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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 18-059-M-10 (2004)

18-059-M-10

Insuffisances rénales aiguës


médicamenteuses
J. Liotier
B. Souweine
P. Deteix
Résumé. – Les insuffisances rénales aiguës (IRA) d’origine médicamenteuse sont fréquentes. Les traitements
inducteurs d’IRA sont nombreux et les mécanismes à l’origine des IRA médicamenteuses multiples. Ces
mécanismes intéressent les structures vasculaires, glomérulaires ou tubulaires. La néphrotoxicité
médicamenteuse peut être liée, soit à un effet propre du traitement, soit à l’induction d’une hypovolémie ou
de perturbations de l’hémodynamique intrarénale. Au cours des IRA, l’évocation d’un facteur déclenchant ou
favorisant médicamenteux s’inscrit systématiquement dans la démarche diagnostique. Les IRA
médicamenteuses représentent des événements indésirables iatrogènes, le plus souvent évitables, dont le
pronostic est classiquement meilleur que celui des IRA liées à d’autres étiologies. Le traitement de ces IRA est
centré sur la prévention. La prescription de médicaments potentiellement néphrotoxiques doit s’effectuer dans
le respect strict des indications et des contre-indications thérapeutiques. Elle doit prendre en compte les
interactions médicamenteuses et le terrain (insuffisance rénale chronique préalable, cirrhose, sujet âgé…).
Les posologies doivent être adaptées au degré de filtration glomérulaire estimé à partir de la formule de
Cockcroft-Gault. L’hypovolémie doit être prévenue ou corrigée.
© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Insuffisance rénale aiguë ; Effets indésirables ; Tubulopathie ; Néphrotoxicité

Généralités favorisée par les associations médicamenteuses et par la non-


adaptation des posologies en fonction de la filtration glomérulaire.
L’insuffisance rénale aiguë (IRA) médicamenteuse représenterait Il faut souligner l’importance de la dose administrée, du mode et de
20 % des étiologies des IRA. [1] Son incidence est croissante du fait la vitesse d’administration et de l’intervalle séparant deux
de l’émergence de nouvelles molécules potentiellement administrations.
néphrotoxiques et de la multiplication des prescriptions L’IRA médicamenteuse est dans l’immense majorité des cas
médicamenteuses. Cette incidence est cependant très certainement paucisymptomatique. Elle est le plus souvent à diurèse conservée.
sous-estimée compte tenu du caractère volontiers silencieux de la Elle est fréquemment diagnostiquée avec retard, devant une
symptomatologie. Les IRA médicamenteuses sont classiquement élévation de la créatininémie dont le dosage est réalisé à titre
considérées comme de meilleur pronostic que les IRA d’autre « systématique ». Dans de très rares cas, elle se traduit par une
origine. Cette notion doit être nuancée chez le patient hospitalisé. symptomatologie plus bruyante : vasculite d’hypersensibilité,
L’IRA médicamenteuse, surtout si elle survient avec d’autres microangiopathie thrombotique, obstacle à l’écoulement de l’urine,
défaillances viscérales, est associée à une surmortalité [2] avec une hémolyse aiguë intravasculaire, syndrome néphrotique…
multiplication du risque de décès par 5,5 dans certaines études. [2]
Elle est également grevée d’une lourde morbidité : nécessité de
dialyse aiguë dans 20 à 60 % des cas, [ 3 ] persistance d’une Étiologies des insuffisances rénales
insuffisance rénale chronique résiduelle (créatininémie > 200 µmol/l) aiguës médicamenteuses
chez 15 % des patients. [3] Enfin, il faut souligner le rôle délétère de
la survenue d’une IRA médicamenteuse sur l’évolutivité d’une
néphropathie préexistante. AMINOSIDES
L’IRA médicamenteuse est plus fréquemment décrite chez le sujet Les aminosides sont classiquement les médicaments les plus
âgé, chez le porteur de transplant rénal ou de rein unique fréquemment en cause ; ils seraient responsables d’environ 25 % des
fonctionnel et au cours de certaines maladies générales telles que la insuffisances rénales aiguës. Ils sont peu liés aux protéines et sont
maladie athéromateuse diffuse, le diabète ou le myélome. La plupart éliminés par filtration glomérulaire sans métabolisme. Ils se
des IRA médicamenteuses mettent en jeu une hypoperfusion rénale concentrent dans les cellules tubulaires proximales, dans lesquelles
et l’exposition à une thérapeutique altérant la vasorégulation rénale. ils pénètrent par endocytose, et sont stockés dans les lysosomes sous
Il s’agit le plus souvent d’une tubulopathie. forme de corps myéloïdes. Cette accumulation intracellulaire induit
La physiopathologie de l’atteinte rénale d’origine médicamenteuse la nécrose de la cellule tubulaire. Le temps d’exposition de la cellule
n’est pas univoque (Tableau 1). La toxicité rénale est notamment tubulaire à l’aminoside est un élément déterminant de la toxicité et
plaide pour l’utilisation d’une dose unique avec espacement des
réinjections. L’insuffisance rénale s’observe habituellement après
plusieurs jours de traitement (7 à 10 en moyenne) et se révèle parfois
après son arrêt.
J. Liotier, B. Souweine
Adresse e-mail : bsouweine@chu-clermontferrand.fr La néphrotoxicité est multifactorielle. Elle implique l’hypovolémie,
P. Deteix
Service de néphrologie et de réanimation médicale, Hôpital Gabriel Montpied, BP 69, 63003 Clermont-
qui majore la réabsorption proximale, [4] le surdosage thérapeutique
Ferrand cedex 1, France. avec notamment l’absence d’adaptation des posologies à la fonction
18-059-M-10 Insuffisances rénales aiguës médicamenteuses Néphrologie-Urologie

Tableau 1. – Insuffisance rénale aiguë d’origine médicamenteuse : classification physiopathologique et principaux médicaments impliqués

Lésion Mécanisme Toxique

Vaisseau Microangiopathie thrombotique œstrogènes


ciclosporine, tacrolimus
mitomycine, 5-fluoro-uracile
quinine, rifampicine
interférons
Diminution du flux sanguin rénal amphotéricine B
produits de contraste iodés
anti-infammatoires non stéroïdiens
ciclosporine, tacrolimus
IEC ou ARA2
IL2 (par fuite capillaire)
Vascularite d’hypersensibilité pénicilline G, ampicilline, sulfamides, cotrimoxazole, tétracycline, érythromycine
Emboles de cholestérol les anticoagulants sont reconnus comme des facteurs favorisants
Tube Nécrose tubulaire aiguë aminosides, polymyxine, colistine, céphalotine, céphaloridine, amphotéricine B
pentamidine, rifampicine
aciclovir, foscarnet
métaux lourds, mercure, bismuth
cisplatine, ifosfamide, méthotrexate
ciclosporine, tacrolimus
produits de contraste iodés
Néphrose osmotique dextrans, HEA, immunoglobulines intraveineuses, mannitol
Obstruction tubulaire produits de contraste iodés
triamtérène, acétazolamide
sulfonamides
indinavir, aciclovir
méthotrexate
chimiothérapie anticancéreuse
Nécrose papillaire AINS, salicylés
Rhabdomyolyse association colchicine-ciclosporine
statine, éthanol, codéine, barbituriques, diazépam
Interstitium Néphropathie interstitielle aiguë méticilline, nafcilline, pénicilline G, ampicilline, amoxicilline, céphalotine
carbénicilline, rifampicine, sulfonamides, rifampicine, ciprofloxacine
AINS
hydrochlorothiazide, furosémide
cimétidine
interférons
cytosine arabinoside
allopurinol
phénytoïne
Voies excrétrices Fibrose rétropéritonéale méthysergide, méthyldopa, hydralazine
pindolol, aténolol, ergotamine, dihydroergotamine

IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA2 : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ; HEA : hydroxyéthylamidon ; IL : interleukine ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.

rénale, la réinjection trop précoce alors que le taux résiduel est PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS (PCI)
encore élevé, une durée prolongée de traitement, les associations L’utilisation des PCI par voie intraveineuse ou intra-artérielle est en
médicamenteuses, l’infection locorégionale, [5] le sepsis où se constante augmentation en radiologie diagnostique et
combinent hypovolémie, redistribution vasculaire et interventionnelle et expose donc à un risque croissant d’IRA aux
endotoxinémie. [6] Il faut également citer l’administration à certains PCI. L’incidence de la néphropathie induite par les PCI hypo-
patients présentant une contre-indication classique telle que le osmolaires est inférieure à 2 % dans la population générale ; [10] elle
syndrome hépatorénal. est de l’ordre de 5,5 % chez l’insuffisant rénal chronique (IRC) [11] et
La symptomatologie de l’IRA est le plus souvent d’installation de 12 à 50 % chez les patients diabétiques insuffisants rénaux. [12-14]
progressive, à diurèse conservée, dans le cadre d’une tubulopathie Les facteurs de risque d’IRA aux PCI sont la déshydratation, le
diabète, l’insuffisance rénale préexistante (attention au sujet âgé), la
proximale, voire distale. Les aminosides doivent être interrompus
dose administrée et la répétition des injections. En cas de
dans la mesure du possible, sauf absolue nécessité microbiologique
gammapathie monoclonale, le risque de précipitation intratubulaire
et impossibilité de substitution par une autre classe thérapeutique.
des chaînes légères ne semble pas accru en l’absence de
Le traitement symptomatique impose la correction de toute déshydratation, d’hypercalcémie ou d’insuffisance rénale préalable.
hypovolémie. En cas de surdosage majeur, la dialyse est un moyen L’utilisation de PCI iso-osmolaires réduirait le risque d’IRA. [15] Les
d’épuration des aminosides. L’IRA évolue classiquement vers la principaux mécanismes impliqués dans la néphrotoxicité sont
guérison dans un délai de 4 à 6 semaines, avec parfois une l’ischémie médullaire liée à une vasoconstriction intrarénale induite
récupération incomplète. par l’endothéline ou l’adénosine et une toxicité tubulaire directe des
La prévention comporte plusieurs mesures : limitation de la PCI majorée par l’ischémie.
prescription des aminosides aux situations où leur administration L’IRA survient dans les 3 jours qui suivent l’injection des PCI et
est recommandée, non-recours aux diurétiques (risque culmine au cinquième jour. Il s’agit d’une nécrose tubulaire aiguë.
d’hypovolémie), [5] adaptation des posologies, utilisation de courte Le plus souvent, elle est à diurèse conservée, transitoire et régresse
durée, administration en dose unique journalière, [7-9] dans les cas rapidement. La survenue d’une IRA après artériographie doit
difficiles (insuffisance rénale, sujet âgé...), une réinjection guidée sur toujours faire évoquer de principe la possibilité d’une maladie des
les résultats des taux sériques résiduels. Le respect de ces pratiques embolies de cholestérol.
concourt à l’amélioration de la tolérance des aminosides sur les La prévention de l’IRA aux PCI repose sur plusieurs points
terrains à risque. essentiels.

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Néphrologie-Urologie Insuffisances rénales aiguës médicamenteuses 18-059-M-10

La prescription d’un examen comportant l’injection intravasculaire une étude prospective sur un faible collectif de patients montre une
de PCI doit prendre en compte le coût, le risque et le bénéfice pour augmentation de la créatininémie à j10, et du recours à la suppléance
le patient par rapport aux autres examens d’imagerie médicale. rénale dans le groupe traité par HEA versus gélatine, sans
L’administration de gadolinium utilisée en résonance magnétique augmentation de la mortalité. [31] Une autre étude prospective [32] au
nucléaire et parfois en radiologie conventionnelle n’est pas exempte cours des états septiques sévères rapporte des résultats
de risque d’IRA. [16] Le patient doit être informé des effets comparables ; il faut noter cependant une plus grande fréquence de
indésirables potentiels liés à l’utilisation des PCI. On privilégiera dysfonctions rénales, d’hypovolémie et de médicaments
l’injection d’un faible volume de PCI non ioniques iso-osmolaires en néphrotoxiques à l’inclusion dans le groupe HEA.
veillant à ne pas effectuer un autre examen avec injection de PCI de
façon rapprochée. Il est nécessaire d’effectuer un dosage de la
créatinine plasmatique avant l’examen et 48 heures après pour ne DIURÉTIQUES, INHIBITEURS DE L’ENZYME
pas méconnaître la survenue d’une IRA aux PCI. Les médicaments DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE (IEC),
néphrotoxiques non indispensables, tels que les anti-inflammatoires ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS
non stéroïdiens (AINS), doivent être interrompus transitoirement. Il DE L’ANGIOTENSINE 2 ET AINS
paraît également prudent d’arrêter, si cela est possible, les Compte tenu de leur utilisation fréquente, ces médicaments
diurétiques dans les 24 heures qui précèdent et suivent l’injection représentent une étiologie majeure des IRA médicamenteuses. Ainsi,
de PCI. Le bénéfice de l’administration préventive de dopamine dans le mois qui suit l’instauration d’un traitement par AINS, le
observé dans les modèles expérimentaux n’est pas confirmé chez risque d’hospitalisation pour IRA est multiplié par 4. [33] Les patients
l’homme. [17] L’efficacité du fénoldopam suggérée dans une étude ayant une sténose bilatérale des artères rénales, une sténose unique
récente non contrôlée nécessite confirmation. [18] sur rein unique anatomique ou fonctionnel, ou une
Chez l’insuffisant rénal chronique, le furosémide et le mannitol néphroangiosclérose avec réduction du réseau artériel rénal en
aggravent la néphrotoxicité des PCI. [19] L’expansion volémique distalité sont particulièrement exposés à ce type d’IRA.
réduit la néphrotoxicité des PCI chez le patient diabétique [20] et chez
l’IRC ; [19] il semble préférable de la réaliser avec des solutés Les diurétiques, les IEC, les antagonistes des récepteurs de
isotoniques plutôt qu’avec des solutés hypotoniques. [21] L’inhibition l’angiotensine 2 et les AINS entraînent une IRA initialement
des récepteurs A2 de l’adénosine par la théophylline permettrait de fonctionnelle par interférence avec des facteurs modulant la filtration
réduire le risque d’IRA aux PCI. L’administration prophylactique de glomérulaire tels que le système neurohormonal vasoconstricteur et
théophylline lors de coronarographies prévient la néphrotoxicité aux les prostaglandines vasodilatatrices. En situation d’hypovolémie
PCI chez le diabétique [22] et chez l’IRC. [23, 24] L’administration orale absolue ou relative, la noradrénaline, le système rénine-
prophylactique de N-acétylcystéine (NAC) 600 mg toutes les angiotensine-aldostérone et l’hormone antidiurétique (ADH) vont
12 heures la veille et le jour de l’examen chez les IRC, associée à une contribuer, par des mécanismes hémodynamiques indirects
hydratation, préviendrait la néphropathie aux PCI après (vasoconstriction de l’artériole efférente) et par des mécanismes
tomodensitométrie avec injection d’iode [25] ou après tubulaires directs (réabsorption hydrosodée), au maintien de la
coronarographie. [26] Toutefois, dans ces études, l’effet bénéfique est volémie et de la filtration glomérulaire. Cette réaction est
généralement obtenu grâce à une amélioration de la clairance de la contrebalancée par la production de prostaglandines vasodilatatrices
créatinine dans le groupe traité…. Dans un travail récent conduit sur les artérioles afférentes et efférentes et dont les effets tubulaires
chez le volontaire sain, l’administration de NAC améliore la aboutissent à une augmentation de l’excrétion hydrosodée.
clairance de la créatinine alors qu’elle ne modifie pas le degré de
La contraction volémique (pertes digestives, diurèse osmotique,
filtration glomérulaire apprécié par le dosage de la cystatine C. [27]
Ceci suggère que la NAC favorise une sécrétion tubulaire de coup de chaleur…) est l’élément déterminant dans la survenue de
créatinine et ce résultat remet en cause les données rapportées dans l’IRA rapportée au cours de ces traitements. Les diurétiques
les études positives avec la NAC. induisent une hypovolémie. Les IEC et les antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine 2 s’opposent à l’action de l’angiotensine
L’administration d’une séance d’hémodialyse intermittente après
coronarographie aux patients en IRC ne prévient pas la survenue de 2. Les AINS diminuent la synthèse des prostaglandines. La
la néphropathie aux PCI. [28] Dans une étude randomisée contrôlée combinaison de ces traitements majore le risque d’IRA.
récente réalisée chez ces patients, l’efficacité de l’hémofiltration
veinoveineuse continue, débutée 6 heures avant une
MÉDICAMENTS POURVOYEURS
coronarographie et poursuivie 18 heures après l’examen (débit sang : DE NÉPHROPATHIES ALLERGIQUES
200 ml/min, débit de substitution = 1 l/h, débit d’ultrafiltration
= 1 l/h), s’avère supérieure à l’injection de cristalloïde (sérum Les mécanismes responsables de ces néphropathies sont multiples :
physiologique, 1 ml/kg/h) administrée au cours de la même vasculite d’hypersensibilité, néphropathie interstitielle aiguë…
période pour prévenir l’IRA aux PCI. [29] La mortalité hospitalière et (Tableau 1)
la mortalité à 1 an sont significativement réduites dans le groupe
traité par hémofiltration. Toutefois, la forte mortalité hospitalière
dans le groupe contrôle (14 %), le manque d’informations sur la date Principes du traitement
de survenue de ces décès par rapport à l’examen, l’absence de
données concernant l’héparinothérapie dans le groupe contrôle ou
concernant les complications athérothrombotiques dans les deux Le traitement de l’IRA médicamenteuse consiste à interrompre les
groupes rendent délicate l’interprétation des résultats. traitements néphrotoxiques, sauf en cas d’impossibilité. Le
traitement préventif est la pierre angulaire du traitement de l’IRA
SOLUTÉS DE REMPLISSAGE : DEXTRANS médicamenteuse. La prescription de traitements potentiellement
ET HYDROXYÉTHYLAMIDONS (HEA) néphrotoxiques doit prendre en compte le rapport bénéfice/risque
Ils sont responsables de lésions histologiques de néphrose osmotique pour le patient. Il faut veiller à ajuster les posologies à la fonction
qui touchent l’ensemble des tubules et peuvent persister jusqu’à rénale, à respecter les durées de traitement, à limiter les associations
2 ans, évoquant un processus de thésaurisation. [30] Cependant, leur thérapeutiques et à prévenir l’hypovolémie. Le traitement
retentissement sur la fonction rénale reste controversé après symptomatique est non spécifique. L’administration des diurétiques
transplantation rénale et dans le choc septique. Chez le patient est déconseillée. Le recours à l’épuration extrarénale peut être
transplanté rénal, les études rétrospectives montrent que les HEA nécessaire en cas d’accumulation importante des déchets azotés, de
utilisés aux posologies conventionnelles n’altèrent pas la fonction troubles métaboliques sévères, ou de surcharge hydrosodée
du greffon, même en présence de lésions histologiques. Toutefois, menaçante.

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