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¶ 90-45-0140 Topiramate D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot Le topiramate est un

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Topiramate

D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot

Le topiramate est un antiépileptique indiqué dans le traitement des épilepsies partielles de l’adulte et de l’enfant de plus de 12 ans en addition aux autres antiépileptiques, lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces (aux États-Unis, il est également indiqué dans le traitement des crises généralisées tonicocloniques de l’adulte et de l’enfant de plus de 2 ans). Sa pharmacocinétique est caractérisée par :

une forte liaison aux érythrocytes, spécifique et saturable ; un métabolisme hépatique partiel et une élimination rénale majoritaire ; une clairance totale qui diminue pour des doses > 800 mg (cinétique non linéaire) ; de nombreuses interactions pharmacocinétiques. Le STP du topiramate est justifié par : sa pharmacocinétique non linéaire ; ses interactions médicamenteuses ; l’influence de l’hématocrite ; l’existence d’une relation concentration-effet thérapeutique. Il repose sur la mesure de la concentration plasmatique ou sérique résiduelle (Cmin) par méthode d’immunopolarisation de fluorescence ou par méthode chromatographique. Des zones thérapeutiques de 2-25 µg/ml ou 3,4-5,2 µg/ml ont été proposées, correspondant aux concentrations mesurées chez les patients répondant au traitement pendant différentes études cliniques rétrospectives.

© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Antiépileptique ; Cmin ; FPIA ; Cinétique non linéaire ; Hématocrite

Plan

Présentation Identification, spécialité Formes galéniques, voies et mode d’administration Indications, posologie et périodicité d’administration Justification du suivi thérapeutique pharmacologique

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Pharmacocinétique Facteurs documentés influençant la pharmacocinétique du topiramate

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Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique

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Conditions préanalytiques

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Méthodes analytiques Substance dosée Techniques analytiques Critères de qualité Contrôle de qualité

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Interprétation Zone thérapeutique Adaptation de posologie par méthodes pharmacocinétiques

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Présentation

Identification, spécialité

DCI : topiramate. Nom de spécialité : Epitomax ® . Laboratoire : Janssen-Cilag.

Formes galéniques, voies et mode d’administration

Comprimés pelliculés non sécables dosés à 50, 100 et 200 mg.

Encyclopédie Médico-Biologique

Indications, posologie et périodicité d’administration

Indication : traitement des épilepsies partielles de l’adulte et de l’enfant de plus de 12 ans en addition aux autres antiépilep- tiques, lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces. Indiqué, aux États-Unis, dans le traitement des crises généra- lisées tonicocloniques de l’adulte et de l’enfant de plus de 2 ans. Posologie : la posologie moyenne est de 400 mg/j en deux prises orales, habituellement comprise entre 200 et 600 mg/j et sans dépasser 1000 mg/j. Pour éviter les somnolences et les paresthésies, la dose initiale est de 50 mg/j, augmentée progres- sivement de 50 à 100 mg chaque semaine. Chez l’enfant, la dose initiale est d e1à3 mg/kg/j, augmentée jusqu’ à 5 à 9 mg/ kg/j. Cette posologie est parfois dépassée en pratique jusqu’à atteindre parfois 22 mg/kg/j.

Justification du suivi thérapeutique pharmacologique

La variabilité interindividuelle des concentrations plasmati- ques est faible et il existe une corrélation entre la posologie et les concentrations plasmatiques jusqu’aux doses de 400 mg/j (au-delà de 800 mg, la concentration augmente plus vite que la dose, du fait d’une diminution de la liaison du topiramate aux hématies, liaison de haute affinité mais saturable). Le laboratoire Janssen-Cilag ne préconise aucune surveillance des taux plasmatiques, la surveillance du traitement étant clinique. Cependant, il existe des interactions pharmacocinétiques avec la phénytoïne, la carbamazépine et le valproate de sodium ; la linéarité de la relation dose-concentration n’est plus valable pour les fortes posologies ; les concentrations plasmatiques varient de façon inversement proportionnelle à l’hématocrite ; et les patients présentant les meilleures réponses au traitement

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ont des taux élevés. Ces données pourraient justifier un suivi thérapeutique malgré l’absence de zone thérapeutique bien établie.

Relations concentration-effets

Des zones thérapeutiques de 2-25 µg/ml ou 3,4-5,2 µg/ml ont été proposées, correspondant aux concentrations mesurées chez les patients répondant au traitement pendant différentes études cliniques rétrospectives. En monothérapie, la période sans crise d’épilepsie s’allonge avec l’augmentation des concentrations plasmatiques : 84 jours pour des concentrations inférieures à 1,8 µg/ml, 194 jours pour des concentrations comprises entre 1,8 et 9,9 µg/ml et 451 jours pour les concentrations supérieures à 9,9 µg/ml. Il n’y a pas de relation établie entre les concentrations sériques ou plasmatiques et la toxicité mais certains effets indésirables sont liés à la dose : fatigue, confusion, difficulté de concentration, troubles du langage, somnolence, agitation, hallucinations, dépression, trouble de l’humeur, dépression, anxiété, tremblement, perte de poids (90 % des patients).

Pharmacocinétique (Tableau 1)

Facteurs documentés influençant la pharmacocinétique du topiramate

La variabilité interindividuelle est faible. Âge : la clairance est augmentée chez l’enfant (50 %) avec une baisse des taux plasmatiques. Insuffisance rénale : les clairances plasmatique et rénale sont diminuées en cas d’insuffisance rénale (CLcr < 60 ml/min). Il en résulte un doublement de la demi-vie et des aires sous courbes. En cas d’insuffisance rénale, la clairance du topiramate est diminuée de 42 % quand la clairance rénale de la créatinine est entre 30 et 70 ml/min et diminuée de 54 % quand la clairance rénale de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. La dose d’entretien devrait être d’environ la moitié de la dose habituelle. En cas d’hémodialyse : le topiramate est éliminé du plasma par hémodialyse et nécessite l’administration d’une dose supplémentaire égale à la moitié de la dose quotidienne en deux prises, au début et en fin de séance d’hémodialyse. Autres : chez l’insuffisant hépatique, les paramètres pharma- cocinétiques sont peu modifiés et une adaptation n’est pas nécessaire. Le volume de distribution est deux fois plus faible chez la femme, mais les concentrations plasmatiques à l’équili- bre ne sont pas modifiées. La concentration plasmatique varie de façon inversement proportionnelle à l’hématocrite.

Interactions médicamenteuses

d’ordre pharmacocinétique

Il existe un effet inhibiteur du topiramate sur le CYP2C19 et inducteur sur les CYP3A. Chez certains patients, le topiramate peut augmenter les taux de phénytoine de 25 % par inhibition du CYP2C19. Pour les contraceptifs oraux, i l y a diminution de l’efficacité contracep- tive par diminution des concentrations en estrogènes. Le topiramate baisse plus modérément les concentrations sangui- nes de phénobarbital (et de primidone) de 10 % et ceux du valproate de sodium de 11 %. La phénytoïne (et la fosphénytoïne) diminue les concentra- tions plasmatiques du topiramate de 48 %, et la carbamazépine de 40 %, par augmentation de sa clairance métabolique. Le valproate diminue les taux de topiramate de 14 %. Les posologies sont adaptées, en cas d’interaction, par paliers de 50 mg.

Conditions préanalytiques

Nature du prélèvement : sérum ou plasma.

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Tableau 1 . Caractéristiques pharmacocinétiques du topiramate.

Biodisponibilité digestive

Tmax

Cmax

Liaison aux érythrocytes

Volume apparent de distribution

Métabolisme hépatique

Élimination

Clairance

Demi-vie d’élimination

81 % (pas d’effet de premier passage hépatique)

2 à 3 h. La prise d’aliments riches en graisses retarde le Tmax de 1 à 2 heures sans changement de l’AUC

Entre 1,7 et 28,9 µg/ml pour des doses de 100 à 1200 mg/j chez le volontaire sain. La Cmax est de 6,76 µg/ml pour une posologie de 100 mg deux fois par jour

Liaison aux protéines plasmatiques faible (9 à 17 %), mais il existe une liaison aux érythrocytes. Le rapport de la concentration sang/plasma augmente quand la concentration plasmatique est inférieure à 4 µg/ml. Cette fixation est rapidement saturable et négligeable à l’état d’équilibre

En dose unique inférieure à

1200 mg : 0,55 à 0,8 l/kg. Il est de

50 % inférieur chez la femme par

rapport à l’homme

20 % de la dose chez le sujet sain et

50 % chez les patients traités par

des antiépileptiques inducteurs. Six métabolites ont été isolés chez l’homme dans le plasma, l’urine et les fèces, provenant de réactions d’hydroxylation et d’hydrolyse suivies de glucuroconjugaison. Ils n’ont peu ou pas d’effet et aucun ne représente plus d e 5 % de la dose

Principalement rénale (60 à 90 % éliminés dans les urines sous forme inchangée). Le topiramate subit une réabsorption tubulaire

La clairance totale diminue quand la dose administrée augmente. Elle est d’environ 30 ml/min après une dose de 100 mg et de 20 ml/min après 1200 mg.

La clairance rénale représente 50 % de la clairance totale

18 à 24 heures

Horaires préférentiels de prélèvement : juste avant une nouvelle prise. Stabilité, conservation : stable 24 heures à température ambiante mais se dégrade à pH acide et à la chaleur. Du fait de la fixation de la molécule sur les hématies, l’hémolyse doit être évitée, car elle est susceptible de fausser les faibles valeurs.

Méthodes analytiques

Substance dosée

Topiramate.

Techniques analytiques

La détermination du topiramate dans le plasma est difficile car il n’absorbe pas en UV, n’est pas fluorescent et se dégrade à la chaleur. Des méthodes de dosage ont été décrites, soit par chromatographie liquide avec détection par spectrométrie de masse, soit par chromatographie en phase gazeuse avec détec- tion par ionisation de flamme. Une méthode par immunopolarisation de fluorescence (FPIA) est maintenant disponible.

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Critères de qualité

Pour la technique FPIA :

• CV inter- et intra-assay < 4 % ;

• exactitude moyenne de 99,8 % ;

• calibration de 2 à 32 µg/ml ;

• limite de détection de 0,3 µg/ml. La réaction croisée avec le métabolite 9-hydroxytopiramate est inférieure à 15 % pour des concentrations comprises entre 4 et 32 µg/ml.

Contrôle de qualité

Il existe trois contrôles de qualité interne à 3, 10 et 24,5 µg/ ml, commercialisés avec le kit FPIA. En l’absence d’autres contrôles de qualité, interne indépen- dant ou externe, commercialement disponible, il est recom- mandé de préparer des contrôles au laboratoire par surcharge de

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plasma ou de sérum vierge avec du topiramate à trois niveaux de concentration.

Interprétation

Zone thérapeutique

Des zones thérapeutiques de 2-25 µg/ml ou 3,4-5,2 µg/ml ont été proposées, correspondant aux concentrations mesurées chez les patients répondant au traitement pendant différentes études cliniques rétrospectives.

Adaptation de posologie par méthodes pharmacocinétiques

Non justifiée.

D.

Bentué-Ferrer (Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier).

O.

Tribut, Praticien hospitalier.

Service de pharmacologie clinique, hôpital Pontchaillou, 2, rue H.-Le-Guilloux, 35033 Rennes, France.

J.-C. Alvarez (Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier). Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHU Raymond-Poincaré (AP-HP), 104, boulevard R.-Poincaré, 92380 Garches, France.

M.-J. Royer-Morrot, Praticien hospitalier. Service de pharmacologie-toxicologie, CHU de Nancy, 29, avenue de Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bentué-Ferrer D., Tribut O., Alvarez J.-C., Royer-Morrot M.-J. Topiramate. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Encyclopédie Médico-Biologique, 90-45-0140, 2006.

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