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Tiagabine
D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot

La tiagabine est un antiépileptique indiqué dans le traitement des épilepsies partielles en association aux
autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces. Sa pharmacocinétique est
caractérisée par une fixation protéique importante, un important métabolisme de phase I et de phase II,
l’élimination digestive majoritaire des métabolites, une variation de la clairance avec l’âge, l’insuffisance
hépatique et le poids, ainsi que de nombreuses interactions pharmacocinétiques avec les inducteurs
enzymatiques ou avec les acides faibles. Le STP est essentiellement justifié par cette grande variabilité
interindividuelle et ces interactions médicamenteuses. Il repose sur la mesure de la concentration
résiduelle (Cmin) par méthode chromatographique. En l’absence d’étude appropriée des relations
concentration-effets, il semble qu’une réduction importante des crises d’épilepsie soit obtenue avec des
concentrations résiduelles (Cmin) supérieures à 40 ng/ml, tandis que les effets indésirables semblent
plutôt dose-dépendants.
© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Antiépileptique ; Interactions médicamenteuses ; Cmin ; HPLC ; GC-MS

Plan Indications, posologie et périodicité


d’administration
¶ Présentation 1
Identification, spécialité 1 Indications : épilepsies partielles avec ou sans crises secondai-
Formes galéniques, voies et mode d’administration 1 rement généralisées, en association aux autres antiépileptiques
Indications, posologie et périodicité d’administration 1 lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces.
Justification du suivi thérapeutique pharmacologique 1 Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 12 ans.
¶ Pharmacocinétique 2 Posologie : la dose orale initiale est de 7,5 à 15 mg/j, en
Facteurs documentés influençant la pharmacocinétique de la augmentant de 5 à 15 mg/j par paliers de 1 semaine, pour
tiagabine 2 atteindre une dose usuelle d’entretien de 15 à 30 mg/j. Chez les
Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique 2 patients traités par inducteurs enzymatiques, la dose usuelle
¶ Conditions préanalytiques 2 d’entretien est de 30 à 50 mg/j et jusqu’à 70 mg/j. L’adminis-
tration se fait en trois prises quotidiennes, de préférence au
¶ Méthodes analytiques 2
Substance dosée 2
cours des repas.
Techniques analytiques 2
Critères de qualité 2 Justification du suivi thérapeutique
Contrôle de qualité 2
pharmacologique
¶ Interprétation 2
Zone thérapeutique 2 Il existe une corrélation entre la posologie et les concentra-
Adaptation de posologie par méthodes pharmacocinétiques 2 tions plasmatiques. Cependant, la variabilité interindividuelle
des concentrations plasmatiques est importante et il existe un
risque potentiel d’interactions pharmacocinétiques avec les
inducteurs et les inhibiteurs enzymatiques. Cela pourrait
■ Présentation justifier un suivi des concentrations plasmatiques avant et après
les modifications de la thérapeutique, malgré l’absence de
fourchette thérapeutique clairement définie.
Identification, spécialité
Une réduction importante des crises d’épilepsie est obtenue
DCI : tiagabine (TGB). avec des concentrations résiduelles (Cmin) > 40 ng/ml. Il existe
Nom de spécialité : Gabitril ®. toutefois de grandes fluctuations des concentrations résiduelles
Laboratoire : Sanofi-Winthrop. de tiagabine, notamment du fait de sa courte demi-vie et de la
présence d’un second pic plasmatique attribué à un cycle
Formes galéniques, voies et mode entérohépatique.
Les effets indésirables, qui concernent principalement le
d’administration système nerveux central, semblent plutôt dose-dépendants et
Comprimés pelliculés sécables de 5,10 et 15 mg. surviennent pour des doses de 20 à 30 mg/j.

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Tableau 1. La tiagabine diminue de 10 % les concentrations à l’équilibre


Caractéristiques pharmacocinétiques de la tiagabine. de valproate de sodium. In vitro, le valproate de sodium
Biodisponibilité digestive 90 %
diminue la liaison de la tiagabine aux protéines plasmatiques
avec une augmentation d’environ 40 % de la forme libre mais
Tmax 0,5 à 3 h. Un second pic de l’effet de cette interaction n’est pas connue in vivo. La tiagabine
concentration plasmatique suggère n’interagit pas avec les contraceptifs oraux. L’interaction est
une recirculation entérohépatique négligeable avec la théophylline, la cimétidine, la digoxine et la
La prise simultanée de nourriture warfarine.
entraîne une diminution de Cmax La tiagabine est déplacée de ses liaisons aux protéines
de 62 % et un retard de Tmax de plasmatiques par le naproxène, les salicylés et le valproate de
2 h, mais l’AUC est conservée
sodium mais elle ne défixe pas le valproate de sodium et la
Liaison aux protéines plasmatiques Importante (96 %), sur l’albumine carbamazépine de leurs liaisons protéiques.
et l’alpha 1-glycoprotéine acide
Distribution
Volume apparent de distribution Environ 1 l/kg ■ Conditions préanalytiques
Métabolisme Largement métabolisée par le
cytochrome CYP3A et par Nature du prélèvement : sérum ou plasma.
glucuroconjugaison. Les Horaires préférentiels de prélèvement : juste avant une
principaux métabolites sont deux nouvelle prise.
isomères 5-oxo-thiolènes. Les Stabilité, conservation : stable une journée à température
métabolites ne sont pas actifs ambiante et 2 mois à – 20 °C.
Élimination Moins de 1 % de la dose est éliminé
sous forme inchangée. De 14 à
25 % des métabolites sont éliminés ■ Méthodes analytiques
dans les urines et le reste (63 %)
dans les fèces, dans les 3 à 5 jours
suivant l’administration Substance dosée
Clairance La clairance est de 6,54 ± 1,5 l/h Tiagabine.
après administration IV
Demi-vie d’élimination 7 à 9 h (diminuée de 2-3 h en cas
d’association avec des
Techniques analytiques
antiépileptiques inducteurs Il existe des méthodes de dosage publiées, par chromatogra-
enzymatiques) phie liquide haute pression (HPLC) avec détection électrochimi-
que ou par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie
de masse.
■ Pharmacocinétique (Tableau 1)
La tiagabine n’est ni inducteur ni inhibiteur enzymatique Critères de qualité
mais sa clairance hépatique est augmentée par les inducteurs
enzymatiques. Gammes de quantification requises : 10 à 100 mg/l au
minimum.
Facteurs documentés influençant Limite de quantification : au plus 10 mg/l.
Précision intra-essai et inter-essai : CV < 20 % à la LOQ,
la pharmacocinétique de la tiagabine CV < 15 % pour les autres niveaux de concentration.
La variabilité interindividuelle est importante et il existe une
variabilité intra-individuelle par interaction médicamenteuse.
Âge : chez l’enfant, le métabolisme est légèrement plus rapide Contrôle de qualité
que chez l’adulte. La demi-vie et la clairance sont du même En l’absence de contrôle de qualité interne ou externe à
ordre de grandeur chez l’adulte jeune et les personnes âgées. l’heure actuelle, des contrôles doivent être préparés au labora-
Insuffisance hépatique : chez l’insuffisant hépatique, les toire par surcharge de plasma ou de sérum vierge avec de la
Cmax sont augmentées de 50 %, les Cmin sont doublées et les tiagabine à trois niveaux de concentration.
AUC augmentées de 70 %. La demi-vie est de 12 à 16 h.
Autres : l’insuffisance rénale ne modifie pas les paramètres
pharmacocinétiques. La clairance et le volume de distribution
de la tiagabine seraient dépendants du poids chez les patients ■ Interprétation
traités en monothérapie.

Interactions médicamenteuses d’ordre Zone thérapeutique


pharmacocinétique Cmin entre 50 et 250 nmol/l, soit environ 20 à 100 mg/l.
Les inducteurs enzymatiques diminuent la demi-vie de 2 à
3 heures et les concentrations par augmentation du métabo- Adaptation de posologie par méthodes
lisme hépatique. La carbamazépine, la phénytoïne, la fosphény- pharmacocinétiques
toïne, le phénobarbital et la primidone augmentent la clairance
de la tiagabine de 60 %. Non justifiée.

D. Bentué-Ferrer, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.


O. Tribut, Praticien hospitalier.
Service de pharmacologie clinique, hôpital Pontchaillou, 2, rue H.-Le-Guilloux, 35033 Rennes, France.

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J.-C. Alvarez, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.


Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHU Raymond-Poincaré (AP-HP), 104, boulevard R.-Poincaré, 92380 Garches, France.
M.-J. Royer-Morrot, Praticien hospitalier.
Service de pharmacologie-toxicologie, CHU de Nancy, 29, avenue de Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bentué-Ferrer D., Tribut O., Alvarez J.-C., Royer-Morrot M.-J. Tiagabine. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Encyclopédie Médico-Biologique, 90-45-0135, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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