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¶ 90-65-0135 Méthodes pharmacocinétiques d’adaptation de posologie A. Rousseau Les méthodes pharmacocinétiques

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Méthodes pharmacocinétiques d’adaptation de posologie

A. Rousseau

Les méthodes pharmacocinétiques utilisées pour l’adaptation posologique individuelle peuvent être classées en trois catégories : les méthodes dites « a priori », la méthode de la test-dose, les méthodes « a posteriori ».

© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Plan

Introduction

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Méthodes dite s « a priori »

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Méthode de la test-dose

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Méthode s « a posteriori » Concentration unique Nomogrammes Méthodes par régression linéaire multiple Méthode d’estimation bayesienne

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Validation des méthodes

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Utilisation en routine des méthodes pharmacocinétiques

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Introduction

Les méthodes pharmacocinétiques utilisées pour l’adaptation posologique individuelle peuvent être classées en trois catégo- ries :

• les méthodes dites « a priori » qui ne nécessitent aucune donnée de concentration mais uniquement des caractéristi- ques individuelles connues pour influencer très significative- ment la pharmacocinétique du médicament ;

• la méthode de la test-dose qui consiste à déterminer les paramètres pharmacocinétiques individuels après administra- tion d’une dose faible ou modérée administrée avant le début du traitement proprement dit ;

• les méthodes « a posteriori » qui s’appliquent en cas d’admi- nistrations multiples et/ou de perfusion continue prolongée. Ces méthodes nécessitent le recueil de données de concentra- tion en cours de traitement, et parfois aussi la connaissance de caractéristiques individuelles qui influencent très significa- tivement la pharmacocinétique.

Méthodes dite s « a priori »

Ces méthodes permettent l’estimation de la posologie néces- saire pour atteindre l’exposition cible en prenant en compte uniquement des caractéristiques intrinsèques du patient (sou- vent une combinaison de plusieurs paramètres) : données morphologiques, biologiques, physiologiques telles que l’âge, le sexe, la créatinine sérique, le débit de filtration glomérulaire, un polymorphisme génétique Peu de médicaments peuvent bénéficier d’une stratégie « a priori ». Il doit exister une relation très étroite entre le paramètre pharmacocinétique étudié et le facteur individuel retenu, pour que la connaissance d’un seul

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facteur (voire de quelques facteurs associés) conduise à une prédiction fiable. Un médicament anticancéreux, le carboplatine est toutefois couramment prescrit sur la base de formules a priori. La formule de Calvert, l’une des premières développées, est très utilisée ; elle lie le débit de filtration glomérulaire à la clairance rénale du carboplatine.

Méthode de la test-dose

Cette méthode ne s’applique qu’aux médicaments dont la pharmacocinétique est linéaire. Elle inclut deux étapes :

• la détermination des paramètres pharmacocinétiques indivi- duels après administration d’une dose unique (souvent un bolus), le plus souvent nettement plus faible que la posologie usuelle. En l’absence de stratégie d’estimation de la pharma- cocinétique à partir d’un nombre limité de prélèvements, cette méthode peut nécessiter le recueil de multiples prélève- ments sanguins ;

• les paramètres déterminés lors de la première étape sont utilisés pour calculer la dose requise pour atteindre l’exposi- tion cible.

Méthodes « a posteriori »

Concentration unique

La méthode la plus « rustre » consiste à adapter la posologie sur la base d’une seule concentration mesurée à un délai postadministration défini. Le plus souvent, c’est la concentra- tion résiduelle qui est prise en compte. Ces méthodes trouvent une justification en présence d’une grande variabilité interindi- viduelle de la pharmacocinétique et d’une relation confirmée entre la concentration résiduelle et l’effet du traitement (réponse thérapeutique et/ou toxicité), ce qui peut se vérifier en particulier lorsque la concentration d’intérêt est hautement corrélée avec l’AUC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps). Cette méthode est évidemment la plus simple à mettre en œuvre en clinique parmi les méthodes « a posteriori ». À côté de cette stratégie, des méthodes plus complexes ont été développées : les nomogrammes, les méthodes basées sur la régression linéaire multiple, les méthodes d’estimation bayesienne.

Nomogrammes

Les nomogrammes se présentent sous forme de tables (aba- ques) ou de graphes. Ils fournissent la posologie à administrer

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pour atteindre une exposition cible définie dans une pathologie donnée, en fonction d’une concentration à l’état stable (Css) ou d’une AUC. Par exemple, différents nomogrammes basés sur la connaissance d’une ou deux valeurs de concentrations par 24 h sont couramment utilisés pour prescrire le 5-fluoro-uracil en perfusion continue.

Méthodes par régression linéaire multiple

Des équations obtenues par régression linéaire multiple ont été développées pour évaluer une variable d’exposition (le plus souvent l’AUC) à partir de plusieurs valeurs de concentration recueillies à des temps de prélèvements particuliers. L’exposition est souvent décrite comme une fonction linéaire de deux ou trois concentrations, de la forme :

AUC = A 0 + A 1 C t1 + A 2 C t2 + ··· + A n C tn

où A 0 , A 1 , A 2

valeurs de concentrations mesurées à t 0 , t 1 , t 2

formules, de la forme suivante, intègrent en plus la dose :

AUC = A 0 + A 1 C t1 + A 2 C t2 + ··· + A n C tn + f dose

avec f(dose) proportionnelle à la dose. Il est important de souligner que les méthodes de régression linéaire multiple n’ont aucun fondement pharmacocinétique ; ces équations résultent uniquement de corrélations entre l’index d’exposition étudié et des concentrations recueillies à des délais postdose définis. En outre, elles exigent un respect strict des temps de prélèvements.

C tn sont les t n . Quelques

A n sont des constantes, C t1 , C t2 ,

Méthode d’estimation bayesienne

La méthode d’estimation bayesienne requiert : un modèle pharmacocinétique de population et la connaissance de valeurs de concentrations obtenues chez le patient traité ainsi que, souvent, des caractéristiques individuelles (connues pour influencer significativement la pharmacocinétique). Plusieurs méthodes de détermination des paramètres de population se côtoient dans la littérature : méthode en deux étapes, méthodes en une étape, paramétriques ou non paramétriques. La méthode en deux étapes a pour objectif de déterminer les paramètres pharmacocinétiques moyens et leur matrice de covariance dans un groupe de patients à partir des paramètres individuels calculés, dans un premier temps, chez chacun d’entre eux. Cette stratégie ne constitue pas, en toute rigueur, une analyse de population. Elle peut paraître simple à mettre en œuvre mais requiert des prélèvements nombreux chez chacun des patients. Elle présente l’inconvénient de surestimer les variabilités interindividuelle et résiduelle (c’est-à-dire non expliquée par le modèle) et tend à être de moins en moins fréquemment utilisée. Le principe des méthodes en une étape consiste à considérer globalement l’ensemble des données de la population, comme un tout. En conséquence, l’estimation des paramètres indivi- duels n’est pas réalisée dans cette approche. Ainsi, chaque patient peut ne fournir qu’un nombre réduit de prélèvements sanguins par cinétique (voire un seul), sous réserve que toute l’étendue de l’intervalle de temps étudié soit prise en compte dans le groupe des patients. La méthode la plus utilisée est une méthode paramétrique basée sur la décomposition de chaque paramètre pharmacocinétique en une somme de deux termes :

un terme appelé « effet fixe » (doses, valeurs moyennes des paramètres, coefficients de régression entre paramètres moyens de population et covariables), constant dans la population donnée, et un terme appelé « effet aléatoire » (variabilité interindividuelle, interoccasion et résiduelle), variable d’un patient à l’autre. Cette méthode est paramétrique, elle ne s’applique donc que pour une distribution normale (ou log- normale) des variables analysées, qu’il s’agisse des effets fixes ou aléatoires. Plusieurs logiciels implémentant cette méthodologie ont été développés ; le plus utilisé et le plus connu se nomme NonMEM (« non linear mixed effect model », Globomax). Ce logiciel permet une estimation des paramètres pharmacocinéti- ques de population et de leur variabilité et l’analyse des origines

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de la variabilité interpatient, c’est-à-dire des facteurs individuels (nommés alors covariables, par exemple le poids, le débit de filtration glomérulaire, les traitements associés, les polymor- phismes génétiques) contribuant à expliquer cette variabilité. Dans l’approche en une étape non paramétrique, les paramè- tres pharmacocinétiques peuvent ne pas suivre une distribution normale dans la population. Les avantages théoriques de cette approche sont énormes. L’approche non paramétrique n’est pas utilisée autant qu’elle le mériterait sans doute, en partie parce que les logiciels qui l’utilisent sont relativement peu diffusés, peu ouverts. La dernière version de NPEM (LAPK, université de Los Angeles) permet de rentrer son propre modèle pharmacoci- nétique en saisissant les équations différentielles correspondantes. La méthode par estimation bayesienne prend en compte d’une part les paramètres de population et leur distribution statistique, d’autre part les données individuelles (données de concentrations et valeurs des covariables) collectées chez le patient pour qui est réalisée l’estimation. La méthode d’estimation bayesienne se caractérise par des atouts majeurs comparée aux autres méthodes telles que les équations établies par régression linéaire multiple :

• elle seule autorise la simulation des profils pharmacocinéti- ques prédits et donc l’inspection visuelle de la concordance entre profils prédits et concentrations observées ;

• elle estime simultanément tous les paramètres pharmacociné- tiques du modèle et différentes variables d’exposition ;

• elle est caractérisée par une réelle souplesse dans le respect des temps de prélèvements sous réserve que les temps exacts soient connus. Les logiciels dédiés à l’analyse pharmacociné- tique de population permettent le plus souvent aussi l’esti- mation des paramètres individuels par méthode bayesienne (pour certains logiciels, seules les versions les plus récentes possèdent cette option). Des estimateurs bayesiens ont été développés pour un grand nombre de médicaments faisant l’objet d’un suivi thérapeutique pharmacologique et sont utilisés en clinique pour différentes classes thérapeutiques.

Validation des méthodes

Quelle que soit la méthode, avant d’être utilisée en routine, elle doit avoir fait l’objet d’une validation prospective chez des patients similaires aux patients ayant permis le développement de la stratégie. La validation dans un groupe indépendant de patients est unanimement la seule méthode qui permet une vraie validation. Il existe néanmoins des niveaux intermédiaires de validation dont les mérites restent réels. Une méthode très prônée est le « bootstrap » qui consiste à créer de nouvelles bases de données à partir de la base de donnée initiale, à estimer les paramètres de population dans chacun des échantillons (plu- sieurs centaines) de façon à étudier la dispersion des paramètres dans tous ces échantillons et à la comparer aux paramètres du modèle de population obtenus dans la base de données initiale. Il s’agit en fait d’une procédure de rééchantillonnage permet- tant de simuler la distribution des paramètres pour en estimer un intervalle de confiance. Cette méthode permet de vérifier la stabilité du modèle. Une seconde approche possible (et complémentaire) concerne la validation croisée ( cross-validation parfois nommée « one-leave out »). Le principe consiste à estimer le modèle de population sur une partie de l’échantillon puis à calculer l’erreur commise sur une autre partie de l’échantillon qui n’a pas participé à l’estimation des paramètres de population (groupe de validation dans lequel est réalisée l’estimation bayesienne). L’échantillon est partagé aléatoirement en k (par exemple k = 10) sous- groupes approximativement de même effectif. Chacun des k groupes est utilisé successivement comme groupe de validation, l’estimation bayesienne est alors réalisée à partir du modèle de population établi dans la base initiale dont le group e k a été enlevé. Après k itérations, chaque groupe a joué le rôle d’échan- tillon de validation. Les k jeux de paramètres de populations obtenus sont comparés aux paramètres du modèle de popula- tion final (c’est-à-dire le modèle à valider construit avec les k

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groupes) et les performances de l’estimation bayesienne réalisée dans les k sous-groupes de validation sont analysées. Quelle que soit la méthode choisie, elle pourra s’adapter uniquement à des patients « similaires » aux patients dont les données ont servi à établir l’estimateur.

Utilisation en routine des méthodes pharmacocinétiques

Toutes les méthodes pharmacocinétiques utilisables pour le suivi thérapeutique pharmacologique ne sont pas équivalentes :

elles sont assorties de contraintes plus ou moins lourdes pour l’équipe soignante et fournissent des informations plus ou moins riches. Le choix entre plusieurs méthodes est dicté par :

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• l’objectif clinique (par exemple une seule concentration suffit pour vérifier l’observance) ;

• l’intensité et la nature de la relation concentration-effet (une seule concentration peut être utilisée lorsqu’une valeur cible, par exemple de concentration résiduelle, a été définie et largement validée ; pour certains médicaments une estima- tion de l’AUC s’impose) ;

• la gravité du risque en cas de surdosage ou de sous-dosage (la précision de l’estimation établie lors de la validation varie avec les médicaments et les méthodes ; de plus, seule l’esti- mation bayesienne permet d’apprécier l’adéquation entre concentrations observées et prédites).

A. Rousseau, Maître de conférences des Universités (annick.rousseau@unilim.fr). Service de pharmacologie et toxicologie, CHU Dupuytren 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Rousseau A. Méthodes pharmacocinétiques d’adaptation de posologie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Encyclopédie Médico-Biologique, 90-65-0135, 2006.

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