Nefropatía membranosa

La nefropatía membranosa es una enfermedad lentamente progresiva, más

frecuente entre los 30 y los 60 años. Morfológicamente, se caracteriza por la
presencia de unos depósitos subepiteliales que contienen inmunoglobulinas a lo
largo de la MBG. En las fases precoces del proceso, los glomérulos muestran
una apariencia normal en la microscopia óptica, pero en los casos bien
desarrollados se observa un engrosamiento difuso de la pared capilar.
Aproximadamente en el 85% de los casos, la nefropatía membranosa se debe a
autoanticuerpos que muestran reacción cruzada con antígenos expuestos en los
podocitos. En el resto (nefropatía membranosa secundaria), la enfermedad es
secundaria a otros trastornos como:
• Infecciones (hepatitis B crónica, sífilis, esquistosomiasis, paludismo)

• Tumores malignos, sobre todo carcinoma de pulmón y de colon, y melanoma

• LES y otros procesos autoinmunitarios
• Exposición a las sales inorgánicas (oro, mercurio)
• Fármacos (penicilamina, captopril, antiinflamatorios no esteroideos)

Fig. 1. Nefropatía membranosa

PATOGENIA
La nefropatía membranosa es una forma de GN crónica mediada por
inmunocomplejos inducida por la reacción in situ de los anticuerpos con
antígenos endógenos o plantados en el glomérulo. Un antígeno endógeno de los
podocitos, el receptor de la fosfolipasa A 2, es el que con más frecuencia se
reconoce como autoanticuerpo responsable. El modelo experimental de la
nefropatía membranosa es la nefritis de Heymann, que, en modelos animales,
es inducida mediante la inmunización con proteínas del borde en cepillo tubular
renal, que también se encuentran en los podocitos. Los anticuerpos que se
producen reaccionan con un antígeno localizado en la pared de los capilares
glomerulares, lo que determina unos depósitos granulares (formación in situ de
inmunocomplejos) y proteinuria sin inflamación intensa. Un aspecto intrigante de
esta enfermedad es cómo producen los complejos antígeno-anticuerpo las
lesiones capilares, aunque no existan células inflamatorias. La respuesta
probablemente se produzca mediante la activación del complemento, que
aparece de un modo uniforme en las lesiones de la nefropatía membranosa. Se
plantea la posibilidad de que la activación del complemento permita la formación
del complejo de ataque de membrana C5b-C9, que provoca lesiones en las
células mesangiales y los podocitos de forma directa, al mismo tiempo que
desencadena una serie de acontecimientos que culminan en la pérdida de la
integridad de la rendija de filtración y la proteinuria
MORFOLOGÍA
La principal característica histológica de la nefropatía membranosa es un
engrosamiento difuso de la pared capilar. El estudio con microscopia electrónica
muestra que este engrosamiento se debe, en parte, a unos depósitos
subepiteliales, agrupados contra la MBG, separados entre sí por pequeñas
protrusiones a modo de espigas de la matriz de la MBG y formados como
reacción a los depósitos (patrón en espiga y cúpula). Conforme progresa la
enfermedad, estas espigas se van cerrando por encima de los depósitos y los
acaban incorporando a la MBG. Además, al igual que en otras causas de
síndrome nefrótico, los podocitos presentan un borrado de los pedicelos. En
fases más avanzadas de la enfermedad, los depósitos incorporados pueden
romperse y, finalmente, desaparecer, dejando así cavidades en el interior de la
MBG. Los depósitos continuados de matriz de membrana basal provocan un
engrosamiento progresivo de la membrana basal. Al progresar el cuadro, los
glomérulos pueden esclerosarse. El estudio con microscopia con
inmunofluorescencia muestra unos depósitos granulares típicos de
inmunoglobulinas y complemento a lo largo de la MBG.
Curso clínico
La mayor parte de los casos de nefropatía membranosa debutan como un
síndrome nefrótico florido, en general sin antecedentes de enfermedad; otros
pacientes presentan un grado menor de proteinuria. A diferencia de lo que
sucede en la ECM, la proteinuria no es selectiva y, a través de la orina, se pierden
tanto globulinas como las moléculas de albúmina de menor tamaño; en general,
no responde al tratamiento con corticoesteroides. Se deben descartar las causas
secundarias de nefropatía membranosa. Esta sigue un curso notablemente
variable y con frecuencia indolente. En general, aunque la proteinuria persiste en
más del 60% de los pacientes que presentan una nefropatía membranosa, solo
en torno al 40% desarrollan una enfermedad progresiva que culminará en una
insuficiencia renal pasados de 2 a 20 años. Otro 10-30% de casos tienen un
comportamiento más benigno, con remisión parcial o completa de la proteinuria.

Enfermedad de cambios mínimos

Este trastorno, relativamente benigno, es la causa más frecuente de síndrome
nefrótico en niños. Se caracteriza por glomérulos con apariencia normal en la
microscopia óptica, pero muestra un borrado difuso de los pedicelos de los
podocitos cuando se observan mediante microscopia electrónica. Aunque puede
desarrollarse a cualquier edad, esta afección es más común en niños de entre 1
y 7 años de edad. La patogenia de la proteinuria en la ECM sigue sin
comprenderse totalmente. Sobre la base de algunos estudios experimentales, la
proteinuria se ha atribuido a un factor circulante, posiblemente derivado del
linfocito T, que daña el podocito y provoca el desprendimiento de sus pedicelos.
Sin embargo, no se ha establecido la naturaleza de tal factor hipotético ni una
función causal de los linfocitos T en esta enfermedad en el ser humano.

MORFOLOGÍA
En la microscopia óptica, los glomérulos
en la «enfermedad de cambios mínimos»
parecen normales. Con frecuencia, las
células de los túbulos contorneados
proximales están densamente cargadas
de lípidos y gotitas proteicas, pero esto es
secundario a la reabsorción tubular de las
lipoproteínas vertidas por los glomérulos
enfermos. Incluso con microscopia
electrónica, la MBG parece normal. La
única característica glomerular anómala
obvia es el borrado uniforme y difuso de
Fig. 2. Enfermedad de cambios mínimos los pedicelos de los podocitos. Así pues,
el citoplasma de los podocitos parece
aplanado en los extremos de la MBG, con lo que oblitera el entramado de arcos
entre los podocitos y la MBG. Asimismo, se observan la vacuolización de la
célula epitelial, la formación de microvellosidades y des-prendimientos focales
ocasionales, lo que sugiere algún tipo de lesión de los podocitos. Cuando los
cambios en los podocitos revierten (p. ej., en respuesta a los corticoesteroides),
la proteinuria remite.
Curso clínico
La enfermedad se manifiesta por una evolución insidiosa del síndrome nefrótico
en un niño por lo demás sano. No hay hipertensión, y la función renal está
conservada en la mayoría de los pacientes. Habitualmente, la pérdida de
proteínas está limitada a las proteínas plasmáticas más pequeñas, principal-
mente la albúmina (proteinuria selectiva). El pronóstico en los niños afectados
es bueno. Más del 90% de ellos responden a una tanda breve de corticoides; sin
embargo, la proteinuria recidiva en más de dos terceras partes de los que
responden inicialmente, algunos de los cuales se hacen dependientes de los
corticoides. Menos del 5% desarrollan insuficiencia renal crónica después de 25
años, y es probable que la mayoría de los pacientes de este subgrupo presenten
un síndrome nefrótico producido por GEFS no detectada mediante biopsia. En
niños, dada su respuesta al tratamiento, la ECM debe diferenciarse de otras
causas de síndrome nefrótico entre los pacientes que no responden a los
corticoides. Los adultos con ECM sí responden a estos fármacos, pero la
respuesta es más lenta, y las recidivas, más habituales.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Histológicamente, la GEFS se caracteriza por la afectación de algunos
glomérulos, pero no de todos, por esclerosis (afectación focal) y por la afectación
de segmentos dentro de cada glomérulo afectado (afectación segmentaria). Este
cuadro histológico se suele asociar a un síndrome nefrótico. La GEFS puede ser
primaria (idiopática) o secundaria a alguno de los siguientes trastornos:
• Asociada a otros trastornos, como la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH; nefropatía VIH) o el consumo de heroína
(nefropatía por heroína)
• Como episodio secundario en otros tipos de GN (p. ej., nefropatía IgA)
• Como mala adaptación frente a la pérdida de nefronas
• En formas congénitas o hereditarias. Las formas autosómicas dominantes se
asocian a mutaciones de las proteínas del citoesqueleto y de la podocina, dado
que ambas son necesarias para mantener la integridad de los podocitos.
Además, una variante de secuencia del gen de la apolipoproteína L1 (APOL1)
del cromosoma 22 parece asociarse de forma intensa a un mayor riesgo de
GEFS e insuficiencia renal en pacientes de origen africano.
La GEFS primaria representa aproximadamente el 20-30% de todos los casos
de síndrome nefrótico. Es una causa cada vez más frecuente de este trastorno
en adultos y sigue siendo un desencadenante habitual en niños.
PATOGENIA
Se desconoce la patogenia de la GEFS primaria. Algunos investigadores han
sugerido que la GEFS y la ECM son parte de un todo continuo y que la ECM
puede transformarse en GEFS. Otros creen que ambas son distintas entidades
clínico-patológicas. En cualquier caso, se cree que la lesión de los podocitos
representa el acontecimiento inicial de la GEFS primaria. Lo mismo que en la
ECM, se han propuesto factores que aumentan la permeabilidad producidos por
los linfocitos. El depósito de masas hialinas en los glomérulos representa el
atrapamiento de proteínas plasmáticas y lípidos en los focos de lesión donde se
desarrolla la esclerosis. Asimismo, se cree que la IgM y las proteínas del
complemento que se observan habitualmente en las lesiones son el resultado
del atrapamiento inespecífico por los glomérulos dañados. La reaparición de la
proteinuria y posteriormente de la GEFS en el trasplante renal en algunos
pacientes con GEFS, en ocasiones tan solo 24 h después del trasplante, apoya
la idea de que un mediador circulante es la causa de las lesiones de los podocitos
en algunos casos.
MORFOLOGÍA
En la GEFS la enfermedad afecta inicialmente solo algunos de los glomérulos
(por eso, se llama focal) y en la forma primaria de GEFS inicialmente solo se
afectan los glomérulos yuxtamedulares. Cuando progresa la enfermedad, se
acaban afectando todos los niveles de la corteza. El estudio histológico de la
GEFS muestra lesiones que afectan a algunos penachos dentro de un glomérulo,
pero que respetan los demás (por eso se llama segmentaria). Por tanto, la
afectación es focal y segmentaria. En los glomérulos afectados se observa un
aumento de la matriz mesangial, obliteración de las luces capilares y depósito de
masas hialinas (hialinosis) y gotículas de grasa.
En los glomérulos afectados el estudio mediante inmunofluorescencia muestra
un atrapamiento inespecífico de inmunoglobulinas, en general IgM, y
complemento en las áreas de hialinosis. El estudio con microscopia electrónica
muestra borrado de los pedicelos de los podocitos, igual que sucede en la ECM.
Con el tiempo la enfermedad progresa y se produce una esclerosis global de los
glomérulos con una llamativa atrofia tubular y fibrosis intersticial. Este cuadro
avanzado resulta difícil de distinguir de otras formas de glomerulopatía crónica,
que se describen más adelante. Una variante morfológica, llamada
glomerulopatía colapsante, se describe cada vez con mayor frecuencia. Se
caracteriza por el colapso del penacho glomerular y la hiperplasia de los
podocitos. Se trata de una manifestación más grave de la GEFS que puede ser
idiopática o asociarse a la infección por VIH, la toxicidad secundaria a fármacos
y algunas lesiones microvasculares. El pronóstico de esta forma es
especialmente malo.
Curso clínico
En los niños es importante distinguir si la causa del síndrome nefrótico es la
GEFS o la ECM, dada la gran diferencia en él comporta-miento clínico. La
incidencia de hipertensión y hematuria es mayor en las personas que sufren una
GEFS que en la ECM; la proteinuria asociada a la GEFS no es selectiva, y, en
general, la respuesta a los corticoesteroides es mala. Al menos el 50% de los
pacientes con GEFS desarrollan una nefropatía terminal a los 10 años del
diagnóstico. El pronóstico de los adultos es todavía peor que en los niños.

Glomerulonefritis membranoproliferativa y enfermedad por

depósitos densos
Histológicamente, la GNMP se caracteriza por alteraciones de la MBG y del
mesangio, y por la proliferación de las células glomerulares. Representa el 5-
10% de todos los casos de síndrome nefrótico idiopático en niños y adultos.
Algunos pacientes presentan solo hematuria o proteinuria en rango no nefrótico;
otros tienen un cuadro combinado de síndrome nefrótico y nefrítico. En el
pasado, se reconocían dos tipos fundamentales de GNMP (I y II) en función de
los hallazgos ultraestructurales, de inmunofluorescencia y microscópicos, así
como de su patogenia, pero en la actualidad se sabe que se trata de dos
entidades distintas, llamadas GNMP de tipo I y enfermedad por depósitos densos
(la antes denominada GNMP de tipo II). La GNMP de tipo I es, sin duda, la más
frecuente de ambas (aproximadamente 80% de casos).

PATOGENIA
En el desarrollo de la GNMP y de la enfermedad por depósitos densos participan
mecanismos patógenos distintos.
•Algunos casos de la GNMP de tipo I se pueden deber a inmunocomplejos
circulantes, de un modo parecido a la enfermedad del suero crónica, o bien se
pueden relacionar con un antígeno que queda plantado con posterior formación
in situ de los inmunocomplejos. En cualquier caso, se desconoce el antígeno
inductor. La GNMP de tipo I también se asocia a antigenemia por virus de la
hepatitis B y C, LES, infecciones de las comunicaciones auriculoventriculares e
infecciones extrarrenales con antigenemia persistente o episódica.
• La patogenia de la enfermedad por depósitos densos es menos clara. La
principal alteración en este cuadro parece ser una activación excesiva del
complemento. Algunos pacientes presentan autoanticuerpos frente a la C3
convertasa, llamado factor nefrítico C3, que, según se cree, estabiliza la enzima
y permite que se produzca una degradación no controlada de C3 y la activación
de la vía alternativa del complemento. En algunos pacientes se han descrito
mutaciones del gen que codifica la proteína reguladora del complemento llamada
factor H o los autoanticuerpos frente al mismo. Estas alteraciones se traducen
en una activación excesiva del complemento. La hipocomplementemia, que es
más intensa en la enfermedad por depósitos densos, se debe, en parte, a un
consumo excesivo de C3, pero también a una menor síntesis de esta molécula
en el hígado. Todavía no está claro cómo la alteración del complemento induce
los cambios glomerulares.
MORFOLOGÍA
El estudio con microscopia óptica de la GNMP de tipo I y de muchos casos de
enfermedad por depósitos densos es similar. Los glomérulos son grandes y
muestran una acentuación de su aspecto lobulado Con proliferación de células
mesangiales y endoteliales, e infiltración leucocítica. La MBG aparece engrosada
y, a menudo, la pared capilar glomerular presenta un doble contorno o aspecto
en «raíl de tren», que se pone de manifiesto mejor con las tinciones de plata o
ácido peryódico de Schiff (PAS). Esta «duplicación» de la MBG se debe a la
extensión de las prolongaciones de las células mesangiales e inflamatorias hacia
las asas capilares periféricas y el depósito de matriz mesangial. La GNMP de
tipo I se caracteriza por unos depósitos electrodensos subendoteliales definidos.
En el estudio de inmunofluorescencia se reconocen depósitos de C3 con un
patrón granular irregular, y también es frecuente encontrar IgG y componentes
precoces del complemento (C1q y C4), lo que es indicativo de una patogenia
asociada a inmunocomplejos.
Por el contrario, en la bien llamada enfermedad por depósitos densos, la lámina
densa y el espacio subendotelial de la MBG se transforman en una estructura
irregular, con forma de trenza muy electrodensa, en relación con el depósito de
un material de composición desconocida. Existe C3 en unos focos grumosos
irregulares y segmentarios lineales en la membrana basal y el mesangio. En
general, no se identifican IgG ni los componentes iniciales de la vía clásica del
complemento (C1q y C4).
Curso clínico
El principal modo de presentación (aproximadamente 50% de los casos) es como
un síndrome nefrótico, aunque la GNMP y la enfermedad por depósitos densos
pueden debutar como una nefritis aguda o una proteinuria leve. El pronóstico de
la GNMP de tipo I es malo en general. En un estudio, ninguno de los 60 pacientes
seguidos durante 1 a 20 años consiguió una remisión completa. El 40%
evolucionaron a una insuficiencia renal terminal, el 30% presentaron grados
variables de insuficiencia renal y el 30% restante desarrollaron un síndrome
nefrótico persistente sin insuficiencia renal. La enfermedad por depósitos densos
presenta un pronóstico incluso peor y reaparece con más frecuencia en los
sujetos sometidos a un trasplante renal. La GNMP de tipo I puede asociarse a
otros trastornos (GNMP secundaria), como LES, hepatitis B y C, hepatopatía
crónica e infecciones bacterianas crónicas. De hecho, muchos de los casos
considerados idiopáticos parecen estar relacionados con la hepatitis C y la
crioglobulinemia asociada.
1. KUMAR, COTRAN, ROBBINS. Patología Estructural y Funcional 9ª
edición. Editorial El-Sevier. 2015.