Informe Vacuna Bexsero. Vacuna frente a la Meningitis B.

Situación
regulatoria y de uso. Actualidad y perspectivas

Este informe se escribe a petición del Jefe del Departamento de

Medicamentos de Uso Humano César Hernández, durante los días 23, 24 y
25 de Mayo del 2015.

Intervienen en el mismo el Jefe del Área de Productos Biológicos y

Biotecnología Francisco Salmerón, la Jefe de Servicio de Bacteriología Susana
López, el Jefe del Servicio de Virología Agustín Portela y los Facultativos Marta
Soler e Isabel Pérez así como los Facultativos Interinos Ana Sagredo y Alicia
Pérez.

Copia de este informe se envía a Aurora Limia y a Elena Andradas (Ministerio

de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad).

Resumen

La vacuna Bexsero es una vacuna autorizada en España como medicamento

de uso hospitalario por la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) tras su autorización por procedimiento centralizado por
la Agencia Europea del Medicamento (EMA). La Comisión de Salud Pública
consideró que la vacuna no debería incluirse en el calendario de vacunación
y estableció las recomendaciones para su uso en grupos de riesgo.

Se revisan algunos de los hechos más importantes que han acompañado al

desarrollo y autorización de la vacuna y se valora la posibilidad de que se
modifique o no su situación regulatoria como medicamento de uso
hospitalario. Los datos para ello se obtendrán a lo largo del 2015 y la decisión
probablemente se pueda concretar no más tarde de Febrero del 2016. Los
datos que permitan una valoración razonable de la introducción de la vacuna
en el calendario de vacunación se comenzarán a obtener a partir del tercer
trimestre del año 2015 y en nuestra opinión (los datos deberán ser valorados
por las Autoridades Sanitarias de Salud Pública) difícilmente estén disponibles
hasta el final del año 2017.

Meningitis y Meningitis B

Tras el control de las infecciones por Haemophilus Influenzae tipo b y de la

meningitis C (en ambos casos por medio de vacunas) en España y en Europa,
la meningitis B es la causa más importante de casos de meningitis.

En países en vías de desarrollo la meningitis A es importante, pero a los

efectos españoles es una infección ligada a riesgo en viajeros. La tabla 1 y la
figura 1 revelan los casos en España a los largo de los últimos años.
La tasa de ataque ha bajado a lo largo del tiempo, siendo este descenso
dramático en el caso de la meningitis C, como consecuencia de la vacunación
(tal como se recoge en las figuras 1 y 2). Estas dos figuras proceden del
excelente trabajo realizado por el Centro Nacional de Epidemiología durante
estos años.

Tabla 1

Figura 1. Enfermedad meningocócica en España. Casos notificados según el

diagnóstico microbiológico y periodos de cuatro semanas. Años 1996 a 2012.
Figura 2

La infección meningocócica puede limitarse a la nasofaringe, produciendo

síntomas locales, o puede progresar a enfermedad invasora y producir un
cuadro de púrpura fulminante con postración súbita y shock. El riesgo de
desarrollar la enfermedad es bajo y disminuye al aumentar la edad. Se estima
una presencia de portadores asintomáticos en torno al 10% en la población
general (5-11% entre los adultos y más del 25% entre los adolescentes),
pero menos de 1% de las personas colonizadas progresan a enfermedad
invasora. ( Documento Introducción. Vacuna frente a enfermedad
meningocócica invasora por serogrupo B y su posible utilización en Salud
Pública. Junio 2013. Ponencia de Programas y Registro de vacunaciones).

Por otra parte, respecto de las cepas, en un estudio representativo de las

cepas de meningococo que han causado enfermedad invasora en España
entre final del año 2008 y mediados del 2010 se ha estimado una cobertura
potencial de la vacuna de un 68.7% ( Documento Resumen ejecutivo. Vacuna
frente a enfermedad meningocócica invasora por serogrupo B y su posible
utilización en Salud Pública. Junio 2013. Ponencia de Programas y Registro
de Vacunaciones). Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del
Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e
Igualdad 2013.

La infección meningocócica

En el caso de una vacuna eficaz y razonablemente libre de reacciones

adversas, los análisis coste/beneficio para valorar la introducción de la vacuna
en los calendarios de vacunación deberán estar condicionados por la alta
mortalidad (ver tabla 2) y la gravedad del curso de la enfermedad de algunos
de los casos, en especial tras coagulaciones intravasculares que deben
resolverse por cirugía.
Tabla 2

Fechas

La vacuna Bexsero se autorizó por procedimiento centralizado el 14 de Enero

de 2013, siendo el titular Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l Italia. Desde
entonces se han emitido cuatro informes periódicos de seguridad (PSUR),
siendo el último de fecha 13 de Enero de 2015.

Tras la autorización de Bexsero, la AEMPS estableció la vacuna como de uso

hospitalario, teniendo en cuenta la incidencia contenida de la enfermedad y
en espera de datos de efectividad. En el Informe de Utilidad Terapéutica de
Bexsero (preparado por la AEMPS, disponible en
http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/vacunas/infoUtilTerap
eutica/docs/infUtilTerap_Bexsero.pdf) con fecha 15 de Abril de 2013, se
recoge la evaluación. Todo ello a la espera de que las Autoridades de Salud
Pública determinaran el objetivo o la política a seguir con respecto al uso de
esta vacuna.

Con la finalidad de realizar una propuesta de la utilización de Bexsero en

Salud Pública, la Ponencia de Programas y Registro de Vacunaciones
(Ponencia de Vacunas) constituyó un grupo de estudio y finalmente acordó el
20 de Junio de 2013 que la inclusión de esta vacuna en el calendario
sistemático de vacunaciones no se consideraba justificada en el momento de
emitir el informe (Grupo de trabajo Men B. vacuna frente a enfermedad
meningocócica invasora por Serogrupo B y su posible utilización en Salud
Pública. Ponencia de Programas y Registro de Vacunaciones. Comisión de
Salud Pública del Consejo Interterritorial del sistema Nacional de Salud.
Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad 2013. Disponible en
http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacuna
ciones/docs/MenB.pdf

La no utilización de la vacuna Bexsero en el calendario de vacunación

determinó la creación de un grupo dentro de la ponencia de vacunaciones
para establecer las situaciones en las que estaría recomendada la utilización
de la vacuna 4CMen B (Recomendaciones de utilización de la vacuna frente a
enfermedad meningocócica por serogrupo B. Grupo de trabajo; uso de 4CMen
B en situaciones especiales, 2 de abril 2014. Disponible en:

http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacuna
ciones/docs/MenB_situacEspeciales.pdf )

La vacuna está financiada para las indicaciones establecidas en el documento

y su precio se estableció de modo que este no fuera libre.

Bexsero es una vacuna frente a Neisseria meningitidis serogrupo b. Está

constituida por tres proteínas recombinantes de Neisseria meningitiditis del
grupo b (NHBA, NasA, PHbp) producidas en células de Escherichia coli
mediante tecnología de ADN recombinante, así mismo incluye vesículas de la
membrana externa (OMV) de Neisseria meningitidis del grupo b cepa nz98
/254 (antígeno por a p.1.4). Los 4 antígenos están absorbidos en hidróxido
de aluminio. Las indicaciones terapéuticas recogidas en la ficha técnica se
recogen a continuación:

<<4.1. Indicaciones terapéuticas

Bexsero está indicado para la inmunización activa de individuos a partir de 2

meses de edad frente a la enfermedad meningocócica invasiva causada por
Neisseria meningitidis grupo B.

El impacto de la enfermedad invasiva en diferentes grupos de edad así como

la variabilidad de la epidemiología del antígeno para cepas del grupo B en
diferentes áreas geográficas debe tenerse en cuenta al vacunar. Ver sección
5.1 para información sobre protección frente a cepas específicas del grupo B.

El uso de esta vacuna debe seguir las recomendaciones oficiales. >>

La eficacia clínica de Bexsero

La eficacia clínica de Bexsero no se ha evaluado mediante ensayos clínicos de

protección, sino que se ha deducido mediante estudios de inmunogenicidad,
estudiando la respuesta de anticuerpos bactericidas mediada por
complemento humano (hABS) frente a cada uno de los antígenos de la
vacuna.

Para conocer la actividad bactericida del suero de vacunados con Bexsero se

ha enfrentado éste con cuatro cepas virulentas seleccionadas de meningococo
grupo B y aisladas de casos de enfermedad invasiva. Se han utilizado las
cepas 44/76-SL, NZ 98/254, 5/99 y M10713 para medir las respuestas al
antígeno fHBP, a Por A P1.4, a NadA y a NHBA, respectivamente.

Esta aproximación es adecuada a la dificultad que entraña el comportamiento

epidemiológico de la enfermedad y la baja tasa de ataque. Por todo ello,
teniendo en cuenta la información disponible y la situación epidemiológica,
en el momento actual no se considera justificada la inclusión de esta vacuna
en el calendario sistemático de vacunaciones. Se recomienda proseguir con
la evaluación de la vacuna una vez que se disponga de información clave
relativa, particularmente, a la protección clínica en regiones geográficas o
países de nuestro entorno, así como de un sistema de seguimiento por
laboratorio para conocer la efectividad de la vacunación y la evolución de
poblaciones de N. meningitidis. Las autoridades sanitarias valorarán la
utilización de la vacuna en situaciones de brotes y casos aislados de
enfermedad meningocócica por el serogrupo B. ( Documento Resumen
ejecutivo. Vacuna frente a enfermedad meningocócica invasora por
serogrupo B y su posible utilización en Salud Pública. Junio 2013. Ponencia
de Programas y Registro de Vacunaciones)

Utilización de Bexsero en el mundo y en España en los últimos dos

años

En el último año la propiedad de la vacuna Bexsero ha pasado de Novartis a

GlaxoSmithKline y muy recientemente la vacuna frente a la meningitis B se
incluye en el calendario de vacunación del Reino Unido
(http://www.theguardian.com/society/2015/mar/29/uk-first-meningitis-b-
vaccine ). La vacuna tendrá un coste de 20 libras por dosis y de acuerdo con
las declaraciones escritas de la compañía será la primera introducción en un
calendario de vacunación, ello ocurriría de modo efectivo en Septiembre de
2015 (http://www.fiercevaccines.com/story/gsk-finally-seals-uk-bexsero-
deal-20-dose/2015-03-
30?utm_medium=rss&utm_source=rss&utm_campaign=rss ).

El último PSUR que cubre el periodo de Julio 2014 al 13 de enero de 2015,

no hace referencia a este proyecto de introducción de la vacuna en el Reino
Unido.

Por otra parte, la vacuna Bexsero ha sido utilizada recientemente en EEUU

pero su uso ha sido restringido a personas de edades comprendidas entre 10-
25 años.

En Anales de Pediatría (Documento 1) se publicó un artículo “Prevención de

la enfermedad meningocócica por el serogrupo B mediante una vacuna de 4
componentes” cuyo primer firmante es A. Gil. El artículo tiene varios errores
que pueden visualizarse en Anales de Pediatría (Documento 2). Dicha
corrección se realiza a petición de Novartis tras la valoración como incorrecta
por parte de la AEMPS de la información originalmente publicada.
Así mismo y como consecuencia de la publicación en The Lancet de una carta
firmada por Federico Martinón-Torres (Documento 3), miembros del Comité
de Vacunas de la AEMPS (incluyendo a Aurora Limia de la Dirección General
de Salud Pública y a José Antonio Navarro de la Consejería de Sanidad región
de Murcia) contestaron en la misma revista (Documento 4).

Así mismo recientemente en Anales de Pediatría se publicó el posicionamiento

del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría
(Documento 5) y los conflictos de intereses se recogen al final del Documento
5.

Durante el tiempo transcurrido entre la fecha de autorización del

Centralizado, 13 de enero de 2013 y el mes de Septiembre del 2014, se
recibieron numerosas no autorizaciones de lotes de vacuna de Bexsero. Esto
ocurrió durante la liberación de lotes (Batch release) en Europa, que se
efectuaba en paralelo por los liberadores oficiales y por la compañía. El fallo
estaba ligado a la detección de pirogenicidad alta en el test que se utilizaba
de acuerdo con el expediente de registro. Este ensayo en cualquier caso daba
una gran variabilidad en los resultados. Todos estos lotes con pirogenicidad
alta no salieron al mercado, lo cual quiere decir que la pirogenicidad de los
lotes usados durante ese periodo en Europa pudo verse reducida. En
Septiembre del 2014 se aprueba una modificación de este ensayo que reduce
de modo dramático los rechazos por pirogenicidad. Ello significa que nuevos
lotes se están incorporando al mercado, por ello en la próxima revisión de la
vacuna estos nuevos lotes ya habrán sido usados.

Conclusión:

Con toda seguridad, a partir de un año de la puesta en el mercado de vacuna

controlada por el nuevo método se podría valorar el paso de la vacuna de uso
hospitalario a un régimen normal.

Se aporta el documento del Recurso de Bexsero para mayor

transparencia.