser controlado
homeostáticamente [ 6 , 7 ]. Los términos ribostasis y Proteostasis se utilizan comúnmente para pol III transcribe alrededor de 600 moléculas / s ( Figura 1 ). Síntesis de ARNm mediante la
referirse respectivamente a ARN (normalmente significa ARNm) y la homeostasis de la
proteína.
Con el fin de entender las características particulares de ribostasis ARNm y
Proteostasis, hemos estudiado las variaciones en el ARNm y de proteína total
concentraciones ([ARNm], [proteína]) entre diferentes condiciones de crecimiento en la
levadura S accharomyces cerevisiae
durante la última decade.We también han estudiado themechanisms para mantener la
homeostasis a través de las tasas de transcripción y degradación, y sus mecanismos de
diafonía [ 6 - 10 ]. Otro enfoque para comprender los diferentes roles de mRNAs y
proteínas, y sus diversas características homeostasis, es comparar total de [ARNm] y
[proteína], y las de sus mecanismos de síntesis, entre los organismos modelo van desde
las bacterias a las células humanas. Aquí se revisan los datos publicados de nuestro
propio grupo y otros grupos en cuatro organismos modelo para el que se dispone de
suficiente información: Escherichia coli, S. cerevisiae, Schizo s accharomyces pombe y
células humanas en cultivo relacionada con [ARNm] y [proteína], la síntesis y
estabilidades (vidas medias), y también por sus mecanismos de síntesis: polimerasas de
ARN (RNA pol) y ribosomas. Con estos datos, se han comparado los organismos, y
también todos estos parámetros, para extraer las reglas generales para el ARNm y la
homeostasis de proteínas en ellos. Un artículo reciente de Hauser et al. [ 11 ] Seguido
una estrategia similar comparando los datos ómicas de cuatro organismos modelo: E.
coli,
S. cerevisiae, ratón cultivadas y células humanas. Ese estudio, sin embargo, se centró sólo en
las tasas de síntesis de ARNm y proteínas, y se encontró ruido biológica [ 12 ] Para ser un
elemento clave en la selección de estrategias de expresión reguladoras para gen eachprotein
codificante. En este estudio, sin embargo, nos centramos en cómo ARNm y las
concentraciones de proteína mundial se mantienen a lo largo de la evolución por teniendo en
cuenta tanto las tasas de síntesis y descomposición.
Utilizando todos estos datos cuantitativos, se concluye que la evolución del flujo
de la expresión génica (dogma central) y las propiedades químicas del ARN y las
proteínas puede explicar cómo ARNm se convirtió en el punto principal de la
regulación génica debido a su inestabilidad y la posición central del flujo . Esta función
reguladora de la transcripción de ARNm hizo el punto principal para el ruido biológico.
mRNA ribostasis es, por lo tanto, no tan estrictas como Proteostasis debido a la
necesidad de cambios de ARNm y el costo relativamente bajo de la transcripción de
ARNm.
materiales y métodos
Cálculo de las tasas de transcripción de ARN polimerasas eucariotas
las tasas de transcripción (TR) se definen generalmente basado en el consumo rNTP. En S.
cerevisiae, theywere calcula como 60%, 25% y 15%
del consumo total de ARN pol I, II y III, respectivamente [ 13 ]. Otra manera de definir
la importancia relativa de cada ARN pol es con respecto a la tasa de producción de
las transcripciones que cada uno sintetiza. En la misma levadura, el número de
[ 14 ] O 2000 / min [ 13 ], Por ejemplo, ARN pol I transcribe entre 33 - 55 35S rRNA
transcripciones / s. Como 5S rRNA debe coordinarse con 35S rRNA, suponemos que
su tasa de síntesis debe ser el equivalente ( ≈ 45 transcripciones / s). Se han estimado
los ARNt que se produce en
3.000.000 por ciclo celular [ 14 ] O alrededor de 555 transcripciones / s. Por lo tanto ARN
ARN pol II se puede calcular a partir de nuestro estudio anterior [ 15 ], Pero después de
corregir para los más nuevos datos de abundancias y estabilidades mRNAs ( Las tablas 1 y
2 ) En alrededor de 60 mRNAs / s. Por lo tanto respecto a la producción número
transcripción, las contribuciones respectivas de RNApol I, II y III son 6,5%, 8,5% y 85%,
respectivamente. Estos porcentajes se pueden recalcular usando datos de consumo de
rNTP (ver arriba) y teniendo en cuenta los tamaños promedio de sus transcripciones. ARN
pol III transcribe moléculas mucho más cortos (0,13 kb en promedio para 5S y ARNt
transcritos primarios) que ARN pol II (ARNm de 1,5 kb en promedio, ref. [ dieciséis ]) Y ARN
pol I (6,9 kb 35S transcripción). Los resultados se ofrecen en los siguientes porcentajes
sobre moléculas transcritas: 6%, 12% y 82% respectivamente para la ARN pol I, II y III ( Figura
1 ). Estas cifras se ajustan bien los cálculos anteriores para los números de copias
transcritas de los tres Pols de ARN. Finalmente, como para el número de diferentes genes
transcritos, la levadura en ciernes ARN pol II transcribe la mayoría de los genes, es decir,>
90%, porque hay alrededor de 6.000 genes que codifican proteínas vs. ≈ 300 de ARN pol III
genes, y sólo gen un ARN pol I (con 100 - 200 copias).
resultados
Este críticas documento publicado datos cuantitativos de ARN y proteínas en
cuatro organismos modelo a la conclusión de que hay normas universales para las
proporciones de ambas moléculas y sus mecanismos de síntesis, excepto para el
total muy variables [ARNm]. Por lo tanto postulamos que la pobre estabilidad de
los ARNm y la relativamente buena estabilidad de las proteínas influyen en sus
funciones celulares, y explicar por qué la mayoría regulación génica se produce a
nivel de la transcripción. Finalmente, se discuten las diferencias entre los ARNm y
proteínas desde un punto de vista evolutivo.
¿Por Proteostasis es mucho más estricto que el ARNm ribostasis
Recogimos publicado datos sobre las abundancias de proteínas y
moléculas de ARNm en tres microorganismos de vida libre: el
eubacterias E. coli, y dos levaduras alejadas
S. cerevisiae y S. pombe, y a partir de células humanas en cultivo (principalmente
células HeLa para la mayoría de los datos). tabla 1 muestra que los ARNm y proteínas
tienen diferentes números promedio en todos los organismos. Cabe señalar que los
datos obtenidos a partir de diferentes laboratorios varían en un orden de magnitud. Por
esta razón, en el presente documento utilizado los datos que son compatibles con más
de un estudio o, alternativamente, se muestra el rango de valores publicados. También
es importante tener en cuenta que estamos hablando de poblaciones totales de
moléculas de muchos tipos diferentes, con variaciones considerables entre ellos, y que
no siguen
 la biología del ARN 3

Saccharomyces cerevisiae DNA

1
Transcripción: 700 RNAs / s
ARN pol II: 60 mRNAs / s

ARN pol I: 33-55 rRNA 35S / s

ARN ARN pol III: 555 ARNt / s + 45 rRNA 5S / s

10 4 - 10 6

RNA masa relativa%: mRNA (5%) rRNA (80%) tRNA (15%)

PNT costo%: ARN pol II (25%) ARN pol I (60%) de ARN pol III (15%)
Moléculas # 4.5 10 4 3 10 5 * 3 10 6
moléculas transcritas%: 12% 6% 82%

5S ( 10%)
(90%) (10%)
ARNt ( 90%)

Otras funciones
Los ribosomas

Proteína
10 7 - 10 8 Traducción: 13.000 proteínas / s

Figura 1. La cuantificación del dogma central en eucariotas.

Utilizando datos de referencias publicadas (véase M & M para una descripción detallada), que en este documento representan las cantidades de las moléculas implicadas en el flujo de información a partir de ADN (genoma) a la
proteína en S. cerevisiae como un ejemplo de las células eucariotas. Debe ser similar, en proporciones relativas, por otros eucariotas. Para una levadura en ciernes haploide, el número de ARN cae dentro del rango de 10 - 4 - 10 - 6, incluyendo
mRNAs, tRNAs y rRNAs. Otros ARN vienen en cantidades mucho más pequeñas y no se consideran en este documento. Se muestran las proporciones relativas de los tipos de ARN y los costos de transcripción (véase M & M
para más detalles). proteínas relacionadas con el ribosoma El porcentaje de ARN pol II transcripción dedicado a (10%) y las otras proteínas (de ref. 15 ) Y la de ARN pol III dedicado a tRNAs y 5S rRNA (ver M & M) se muestran.
Tenga en cuenta que como el número total de moléculas de proteína y sus tasas totales de traducción son más altos que sus contrapartes de ARNm, el coste de traducción es mucho mayor. El * indica que aquí tomamos el
número de ribosomas como número o moléculas de ARNr, pero se debe considerar que cada ribosoma tiene 4 moléculas de ARNr independientes, tres transcritos por la ARN pol I como una única transcripción naciente: 5.8S, 18S
y 25S ; y otro transcrito por ARN pol III: 5 S.

Tabla 1. Abundancias de moléculas y mecanismos de síntesis.

S. cerevisiae S. pombe HeLa E. coli

mRNAs moléculas / célula 3 - 6 10 4 1 - 2 10 5 3 - 4 10 5 8 10 3

Proteínas: moléculas / célula 8 10 7 3 10 8 5 10 9 4 - 8 10 6
rRNA (ribosomas): moléculas / célula 2 - 3 10 5 5 10 5 4 - 10 10 6 5 - 7 10 4
ARNt: moléculas / célula 3 10 6 ? 3 10 7 4 - 7 10 5
Tamaño de celda (FL) 50 150 3 10 3 1-3
[mRNA: moléculas / FL 1 10 3 1 10 3 1 10 2 4 10 3
[Proteína]: moléculas / fL 2 10 6 1 - 2 10 6 * 1 - 2 10 6 * 3 10 6
[Ribosomas]: moléculas / FL 4 - 7 10 3 4 - 5 10 3 1 - 4 10 3 3 10 4
ARN pol II: moléculas / célula 2 - 3 10 4 2 10 4 * 2 - 4 10 5 11 10 3
ARN pol I: moléculas / célula 8 - 15 10 3 2 10 4 * ?
ARN pol III 5 10 3 ? ?
ARN pol II / ribosomas 0.1 - 0.2 0.04 0.03 - 0.05 0.1
ARN pol I / ribosomas 0.05 - 0.2 0.04 ?
Los ribosomas / mRNA 2 - 11 3-4 9 - 30 15 - 30

Los datos se refieren a las células que crece a su mayor tasa de crecimiento. Ellos han sido obtenidos a partir de las referencias [ 47 - 50 ] Y [ 5 , 17 , 18 ] para
E. coli; [ 5 , 14 , 15 , 24 , 51 , 52 ] para S. cerevisiae; [ 1 , 53 , 54 ] para S. pombe y [ 5 , 55 - 58 ] Para HeLa y otras células de mamífero. Los datos para las ARN polimerasas I, II y III se calcularon
a partir de los conjuntos de datos proteómicos de S. cerevisiae, S. pombe y HeLa [ 51 , 59 , 60 ] Utilizando un promedio de los tres más grandes subunidades específicas de cada uno. *
los datos para S. pombe y HeLa se corrigieron tal como se describe por Milo [ 17 ]. No hay datos de ARN pol III en S. pombe y ARN pol I y III en HeLa se han encontrado en los
conjuntos de datos. tamaños celulares corresponden a volumen de células enteras y se tomaron de las referencias [ 5 , 17 , 50 , 54 ].

Tabla 2. Tiempo de generación (GT) correlaciones con ribosoma y la concentración de ARNm y ARNm y estabilidades de proteínas.

GT (min) mRNA HL (min) mRNA HL / GT HL proteína (hr) La proteína NS / GT [Ribosoma] x GT [ARNm] relativa [ARNm] x GT

E. coli 20 1-5 0.13 5 - 20 > 15 4 10 5 1 20

S. cerevisiae 90 8 - 15 0.15 8.8 6 4 - 6 10 5 0.35 30
S. pombe 100 15 - 40 0.28 12 7 4 10 5 0.35 30
HeLa 1.5 - 3 10 3 290 - 600 0.1 - 0.2 36 0.7 - 1.5 2 - 8 10 6 0,035 50

Los datos se refieren a las células creciendo a su mayor tasa de crecimiento (un mínimo de tiempo de generación, GT) y se obtuvieron de las referencias [ 61 , 62 ] para E. coli [ 23 , 54 , 63 ]; para
S. cerevisiae [ 54 ]; para S. pombe y [ 26 , 56 ] Para HeLa y otras células de mamíferos cultivadas. Tenga en cuenta que la vida media (HL) están en minutos para mRNAs y en horas para las proteínas.
4 JE PÉREZ-Ortín ET AL.
distribuciones normales. En cualquier caso, las diferencias entre las proteínas y los ARNm
son lo suficientemente robusta como para permitir conclusiones diferenciales a realizar.
Las proteínas son miles de veces más abundante, pero tienen factores variables
dependiendo del organismo: alrededor de un 10 3 factor en microorganismos y uno de 10 4 en cuantitativa máxima en función del parámetro analizado. ARN pol I consume la
células humanas. El número de cada clase de moléculas con las escalas de tamaño de
celda. La escala es bastante constante para las proteínas, que permanecen [proteína]
uniforme (1 - 3 millones de moléculas / FL), como se dijo anteriormente por Milo et al [ 17 , 18 ].
Sin embargo, el [ARNm] es más variable, aproximadamente 4 veces mayor en E. coli que
en levaduras y 10 veces menor en células humanas. Ya sea que este importante cambio
refleja una propiedad funcional (ver más abajo) sigue siendo una pregunta abierta. El gran
número de moléculas de proteína es probablemente la razón para la conservación del total
[proteína] entre los diferentes seres vivos, y también entre las situaciones fisiológicas
distintas (estricta Proteostasis). Esto es porque la masa de células se compone de una
gran proporción de proteína (aproximadamente 50% del peso seco en la mayoría de los
organismos: [ 19 , 18 ]). En contraste, el ARN total es mucho menos abundante: 4 - 10% en la h) valores. Si se utilizaron los datos más recientes y seguros (véase Tabla 2 ), La
masa de peso seco de levadura en ciernes [ 19 ], Y 15 - 20% en E. coli [ 20 , 21 ]. Además, la traducción del ARNm en proteínas debe ser aún más costoso (30x o más) que la
mayoría de ARN no es mRNA, que constituye sólo una pequeña fracción (5 - 10% del total
de ARN en todos los organismos: [ 13 , 21 - 23 ]). Así la fracción de masa de células que es
ARNm es tan pequeño (1% como máximo) que ribostasis mRNA no puede afectar las
características estructurales de las células, a diferencia de Proteostasis.
La abundancia de proteínas y mRNAs debe, por otro lado, requieren
una gran cantidad correspondiente de sus maquinarias sintéticos (ARN
polimerasas y ribosomas). Los ribosomas son mucho más abundantes que
los RNA pol (5-33x,
tabla 1 ), Pero esta proporción es mucho menor que las cantidades relativas de las
proteínas y mRNAs (> 1000x). Esta diferencia indica que las tasas de síntesis no son
el único factor para explicar la diferencia real en cantidades: las estabilidades
diferenciales de los ARNm y proteínas también son importantes (véase más
adelante). Por otro lado, los ribosomas tienen concentración similar en eucariotas
(alrededor de 4,000 / FL), pero son 5 veces más concentrada en E. coli.
Esto puede ser causado por la mayor concentración de moléculas de proteína,
por el corto tiempo de generación de esta bacteria y / o por el acoplamiento
característica entre la transcripción y la traducción en procariotas.
Cuando la elaboración de los datos cuantitativos de las moléculas y sus tasas de
síntesis en el dogma central, aparecen varias características interesantes. Figura 1 resume
cultivadas en la que las contribuciones de ambos son similares ( Tabla 2 ). Cabe señalar
los datos para la levadura en ciernes. Los datos conocidos para otros eucariotas son
bastante similares (en términos relativos), por lo que consideramos que esta cifra
puede actuar como un perfil general de una célula eucariota. Una sola molécula de
ADN (genoma haploide) produce ARN que se encuentran en el estado estacionario
en el intervalo de 10 4 a 10 6 moléculas totales por célula (menos de 10 5 para mRNAs;
ver tabla 1 ). Las proteínas son mucho más grandes en número (10 7 a 10 8), que afecta
al coste de la traducción. Mediante el uso de los datos publicados, se calcula que el
TR total es de unos 700 ARN / segundo en S. cerevisiae. Esta tasa de síntesis se
divide en tres polimerasas de ARN (véase M & M), ya que la transcripción no sólo se
dedica a hacer que los ARNm. Otros ncRNAs también se transcriben y realizan
funciones importantes. Si fijamos un límite a la más abundante ncRNAs, los que
participan en el proceso de traducción, por ejemplo, los ARNt y ARNr, a continuación,
su transcripción en eucariotas se realiza mediante dos ARN pol especializada: I y III.
Ellos son sólo ligeramente
menos abundante que el ARN pol II ( tabla 1 ) A pesar de la transcripción de muchos
menos genes porque tienen que producir un número de 10 veces mayor de
transcripciones ( Figura 1 ). De hecho cada tipo de ARN pol juega un papel
mayor cantidad de rNTPs, ARN pol III es el mayor productor de transcripciones de
ARN pol II y tiene la mayoría de los genes diana (véase Figura 1 y M & M).
En términos cuantitativos, la síntesis de proteínas es, sin embargo, mucho más
alta que la síntesis de ARNm: 13000 [ 24 ] vs. 700 moléculas / s. La consecuencia obvia
es que la traducción es mucho más costosa que la transcripción total y más aún si se
considera solamente la transcripción del ARNm mediante la ARN pol II. El coste
energético de la traducción total en S. cerevisiae se ha calculado que es
aproximadamente 10-20x más alta que la transcripción del mRNA [ 25 ]. Este autor
utiliza la estabilidad de edad mediana mRNA (23 min) y estabilidad de la proteína (30
transcripción de genes. Por lo tanto, el costo de energía es un parámetro clave que se
deben determinar las estrategias de células para [ARNm] y [proteína] homeostasis.
Lo que el número de moléculas y sus tasas de rotación puede decirnos
sobre la expresión génica
ARNm y proteínas también tienen muy diferentes estabilidades en todas las células
vivas ( Tabla 2 ). mRNA vidas medias escalan con el tiempo de generación (GT) entre
diferentes células, y también entre las GTs de una sola especie. El ARNm semivida
media suele ser de unos 15 - 20% de la célula ' s GT ( Tabla 2 ). Esto ya ha sido señalado
por otros autores [ 5 , 26 , 27 ]. Dada la GT mucho más alto que el mRNA mediana de la
semivida, la transcripción por la ARN pol II se dedica principalmente para compensar la
degradación de ARNm [ 15 ]. Hemos propuesto anteriormente que la relación / GT mRNA
aproximadamente constante vida media podría ser debido a la necesidad de un
equilibrio óptimo que se mantenga entre el coste de la síntesis y la capacidad de
respuesta [ 28 ]. Aquí proponemos que esto podría ser una regla general para todas las
células que crecen a su mayor tasa de crecimiento ( Figura 2 ). Proteínas vidas medias
No obstante, la escala con el GT. La relación de proteína mediana de la semivida / GT
varía entre los organismos ( Tabla 2 ). Proteína vidas medias en microorganismos son
mucho más tiempo que GTs, y toman un valor similar en las células humanas en cultivo.
Así, la mayoría de traducción parece dedicó para compensar la dilución causada más
por el crecimiento en lugar de por la degradación [ 29 , 30 ], Excepto en células humanas
que en las células que no se dividen, la traducción es cuantitativamente mucho menos
importante, ya que sólo la degradación de proteínas debe ser compensado [ 31 ]. De ahí
que en las células que no se dividen, el balance global de costos de transcripción /
traducción difiere considerablemente de las células en crecimiento activo.
Así que, aunque la capacidad de respuesta de las células a los cambios
ambientales está relacionada con las proteínas, ya que son el objetivo final de la
expresión génica, e incluso cuando se considera que una célula ' s costo traducción es
mucho más alto que el costo de la transcripción de ARNm ( Figura 1 ), No existe un
único equilibrio óptimo entre coste síntesis y la capacidad de respuesta en las proteínas
de todos los organismos. Este equilibrio depende del tipo particular de organismo,
bacterias, levaduras o células de mamíferos, y en particular, la
 la biología del ARN 5

una)

si) ARNm proteína

HL / GT = 0,15-0,2 HL / GT = 0,7-15

Figura 2. Una comparación de las contribuciones relativas de las tasas de descomposición y de dilución para mRNAs y proteínas.

(A) En las células en división activa, las tasas de síntesis para cualquier molécula deben compensar tanto la degradación (descomposición, en ejes Y) y dilución provocada por un aumento en la masa de células / volumen (crecimiento, ejes x)
si una concentración homeostático es ser mantenidos (ambos procesos, diagonal). Tenga en cuenta que horizontal y vertical representan las situaciones hipotéticas con sólo un proceso que ocurre. (B) Para mRNAs, que son moléculas
relativamente de corta duración, la proporción de la transcripción dedicado para compensar las moléculas degradadas y la dilución, expresada en la presente memoria como la relación entre la vida media (HLS) y tiempos de generación (SMT),
es aproximadamente constante para todos los organismos estudiados: alrededor de 15 - 20%. Interpretamos esto como una solución de compromiso entre la capacidad de respuesta y costes de síntesis. Por el contrario, para aquellas proteínas
que son muy estables y más abundante que el ARNm, la síntesis se dedica principalmente para compensar la dilución con una relación de HL / GT que es muy alta y variable. Así, para las proteínas, una solución de compromiso entre la
capacidad de respuesta y costes de síntesis no parece ser una restricción evolutiva (véase el texto principal para más detalles).

GT. El coste de la producción de proteínas es alta, pero no se ve afectada tanto por sus
vidas medias porque la degradación es sólo una pequeña parte de la desaparición de
proteínas (especialmente en vida libre microorganismos), a diferencia de mRNA ( Figura 2 ).
Esto puede ser debido en última instancia a la intrínsecamente mayor estabilidad química
de las proteínas y debería haber sido un factor clave durante la evolución vida primitiva, que
selecciona las células basados ​en proteínas vs. los basados ​en ARN. Por lo tanto, la
intrínseca (y muy conveniente para las células vivas) de alta estabilidad de las proteínas ha
impedido una búsqueda evolutiva
para un equilibrio óptimo entre coste síntesis y la capacidad de respuesta. capacidad
de respuesta en proteínas es, por lo tanto, basado principalmente en modificaciones
post-traduccionales no en la regulación de traducción [ 32 ]
Llegamos a la conclusión de que el rigor marcada de Proteostasis global y la alta
estabilidad de la mayoría de las proteínas, en comparación con los ARNm, a explicar por
qué la evolución ha seleccionado mecanismos de regulación, principalmente a nivel de
ARNm para la mayoría de los genes.
6 JE PÉREZ-Ortín ET AL.
La variación en la concentración de ARNm se relaciona con la velocidad de traducción
Por último, otra cuestión que surge a partir de los datos cuantitativos en tabla 1 es el
número relativo de los tres componentes en el proceso de traducción. La relación de
ribosomas / mRNAs tiende a ser similar en microorganismos, algunos 4 - 10
ribosomas / ARNm, que no está lejos de la en vivo ribosoma experimental
densidades medidas en S. cerevisiae y E. coli ( 6 - 7 ribosomas / mRNA, ref. [ 33 , 34 ]). de estrategias de expresión reguladoras de los genes codificantes de proteínas. Se sabe
Esto es cierto incluso cuando el [ribosoma] disminuye a causa de la diferente
temperatura de crecimiento [ 6 ], Lo que sugiere que está limitado mecánicamente.
De hecho, se ha demostrado tanto en E. coli y S. cerevisiae que, cuando se cultivan
en su tasa de crecimiento más rápido (es decir, el GT más corta), los ribosomas
están saturados con mRNAs [ 35 ]. Es probable que los ribosomas son casi saturadas
con mRNAs en todos los microorganismos cuando se cultiva a su tasa más rápida.
Por lo tanto si multiplicamos [ribosoma] x GT, se obtiene un valor casi constante ( Tabla de ruido (bajo TR ) o bajos niveles de ruido (alta TR). Esto no es estrictamente cierto
2 ). Esto se explica por la producción de proteínas estar limitado por la disponibilidad
de los ribosomas libres [ 36 ], Y también explica por qué el GT está limitada por la
producción de proteínas como proteínas representan un alto porcentaje de la masa
de células (véase más arriba). Se ha demostrado, tanto en E. coli y S. cerevisiae que
[ribosomas] dependerá de la GT dentro de un rango de condiciones de crecimiento
rápido. En E. coli, el porcentaje de proteína dedicado a los ribosomas (ribosoma /
masa seca) crece a una tasa de crecimiento que es casi proporcionalmente a una
GT entre 60 y 24 min [ 5 ]. En el S. cerevisiae crecido en diferentes medios [ 25 ],
Ribosoma x GT también es constante para una amplia gama de GTs (240 a 90 min).
En ambos casos este parámetro constante no se mantiene a una GT más larga,
donde los ribosomas exceso por mRNA parecen ocurrir, de manera similar a lo que
ocurre en las células humanas ([ 37 ] y tabla 1 ). En células humanas cultivadas, la
[ribosoma] x GT es mucho mayor, lo que sugiere diferentes limitaciones para la
traducción en los organismos multicelulares. Por otro lado, en E. coli y S. cerevisiae, se
ha demostrado experimentalmente que ciertas ribosomas exceso aparecen incluso
en la tasa de crecimiento más rápido, y esta fracción aumenta a medida que
disminuye la velocidad de crecimiento. Se ha sugerido que este exceso de
ribosomas se emplean cuando la traducción exige un aumento inesperado [ 38 , 39 ].
Curiosamente como se ha mencionado antes, [ARNm] varía más ampliamente
entre los organismos de [proteína] ( tabla 1 ). Sin embargo, y sorprendentemente,
[ARNm] aproximadamente correlaciona inversamente con el GT (el producto de
ambos es casi constante) cuando se comparan los cuatro organismos ( Tabla 2 ).
Esto también se ve al comparar un solo organismo a muy diferentes GTs. Por
ejemplo, se ha demostrado que [ARNm] disminuye después de un cambio diauxic
cuando los GT aumenta [ 40 ] Y la traducción disminuye. Por lo tanto se propone que, sustituidos ARN para la mayoría de las funciones estructurales y catalíticos debido a
al menos para los microorganismos, amplias variaciones en [ARNm] están
relacionadas con el control de velocidad de la traducción como la relación de los
ribosomas / mRNA es constante y la [ribosoma] determina la capacidad máxima de
velocidad de traducción. Para apoyar esta hipótesis, se ha sugerido recientemente
que el total [ARNm] en S. cerevisiae influye en el GT, ya que define el número total
de los ribosomas que participan en la traducción [ 41 ]. Esto explicaría que tanto
[ribosoma] y el cambio [ARNm] en paralelo al crecer levaduras en ciernes a
diferentes temperaturas de crecimiento [ 6 ].
El papel de ruido biológica
Como se ha señalado en la introducción, Hausser et al [ 11 ] En comparación las
abundancias y las tasas de síntesis de los genes individuales en cuatro organismos
modelo. [ARNm] niveles de estado estacionario son el resultado de la síntesis de ARNm
y las tasas de degradación. Aunque estos autores no analizaron este último en detalle,
llegaron a la conclusión de que el ruido biológico es un elemento clave en la selección
que el ruido intrínseco se debe principalmente a la transcripción, y no a la traducción [ 12 , 42
], Que se debe principalmente a las fluctuaciones en los niveles de mRNA que surgen de
la activación estocástica de promotores de genes [ 43 ]. Afirman que como el ruido
intrínseco para dos proteínas con abundancia idénticos es mayor para aquellos con
menor [ARNm] (por ejemplo, menos TR porque la estabilidad del mRNA no influye
fuertemente [ARNm]), las células puede elegir una estrategia de expresión con alto nivel
porque los genes con el mismo [ARNm] puede tener diferentes TR debido a sus
estabilidades diferentes, y esto es una estrategia importante expresión para un gen [ 44 ].
De hecho, se ha sugerido que tanto el nacimiento y la muerte de los ARNm pueden
afectar el ruido [ 43 ]. En cualquier caso, un TR más alto significa un mayor coste. Aunque
el costo de transcripción es mucho menor que el costo de la traducción ( Figura 1 ), Es
importante en términos evolutivos, porque el costo de la traducción está fijada para una
determinada proteína con una dada la abundancia de desempeñar su papel biológico. El
costo de la transcripción es, sin embargo, electiva para cada gen por que encontrar un
equilibrio entre la precisión y la economía en función de TR.
La historia de ARN, su lugar en el medio del flujo de expresión y sus
propiedades químicas debería haber sido el origen para la selección de la
regulación transcripcional, incluyendo mecanismos epigenéticos, en lugar de
la regulación de traducción. Por lo tanto, el equilibrio entre el ruido y el coste
causado por la elección de un determinado TR debería haber sido un factor
crucial para seleccionar una estrategia de expresión para cada gen.
Conclusión: una perspectiva histórica y funcional del dogma central
En el mundo del ARN, la vida temprana utilizó ARN tanto de información genética y la
capacidad catalítica [ 45 ]. El ARN es más inestable y mutable que el ADN y las
proteínas [ 46 ]. Por lo tanto, el ARN alta rotación siempre debe haber sido un factor
clave de su función. Cuando las proteínas aparecieron en células primitivas, ellos
su versatilidad y estabilidad. Después de ADN apareció más tarde [ 45 ], El ARN se
posiciona como una obligada intermedio en el flujo de la expresión génica (Central
Dogma) y se convirtió en el punto principal de la regulación de genes debido a su
inestabilidad y la posición central (ARNm) en el flujo. Una cuestión teórica es la razón
por mRNA permanece en el medio y no fue reemplazado completamente con ADN
para el almacenamiento de información, y con la proteína para las funciones
catalíticas, para hacer la vida con una simple dogma central (DNA → proteína). Una
posible respuesta a esta pregunta es que las células se han aprovechado de la
inestabilidad natural del ARNm,

en lugar de que lo protege como lo hicieron para otros ARN estables (ARNr, ARNt,
etc.), ya que permite mejores y más flexibles mecanismos de regulación. Aunque
la cantidad de ARNm puede ser regulada tanto en la síntesis de (TR) y las tasas
de degradación (Halflife) [ 44 ], Existe una fuerte preferencia por la regulación a
nivel de síntesis [ 32 ]. Esto también hizo que el TR el punto principal para el ruido
biológico.
En conclusión, el ARNm ribostasis es menos estricta que Proteostasis debido a la
necesidad de regulación para los cambios de ARNm y el costo comparativamente
inferior de la síntesis de ARNm. Esto provoca un equilibrio entre el costo y la capacidad
de respuesta a nivel de la transcripción. La estabilidad de la proteína alta, y también el
mayor costo de la síntesis de proteínas de ser mucho más alto que el costo de la
transcripción de genes, explican por qué recambio de proteínas no ha sido evolutivo
conformado como una forma general para regular la expresión génica.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a los Dres. José García-Martínez, A. Jordan-Pla, P. Alepuz y Vicent
Pelechana para sus debates.
Declaración de divulgación
Ningún conflicto de intereses potencial fue reportado por los autores.
Fondos
Este trabajo ha sido financiado por subvenciones del Ministerio español de Economía y
Competitividad, y fondos de la Unión Europea (FEDER) [BFU2016-77728-C3-1-P para
SC], de la Junta de Andalucía
Gobierno [P12-BIO1938MO a SC] [BFU2016-77728-C3-3-P y BFU2015-71978-Redt a
PEC-O] y del Gobierno Regional Valenciana [PROMETEO II 2015/006 a PEC-O].
ORCID
José E. Pérez-Ortín http://orcid.org/0000-0002-1992-513X
Sebastián Chávez http://orcid.org/0000-0002-8064-4839
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