Vous êtes sur la page 1sur 3

¶ 90-65-0135

Méthodes pharmacocinétiques
d’adaptation de posologie
A. Rousseau

Les méthodes pharmacocinétiques utilisées pour l’adaptation posologique individuelle peuvent être
classées en trois catégories : les méthodes dites « a priori », la méthode de la test-dose, les méthodes « a
posteriori ».
© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Plan facteur (voire de quelques facteurs associés) conduise à une


prédiction fiable. Un médicament anticancéreux, le carboplatine
est toutefois couramment prescrit sur la base de formules a
¶ Introduction 1
priori. La formule de Calvert, l’une des premières développées,
¶ Méthodes dites « a priori » 1 est très utilisée ; elle lie le débit de filtration glomérulaire à la
¶ Méthode de la test-dose 1 clairance rénale du carboplatine.
¶ Méthodes « a posteriori » 1
Concentration unique
Nomogrammes
1
1
■ Méthode de la test-dose
Méthodes par régression linéaire multiple 2 Cette méthode ne s’applique qu’aux médicaments dont la
Méthode d’estimation bayesienne 2 pharmacocinétique est linéaire.
¶ Validation des méthodes 2 Elle inclut deux étapes :
• la détermination des paramètres pharmacocinétiques indivi-
¶ Utilisation en routine des méthodes pharmacocinétiques 3
duels après administration d’une dose unique (souvent un
bolus), le plus souvent nettement plus faible que la posologie
usuelle. En l’absence de stratégie d’estimation de la pharma-
■ Introduction cocinétique à partir d’un nombre limité de prélèvements,
cette méthode peut nécessiter le recueil de multiples prélève-
Les méthodes pharmacocinétiques utilisées pour l’adaptation ments sanguins ;
posologique individuelle peuvent être classées en trois catégo- • les paramètres déterminés lors de la première étape sont
ries : utilisés pour calculer la dose requise pour atteindre l’exposi-
• les méthodes dites « a priori » qui ne nécessitent aucune tion cible.
donnée de concentration mais uniquement des caractéristi-
ques individuelles connues pour influencer très significative-
ment la pharmacocinétique du médicament ;
■ Méthodes « a posteriori »
• la méthode de la test-dose qui consiste à déterminer les
paramètres pharmacocinétiques individuels après administra- Concentration unique
tion d’une dose faible ou modérée administrée avant le début La méthode la plus « rustre » consiste à adapter la posologie
du traitement proprement dit ; sur la base d’une seule concentration mesurée à un délai
• les méthodes « a posteriori » qui s’appliquent en cas d’admi- postadministration défini. Le plus souvent, c’est la concentra-
nistrations multiples et/ou de perfusion continue prolongée. tion résiduelle qui est prise en compte. Ces méthodes trouvent
Ces méthodes nécessitent le recueil de données de concentra- une justification en présence d’une grande variabilité interindi-
tion en cours de traitement, et parfois aussi la connaissance viduelle de la pharmacocinétique et d’une relation confirmée
de caractéristiques individuelles qui influencent très significa- entre la concentration résiduelle et l’effet du traitement
tivement la pharmacocinétique. (réponse thérapeutique et/ou toxicité), ce qui peut se vérifier en
particulier lorsque la concentration d’intérêt est hautement
corrélée avec l’AUC (aire sous la courbe des concentrations en
■ Méthodes dites « a priori » fonction du temps). Cette méthode est évidemment la plus
simple à mettre en œuvre en clinique parmi les méthodes « a
Ces méthodes permettent l’estimation de la posologie néces-
posteriori ».
saire pour atteindre l’exposition cible en prenant en compte
À côté de cette stratégie, des méthodes plus complexes ont
uniquement des caractéristiques intrinsèques du patient (sou-
été développées : les nomogrammes, les méthodes basées sur la
vent une combinaison de plusieurs paramètres) : données
régression linéaire multiple, les méthodes d’estimation
morphologiques, biologiques, physiologiques telles que l’âge, le
bayesienne.
sexe, la créatinine sérique, le débit de filtration glomérulaire, un
polymorphisme génétique... Peu de médicaments peuvent
bénéficier d’une stratégie « a priori ». Il doit exister une relation
Nomogrammes
très étroite entre le paramètre pharmacocinétique étudié et le Les nomogrammes se présentent sous forme de tables (aba-
facteur individuel retenu, pour que la connaissance d’un seul ques) ou de graphes. Ils fournissent la posologie à administrer

Encyclopédie Médico-Biologique 1
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/06/2015 par CERIST ALGERIE (353213)
90-65-0135 ¶ Méthodes pharmacocinétiques d’adaptation de posologie

pour atteindre une exposition cible définie dans une pathologie de la variabilité interpatient, c’est-à-dire des facteurs individuels
donnée, en fonction d’une concentration à l’état stable (Css) ou (nommés alors covariables, par exemple le poids, le débit de
d’une AUC. Par exemple, différents nomogrammes basés sur la filtration glomérulaire, les traitements associés, les polymor-
connaissance d’une ou deux valeurs de concentrations par 24 h phismes génétiques) contribuant à expliquer cette variabilité.
sont couramment utilisés pour prescrire le 5-fluoro-uracil en Dans l’approche en une étape non paramétrique, les paramè-
perfusion continue. tres pharmacocinétiques peuvent ne pas suivre une distribution
normale dans la population. Les avantages théoriques de cette
Méthodes par régression linéaire multiple approche sont énormes. L’approche non paramétrique n’est pas
Des équations obtenues par régression linéaire multiple ont utilisée autant qu’elle le mériterait sans doute, en partie parce
été développées pour évaluer une variable d’exposition (le plus que les logiciels qui l’utilisent sont relativement peu diffusés,
souvent l’AUC) à partir de plusieurs valeurs de concentration peu ouverts. La dernière version de NPEM (LAPK, université de
recueillies à des temps de prélèvements particuliers. L’exposition Los Angeles) permet de rentrer son propre modèle pharmacoci-
est souvent décrite comme une fonction linéaire de deux ou nétique en saisissant les équations différentielles
trois concentrations, de la forme : correspondantes.
La méthode par estimation bayesienne prend en compte
AUC = A0 + A1Ct1 + A2Ct2 + · · · + AnCtn d’une part les paramètres de population et leur distribution
statistique, d’autre part les données individuelles (données de
où A0, A1, A2... An sont des constantes, Ct1, Ct2, ... Ctn sont les concentrations et valeurs des covariables) collectées chez le
valeurs de concentrations mesurées à t0, t1, t2... tn. Quelques patient pour qui est réalisée l’estimation.
formules, de la forme suivante, intègrent en plus la dose : La méthode d’estimation bayesienne se caractérise par des
atouts majeurs comparée aux autres méthodes telles que les
AUC = A0 + A1Ct1 + A2Ct2 + · · · + AnCtn + f共 dose 兲
équations établies par régression linéaire multiple :
avec f(dose) proportionnelle à la dose. • elle seule autorise la simulation des profils pharmacocinéti-
Il est important de souligner que les méthodes de régression ques prédits et donc l’inspection visuelle de la concordance
linéaire multiple n’ont aucun fondement pharmacocinétique ; entre profils prédits et concentrations observées ;
ces équations résultent uniquement de corrélations entre l’index • elle estime simultanément tous les paramètres pharmacociné-
d’exposition étudié et des concentrations recueillies à des délais tiques du modèle et différentes variables d’exposition ;
postdose définis. En outre, elles exigent un respect strict des • elle est caractérisée par une réelle souplesse dans le respect
temps de prélèvements. des temps de prélèvements sous réserve que les temps exacts
soient connus. Les logiciels dédiés à l’analyse pharmacociné-
Méthode d’estimation bayesienne tique de population permettent le plus souvent aussi l’esti-
La méthode d’estimation bayesienne requiert : un modèle mation des paramètres individuels par méthode bayesienne
pharmacocinétique de population et la connaissance de valeurs (pour certains logiciels, seules les versions les plus récentes
de concentrations obtenues chez le patient traité ainsi que, possèdent cette option).
souvent, des caractéristiques individuelles (connues pour Des estimateurs bayesiens ont été développés pour un grand
influencer significativement la pharmacocinétique). nombre de médicaments faisant l’objet d’un suivi thérapeutique
Plusieurs méthodes de détermination des paramètres de pharmacologique et sont utilisés en clinique pour différentes
population se côtoient dans la littérature : méthode en deux classes thérapeutiques.
étapes, méthodes en une étape, paramétriques ou non
paramétriques.
La méthode en deux étapes a pour objectif de déterminer les
■ Validation des méthodes
paramètres pharmacocinétiques moyens et leur matrice de Quelle que soit la méthode, avant d’être utilisée en routine,
covariance dans un groupe de patients à partir des paramètres elle doit avoir fait l’objet d’une validation prospective chez des
individuels calculés, dans un premier temps, chez chacun patients similaires aux patients ayant permis le développement
d’entre eux. Cette stratégie ne constitue pas, en toute rigueur, de la stratégie. La validation dans un groupe indépendant de
une analyse de population. Elle peut paraître simple à mettre en patients est unanimement la seule méthode qui permet une
œuvre mais requiert des prélèvements nombreux chez chacun vraie validation. Il existe néanmoins des niveaux intermédiaires
des patients. Elle présente l’inconvénient de surestimer les de validation dont les mérites restent réels. Une méthode très
variabilités interindividuelle et résiduelle (c’est-à-dire non prônée est le « bootstrap » qui consiste à créer de nouvelles bases
expliquée par le modèle) et tend à être de moins en moins de données à partir de la base de donnée initiale, à estimer les
fréquemment utilisée. paramètres de population dans chacun des échantillons (plu-
Le principe des méthodes en une étape consiste à considérer sieurs centaines) de façon à étudier la dispersion des paramètres
globalement l’ensemble des données de la population, comme dans tous ces échantillons et à la comparer aux paramètres du
un tout. En conséquence, l’estimation des paramètres indivi- modèle de population obtenus dans la base de données initiale.
duels n’est pas réalisée dans cette approche. Ainsi, chaque Il s’agit en fait d’une procédure de rééchantillonnage permet-
patient peut ne fournir qu’un nombre réduit de prélèvements tant de simuler la distribution des paramètres pour en estimer
sanguins par cinétique (voire un seul), sous réserve que toute un intervalle de confiance. Cette méthode permet de vérifier la
l’étendue de l’intervalle de temps étudié soit prise en compte stabilité du modèle.
dans le groupe des patients. La méthode la plus utilisée est une Une seconde approche possible (et complémentaire) concerne
méthode paramétrique basée sur la décomposition de chaque la validation croisée (cross-validation parfois nommée « one-leave
paramètre pharmacocinétique en une somme de deux termes : out »). Le principe consiste à estimer le modèle de population
un terme appelé « effet fixe » (doses, valeurs moyennes des sur une partie de l’échantillon puis à calculer l’erreur commise
paramètres, coefficients de régression entre paramètres moyens sur une autre partie de l’échantillon qui n’a pas participé à
de population et covariables), constant dans la population l’estimation des paramètres de population (groupe de validation
donnée, et un terme appelé « effet aléatoire » (variabilité dans lequel est réalisée l’estimation bayesienne). L’échantillon
interindividuelle, interoccasion et résiduelle), variable d’un est partagé aléatoirement en k (par exemple k = 10) sous-
patient à l’autre. Cette méthode est paramétrique, elle ne groupes approximativement de même effectif. Chacun des k
s’applique donc que pour une distribution normale (ou log- groupes est utilisé successivement comme groupe de validation,
normale) des variables analysées, qu’il s’agisse des effets fixes ou l’estimation bayesienne est alors réalisée à partir du modèle de
aléatoires. Plusieurs logiciels implémentant cette méthodologie population établi dans la base initiale dont le groupe k a été
ont été développés ; le plus utilisé et le plus connu se nomme enlevé. Après k itérations, chaque groupe a joué le rôle d’échan-
NonMEM (« non linear mixed effect model », Globomax). Ce tillon de validation. Les k jeux de paramètres de populations
logiciel permet une estimation des paramètres pharmacocinéti- obtenus sont comparés aux paramètres du modèle de popula-
ques de population et de leur variabilité et l’analyse des origines tion final (c’est-à-dire le modèle à valider construit avec les k

2 Encyclopédie Médico-Biologique

© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/06/2015 par CERIST ALGERIE (353213)
Méthodes pharmacocinétiques d’adaptation de posologie ¶ 90-65-0135

groupes) et les performances de l’estimation bayesienne réalisée • l’objectif clinique (par exemple une seule concentration suffit
dans les k sous-groupes de validation sont analysées. pour vérifier l’observance) ;
Quelle que soit la méthode choisie, elle pourra s’adapter • l’intensité et la nature de la relation concentration-effet (une
uniquement à des patients « similaires » aux patients dont les seule concentration peut être utilisée lorsqu’une valeur cible,
données ont servi à établir l’estimateur. par exemple de concentration résiduelle, a été définie et
largement validée ; pour certains médicaments une estima-
■ Utilisation en routine tion de l’AUC s’impose) ;
• la gravité du risque en cas de surdosage ou de sous-dosage (la
des méthodes pharmacocinétiques précision de l’estimation établie lors de la validation varie
Toutes les méthodes pharmacocinétiques utilisables pour le avec les médicaments et les méthodes ; de plus, seule l’esti-
suivi thérapeutique pharmacologique ne sont pas équivalentes : mation bayesienne permet d’apprécier l’adéquation entre
elles sont assorties de contraintes plus ou moins lourdes pour concentrations observées et prédites).
l’équipe soignante et fournissent des informations plus ou
moins riches. Le choix entre plusieurs méthodes est dicté par :

A. Rousseau, Maître de conférences des Universités (annick.rousseau@unilim.fr).


Service de pharmacologie et toxicologie, CHU Dupuytren 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Rousseau A. Méthodes pharmacocinétiques d’adaptation de posologie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Encyclopédie Médico-Biologique, 90-65-0135, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


Arbres Iconographies Vidéos / Documents Information Informations Auto-
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations

Encyclopédie Médico-Biologique 3
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/06/2015 par CERIST ALGERIE (353213)

Vous aimerez peut-être aussi