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Céruloplasmine
F. Bienvenu

La céruloplasmine (Cp) est une ferroxydase qui renferme plus de 95 % du cuivre plasmatique. Sur le plan
fonctionnel, longtemps considérée principalement comme une protéine de transport et de redistribution
du cuivre, elle est maintenant reconnue pour son rôle essentiel dans le métabolisme du fer et pour ses
propriétés antioxydantes. Le dosage de la Cp plasmatique présente néanmoins un grand intérêt dans
certaines anomalies du métabolisme du cuivre (maladie de Menkès, maladie de Wilson). Une forme de Cp
à ancrage membranaire joue un rôle important dans le métabolisme du fer au niveau du système nerveux
central.
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Mots clés : Céruloplasmine ; Cuivre ; Fer ; Ferroxydase ; Maladie de Menkès ; Maladie de Wilson

Plan Tableau 1.
Principales caractéristiques de la céruloplasmine.
¶ Intérêt physiopathologique 1 Localisation du gène 3q23-25
Structure - Métabolisme 1 Masse moléculaire 132 kDa
Fonctions biologiques 1 Structure - 1 chaîne polypeptidique
¶ Étape préanalytique 2 (1046 acides aminés)
¶ Méthodes de dosage 2 - 3 chaînes oligosaccharidiques
fixées par N-glycosylation (8 à
¶ Interprétation des résultats 2 9,5 % de carbohydrate)
Variations physiologiques 2
- 6 à 8 atomes de cuivre, dont 2 liés
Variations pathologiques 2
avec une affinité plus faible
Migration à l’électrophorèse sur a2-globulines
acétate de cellulose
■ Intérêt physiopathologique Coefficient de sédimentation 7,08 S20,w
pI 4,4
Structure - Métabolisme Demi-vie 4,25 jours (5 heures pour
[1],
l’apocéruloplasmine)
Décrite en 1948, par Holmberg et Laurell la céruloplas-
mine (Cp) est une a2-glycoprotéine. Sa forte teneur en cuivre lui
confère une couleur bleue, d’où son nom (caeruleus : bleu).
Cette protéine est synthétisée essentiellement par le foie et grâce aux protéines CTR1 et CTR3. Il est, ensuite, pris en charge
sécrétée dans le plasma sous forme d’une holoprotéine renfer- par la protéine ATX1 qui interagit avec l’ATPase de type P
mant 6 à 8 atomes de cuivre incorporés pendant la biosynthèse. transporteuse du cuivre. Les protéines chaperonnes CCS et
Au niveau de l’hépatocyte, le cuivre est transporté dans l’appa- Cox17/Cox11 fournissent le cuivre à la SOD1 et à la cyto-
reil de Golgi par une ATPase (la protéine ATP7B), avant d’être chrome c oxydase respectivement [3].
lié à l’apocéruloplasmine [2]. La synthèse de la Cp est régulée par
le taux de cuivre hépatocytaire.
Ferroxydase contrôlant l’homéostasie du fer
Les principales caractéristiques structurales de la Cp sont La Cp régule le potentiel redox, le transport et l’utilisation du
présentées dans le Tableau 1. fer [4]. Elle catalyse la mobilisation, à partir de la ferritine, des
stocks tissulaires de fer et l’oxydation du fer ferreux en fer
Fonctions biologiques ferrique qui se lie ensuite à la transferrine. La Cp diminue ainsi
la concentration des ions Fe2+ essentiels à la réaction de Fenton
Transporteur plasmatique du cuivre productrice de radicaux libres. Chez les patients présentant une
La majorité (95 %) du cuivre circulant est fixée à la Cp, le acéruloplasminémie, on observe une accumulation de fer dans
reste est lié à l’albumine, à de petits peptides ou à l’histidine. la rétine, le cerveau, le foie et le pancréas entraînant diabète et
Ainsi, la Cp assure la fourniture du cuivre aux cellules pour démence, mais sans anomalies du métabolisme du cuivre.
permettre au cytochrome c, à la superoxyde-dismutase (SOD1)
à cuivre-zinc et aux autres oxydases d’exercer leurs fonctions
Acteur dans les réactions redox
protectrices. Du fait de la forte toxicité du cuivre, son transport La Cp peut agir comme un oxydant ou un antioxydant, selon
du sang aux tissus est régulé par des protéines chaperonnes. Le les autres facteurs de l’environnement tels que la présence
cuivre pénètre dans la cellule à travers la membrane plasmique d’ions ferriques [5] :

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Tableau 2. Tableau 3.
Fonctions biologiques de la céruloplasmine. Intervalles de référence de la céruloplasmine sérique (d’après Johnson [4]).

Fonction biologique Transport du cuivre Âge/sexe Moyenne (g/l)


Ferroxydase : contrôle de l’homéostasie du Sang du cordon (terme) 0,05 – 0,33
fer
Naissance – 4 mois 0,15 – 0,56
Détoxification de radicaux libres
5 – 6 mois 0,26 – 0,83
Antioxydant circulant
7 – 36 mois 0,31 – 0,90
Protéine de l’inflammation
4 – 12 ans 0,25 – 0,45
Contrôle de l’angiogenèse
13 – 19 ans (garçon) 0,15 – 0,37
Implication dans les maladies a
13 – 19 ans (fille) 0,22 – 0,50
cardiovasculaires
Adulte homme 0,22 – 0,40
Absence ou déficience Accumulation de fer
Adulte femme, (sans contraception) 0,25 – 0,60
Adulte femme (contraceptifs oraux) 0,27 – 0,66
Adulte femme (enceintes) 0,30 – 1,20 b
• effet antioxydant : prévention de la peroxydation des mem-
Femme > 50 ans (sous estrogènes) 0,30 – 0,50
branes lipidiques (athérosclérose, phénomènes neurotoxiques)
a
et des acides gras polyinsaturés ; certaines sont sous contraceptifs oraux.
b
les valeurs augmentent avec l’âge gestationnel.
• effet oxydant : la Cp exerce une activité oxydasique à
spécificité large vis-à-vis des polyamines, des catécholamines
et des polyphénols. Elle agit comme une amine oxydase avec
production de H2O et non de H2O2 comme les autres amines
■ Méthodes de dosage
oxydases. La Cp peut être déterminée par deux types de techniques :
• soit par mesure de l’activité cuivre-oxydase [8]. Ces techniques
Protéine de la phase aiguë de l’inflammation ne détectent que la Cp renfermant du cuivre ;
La Cp contrôle la réaction inflammatoire par son pouvoir • soit par une méthode immunochimique [9]. Les techniques
antioxydant (concentration multipliée par 2 ou 3 lors d’une immunochimiques mesurent à la fois la molécule intacte et,
infection). à des degrés divers, l’apoforme. Les méthodes immunochimi-
ques en milieu liquide (immunoturbidimétrie-
Rôle dans les maladies cardiovasculaires immunonéphélométrie) sont les plus utilisées et sont moins
sensibles que l’immunodiffusion en gel aux altérations
Il existe une corrélation entre la concentration circulante de éventuelles subies par la Cp. Elles sont standardisées par
Cp et le risque de maladie cardiovasculaire, mais il est très rapport à la préparation internationale CRM470 [10].
difficile de distinguer le rôle précis de la Cp elle-même de celui
du processus inflammatoire sous-jacent. La présence de Cp, à
côté d’autres protéines de l’inflammation, a été rapportée dans ■ Interprétation des résultats
les lésions d’athérosclérose. La Cp non dénaturée (importance
de la présence du cuivre à proximité de l’histidine 426) exerce Variations physiologiques
une activité pro-oxydante vis-à-vis des low density lipoproteins La synthèse de la Cp est augmentée par les estrogènes
(LDL) in vitro [6]. La Cp modifiée par protéolyse perd une très expliquant sa forte élévation pendant la grossesse et sous
grande partie de cette activité pro-oxydante et peut même estroprogestatifs (20 à 30 %).
acquérir des effets antioxydants. Les valeurs usuelles en fonction de l’âge et du sexe sont
données dans le Tableau 3 : la Cp est indétectable avant
Rôle dans les maladies neurodégénératives 20 semaines de gestation. La concentration plasmatique aug-
Des mutations de la Cp dans la maladie de Parkinson sont mente, ensuite, pour atteindre à terme 25 à 40 % de celle de
associées à une accumulation de fer au niveau du cerveau [7]. l’adulte. Dès l’âge de 6 mois, les valeurs sont celles de l’adulte.
Les fonctions biologiques de la Cp sont récapitulées dans le La concentration est maximale à 2-3 ans, puis diminue lente-
Tableau 2. ment. L’intervalle de référence recommandé pour les adultes des
deux sexes, basé sur la préparation de référence RPPHS/CRM470,
est 0,2 à 0,6 g/l [4].
■ Étape préanalytique
Variations pathologiques
La céruloplasmine est sensible à la protéolyse et doit être
conservée à basse température. La chaîne peptidique est facile- Augmentation
ment fragmentée sous l’action d’enzymes. En outre, pendant la La synthèse de la Cp est modérément augmentée (2 à 3 fois)
conservation, la protéine peut perdre une partie ou la totalité de au cours de la réaction inflammatoire, avec un pic se situant 4
ses ions cuivre. Si tous les ions cuivre sont perdus, la céruloplas- à 10 jours après le stimulus inflammatoire.
mine ne possède plus d’activité cuivre-oxydase, détectée
normalement par incubation avec la paraphénylène-diamine ou Diminution
la benzamidine [8]. Ces deux types de dégradation (fragmenta-
tion ou perte de cuivre) altèrent la réactivité de la Cp avec les Déficit primaire
anticorps polyclonaux utilisés dans les déterminations Un déficit héréditaire total en Cp a été rapporté dans quel-
immunochimiques [9]. ques familles [11]. Les signes cliniques de l’acéruloplasminémie
La labilité de la Cp a des conséquences sur le comportement sont comparables à ceux de l’hémochromatose héréditaire :
de la protéine présente dans les calibrateurs, les sérums de aucun patient ne présente une augmentation du cuivre tissu-
contrôle, les sérums de patients et sur les résultats de contrôle laire ; mais tous ont une augmentation du fer tissulaire et une
de qualité. Ainsi, des durées d’utilisation plus courtes du diminution du fer sérique [12]. Ceci confirme le rôle physiologi-
standard international multiparamétrique CRM470 doivent être que principal de la Cp qui est de maintenir un transport et un
recommandées pour cette protéine. métabolisme normal du fer [13].
Les prélèvements de patients doivent être centrifugés le plus
rapidement possible. Si le dosage de céruloplasmine est différé Déficit secondaire
(3 à 4 jours), il faut conserver l’échantillon à 4-8 °C. Pour des Il est beaucoup plus fréquent que le déficit primaire et surtout
conservations prolongées, la congélation est nécessaire. lié à un défaut d’apport (malnutrition ou malabsorption) ou

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d’incorporation (Menkès et Wilson) de Cu++ dans la molécule


d’apoCp.
• Déficit nutritionnel en cuivre, responsable d’une anémie
microcytaire hypochrome comparable à celle observée dans
“ Conduite à tenir
l’anémie ferriprive, ce déficit peut apparaître secondairement Indications du dosage
à une malabsorption ou à une nutrition parentérale de • Hépatite inexpliquée.
longue durée sans supplémentation en cuivre. • Cirrhose d’origine inconnue, en particulier chez l’adulte
• Maladie de Menkès [14], maladie héréditaire liée à l’X, où le jeune (maladie de Wilson).
cuivre de l’alimentation est absorbé mais ne peut être
• Troubles neurologiques (défaut de coordination) de
transporté du fait de l’absence génétique d’une ATPase
cause inconnue (maladie de Wilson).
intracellulaire. Les enfants atteints ont des cheveux anormaux
(kinky hair disease), un retard de croissance et des troubles • Anneau de Kayser-Fleischer.
neurologiques. La Cp et le cuivre circulants sont diminués. • Évaluation d’une anémie hypochrome.
Habituellement, ces enfants décèdent avant l’âge de 3 ans. • Évaluation d’un syndrome analogue à une
• Maladie de Wilson [15], ou dégénérescence hépatolenticulaire hémochromatose héréditaire.
à transmission autosomique récessive ; prévalence des homo-
zygotes avec manifestations cliniques : 1/50 000 à 1/100 000.
Sur le plan biologique, la Cp est diminuée dans le sérum, de [6] Fox PL, Mazumder B, Ehrenwald E, Mukhopadhyay CK.
même que le cuivre total [16]. Le cuivre sérique libre et le Ceruloplasmin and cardiovascular disease. Free Radic Biol Med 2000;
cuivre urinaire sont augmentés. À l’inverse du déficit nutri- 28:1735-44.
tionnel ou de la maladie de Menkès, le cuivre corporel est très [7] Hochstrasser H, Tomiuk J, Walter U, Behnke S, Spiegel J, Krüger R,
augmenté et s’accumule dans le foie (cirrhose), le cerveau et al. Functional relevance of ceruloplasmin mutations in Parkinson’s
(manifestations neurologiques), la cornée (anneau de Kayser- disease. FASEB J 2005;19:1851-3.
Fleischer) et les reins. Le cuivre est absorbé et transporté [8] Smith BS, Wright H. Improved manual and automated procedures for
jusqu’au foie mais n’est pas incorporé dans la Cp du fait de estimation of ceruloplasmin oxidase activity. Clin Chim Acta 1974;50:
l’absence d’une P-type ATPase hépatocellulaire. Les symptô- 359-66.
mes débutent généralement dans la deuxième ou troisième [9] Buffone GJ, Brett EM, Lewis SA, Iosefsohn M, Hicks JM. Limitations
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F. Bienvenu, Praticien hospitalier (francoise.bienvenu@chu-lyon.fr).


Laboratoire d’immunologie, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69495 Pierre-Bénite cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bienvenu F. Céruloplasmine. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Biologie clinique, 90-10-0280, 2008.

Disponibles sur www.em-consulte.com


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