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(2004)

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 18-059-M-10

18-059-M-10

Insuffisances rénales aiguës médicamenteuses

J. Liotier B. Souweine
J.
Liotier
B.
Souweine

P. Deteix Résumé. Les insuffisances rénales aiguës (IRA) d’origine médicamenteuse sont fréquentes. Les traitements inducteurs d’IRA sont nombreux et les mécanismes à l’origine des IRA médicamenteuses multiples. Ces mécanismes intéressent les structures vasculaires, glomérulaires ou tubulaires. La néphrotoxicité médicamenteuse peut être liée, soit à un effet propre du traitement, soit à l’induction d’une hypovolémie ou de perturbations de l’hémodynamique intrarénale. Au cours des IRA, l’évocation d’un facteur déclenchant ou favorisant médicamenteux s’inscrit systématiquement dans la démarche diagnostique. Les IRA médicamenteuses représentent des événements indésirables iatrogènes, le plus souvent évitables, dont le pronostic est classiquement meilleur que celui des IRA liées à d’autres étiologies. Le traitement de ces IRA est centré sur la prévention. La prescription de médicaments potentiellement néphrotoxiques doit s’effectuer dans le respect strict des indications et des contre-indications thérapeutiques. Elle doit prendre en compte les interactions médicamenteuses et le terrain (insuffisance rénale chronique préalable, cirrhose, sujet âgé…). Les posologies doivent être adaptées au degré de filtration glomérulaire estimé à partir de la formule de Cockcroft-Gault. L’hypovolémie doit être prévenue ou corrigée.

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Mots-clés : Insuffisance rénale aiguë ; Effets indésirables ; Tubulopathie ; Néphrotoxicité

Généralités

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) médicamenteuse représenterait 20 % des étiologies des IRA. [1] Son incidence est croissante du fait de l’émergence de nouvelles molécules potentiellement néphrotoxiques et de la multiplication des prescriptions médicamenteuses. Cette incidence est cependant très certainement sous-estimée compte tenu du caractère volontiers silencieux de la symptomatologie. Les IRA médicamenteuses sont classiquement considérées comme de meilleur pronostic que les IRA d’autre origine. Cette notion doit être nuancée chez le patient hospitalisé. L’IRA médicamenteuse, surtout si elle survient avec d’autres défaillances viscérales, est associée à une surmortalité [2] avec une multiplication du risque de décès par 5,5 dans certaines études. [2] Elle est également grevée d’une lourde morbidité : nécessité de dialyse aiguë dans 20 à 60 % des cas, [3] persistance d’une insuffisance rénale chronique résiduelle (créatininémie > 200 µmol/l) chez 15 % des patients. [3] Enfin, il faut souligner le rôle délétère de la survenue d’une IRA médicamenteuse sur l’évolutivité d’une néphropathie préexistante. L’IRA médicamenteuse est plus fréquemment décrite chez le sujet âgé, chez le porteur de transplant rénal ou de rein unique fonctionnel et au cours de certaines maladies générales telles que la maladie athéromateuse diffuse, le diabète ou le myélome. La plupart des IRA médicamenteuses mettent en jeu une hypoperfusion rénale et l’exposition à une thérapeutique altérant la vasorégulation rénale. Il s’agit le plus souvent d’une tubulopathie. La physiopathologie de l’atteinte rénale d’origine médicamenteuse n’est pas univoque (Tableau 1). La toxicité rénale est notamment

J. P. Deteix
J.
P. Deteix

Liotier, B. Souweine

Adresse e-mail : bsouweine@chu-clermontferrand.fr

Service de néphrologie et de réanimation médicale, Hôpital Gabriel Montpied, BP 69, 63003 Clermont- Ferrand cedex 1, France.

favorisée par les associations médicamenteuses et par la non- adaptation des posologies en fonction de la filtration glomérulaire. Il faut souligner l’importance de la dose administrée, du mode et de la vitesse d’administration et de l’intervalle séparant deux administrations. L’IRA médicamenteuse est dans l’immense majorité des cas paucisymptomatique. Elle est le plus souvent à diurèse conservée. Elle est fréquemment diagnostiquée avec retard, devant une élévation de la créatininémie dont le dosage est réalisé à titre « systématique ». Dans de très rares cas, elle se traduit par une symptomatologie plus bruyante : vasculite d’hypersensibilité, microangiopathie thrombotique, obstacle à l’écoulement de l’urine, hémolyse aiguë intravasculaire, syndrome néphrotique…

Étiologies des insuffisances rénales aiguës médicamenteuses

AMINOSIDES

Les aminosides sont classiquement les médicaments les plus fréquemment en cause ; ils seraient responsables d’environ 25 % des insuffisances rénales aiguës. Ils sont peu liés aux protéines et sont éliminés par filtration glomérulaire sans métabolisme. Ils se concentrent dans les cellules tubulaires proximales, dans lesquelles ils pénètrent par endocytose, et sont stockés dans les lysosomes sous forme de corps myéloïdes. Cette accumulation intracellulaire induit la nécrose de la cellule tubulaire. Le temps d’exposition de la cellule tubulaire à l’aminoside est un élément déterminant de la toxicité et plaide pour l’utilisation d’une dose unique avec espacement des réinjections. L’insuffisance rénale s’observe habituellement après plusieurs jours de traitement (7 à 10 en moyenne) et se révèle parfois après son arrêt. La néphrotoxicité est multifactorielle. Elle implique l’hypovolémie, qui majore la réabsorption proximale, [4] le surdosage thérapeutique avec notamment l’absence d’adaptation des posologies à la fonction

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Insuffisances rénales aiguës médicamenteuses

Néphrologie-Urologie

Tableau 1. – Insuffisance rénale aiguë d’origine médicamenteuse : classification physiopathologique et principaux médicaments impliqués

Lésion

Mécanisme

Toxique

Vaisseau

Microangiopathie thrombotique

œstrogènes ciclosporine, tacrolimus mitomycine, 5-uoro-uracile quinine, rifampicine interférons amphotéricine B produits de contraste iodés anti-infammatoires non stéroïdiens ciclosporine, tacrolimus IEC ou ARA2 IL2 (par fuite capillaire) pénicilline G, ampicilline, sulfamides, cotrimoxazole, tétracycline, érythromycine les anticoagulants sont reconnus comme des facteurs favorisants aminosides, polymyxine, colistine, céphalotine, céphaloridine, amphotéricine B pentamidine, rifampicine aciclovir, foscarnet métaux lourds, mercure, bismuth cisplatine, ifosfamide, méthotrexate ciclosporine, tacrolimus produits de contraste iodés dextrans, HEA, immunoglobulines intraveineuses, mannitol produits de contraste iodés triamtérène, acétazolamide sulfonamides indinavir, aciclovir méthotrexate chimiothérapie anticancéreuse AINS, salicylés association colchicine-ciclosporine statine, éthanol, codéine, barbituriques, diazépam méticilline, nafcilline, pénicilline G, ampicilline, amoxicilline, céphalotine carbénicilline, rifampicine, sulfonamides, rifampicine, ciprooxacine AINS hydrochlorothiazide, furosémide cimétidine interférons cytosine arabinoside allopurinol phénytoïne méthysergide, méthyldopa, hydralazine pindolol, aténolol, ergotamine, dihydroergotamine

Diminution du flux sanguin rénal

Tube

Vascularite d’hypersensibilité Emboles de cholestérol Nécrose tubulaire aiguë

Néphrose osmotique

Obstruction tubulaire

Nécrose papillaire

Rhabdomyolyse

Interstitium

Néphropathie interstitielle aiguë

Voies excrétrices

Fibrose rétropéritonéale

IEC : inhibiteur de lenzyme de conversion ; ARA2 : antagonistes des récepteurs de langiotensine ; HEA : hydroxyéthylamidon ; IL : interleukine ; AINS : anti-inammatoires non stéroïdiens.

rénale, la réinjection trop précoce alors que le taux résiduel est encore élevé, une durée prolongée de traitement, les associations médicamenteuses, linfection locorégionale, [5] le sepsis où se combinent hypovolémie, redistribution vasculaire et endotoxinémie. [6] Il faut également citer ladministration à certains patients présentant une contre-indication classique telle que le syndrome hépatorénal.

La symptomatologie de lIRA est le plus souvent dinstallation progressive, à diurèse conservée, dans le cadre dune tubulopathie proximale, voire distale. Les aminosides doivent être interrompus dans la mesure du possible, sauf absolue nécessité microbiologique et impossibilité de substitution par une autre classe thérapeutique. Le traitement symptomatique impose la correction de toute hypovolémie. En cas de surdosage majeur, la dialyse est un moyen d’épuration des aminosides. LIRA évolue classiquement vers la guérison dans un délai de 4 à 6 semaines, avec parfois une récupération incomplète.

La prévention comporte plusieurs mesures : limitation de la prescription des aminosides aux situations où leur administration

est recommandée, non-recours aux diurétiques (risque dhypovolémie), [5] adaptation des posologies, utilisation de courte durée, administration en dose unique journalière, [7-9] dans les cas

une réinjection guidée sur

difficiles (insuffisance rénale, sujet âgé

les résultats des taux sériques résiduels. Le respect de ces pratiques concourt à lamélioration de la tolérance des aminosides sur les terrains à risque.

),

PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS (PCI)

Lutilisation des PCI par voie intraveineuse ou intra-artérielle est en constante augmentation en radiologie diagnostique et interventionnelle et expose donc à un risque croissant dIRA aux PCI. Lincidence de la néphropathie induite par les PCI hypo- osmolaires est inférieure à 2 % dans la population générale ; [10] elle est de lordre de 5,5 % chez linsuffisant rénal chronique (IRC) [11] et de 12 à 50 % chez les patients diabétiques insuffisants rénaux. [12-14] Les facteurs de risque dIRA aux PCI sont la déshydratation, le diabète, linsuffisance rénale préexistante (attention au sujet âgé), la dose administrée et la répétition des injections. En cas de gammapathie monoclonale, le risque de précipitation intratubulaire des chaînes légères ne semble pas accru en labsence de déshydratation, dhypercalcémie ou dinsuffisance rénale préalable. Lutilisation de PCI iso-osmolaires réduirait le risque dIRA. [15] Les principaux mécanismes impliqués dans la néphrotoxicité sont lischémie médullaire liée à une vasoconstriction intrarénale induite par lendothéline ou ladénosine et une toxicité tubulaire directe des PCI majorée par lischémie.

LIRA survient dans les 3 jours qui suivent linjection des PCI et culmine au cinquième jour. Il sagit dune nécrose tubulaire aiguë. Le plus souvent, elle est à diurèse conservée, transitoire et régresse rapidement. La survenue dune IRA après artériographie doit toujours faire évoquer de principe la possibilité dune maladie des embolies de cholestérol.

La prévention de lIRA aux PCI repose sur plusieurs points essentiels.

Néphrologie-Urologie

Insuffisances rénales aiguës médicamenteuses

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La prescription dun examen comportant linjection intravasculaire de PCI doit prendre en compte le coût, le risque et le bénéfice pour le patient par rapport aux autres examens dimagerie médicale. Ladministration de gadolinium utilisée en résonance magnétique nucléaire et parfois en radiologie conventionnelle nest pas exempte de risque dIRA. [16] Le patient doit être informé des effets indésirables potentiels liés à lutilisation des PCI. On privilégiera linjection dun faible volume de PCI non ioniques iso-osmolaires en veillant à ne pas effectuer un autre examen avec injection de PCI de façon rapprochée. Il est nécessaire deffectuer un dosage de la créatinine plasmatique avant lexamen et 48 heures après pour ne pas méconnaître la survenue dune IRA aux PCI. Les médicaments néphrotoxiques non indispensables, tels que les anti-inammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent être interrompus transitoirement. Il paraît également prudent darrêter, si cela est possible, les diurétiques dans les 24 heures qui précèdent et suivent linjection de PCI. Le bénéfice de ladministration préventive de dopamine observé dans les modèles expérimentaux nest pas conrmé chez lhomme. [17] Lefficacité du fénoldopam suggérée dans une étude récente non contrôlée nécessite conrmation. [18] Chez linsuffisant rénal chronique, le furosémide et le mannitol aggravent la néphrotoxicité des PCI. [19] Lexpansion volémique réduit la néphrotoxicité des PCI chez le patient diabétique [20] et chez lIRC ; [19] il semble préférable de la réaliser avec des solutés isotoniques plutôt quavec des solutés hypotoniques. [21] Linhibition des récepteurs A 2 de ladénosine par la théophylline permettrait de réduire le risque dIRA aux PCI. Ladministration prophylactique de théophylline lors de coronarographies prévient la néphrotoxicité aux PCI chez le diabétique [22] et chez lIRC. [23, 24] Ladministration orale prophylactique de N-acétylcystéine (NAC) 600 mg toutes les 12 heures la veille et le jour de lexamen chez les IRC, associée à une hydratation, préviendrait la néphropathie aux PCI après tomodensitométrie avec injection diode [25] ou après coronarographie. [26] Toutefois, dans ces études, leffet bénéfique est généralement obtenu grâce à une amélioration de la clairance de la créatinine dans le groupe traité…. Dans un travail récent conduit chez le volontaire sain, ladministration de NAC améliore la clairance de la créatinine alors quelle ne modie pas le degré de ltration glomérulaire apprécié par le dosage de la cystatine C. [27] Ceci suggère que la NAC favorise une sécrétion tubulaire de créatinine et ce résultat remet en cause les données rapportées dans les études positives avec la NAC. Ladministration dune séance dhémodialyse intermittente après coronarographie aux patients en IRC ne prévient pas la survenue de la néphropathie aux PCI. [28] Dans une étude randomisée contrôlée récente réalisée chez ces patients, lefficacité de lhémoltration veinoveineuse continue, débutée 6 heures avant une coronarographie et poursuivie 18 heures après lexamen (débit sang :

200 ml/min, débit de substitution = 1 l/h, débit dultraltration = 1 l/h), savère supérieure à linjection de cristalloïde (sérum physiologique, 1 ml/kg/h) administrée au cours de la même période pour prévenir lIRA aux PCI. [29] La mortalité hospitalière et la mortalité à 1 an sont signicativement réduites dans le groupe traité par hémoltration. Toutefois, la forte mortalité hospitalière dans le groupe contrôle (14 %), le manque dinformations sur la date de survenue de ces décès par rapport à lexamen, labsence de données concernant lhéparinothérapie dans le groupe contrôle ou concernant les complications athérothrombotiques dans les deux groupes rendent délicate linterprétation des résultats.

SOLUTÉS DE REMPLISSAGE : DEXTRANS ET HYDROXYÉTHYLAMIDONS (HEA)

Ils sont responsables de lésions histologiques de néphrose osmotique qui touchent lensemble des tubules et peuvent persister jusqu’à 2 ans, évoquant un processus de thésaurisation. [30] Cependant, leur retentissement sur la fonction rénale reste controversé après transplantation rénale et dans le choc septique. Chez le patient transplanté rénal, les études rétrospectives montrent que les HEA utilisés aux posologies conventionnelles naltèrent pas la fonction du greffon, même en présence de lésions histologiques. Toutefois,

une étude prospective sur un faible collectif de patients montre une augmentation de la créatininémie à j10, et du recours à la suppléance rénale dans le groupe traité par HEA versus gélatine, sans augmentation de la mortalité. [31] Une autre étude prospective [32] au cours des états septiques sévères rapporte des résultats comparables ; il faut noter cependant une plus grande fréquence de dysfonctions rénales, dhypovolémie et de médicaments néphrotoxiques à linclusion dans le groupe HEA.

DIURÉTIQUES, INHIBITEURS DE LENZYME DE CONVERSION DE LANGIOTENSINE (IEC), ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE LANGIOTENSINE 2 ET AINS

Compte tenu de leur utilisation fréquente, ces médicaments représentent une étiologie majeure des IRA médicamenteuses. Ainsi, dans le mois qui suit linstauration dun traitement par AINS, le risque dhospitalisation pour IRA est multiplié par 4. [33] Les patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales, une sténose unique sur rein unique anatomique ou fonctionnel, ou une néphroangiosclérose avec réduction du réseau artériel rénal en distalité sont particulièrement exposés à ce type dIRA.

Les diurétiques, les IEC, les antagonistes des récepteurs de langiotensine 2 et les AINS entraînent une IRA initialement fonctionnelle par interférence avec des facteurs modulant la ltration glomérulaire tels que le système neurohormonal vasoconstricteur et les prostaglandines vasodilatatrices. En situation dhypovolémie absolue ou relative, la noradrénaline, le système rénine- angiotensine-aldostérone et lhormone antidiurétique (ADH) vont contribuer, par des mécanismes hémodynamiques indirects (vasoconstriction de lartériole efférente) et par des mécanismes tubulaires directs (réabsorption hydrosodée), au maintien de la volémie et de la ltration glomérulaire. Cette réaction est contrebalancée par la production de prostaglandines vasodilatatrices sur les artérioles afférentes et efférentes et dont les effets tubulaires aboutissent à une augmentation de lexcrétion hydrosodée.

La contraction volémique (pertes digestives, diurèse osmotique, coup de chaleur) est l’élément déterminant dans la survenue de lIRA rapportée au cours de ces traitements. Les diurétiques induisent une hypovolémie. Les IEC et les antagonistes des récepteurs de langiotensine 2 sopposent à laction de langiotensine 2. Les AINS diminuent la synthèse des prostaglandines. La combinaison de ces traitements majore le risque dIRA.

MÉDICAMENTS POURVOYEURS DE NÉPHROPATHIES ALLERGIQUES

Les mécanismes responsables de ces néphropathies sont multiples :

vasculite dhypersensibilité, néphropathie interstitielle aiguë… (Tableau 1)

Principes du traitement

Le traitement de lIRA médicamenteuse consiste à interrompre les traitements néphrotoxiques, sauf en cas dimpossibilité. Le traitement préventif est la pierre angulaire du traitement de lIRA médicamenteuse. La prescription de traitements potentiellement néphrotoxiques doit prendre en compte le rapport bénéfice/risque pour le patient. Il faut veiller à ajuster les posologies à la fonction rénale, à respecter les durées de traitement, à limiter les associations thérapeutiques et à prévenir lhypovolémie. Le traitement symptomatique est non spécique. Ladministration des diurétiques est déconseillée. Le recours à l’épuration extrarénale peut être nécessaire en cas daccumulation importante des déchets azotés, de troubles métaboliques sévères, ou de surcharge hydrosodée menaçante.