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Topiramate
D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot

Le topiramate est un antiépileptique indiqué dans le traitement des épilepsies partielles de l’adulte et de
l’enfant de plus de 12 ans en addition aux autres antiépileptiques, lorsque ceux-ci sont insuffisamment
efficaces (aux États-Unis, il est également indiqué dans le traitement des crises généralisées
tonicocloniques de l’adulte et de l’enfant de plus de 2 ans). Sa pharmacocinétique est caractérisée par :
une forte liaison aux érythrocytes, spécifique et saturable ; un métabolisme hépatique partiel et une
élimination rénale majoritaire ; une clairance totale qui diminue pour des doses > 800 mg (cinétique non
linéaire) ; de nombreuses interactions pharmacocinétiques. Le STP du topiramate est justifié par : sa
pharmacocinétique non linéaire ; ses interactions médicamenteuses ; l’influence de l’hématocrite ;
l’existence d’une relation concentration-effet thérapeutique. Il repose sur la mesure de la concentration
plasmatique ou sérique résiduelle (Cmin) par méthode d’immunopolarisation de fluorescence ou par
méthode chromatographique. Des zones thérapeutiques de 2-25 µg/ml ou 3,4-5,2 µg/ml ont été
proposées, correspondant aux concentrations mesurées chez les patients répondant au traitement
pendant différentes études cliniques rétrospectives.
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Mots clés : Antiépileptique ; Cmin ; FPIA ; Cinétique non linéaire ; Hématocrite

Plan Indications, posologie et périodicité


d’administration
¶ Présentation 1
Identification, spécialité 1 Indication : traitement des épilepsies partielles de l’adulte et
Formes galéniques, voies et mode d’administration 1 de l’enfant de plus de 12 ans en addition aux autres antiépilep-
Indications, posologie et périodicité d’administration 1 tiques, lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces.
Justification du suivi thérapeutique pharmacologique 1 Indiqué, aux États-Unis, dans le traitement des crises généra-
lisées tonicocloniques de l’adulte et de l’enfant de plus de 2 ans.
¶ Pharmacocinétique 2 Posologie : la posologie moyenne est de 400 mg/j en deux
Facteurs documentés influençant la pharmacocinétique du prises orales, habituellement comprise entre 200 et 600 mg/j et
topiramate 2 sans dépasser 1000 mg/j. Pour éviter les somnolences et les
¶ Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique 2 paresthésies, la dose initiale est de 50 mg/j, augmentée progres-
¶ Conditions préanalytiques 2 sivement de 50 à 100 mg chaque semaine. Chez l’enfant, la
dose initiale est de 1 à 3 mg/kg/j, augmentée jusqu’à 5 à 9 mg/
¶ Méthodes analytiques 2
kg/j. Cette posologie est parfois dépassée en pratique jusqu’à
Substance dosée 2
atteindre parfois 22 mg/kg/j.
Techniques analytiques 2
Critères de qualité 3
Contrôle de qualité 3 Justification du suivi thérapeutique
¶ Interprétation 3 pharmacologique
Zone thérapeutique 3 La variabilité interindividuelle des concentrations plasmati-
Adaptation de posologie par méthodes pharmacocinétiques 3 ques est faible et il existe une corrélation entre la posologie et
les concentrations plasmatiques jusqu’aux doses de 400 mg/j
(au-delà de 800 mg, la concentration augmente plus vite que la
■ Présentation dose, du fait d’une diminution de la liaison du topiramate aux
hématies, liaison de haute affinité mais saturable).
Identification, spécialité Le laboratoire Janssen-Cilag ne préconise aucune surveillance
des taux plasmatiques, la surveillance du traitement étant
DCI : topiramate.
clinique.
Nom de spécialité : Epitomax®.
Cependant, il existe des interactions pharmacocinétiques avec
Laboratoire : Janssen-Cilag.
la phénytoïne, la carbamazépine et le valproate de sodium ; la
Formes galéniques, voies et mode linéarité de la relation dose-concentration n’est plus valable
pour les fortes posologies ; les concentrations plasmatiques
d’administration varient de façon inversement proportionnelle à l’hématocrite ;
Comprimés pelliculés non sécables dosés à 50, 100 et 200 mg. et les patients présentant les meilleures réponses au traitement

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ont des taux élevés. Ces données pourraient justifier un suivi Tableau 1.
thérapeutique malgré l’absence de zone thérapeutique bien Caractéristiques pharmacocinétiques du topiramate.
établie. Biodisponibilité digestive 81 % (pas d’effet de premier
passage hépatique)
Relations concentration-effets
Tmax 2 à 3 h. La prise d’aliments riches
Des zones thérapeutiques de 2-25 µg/ml ou 3,4-5,2 µg/ml ont en graisses retarde le Tmax de 1 à
été proposées, correspondant aux concentrations mesurées chez 2 heures sans changement de
les patients répondant au traitement pendant différentes études l’AUC
cliniques rétrospectives.
Cmax Entre 1,7 et 28,9 µg/ml pour des
En monothérapie, la période sans crise d’épilepsie s’allonge
doses de 100 à 1200 mg/j chez le
avec l’augmentation des concentrations plasmatiques : 84 jours
volontaire sain. La Cmax est de
pour des concentrations inférieures à 1,8 µg/ml, 194 jours pour
6,76 µg/ml pour une posologie de
des concentrations comprises entre 1,8 et 9,9 µg/ml et 451 jours 100 mg deux fois par jour
pour les concentrations supérieures à 9,9 µg/ml.
Il n’y a pas de relation établie entre les concentrations Liaison aux érythrocytes Liaison aux protéines plasmatiques
sériques ou plasmatiques et la toxicité mais certains effets faible (9 à 17 %), mais il existe une
indésirables sont liés à la dose : fatigue, confusion, difficulté de liaison aux érythrocytes. Le rapport
concentration, troubles du langage, somnolence, agitation, de la concentration sang/plasma
augmente quand la concentration
hallucinations, dépression, trouble de l’humeur, dépression,
plasmatique est inférieure à 4
anxiété, tremblement, perte de poids (90 % des patients).
µg/ml. Cette fixation est
rapidement saturable et négligeable

■ Pharmacocinétique (Tableau 1)
à l’état d’équilibre
Volume apparent de distribution En dose unique inférieure à
1200 mg : 0,55 à 0,8 l/kg. Il est de
Facteurs documentés influençant 50 % inférieur chez la femme par
la pharmacocinétique du topiramate rapport à l’homme

La variabilité interindividuelle est faible. Métabolisme hépatique 20 % de la dose chez le sujet sain et
Âge : la clairance est augmentée chez l’enfant (50 %) avec 50 % chez les patients traités par
une baisse des taux plasmatiques. des antiépileptiques inducteurs. Six
métabolites ont été isolés chez
Insuffisance rénale : les clairances plasmatique et rénale sont
l’homme dans le plasma, l’urine et
diminuées en cas d’insuffisance rénale (CLcr < 60 ml/min). Il en
les fèces, provenant de réactions
résulte un doublement de la demi-vie et des aires sous courbes.
d’hydroxylation et d’hydrolyse
En cas d’insuffisance rénale, la clairance du topiramate est suivies de glucuroconjugaison. Ils
diminuée de 42 % quand la clairance rénale de la créatinine est n’ont peu ou pas d’effet et aucun
entre 30 et 70 ml/min et diminuée de 54 % quand la clairance ne représente plus de 5 % de la dose
rénale de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. La dose
d’entretien devrait être d’environ la moitié de la dose habituelle. Élimination Principalement rénale (60 à 90 %
éliminés dans les urines sous forme
En cas d’hémodialyse : le topiramate est éliminé du plasma
inchangée). Le topiramate subit
par hémodialyse et nécessite l’administration d’une dose
une réabsorption tubulaire
supplémentaire égale à la moitié de la dose quotidienne en deux
prises, au début et en fin de séance d’hémodialyse. Clairance La clairance totale diminue quand
Autres : chez l’insuffisant hépatique, les paramètres pharma- la dose administrée augmente. Elle
cocinétiques sont peu modifiés et une adaptation n’est pas est d’environ 30 ml/min après une
nécessaire. Le volume de distribution est deux fois plus faible dose de 100 mg et de 20 ml/min
chez la femme, mais les concentrations plasmatiques à l’équili- après 1200 mg.
bre ne sont pas modifiées. La clairance rénale représente 50 %
La concentration plasmatique varie de façon inversement de la clairance totale
proportionnelle à l’hématocrite. Demi-vie d’élimination 18 à 24 heures

■ Interactions médicamenteuses Horaires préférentiels de prélèvement : juste avant une


nouvelle prise.
d’ordre pharmacocinétique Stabilité, conservation : stable 24 heures à température
Il existe un effet inhibiteur du topiramate sur le CYP2C19 et ambiante mais se dégrade à pH acide et à la chaleur. Du fait de
inducteur sur les CYP3A. la fixation de la molécule sur les hématies, l’hémolyse doit être
Chez certains patients, le topiramate peut augmenter les taux évitée, car elle est susceptible de fausser les faibles valeurs.
de phénytoine de 25 % par inhibition du CYP2C19. Pour les
contraceptifs oraux, il y a diminution de l’efficacité contracep-
tive par diminution des concentrations en estrogènes. Le
■ Méthodes analytiques
topiramate baisse plus modérément les concentrations sangui-
nes de phénobarbital (et de primidone) de 10 % et ceux du Substance dosée
valproate de sodium de 11 %. Topiramate.
La phénytoïne (et la fosphénytoïne) diminue les concentra-
tions plasmatiques du topiramate de 48 %, et la carbamazépine Techniques analytiques
de 40 %, par augmentation de sa clairance métabolique. Le
valproate diminue les taux de topiramate de 14 %. La détermination du topiramate dans le plasma est difficile
Les posologies sont adaptées, en cas d’interaction, par paliers car il n’absorbe pas en UV, n’est pas fluorescent et se dégrade à
de 50 mg. la chaleur. Des méthodes de dosage ont été décrites, soit par
chromatographie liquide avec détection par spectrométrie de
masse, soit par chromatographie en phase gazeuse avec détec-
■ Conditions préanalytiques tion par ionisation de flamme.
Une méthode par immunopolarisation de fluorescence (FPIA)
Nature du prélèvement : sérum ou plasma. est maintenant disponible.

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Critères de qualité plasma ou de sérum vierge avec du topiramate à trois niveaux


de concentration.
Pour la technique FPIA :
• CV inter- et intra-assay < 4 % ;


exactitude moyenne de 99,8 % ;
calibration de 2 à 32 µg/ml ;
■ Interprétation
• limite de détection de 0,3 µg/ml.
La réaction croisée avec le métabolite 9-hydroxytopiramate Zone thérapeutique
est inférieure à 15 % pour des concentrations comprises entre
Des zones thérapeutiques de 2-25 µg/ml ou 3,4-5,2 µg/ml ont
4 et 32 µg/ml.
été proposées, correspondant aux concentrations mesurées chez
les patients répondant au traitement pendant différentes études
Contrôle de qualité cliniques rétrospectives.
Il existe trois contrôles de qualité interne à 3, 10 et 24,5 µg/
ml, commercialisés avec le kit FPIA. Adaptation de posologie par méthodes
En l’absence d’autres contrôles de qualité, interne indépen- pharmacocinétiques
dant ou externe, commercialement disponible, il est recom-
mandé de préparer des contrôles au laboratoire par surcharge de Non justifiée.

D. Bentué-Ferrer (Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier).


O. Tribut, Praticien hospitalier.
Service de pharmacologie clinique, hôpital Pontchaillou, 2, rue H.-Le-Guilloux, 35033 Rennes, France.
J.-C. Alvarez (Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier).
Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHU Raymond-Poincaré (AP-HP), 104, boulevard R.-Poincaré, 92380 Garches, France.
M.-J. Royer-Morrot, Praticien hospitalier.
Service de pharmacologie-toxicologie, CHU de Nancy, 29, avenue de Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bentué-Ferrer D., Tribut O., Alvarez J.-C., Royer-Morrot M.-J. Topiramate. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Encyclopédie Médico-Biologique, 90-45-0140, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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