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I.

Tipos de Ação dos Fármacos


1. Estrutura e atividade
Estruturalmente inespecíficos
 Ação biológica do fármaco não depende diretamente da sua estrutura química
 Depende das propriedades físico-químicas do fármaco: solubilidade, pKa, poder oxi-redutor
 Motivos que comprovam esta teoria:
o Ação biológica diretamente relacionada à sua atividade termodinâmica  atuam em doses elevadas
o Estruturas diferentes produzem efeitos semelhantes
o Alterações pequenas na estrutura química não produzem alterações acentuadas na ação biológica

o Estruturalmente específicos
 Ação biológica do fármaco decorre essencialmente de sua estrutura química.
 Estrutura química do fármaco adapta-se à estrutura 3D dos receptores = complexo fármaco-
receptor
 Fatores determinantes: reatividade química, forma, tamanho, disposição estereoquímica da
molécula e distribuição dos grupos funcionais, ressonância, efeitos indutivos, distribuição eletrônica e ligações
com receptores.
 Motivos que comprovam esta teoria:
o Ação biológica do fármaco não depende apenas da atividade termodinâmica  são eficientes em
concentrações menores
o Características estruturais em comum produzem efeitos semelhantes
o Pequenas variações na estrutura química resultam em efeitos significativos na ação biológica  agonistas e
antagonistas
II. Propriedades Físico-químicas x Atividade farmacológica
1. Parâmetros de solubilidade
o Solubilidade
o Coeficiente de partição
o Tensoatividade
o Grupos polares e apolares em equilíbrio (anfifílicos)
o  tensão superficial
o Usados como detergentes, umectantes, dispersantes, espumantes e emulsificantes
o Desorganizam as membranas celulares, causam hemólise e são adsorvidos por ptn´s: contra-
indicado o uso interno
o Não-iônicos
 Em preparações farmacêuticas orais: como solubilizantes
o Catiônicos
 Uso tópico: desinfetante da pele esterilizante de instrumentos
o Aniônicos
o Anfóteros: grupo hidrofílico catiônico e aniônico

2. Parâmetros eletrônicos empíricos


 Relacionados à introdução de grupos substituintes
 Medem os efeitos eletrônicos na interação fármaco-receptor
 Grau de dissociação pKa
o Equação de Henderson-Hasselbalch

pKa = pH + log [RCOOH]


[RCOO-]

pKb = pH + log [RNH3+]


[RNH2]
o Ácidos fracos = pKa alto
o Bases fracas = pKa baixo
o pH desempenha papel importante da atividade biológica: ácidos mais ativos em pH baixo e bases em
pH mais alto

 Ionização
o Fármacos ionizados:  do grau de ionização promove  da atividade biológica
o Fármacos não-ionizados:  grau de ionização promove  da atividade biológica
o  grau de ionização:  hidrossolubilidade e  lipossolubilidade ( absorção e [ ] tecidos ricos em
gorduras)
o Em geral: atravessam na forma não-dissociada e agem na forma ionizada
o Motivos:
 Membranas celulares são ionizadas
 Hidratação dos íons aumenta seus volumes:  poros

3. Parâmetros eletrônicos semi-empíricos


 Parâmetros energéticos que representam capacidade de doar ou de receber elétrons
 Parâmetros energéticos que representam a reatividade de uma porção especial da molécula
 Parâmetros estruturais como carga eletrônica e momento dipolo da molécula
4. Parâmetros estéricos
 Forma e tamanho do substituinte introduzido na molécula : efeito intramolecular
III. Efeitos farmacológicos de grupamentos específicos

 Introdução de grupos nas moléculas de fármacos produzem dois efeitos: estéricos e eletrônicos
 Alteram a reatividade química e disposição espacial da molécula do fármaco e; modificam a
intensidade da ação biológica
 Atividade biológica requer reatividade química e propriedades físico-químicas ótimas
 Grupos quimiofuncionais e biofuncionais

IV. Aspectos estereoquímicos dos fármacos


1. Complementaridade entre fármaco e receptor
 Receptor de natureza protéica: estrutura rígida
 Necessidade de possuir conformação complementar à do receptor
 > complementaridade: > especificidade e atividade
 Alterações na molécula: alterações na estabilidade do complexo fármaco-receptor
 Interação depende:
o Distribuição de carga eletrônica no fármaco e no receptor
o Conformação do fármaco e do receptor

 Atividade depende:
o Estereoquímica da molécula
o Distância entre átomos e grupos
o Distribuição e configuração eletrônica
2. Estereoquímica dos fármacos
 Diferenças na distribuição de isômeros no organismo
 Diferenças nas propriedades da interação fármaco-receptor
 Diferenças na adsorção dos isômeros à superfície do receptor

3. Distâncias interatômicas
4. Distribuição eletrônica

V. Receptores de fármacos
1. Conceito
 Características
o Alta potência: atuam em [ ] baixas
o Especificidade química
o Especificidade biológica: diferenças na ação em diferentes locais do organismo

VI. Interações fármaco-receptor


1. Tipos de ligação
o Ligações fracas: iônicas, polares, ligações de H, hidrofóbicas e Van der Waals  efeitos reversíveis
(tempo limitado)
o Ligação covalente  efeitos irreversíveis ou prolongados
VII. Teoria da ação dos fármacos

1. Teoria da ocupação
 Efeito farmacológico diretamente proporcional ao numero de receptores ocupados pelo fármaco
 Depende da [ ] fármaco e do nº de receptores
 Efeito máximo: ocupação de todos os receptores
 Compreende 2 etapas: ligação e produção do efeito
 Para produzir o efeito o fármaco tem que possuir afinidade e atividade intrínseca (eficácia)
 Capacidade do fármaco de produzir um efeito
 Agonistas e antagonistas: possuem afinidade
 Antagonistas: não possuem atividade intrínseca
 Principal deficiência: não explica o mecanismo de ação dos fármacos em nível molecular (porque
um fármaco age como agonista e outro como antagonista no mesmo receptor)

2. Teoria da charneira
 Agonista desloca o antagonista do sítio receptor segundo a lei da ação das massas
 2 centros no receptor: específico (crítico) e inespecífico (não-crítico)
 Fixação do agonista e do antagonista com o centro específico através de ligações fracas +
antagonista liga-se por interações hidrofóbicas e forças de Van der Waals ao centro inespecífico
 Competição no centro específico
 Especificidade estérica também ajuda
3. Teoria da velocidade
 Ativação dos receptores é proporcional ao número total de encontros do fármaco com o receptor
por unidade de tempo
 Não exige a formação de um complexo estável
 Atividade farmacológica depende da velocidade de associação-dissociação
 Cada associação fornece um quantum de estímulo para produção do efeito biológico
 Agonistas: Va e Vd rápidas (Vd > Va)
 Antagonistas: Va é rápida. Vd é lenta
 Base experimental: antagonista antes de causar bloqueio produz um breve efeito estimulante
 Agonistas (Vd alta), agonistas parciais (Vd intermediária) e antagonistas (Vd baixa)
 Teoria da dissociação: alternativa
 Vd depende da capacidade do fármaco de perturbar a estrutura protéica secundária do receptor

4. Teoria do encaixe induzido


 O substrato induz alterações conformacionais em enzimas: o centro ativo da enzima é flexível
(elástico)
 Efeito biológico decorre da ativação/desativação de enzimas através de mudanças na estrutura
terciária
 Acomodação topográfica e eletrônica dinâmica
 A ligação da primeira molécula acelera a ligação das demais

5. Teoria da perturbação macromolecular


 Aplicação da teoria do encaixe induzido a algumas classes de fármacos
 As interações fármaco-receptor obedecem à lei da ação das massas
 Formação do complexo fármaco-receptor é acompanhada de variação da energia livre
 Complexação se deve a modificações químicas no receptor por força das energias vibracional e
eletrônica
 As alterações conformacionais ativam o receptor
 Dois tipos de perturbação podem ocorrer durante a complexação:
o Perturbação conformacional específica: adsorção de moléculas relacionadas ao substrato (agonistas)
o Perturbação conformacional inespecífica: adsorção de outras moléculas (antagonistas)
o Agonista e antagonista parcial: dois tipos
 Explica fenômenos moleculares

VIII. Mecanismo de ação dos fármacos


1. Ação sobre enzimas
 Ativação ou inibição de enzimas
o Inibição reversível ou irreversível
o Inibição competitiva (centro catalítico) e não-competitiva (sítio diferente)
 Inibição alostérica: semelhança estrutural do antimetabólito com o metabólito (substrato)
o Dissociação do complexo enzima-substrato
o Enzimas alostéricas: centro alostérico  inibidores com estruturas não semelhantes  alteração
conformacional   afinidade do substrato com o centro catalítico

Enzima A
Metabólito A Metabólito B

Enzima B

Metabólito D Metabólito C
Enzima C
2. Ação sobre a função gênica
 Atuar sobre a síntese de ácidos nucléicos: precursores (MTX) ou na polimerização dos nt´s
(cloroquina)
 Atuar sobre a síntese protéica: cloranfenicol, estrpetomicina, neomicina, tetraciclinas

3. Ação sobre o metabolismo


Antagonismo químico
o Interação do antagonista com o agonista
o Complexo inerte ou com atividade 
Antagonismo funcional
o Entre dois agonistas
o Atuam sobre o mesmo sistema enzimático produzindo funções diferentes
Antagonismo fisiológico
o entre dois agonistas
o atuam em sistemas diferentes
o Ex: insulina e glucagon, Ach e adrenalina
Antagonismo metabólico
o Semelhança estrutural entre metabólito e antagonista
o Afinidade pelo mesmo receptor
o Produz efeitos diferentes
o Ex: antimetabólitos (MTX, fluoruracil, alopurinol)

4. Agentes quelantes
Formação de quelatos
Destruição de microorganismos
 Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar seus efeitos biológicos
 Retirada de metais indesejados
o Ex: intoxicação
o Quelantes: ácido salicílico, ácido edético, oxina, epinefrina, histamina, isoniazida, NE, tetraciclinas,
tiouracil, dimercaprol e penicilamida

5. Ação sobre membranas celulares


 Anti-sépticos (clorexidina) e antibióticos poliênicos (anfotericina B e nistatina)
 Ação sobre os sistemas de transporte