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Vigabatrin
D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot

Le vigabatrin est un antiépileptique, analogue de l’acide c aminobutyrique, indiqué dans le traitement


des épilepsies rebelles (à l’exclusion du petit mal) en complément du traitement antérieur et dans le
traitement des spasmes infantiles en monothérapie. Sa pharmacocinétique est caractérisée par l’absence
de liaison aux protéines plasmatiques, un faible métabolisme hépatique et l’élimination rénale
prédominante de la molécule inchangée. Elle est affectée par l’âge et la fonction rénale, ainsi que par la
carbamazépine. Le vigabatrin modifie les concentrations sanguines de carbamazépine et de phénytoïne.
Le mécanisme d’action du vigabatrin repose sur l’inhibition irréversible de la GABA-transaminase. Son
STP est justifié par : une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques ; l’existence
d’une concentration-plafond, produisant l’inhibition enzymatique maximale, au-delà de laquelle il n’y a
plus d’augmentation du bénéfice attendu ; une relation concentration-effets indésirables. En revanche, la
relation dose-concentration et les zones cibles de concentrations sériques ou plasmatiques sont
controversées.
© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Antiépileptique ; Tolérance ; Cmin ; HPLC

Plan Formes galéniques, voies et mode


d’administration
¶ Présentation 1
Identification, spécialité 1 Comprimé pelliculé dosé à 500 mg ; poudre pour solution
Formes galéniques, voies et mode d’administration 1 buvable dosée à 500 mg.
Indications, posologie et périodicité d’administration 1
Justification du suivi thérapeutique pharmacologique 1 Indications, posologie et périodicité
¶ Pharmacocinétique 2 d’administration
Facteurs documentés influençant la pharmacocinétique du
Indications : traitement des épilepsies rebelles (partielles avec
vigabatrin 2
ou sans généralisation secondaire, à l’exclusion du petit mal) en
Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique 2
complément du traitement antérieur. Traitement des spasmes
¶ Conditions préanalytiques 2 infantiles en monothérapie.
¶ Méthodes analytiques 2 Posologie :
Substance dosée 2 • chez l’adulte : 2 g en une ou deux prises quotidiennes,
Techniques analytiques 2 pouvant être modulées par paliers de 0,5 à 1 g, sans dépasser
Critères de qualité 2 4 g;
Contrôle de qualité 2 • chez l’enfant : 40 mg/kg pouvant être progressivement
¶ Interprétation 2 augmentés jusqu’à 80-100 mg/kg en une ou deux prises
Zone thérapeutique 2 quotidiennes.
Adaptation de posologie par méthodes pharmacocinétiques 2
Justification du suivi thérapeutique
pharmacologique
■ Présentation Conséquence directe de son mécanisme d’action, une inhibi-
tion enzymatique irréversible de la GABA-transaminase, il n’y a
pas de relation directe entre la concentration plasmatique et
Identification, spécialité l’effet pharmacologique. La durée de l’effet est plus en rapport
avec le taux de renouvellement de l’enzyme (5-7 jours) qu’avec
DCI : vigabatrin (VGB). la demi-vie du médicament.
Classe chimique : acide aminé analogue de l’acide c amino- Cependant :
butyrique. La molécule est commercialisée sous la forme du • il existe une concentration-seuil, produisant l’inhibition
racémique mais le S (+ )-énantiomère est seul pharmacologique- enzymatique maximale, au-delà de laquelle il n’y a plus
ment actif. augmentation du bénéfice attendu ;
Nom de spécialité : Sabril®. • la variabilité interindividuelle des concentrations plasmati-
Laboratoire : Marion Merrel SA. ques est importante ;

Encyclopédie Médico-Biologique 1
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• les fortes concentrations seraient associées à une augmenta- Facteurs documentés influençant
tion du risque de survenue d’effets indésirables.
la pharmacocinétique du vigabatrin
Le suivi d’autres marqueurs (GABA plasmatique, inhibition de
la GABA-transaminase plaquettaire) a été proposé sans s’imposer Âge : le rapport concentration/posologie augmente significa-
faute de preuves suffisantes de leur intérêt. tivement avec l’âge. La biodisponibilité est moins bonne chez
l’enfant. La demi-vie du vigabatrin double chez le patient âgé
Relations concentration-effets s’il a une fonction rénale altérée.
Insuffisance rénale : l’élimination du vigabatrin est diminuée
La relation dose-concentration et les zones cibles de concen- quand la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min.
trations sériques ou plasmatiques sont controversées :
• une étude a montré que, pour une posologie moyenne de Interactions médicamenteuses d’ordre
36 ± 14 mg/kg/j, les concentrations plasmatiques résiduelles
mesurées à l’état stable étaient de 42 ± 25 µg/ml, 63 % des
pharmacocinétique
sujets ayant un taux plasmatique compris entre 20 et 60 µg/ Le vigabatrin n’est pas lié aux protéines plasmatiques, peu
ml ; métabolisé, ni inducteur ni inhibiteur des enzymes hépatiques.
• une autre a retrouvé, pour une dose moyenne de Le risque d’interaction avec d’autres médicaments est faible.
60,8 ± 36,3 mg/kg, une concentration plasmatique résiduelle Toutefois :
moyenne de 5,3 ± 2,8 µg/ml à l’état d’équilibre. • la carbamazépine augmente la clairance plasmatique du
Certaines études ne trouvaient pas de corrélation entre les vigabatrin ;
concentrations plasmatiques du vigabatrin et le contrôle des • le vigabatrin augmente de 25 % les concentrations de
carbamazépine ;
crises chez l’enfant.
• l’administration conjointe de vigabatrin et de phénytoïne
induit une baisse des concentrations de phénytoïne (20-
■ Pharmacocinétique (Tableau 1) 30 %), de mécanisme indéterminé.

Bien que la pharmacocinétique du vigabatrin soit stéréosélec-


tive, la plupart des études ne différencient pas les deux formes ■ Conditions préanalytiques
énantiomères R (-) et S (+). Les concentrations sériques de la
Nature du prélèvement : sérum ou plasma, voire urine.
forme R (-) sont supérieures à celles de la forme S (+)
Horaires préférentiels de prélèvement : juste avant une
(R/S = 1,85 au pic). L’énantiomère R (-) ne modifie pas la nouvelle prise.
pharmacocinétique de la forme S (+). Il n’y a pas de conversion Stabilité, conservation : stable à – 20 °C pendant au moins
chirale in vivo. 4 mois.

Tableau 1. ■ Méthodes analytiques


Caractéristiques pharmacocinétiques du vigabatrin.
Absorption La résorption digestive est rapide, Substance dosée
non affectée par l’alimentation et Le vigabatrin.
en relation linéaire avec la dose. La
biodisponibilité relative est de 90 %
Tmax 0,7-2 h
Techniques analytiques
Cmax 24-46,3 µg/ml pour Plusieurs techniques HPLC avec détection spectrofluorimétri-
l’administration de 1 g de que, ainsi que des techniques de chromatographie gazeuse,
vigabatrin couplée ou non avec la spectrométrie de masse, ont été
publiées. Certaines permettent de séparer les énantiomères.
Liaison aux protéines plasmatiques Absence
Distribution dans le LCR Après administration unique la
concentration maximale est
Critères de qualité
obtenue dans le LCR 6 heures après Gammes de quantification requises : au moins de 1 à 50
l’administration et représente µg/ml.
environ 10-15 % de la Précision intra-essai et inter-essai : CV < 20 % à la LOQ,
concentration plasmatique CV < 15 % pour les autres niveaux de concentration.
Volume apparent de distribution 0,8 l/kg
Métabolisme Peu métabolisé. Métabolisme Contrôle de qualité
hépatique inductible, qui, bien que
minoritaire, constitue un facteur de En l’absence de contrôle de qualité interne ou externe à
variabilité l’heure actuelle, des contrôles doivent être préparés au labora-
N’interfère pas avec les toire par surcharge de plasma ou de sérum vierge avec du
cytochromes P450 vigabatrin à trois niveaux de concentration.
Élimination L’excrétion rénale par filtration
glomérulaire de la molécule
inchangée est majoritaire (70 %) ■ Interprétation
Clairance La clairance rénale est de 1,2-
1,3 ml/min/kg Zone thérapeutique
Demi-vie d’élimination Entre 5 et 7 heures chez le Mal définie.
volontaire sain
La cinétique plasmatique est
linéaire et suit un modèle à deux
Adaptation de posologie par méthodes
compartiments pharmacocinétiques
LCR : liquide céphalorachidien. Elle est non justifiée.

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D. Bentué-Ferrer, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.


O. Tribut, Praticien hospitalier.
Service de pharmacologie clinique, hôpital Pontchaillou, 2, rue H.-Le-Guilloux, 35033 Rennes, France.
J.-C. Alvarez, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHU Raymond-Poincaré (AP-HP), 104, boulevard R.-Poincaré, 92380 Garches, France.
M.-J. Royer-Morrot, Praticien hospitalier.
Service de pharmacologie-toxicologie, CHU de Nancy, 29, avenue de-Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bentué-Ferrer D., Tribut O., Alvarez J.-C., Royer-Morrot M.-J. Vigabatrin. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Encyclopédie Médico-Biologique, 90-45-0145, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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