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Módulo Técnico dirigido al médico y otros profe-

sionales de la salud, que frente a esta enfermedad


necesiten información sistematizada en clínica,
diagnóstico y procedimientos de vigilancia
epidemiológica que sea útil para las acciones de
prevención y control de estos daños.

MINISTERIO DE SALUD
Dr. Alejandro Aguinaga Recuenco
Ministro
Dr Alejandro Mesarina Gutiérrez
Vice Ministro

OFICINA GENERAL DE EPIDEMIOLOGIA


Dr. Percy Minaya León
Director General
Dr. Roberto Del Aguila Vázquez
Director Ejecutivo de Vigilancia y Evaluación Epidemiológica

INSTITUTO NACIONAL DE SALUD


Dr. Eduardo Falconí Rosadio
Jefe
Dra. Nora Reyes Puma
Sub-jefa
UN PROYECTO CONJUNTO DE

LA OFICINA GENERAL DE EPIDEMIOLOGIA (OGE)


EL INSTITUTO NACIONAL DE SALUD (INS)

PERTUSSIS

Redacción:

Víctor Suárez Moreno


Médico Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Instituto Nacional de Salud

Herminio R. Hernández Díaz


Departamento Académico de Pediatría
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Departamento de Pediatría
Hospital Nacional Cayetano Heredia
Doctor en Medicina

Lima, 2000
Catalogación hecha por el Centro de Documentación del I.N.S. / OGE

Ministerio de Salud
Pertussis - Lima : Ministerio de Salud, OGE, INS, 2000.

37 p.; ilus. (Módulos técnicos. Serie de documentos monográficos; 6)

1. Tos ferina 2. Bordetella pertussis 3. Vacuna 4. Vacuna pertussis


5. Pertussis, diagnóstico 6. Pertussis, tratamiento

ISBN: 9972-857-02-6
Hecho el depósito legal: 1501312000-3114
©Ministerio de Salud. Oficina General de Epidemiología, 2000.
Camilo Carrillo 402, Jesús María, Lima, Perú.
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©Instituto Nacional de Salud, 2000.


Cápac Yupanqui 1400, Jesús María, Lima, Perú.
Telfs.: 471-9920 471-3254 / Fax: 471-7443 471-2529
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Se autoriza su reproducción total o parcial siempre y cuando se cite la fuente.


Pertussis

Indice
I. INTRODUCCION ................................................................................................................................. 6
• Historia de la Enfermedad

II. MICROBIOLOGIA ............................................................................................................................... 7

III. PATOGENIA / FISIOPATOLOGIA ......................................................................................................... 9


• Factores de Adhesión
• Toxinas
• Patogenesis
• Inmunidad

IV. ANATOMIA PATOLOGICA ................................................................................................................. 13

V. ASPECTOS CLINICOS ..................................................................................................................... 14


• Cuadro Clínico
• Otras formas clínicas
• Complicaciones
• Pertussis en el neonato
• Pertussis en adultos
• Tratamiento

VI. DIAGNOSTICO DE LABORATORIO .................................................................................................... 19


• Cultivo
• Prueba de anticuerpos fluorescentes directa
• ELISA
• Técnicas moleculares
• Otras pruebas
• Diagnóstico de Pertussis en el Perú

VII. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ......................................................................................................... 23

VIII. ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS ...................................................................................................... 24


• Transmisión
• Factores de riesgo
• Vigilancia
• Efecto de la vacunación
• Pertussis en el Perú

IX. PREVENCION Y CONTROL .............................................................................................................. 29


• Vacunas de células íntegras
• Vacuna acelular
• Efectos secundarios
• Combinación de vacunas
• Administración de la Vacuna
• Cobertura de Vacunación

ANEXOS ............................................................................................................................................... 39

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ........................................................................................................... 42

5
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

I Introducción
Historia de la enfermedad
SINONIMOS: cidencia de Pertussis era de 150/100,000 hab.;

P
después de la introducción de la vacuna en la
ertussis, coqueluche, tos ferina, tos
década de los ‘40, la incidencia bajo notable-
convulsiva, tos de los 100 días (Japón).
mente y en el período 1980 – 1991 esta fue de
5
Pertussis fue descrita por primera vez en 1.2 x 100,000 hab .
1578 por Guillaume De Baillou, en una epide-
mia que ocurrió en París. Este reporte fue pu- El desarrollo de la vacuna ha pasado por
blicado recién 62 años más tarde. En esa des- varias etapas. Las primeras vacunas de células
cripción se le llama con el nombre de Quinte, integras muertas mostraron diferentes efectos
siendo probable que haya sido conocida desde de protección. En los años ‘30, para mejorar la
mucho antes en París. Este nombre puede ha- efectividad de la vacuna se buscaba aumentar
ber sido onomatopéyico por el sonido caracte- el número de bacterias por dosis, la cual era
rístico de la tos, o podía haberse estado refi- medida por la opacidad del producto. Sin em-
riendo al paroxismo de la tos, que ocurría cada bargo, el desarrollo de una mejor vacuna se
5 horas. La ausencia de reportes más antiguos encontraba limitada por la carencia de un mé-
de esta enfermedad podría estar en relación a todo de laboratorio adecuado para evaluar esta
la preocupación de los médicos de la época por efectividad, pues sólo se disponía de los ensa-
otras infecciones severas como peste, tifus y yos clínicos. Es después de la Segunda Guerra
sarampión. El término Pertussis fue introduci- Mundial que se desarrolla el test de protección
do un siglo después por Sydenham, en 1679, del ratón, el cual mide la potencia de la vacu-
1, 2
el cual significa tos violenta . na y es reproducible. Con esto se pasa a la
segunda etapa de desarrollo de la vacuna.
La identificación y aislamiento del agen- Desde los ‘40, la vacuna de células integras,
te etiológico a partir de un cultivo recién ocu- combinada con los toxoides de difteria y téta-
rrió en la primera mitad del siglo XX; Bordet nos es recomendada para su uso rutinario. Tam-
y Gengou lo describieron por primera vez en bién se encuentra disponible en la forma
1900. Por eso recién en la década de los ‘30 se monovalente. Los efectos indeseables de la
desarrolla la vacuna para esta enfermedad .
3 ,4
vacuna de células integras empujo a una terce-
ra etapa, el desarrollo de vacunas acelulares
Hasta mediados del siglo XX, Pertussis que no portarían los componentes celulares que
fue una de las principales causas de mortali- condicionarían los efectos indeseables, como
dad infantil, pero luego de la introducción de la fiebre. Esto favorecería un mejor cumpli-
2
la vacuna esta se vio significativamente dis- miento de los esquemas de vacunacion , mas
minuida. En EEUU, entre 1922 y 1940, la in- no un aumento de la eficacia de la vacuna.

6
Pertussis

II Microbiología

L
as especies de Bordetella son peque- agar BG tiene una vida útil muy breve y debe
ños (0.2 a 1 mm) cocobacilos gram- prepararse cuando se sospecha un caso clíni-
negativos, aerobios obligados, tienen co; la vida útil del agar de Regan y Lowe (RL)
muchos requerimientos nutricionales y crecen es más prolongada y, además, con este medio
muy lentamente in vitro, aun en medios enri- se mejora 8 la recuperación de
quecidos. Son parásitos obligados de anima- microorganismos .
les y humanos, residiendo en la membrana
mucosa del tracto respiratorio. Coloniza las Las muestras nasofaringeas obtenidas me-
células epiteliales ciliadas, adhiriéndose cerca diante hisopado, deben cultivarse apenas obte-
a la superficie; la adherencia puede ser media- nidas; si no es posible una siembra directa in-
da por fimbrias. Bordetella viene a ser la única mediata, el hisopo debe colocarse en 0.5 ml de
bacteria que se adhiere solo a las células solución estéril de casaminoacidos (pH 7.2 a 7.4)
mucosas ciliadas. para su transporte al laboratorio. Las muestras
deben procesarse en una a dos horas. Es acon-
Hay cuatro especies: B. pertussis, B. sejable el medio de transporte RL.
bronchiseptica, B. avium y B. parapertussis.
La B. avium es hallada en pavos y la B. Todas las especies de Bordetella requie-
bronchiseptica es hallada naturalmente en ani- ren ya sea niacina o nicotinamida para creci-
males tales como conejos, perros, ovinos y miento, mientras que ácidos grasos insaturados
muchos otros animales salvajes y domésticos. (tales como aquellos potencialmente hallados
Excepto para B. avium, todas las especies pue- en recipientes de vidrio o en hisopos de algo-
den causar enfermedad respiratoria aguda en dón) inhiben su crecimiento.
humanos. B. bronchiseptica ha sido aislada de Luego de 72 a 96 horas de incubación a
heridas infectadas6 así como del tracto respira- 35 o 37ºC, aparecen diminutas colonias
torio de humanos . Todas las especies presen- puntiformes, lisas y transparentes con una su-
tan variación antigenica, es decir los aislamien- perficie convexa. El microorganismo puede
tos recientes de estas especies son totalmente sospecharse en agar BG o RL por el aspecto
virulentos expresando una serie de toxinas, perlado brilloso de las colonias que parecen
adhesinas y agresinas. Las cepas que han sido gotas de mercurio. También es posible obser-
mantenidas por resiembra en el laboratorio var una estrecha zona de hemolisis rodeando a
pierden su
-3
virulencia
-6
con una frecuencia que las colonias. En preparados con tinción de
va de 10 a 10 y se incapacitan para 7expresar Gram, las células bacterianas son bastones
muchos de sus factores de virulencia . gram negativos cocoides dispuestos solos o en
8
La B. pertussis es el agente etiológico pares. Puede observarse tinción bipolar .
de la tos convulsiva. El agar de Bordet-Gengou La sospecha de que ciertos aislamien-
(BG) (infusión de papa + 20% de sangre de tos puedan ser B. pertussis deben confirmarse
carnero) ha sido el medio de cultivo de elec- mediante el uso de antisuero especifico con téc-
ción para la recuperación del microorganismo nicas de aglutinación en porta objeto o tinción
de las vías respiratorias altas de sujetos infec- con anticuerpos fluorescentes. El uso de prue-
tados. Regan y Lowe han descrito un agar com- bas bioquímicas es limitado para confirmar B.
puesto por agar-carbon Oxoid y 10% de san- pertussis porque el microorganismo por lo ge-
gre de caballo con 40 mg/ml de cefalexina. El

7
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

neral es inerte; sin embargo, reacciones positi- ureasa-positiva y difiere de las otras dos especies
8
vas pueden ser útiles para identificar otros por ser móvil por medio de flagelos polares .
microorganismos. La B. pertussis es un aerobio
estricto y utiliza hidratos de carbono de forma
oxidativa, nunca de forma fermentativa. El mi-
croorganismo es positivo para catalasa y oxidasa
e inmóvil, y no produce indol ni ureasa ni utiliza
citrato. B. pertussis recién recuperada usualmen-
te pertenece a un grupo de aglutinación llamado
fase I; pasaje en cultivo puede resultar en formas
1
menos virulentas designadas fases II, III y IV .
Otras dos especies, B. parapertussis y B.
bronchiseptica se recuperan algunas veces de
pacientes con infecciones respiratorias agudas
similar a la tos convulsiva. Es posible sospechar
B. parapetussis en agar BG o Rl porque de ma-
nera típica produce un pigmento marrón, es Fig. 1. Microfotografía electrónica con tinción
ureasa-positiva y oxidasa-negativa y utiliza negativa de B. pertussis (x10,000)
9

citrato. La B. bronchiseptica es fuertemente

Tabla Nº1
Características microbiológicas diferenciales de las
7
especies del Genero Bordetella

CARACTERISTICA B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica B. avium

Flagelos 0 0 + +
Crecimiento en
Bordet-Gengou:
2 días 0 + + +
3-6 días +
Crecimiento
en peptona:
fase I 0 + + +
fase III + + + +
Pigmento café 0 + 0 0
Crecimiento en Mc
Conkey: 0 + + +
Uso de citrato 0 + + +
Nitratos-nitritos 0 + a b
Urea 0 + c 0
Oxidasa + 0 + d

+ = positivo 0 = negativo a = positivo en medio nitrato + NAD y suero


b = positivo en medio adicionado de NAD + suero c = positivo en 4 horas
d = prueba de Kovacs positiva después de 48 - 72 horas de incubación.

8
Pertussis

III Patogenia / Fisiopatología

L
a capacidad de B. pertussis de pro- pertussis a una variedad de células cultiva-
ducir enfermedad esta determinada das. La existencia de múltiples adhesinas
por la presencia de los factores de vi- potenciales representa una redundancia en el
rulencia (Tabla Nº2). Estos están agrupados sistema que opera en beneficio del organis-
en las moléculas de adhesión y en las toxi- mo, pero también excluye una dilucidación
nas. Los primeros son los que le permiten a clara del rol de cualquier factor individual.
este agente, adherirse a las células ciliadas del Las adhesinas no trabajan solamente en una
árbol respiratorio y proliferar. El segundo gru- forma concertada y posiblemente sinergística
po es el que va a causar el cuadro clínico del para pegar la B. pertussis en la superficie de
paciente a través de acciones a nivel local y la célula epitelial, sino también algunos de
sistémico, así como protegiendo a la bacteria ellos parecen estar envueltos en la adhesión
del sistema inmune. de la bacteria a las células efectoras inmu-
nes de huésped. Ello representa un riesgo así
Tabla Nº2 como un beneficio para la bacteria, ilustran-
Factores de virulencia implicados en la do la importancia de regular la producción
10
patogénesis de Pertussis
de todos los factores de virulencia por el sis-
bvg- tema de señalización de dos componentes
Factor de virulencia
regulado denominado vir o bvg. Este sistema asegura
Factores de adhesión + que los organismos sinteticen componentes
Hemaglutinina filamentosa + sólo cuando es dictado por su ambiente. Se
Pertactina + ha demostrado por ejemplo, que la produc-
Fimbrias + ción de FHA precede la de las toxinas in
Toxina pertussis + vitro. Sin embargo, ningún dato indica aun
Factor de colonizacion traqueal* + las consecuencia de la regulación bvg duran-
Factores de citotoxicidad 9
te el curso de la infección in vivo .
Citotoxina traqueal -
Toxina adenilato ciclasa +
Toxina pertussis + Hemaglutinina filamentosa: es una proteína
de superficie, única y grande, de 40 nm de diá-
*posible molécula de adhesión.
metro y 100 nm. de largo. Su único rol en la
bvg = Sistema de señalización.
patogenesis de pertussis parece ser la fijación
FACTORES DE ADHESION: del organismo a las células respiratorias. No
hay evidencia que FHA es citotóxico. No obs-
Una vez que B. pertussis es introduci- tante, es un fuerte inmunógeno y anticuerpos
da en el árbol respiratorio, el organismo séricos a FHA son hallados siguiendo la infec-
interactúa con las células ciliadas. Los prin- ción natural e inmunización con vacunas de
cipales, hemaglutinina filamentosa (FHA), células íntegras o vacunas acelulares contenien-
2
pertactina (PRN) y fimbrias (FIM), contri- do FHA .
buyen o participan en la adherencia de B.

9
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Pertactina: originalmente fue conocida como Los aglutinógenos participan en la ad-


la proteína 69 k-Da, debido a su peso hesión de B. pertussis en el cilio respiratorio.
molecular. Es un aglutinogeno de B. pertussis También son inmunogénicos; anticuerpos
que es no fimbrial, está localizado en la mem- séricos son hallados casi universalmente lue-
brana celular más externa. Algunas proteínas go de la infección natural e inmunización con
similares son producidas por B. parapertussis y la vacuna de células íntegras. La principal evi-
B. bronchiseptica. La pertactina participa en el dencia del rol de estos anticuerpos en la inmu-
mecanismo de adherencia junto con la toxina nidad clínica, es que la eficacia de la vacuna
pertussis y FHA. Ha mostrado jugar un rol en la de células integras parece comprometerse en
invasión celular in vitro. Pertactina es altamen- la ausencia de concordancia entre los
te inmunogénica. En humanos, anticuerpos a aglutinógenos de la vacuna y aquellos de la B.
pertactina son hallados luego de la infección pertussis que son prevalentes en la comuni-
natural y de la inmunización con vacunas de dad. Es posible que diferencias en el serotipo
células íntegras o vacunas acelulares contenien- sean marcadores para otras diferencias
do esta proteína. antigénicas; no obstante, la actividad biológi-
ca de la toxina pertussis de diferentes serotipos
Fimbrias: o aglutinogenos. Existen 14 y es- de B. pertussis no parece diferir. Debido a la
tán presentes en la envoltura celular de B. evidencia que los aglutinógenos juegan un rol
pertussis, parapertussis y bronchiseptica. en la inducción de inmunidad clínica a
Los patrones de aglutinogenos difieren en- Pertussis, la OMS ha recomendado que la va-
tre las tres especies. Hasta 8 son hallados en cuna de pertussis de células íntegras contenga
2
B. pertussis, pero solo los aglutinogenos 1, los aglutinógenos1, 2 y 3 .
2 y 3 son de posible importancia clínica en
la patogenesis y en la inmunidad. La Tabla Tabla Nº3
7
Nº3 muestra la distribución de estos Aglutinógenos del Género Bordetella
antígenos. El aglutinogeno 7 es común a las
3 especies, el antígeno 1 es especifico de B. Especie Aglutinógenos en:
pertussis y a las cepas aisladas de casos se Género Especie Cepa
les han atribuido tres antígenos mayores (1,
2 y 3) y tres menores (4, 5 y 6). B. B. pertussis 7 1 2,3,4,5,6
parapetussis y B. bronchiseptica comparten B. parapertussis 7 14 8,9,10
entre si algunos a nivel de cepa pero no al B. bronchiseptica 7 12 8,9,10,11
nivel de especie. Este esquema se ha usado
desde hace años para tipificar las cepas, sin
embargo no constituye un recurso estable ya FACTORES DE CITOTOXICIDAD
que los aglutinogenos solo se producen en
cepas virulentas (de fase I) y en ocasiones El relativamente prolongado periodo de
aun así hay cambios espontáneos. Se ha re- incubación de pertussis, 7 a 21 días, probable-
portado que los tipos 2 y 3 se pierden y apa- mente refleja el tiempo necesario para que B.
recen independientemente. Por otra parte la pertussis prolifere en el número necesario, para
estructura antigénica de las tres especies diseminarse en el tracto respiratorio y produ-
cir suficientes toxinas para dañar y causar
puede variar con las condiciones de creci-
7 disfunción del epitelio.
miento .

10
Pertussis

Toxina pertussis: también llamada de control de la tos por su modificación activa


pertussigeno, factor promotor de linfocitosis, de las proteínas G para inhibir señales de
proteína activadora de los islotes de transducción a nivel local o sistémico. Esta
Langerhans, factor sensibilizante de acción podría explicar la prolongada e inusual
histamina. Está localizada en la pared celu- tos paroxistica que permanece después que los
lar de B. pertussis. Debido a que tiene un rol organismos son aparentemente eliminados por
mayor en la patogénesis de la enfermedad, mecanismos de limpieza normal o tratamiento
ha sido sujeta de intenso estudio. Esta toxi- antibiótico. Sin embargo, pacientes infectados
na está formada por un protómero A y un con B. parapertussis, que no produce PT, pue-
oligomero B. El protómero A tiene un com- den desarrollar los síntomas típicos de
9
ponente que es el S1 y es responsable de la pertussis .
actividad biológica de la toxina, incluyen-
do la promoción de linfocitosis, la Citotoxina traqueal: es un disacarido-
estimulación de células de los islotes, la sen- tetrapéptido y tiene un rol mayor en el desarro-
sibilización a histamina y otros. El oligomero llo de la patología inicial de pertussis. Esta
B esta compuesto por dos dímeros, S2-S4 y citotoxina traqueal (TCT) produce una paráli-
S3-S4, y un monómero, S5, que sirve de sis del sistema de limpieza mucociliar y elimi-
unión entre los dos dímeros. La función del nación de algunas células ciliadas de la superfi-
oligomero B es facilitar la unión de la toxi- cie mucosa. Esto involucra el aumento en la
na pertussis (PT) a las células ciliadas del producción de interleukina 1 y oxido nítrico.
tracto respiratorio. La molécula entera de PT Desafortunadamente, la TCT no es
es necesaria para que el protómero A realice inmunogénico y por ello no es candidata para
9
sus actividades enzimáticas. PT producida su inclusión como componente de una vacuna .
por cepas tipo-aglutinógeno diferentes tie-
nen una identidad biológica y serológica Toxina adenilato ciclasa: esta localizada en
idéntica. Esta toxina no es producida por B. la membrana celular de la bacteria. Esta toxi-
parapertussis. PT es un fuerte inmunógeno. na afecta las defensas del huésped al compro-
Anticuerpos a PT están asociados con inmu- meter las funciones de las células fagociticas,
nidad clínica a pertussis y se cree que es el incluyendo la quimiotaxis, fagocitosis, acción
más importante e incluso el único mediador bactericida. Esto ocurre como resultado de la
2
de la protección clinica . entrada de esta toxina a las células, lo cual au-
menta la producción de AMPc, llevando a una
El mecanismo molecular de acción de acumulación excesiva, lo cual paraliza las fun-
PT consiste en la transferencia de adenosina ciones fagociticas. La adenilato ciclasa tam-
difosfato ribosa a proteínas G para inhibir el bién contribuye a la excesiva producción de
acoplamiento de receptores a vías de secreciones bronquiales durante la enfermedad.
transducción de señales intracelulares. Sin Es inmunogénica pero aun no ha sido posible
embargo, el lugar clínicamente relevante de evaluarla como un componente de las vacu-
2
acción de PT y su rol en la enfermedad son nas acelulares .
desconocidos. PT causa linfocitosis en anima-
les y un recuento elevado de leucocitos con Otras toxinas: toxina termolabil, hemolisina
predominio de linfocitos es una característica y endotoxina, de las cuales aun no se conoce
7
de pertussis; estas observaciones sugieren que su rol en la enfermedad .
la PT se disemina sistemicamente. Posiblemen-
te PT interfiere con los mecanismos normales

11
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Tabla Nº4
Componentes de B. pertussis y sus probables o posibles roles en la
2
patogénesis de la enfermedad e inmunidad
Toxina Hemaglutinina Adenilato Toxina
Rol Aglutinógenos Pertactina
pertussis filamentosa ciclasa traqueal
Adhesión altracto
respiratorio ++ ++ 0 + 0 0
Citotoxicidad ++ 0 0 + ++ +
Inmunidad clínica ++ ++ + + ? 0

++: probablemente importante +: posiblemente importante


?: importancia desconocida 0: no importante

PATOGENESIS todos diagnósticos. Es probable que muchos ca-


Después de entrar al huésped vía gotas sos representen carencia de inmunidad, esto po-
aerosolizadas de secreciones respiratorias, B. siblemente debido a la infrecuencia de pertussis
pertussis produce los factores de adhesión nece- en poblaciones bien inmunizadas, lo cual pro-
sarios para pegarse a los cilios en la mucosa respi- porciona menos oportunidad para el
ratoria. El organismo empieza a proliferar y reforzamiento de la inmunidad por exposición
diseminarse hacia abajo en el tracto respiratorio. casual. También es posible que la inmunidad in-
Durante este avance, TCT y otras toxinas son pro- ducida por vacuna es menos vigorosa, o que pro-
ducidas, causando ciliostasis y daño al epitelio res- porciona más protección contra las manifestacio-
2
piratorio. Probablemente estos cambios son sufi- nes de la enfermedad que contra la infección .
cientes para el desarrollo de la coriza y la tos vis- Anticuerpos a PT y FHA cruzan la
tas durante la fase catarral de la enfermedad. Cuan- placenta fácilmente y son hallados en el suero de
do las células inmunes del huésped son atraídas, los neonatos en concentraciones comparables a
las acciones de PT y la adenilato ciclasa protegen los del suero materno. La vida media de estos
a los organismos proliferantes. PT es la que des- anticuerpos parece ser 6 semanas, desaparecien-
pués convierte la tos no especifica en una con las do a los 4 meses de edad. Estos anticuerpos
características de pertussis. En un número limita- transplacentarios parecen ofrecer poca o ningu-
do de casos la proliferación de B. pertussis conti- na protección clínica debido a que los neonatos
nua hasta que los organismos alcanzan a las de madres que son presumiblemente inmunes a
mucosas ciliadas de los bronquios. El resultado pertussis, ya sea por inmunización o enfermedad,
final puede ser neumonía pertussis, complicación 9 son susceptibles a la enfermedad al exponerse.
presente en el 96 a 100% de muertes por pertussis . 2
La explicación a esto aun no está clara .
Hay poca claridad aun sobre cual es el
INMUNIDAD rol de la inmunidad celular y de los anticuerpos
El reconocimiento en los últimos años de secretores de las mucosas. Es probable que la
casos de pertussis en adultos de todas las edades, ausencia de inmunidad celular y secretoria
la mayoría de los cuales estaban inmunizados o transplacentaria contribuya a la pobre protección
tenían antecedente de la enfermedad en el pasa- de los neonatos, que se mencionaba anteriormen-
do, ha cuestionado el concepto que un ataque de te. La IgA mucosa no es producida por la inmu-
pertussis proporcionaba inmunidad de por vida. nización. Las altas tasas de infección en ausen-
La explicación para el incremento en el recono- cia de enfermedad en adultos previamente
cimiento de estos casos puede deberse a que se inmunizados, podría explicarse por la carencia
2
busca más y a la disponibilidad de mejores mé- de IgA .

12
Pertussis

IV Anatomía patológica

L
os organismos colonizan las células los hallazgos en la anatomía patológica de esta
ciliadas en el tracto respiratorio pero enfermedad. Sin embargo se dispone informa-
no invaden los tejidos ni la sangre. ción referente a los hallazgos en pacientes com-
Los bacilos se adhieren a los cilios, hay activi- plicados que fallecieron. En la tesis de la Dra.
11
dad ciliar deteriorada y eventual descamación Noriega , sobre causas de muerte en Tos
de células ciliadas de la superficie mucosa. convulsiva, se hace referencia a lo hallado en
Básicamente se observa un proceso inflama- 873 pacientes ingresados al Instituto de Salud
torio de la mucosa del tracto respiratorio con del Niño (Lima) con diagnóstico de tos
congestión e infiltración de linfocitos y convulsiva entre 1974 y 1986. La mortalidad
polimorfonucleares de la pared bronquial, la fue de 13.20%, sin embargo, esta varió en el
cual posteriormente puede tener un proceso tiempo; en 1974 fue de 24.1% y en 1986 de
necrótico de algunas capas de la mucosa. Así 0.87%. El grupo etáreo con mayor mortalidad
mismo, detritus celulares pueden acumularse fue el de 0 a 6 meses, siendo un factor de ries-
en la luz bronquial, que conjuntamente con las go importante la desnutrición. Las causas di-
secreciones mucosas pueden producir obstruc- rectas de muerte en el total de pacientes
ción bronquial y atelectasias. Las toxinas autopsiados fue: bronconeumonía (57.14%),
bacterianas son las causantes de las manifes- edema cerebral (19.04%), empiema pleural
taciones de la enfermedad. (9.52%), ulceras gástricas sangrantes (9.52%),
meningitis purulenta (4.76%) y neumotórax
Es poca la información que se dispone sobre bilateral (4.76%).

13
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

V Aspectos clínicos

E
l conocimiento actual que la pertussis ques o accesos de tos, los cuales suelen durar
es una enfermedad mediada por toxi- de 2 a 6 semanas. La secuencia de eventos ocu-
nas, ha permitido entender su rre de la siguiente manera: estando el niño en
patogenía y clínica, y dentro de ésta, la dura- actividad o durante el sueño, repentinamente,
ción prolongada de los síntomas aún en ausen- éste se pone aprehensivo o despierta inquieto,
12 ,13
cia de la Bordetella. como buscando ayuda, en que, luego de una
espiración presenta una serie de golpes de tos,
CUADRO CLÍNICO ( 5 o más), seguidos de una inspiración súbita
con un sonido agudo o “gallo” inspiratorio.
El periodo de incubación es de 6 a 20 Esta secuencia se repite varias veces (3 a 5)
días, usualmente de 7 a 10 días, esta variación seguidas, hasta que expulsa una mucosidad,
se debe a la posibilidad de mayor o menor ino- algunas veces espesa, la cual puede quedar ad-
culo infectante, lo que a su vez depende de las herida y pendiente en los labios ó en la boca,
posibilidades de mayor o menor contacto con éste último evento puede acompañarse de vó-
un enfermo en fase catarral o al inicio de los mito de contenido alimenticio. Durante el ac-
14 ,
paroxismos de esta enfermedad . ceso el niño se encuentra con una fascies roja
La expresión clínica de la sintomatología o cianótica, ojos saltones y una expresión de
va desde una forma leve hasta la forma severa, gran ansiedad. Después del acceso el niño
e incluso la muerte en una minoría de pacien- queda aturdido ó indiferente y con una sudo-
tes. La duración promedio de los síntomas es ración profusa y taquicárdico. Estas crisis o
de 7 a 8 semanas (50 a 60 días), pudiendo va- accesos se repiten varias veces en el día, pu-
riar de 3 a 20 semanas .
15 diendo variar de 4 a 40 por día, siendo más
frecuentes por las noches. La frecuencia y se-
Iniciadas las manifestaciones clínicas, se veridad de estos accesos se incrementan entre
puede dividir su presentación en tres periodos: la 1ra. y 2da semana de este periodo, para lue-
prodrómico o catarral, paroxístico o espasmó- go mantenerse en esa frecuencia por un perio-
14, 15
dico y de convalecencia . do de 1 a 3 semanas y después ir disminuyen-
do poco a poco hasta desaparecer los “gallos”
El periodo catarral suele expresarse
inspiratorios y los vómitos. Los ataques o ac-
como síntomas respiratorios altos (rinorrea,
cesos son desencadenados por estornudos,
estornudos), generalmente leves, que se acom-
ingesta de alimentos o líquidos, ejercicios fí-
pañan de fiebre de poca intensidad. A diferen-
sicos o sugestión. Es durante este periodo en
cia de los síntomas catarrales del resfrío co-
que suelen presentarse los accidentes como
mún, en que éstos suelen disminuir después
úlcera del frenillo lingual, enfisema,
de 1a semana, en la pertussis la tos se hace
neumotórax y diversas hemorragias secunda-
más manifiesta por la noche y se agrava gra-
rias a estasis de la vena cava superior, pudien-
dualmente en la medida que pasan los días, para
do observarse epistaxis, gingivorragia y hemo-
luego comenzar los paroxismos. 13,15
rragias subconjuntivales .
En el periodo paroxístico, lo caracterís-
El periodo de convalecencia se inicia
tico es la aparición y persistencia de los ata-
cuando los accesos empiezan a disminuir en

14
Pertussis

frecuencia, presentándose tan solo durante el rias, como neumococo. La sintomatología de


sueño ó cuando hay una gran excitación física, la neumonía como fiebre, disnea, aleteo nasal
desaparecen los “gallos” inspiratorios, y la tos y signos de compromiso alveolar no difieren
elimina una mucosidad que puede ser verdo- entre las diferentes posibles etiologías, lo que
sa, esta remisión de los accesos duran 2 a 3 si puede ocurrir es que las crisis ó accesos de
semanas, pudiendo reaparecer posteriormente tos disminuyen durante ésta complicación.
con otras infecciones respiratorias, lo cual pue-
de ocurrir durante los meses siguientes. Cuando la expectoración se vuelve ama-
rillenta y abundante, habrá que sospechar en
una bronquitis, que igualmente puede ser oca-
OTRAS FORMAS CLÍNICAS sionada por sobreinfección con neumococo,
estreptococo o Haemophilus. Como producto
Los lactantes pequeños y los recién na- de tapones de moco se puede presentar
cidos, pueden presentar accesos severos de atelectasias, que pueden afectar a segmentos o
tipo apneico con cianosis y sin gallos a todo un lóbulo pulmonar, igualmente como
inspiratorios, e incluso sin tos. Es en este gru- efecto de estos tapones de moco también se
po de edad, donde ocurre la mayor mortali- produce enfisema e incluso neumotórax y en-
dad por esta enfermedad. En los adultos las fisema subcutáneo. Una neumonía o atelectasia
crisis de tos pueden ser menos evidentes y el no resueltas, probablemente sean factores im-
paciente puede ser diagnosticado de una portantes para el desarrollo posterior de
“bronquitis”, seguramente esta forma benig- bronquiectasias.
na de presentación también puede presentar-
se en aquellos niños parcialmente protegidos Se cita a la otitis media en lactantes y la
por la vacunación respectiva. reactivación de la tuberculosis, como otras
complicaciones respiratorias que pueden pre-
sentarse.
COMPLICACIONES Entre las complicaciones del sistema ner-
viosos central se encuentran las convulsiones
Durante el curso de la enfermedad y prin-
y coma, debido a hipoxia cerebral durante los
cipalmente durante el periodo paroxístico, se
momentos de asfixia de los accesos severos
pueden presentar una serie de complicaciones
de tos , por sangrado cerebral (petequial o otras
como resultado del traumatismo mecánico de
hemorragias) y quizás por una encefalopatía
los paroxismos y del estasis venoso, también
debido a alguna de las toxinas liberadas por la
debido a la hipoxia y como producto de proce-
Bordetella, lo cual no ha podido ser demos-
sos patológicos sobreañadidos. Así tenemos trado. Estas complicaciones neurológicas son
que pueden presentarse complicaciones respi- consideradas como graves, en razón de que
ratorias, neurológicas, hemorrágicas y otras. pueden causar la muerte o dejar secuelas como
convulsiones o atrofia cerebral.
Las complicaciones respiratorias son
las más frecuentes, entre las cuales están: la Una complicación importante es la des-
neumonía, bronconeumonía intersticial, bron- nutrición, en aquellos niños que por la severi-
quitis, atelectasias, enfisema y neumotorax. La dad de los accesos no pueden alimentarse ade-
neumonía y bronconeumonía, son las respon- cuadamente, lo que es agravado por lo vómi-
sables de la mayoría de muertes, sobre todo en tos que acompañan al final de los accesos, así
los niños lactantes, éstas pueden estar relacio- mismo éstos podrían producir una alcalosis y
nadas a la misma Bordetella y a otras bacte- tetania, secundaria a ésta.

15
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Otras complicaciones que pueden pre- complicaciones neurológicas: convulsiones,


sentarse son: úlcera del frenillo lingual, hemo- hemorragia subaracnoidea, encefalopatia y
rragias (melena, subconjuntival, epistaxis, he- atrofia cortical.
matoma subdural y otros), prolapso rectal,
rúptura diafragmática y deshidratación . Estos neonatos tienen que ser maneja-
dos en una unidad de cuidados intensivos. El
antibiótico de elección es la eritromicina. Otra
PERTUSSIS EN EL NEONATO alternativa es el trimetropin – sulfametoxazol,
sin embargo, si es posible debe ser evitado
Es una entidad poco frecuente. Los durante la primera semana de vida, debido a
neonatos se encuentran en riesgo debido a que que la sulfonamida puede desplazar a la
los anticuerpos que puede adquirir de la ma- bilirrubina de las proteínas plasmáticas.
dre no lo protegen eficazmente de desarrollar
la enfermedad. La fuente primaria de infección La mejor forma de prevenir pertussis
seria la madre, pero no estamos hablando de neonatal es tener una buena cobertura de va-
una infección congénita puesto que la B. cunación para Pertussis. Para gestantes que
pertussis solo se localiza en el epitelio respi- hacen la enfermedad durante el periodo del
ratorio, sino de una infección en los días in- parto, se ha diseñado un esquema para su ma-
mediatos al parto. Como ya se mencionó ante- nejo y del neonato: la madre recibe 250 a 500
riormente, los adultos se pueden convertir en mg de eritromicina tres veces al día por 10
un reservorio importante de la enfermedad y días, mientras que el neonato recibe como pro-
ser precisamente ellos la fuente de infección filaxis eritromicina a la dosis de 40 mg/Kg
para el neonato. Factores de riesgo identifica- por 5 a 10 días.
16
dos son prematuridad y madres jóvenes .

El cuadro clínico puede semejar al tí- PERTUSSIS EN ADULTOS


pico que se observa en niños. Síntomas inicia-
En la Era pre vacuna, el mayor grupo
les incluyen dificultades para la alimentación,
afectado por la enfermedad era el de 1 a 5
taquipnea y tos. En algunos casos, el estadio
años. La circulación de la bacteria en la co-
catarral es corto o ausente siendo la fase
munidad hizo que los adultos se encontraran
paroxística la primera en observarse. En algu-
inmunizados. La introducción de la vacuna y
nos casos lo que predomina es apnea, cianosis
la consiguiente reducción de la incidencia de
y bradicardia. Hipotensión y arresto cardiaco
la enfermedad trajo consigo dos consecuen-
pueden seguir. La radiografía de tórax puede
cias: el grupo que más hace la enfermedad es
mostrar infiltrado perihiliar. La linfocitosis en
el de menores de 1 año y se ha producido una
el hemograma usualmente no esta presente. La
disminución de la inmunidad en los adultos.
presencia de fiebre, así como las reacciones
Este efecto en la inmunidad en el grupo de
leucemoides, pueden estar indicando
los adultos se ve favorecida también por la
superinfección con otras bacterias (S.
observación que la inmunidad concedida por
pneumoniae, S. aureus, organismos gram ne-
la vacuna no va más allá de 12 años. Esto hace
gativos) o virus (adenovirus, virus sincitial res-
que los adultos con una enfermedad leve o
piratorio, citomegalovirus). Otras complica-
atípica no diagnósticada, se conviertan en una
ciones incluyen neumotorax, neumomediastino
importante fuente de transmisión.
y bronquiectasias. También se han observado

16
Pertussis

La verdadera incidencia de esta enfer- TRATAMIENTO


medad en los adultos es dificil medirla puesto El tratamiento antibiótico es efectivo
que no suele entrar en el diagnóstico diferen- en controlar la enfermedad en los contactos,
cial de un paciente adulto con tos. mas no acorta el periodo de paroxismos en el
paciente. Los antibióticos a que es susceptible
La presentación clínica puede ser la Bordetella son eritromicina, tetraciclina,
muy semejante al cuadro clásico ya descri- trimetropin – sulfametoxazol y cloranfenicol.
to, sin embargo, lo más frecuente es la pre- El más efectivo es la eritromicina, especial-
sentación atípica. Tos seca intratable de lar- mente el estolato, incluso cuando es empeza-
ga duración es el síntoma principal. El cur- do durante la fase de los paroxismos. La dosis
es de 40 – 50 mg/kg/día (máximo 2 gr por día)
so de la enfermedad es más leve que en ni-
en dos dosis por 14 días.
ños, pero la duración es similar. Las com-
plicaciones observadas en niños también El uso de corticoides se reserva para
son descritas en adultos. No es frecuente ver niños con enfermedad que amenaza su vida.
la linfocitosis típica. Salbutamol y β adrenergicos no tienen una cla-
ra indicación. Antitusigenos
4
y antihistaminicos
no están indicados .

Fig. 2. Niño con tos ferina que presenta un Fig. 3. Niño con tos ferina que presenta enfi-
9 9
típico paroxismo de tos tomado de 9. sema subcutaneo tomado de 9.

Fig. 4. Lengua mordida durante un espasmo Fig. 5. Niño con tos ferina que presenta he-
9
de tos en la tos ferina . morragias periorbitarias y subconjuntivales
9
periorbitarias .
17
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Fig. 6. Radiografía de niño con tos ferina que Fig. 7. Radiografía de un neumotorax dere-
9 9
muestra adenopatias bilaterales . cho en un niño con tos ferina .

Fig. 8. Niño birmano con encefalopatia


9
aguda producida por tos ferina .

18
Pertussis

VI Diagnóstico de laboratorio

E
xisten muchas técnicas disponibles debe alcanzar el aspecto posterior de la
para el diagnóstico de pertussis; téc- nasofaringe. Si no ocurre la tos, otro hisopo es
nicas microbiológicas, inmunológicas, insertado dentro de la otra fosa nasal para ini-
serológicas y moleculares. Sin embargo, la sen- ciar la tos. El hisopo es mantenido en el lugar
sibilidad y especificidad de cada una de ellas durante el acceso de tos, removido e inme-
es distinta, permaneciendo el cultivo como la diatamente inoculado en el medio selectivo de
6
prueba estandar para el diagnóstico confirma- Bordet-Gengou o en el agar de Jones-Kendrick .
torio de pertussis. B. pertussis es muerta por los ácidos grasos pre-
sentes en los hisopos de algodón o absorbidos
CULTIVO de los tubos de prueba de vidrio. Por esto, la
muestra debe ser obtenida en hisopos de dacron
Es la prueba estandar, sin embargo, o alginato de calcio y transportada en frascos de
aunque el cultivo es específico para el diag- vidrio limpios de ácidos o frascos plásticos
18
nóstico, es relativamente insensible. Bajo con- descartables . Otro tipo de muestra que se pue-
diciones optimas, 80% de los casos sospecho- de obtener es el lavado nasofaringeo. Antigua-
sos en investigaciones de brotes pueden ser mente se usaba el método de la “placa tosida”,
confirmados por cultivo; en la mayoría de las que consistía en que el paciente tosía sobre la
situaciones clínicas, las tasas de aislamiento superficie de la placa de cultivo. Este método
17
son mucho más bajas . Hay algunos factores es eficiente si el paciente se encuentra en la fase
que explican esto. La Bordetella es una bacte- catarral pero es de poca utilidad en cuadros
ria fastidiosa y de lento crecimiento. Las mues- atípicos, además que la flora residente puede
tras deben ser obtenidas con hisopos de dacron ocultar las colonias de B. pertussis que pudie-
7
o de alginato de calcio, puesto que los hisopos ran desarrollarse .
de algodón pueden afectar la viabilidad de la
bacteria. La inoculación de la muestra en los Una vez obtenido el hisopado tenemos
medios de cultivo después de mucho tiempo, las siguientes alternativas, según el tiempo que
puede disminuir la tasa de recuperación. La tasa se necesite para que la muestra llegue al Labo-
de recuperación de B. pertussis es más alta ratorio que la va a procesar:
durante las dos a tres primeras semanas de en-
fermedad y declina posteriormente, aun en la a) Obtenido el hisopado, inmediatamente ino-
ausencia de administración de antibióticos. En cular en el medio de cultivo (Bordet-
especímenes de pacientes que han recibido te- Gengou). Es la mejor alternativa y la que
rapia antimicrobiana o que fueron previamen- asegura una mayor probabilidad de recupe-
te inmunizados, es menos probable de recupe- rar a la bacteria.
1
rar el organismo . b) El hisopo transportarlo en una solución de
ácido casamino 1% o el aspirado
Colección de espécimen y transporte: Los nasofaringeo transportarlo en un contenedor
especímenes deben ser obtenidos a través de cerrado. Esto proporciona una preservación
un hisopado nasofaringeo. El hisopo es curva- satisfactoria de la viabilidad del organismo
do para que tome la forma del pasaje nasal y por periodos que no excedan las 2 horas.

19
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

c) Si la muestra debe ser transportada por un puede tener una alta tasa de resultados falsos
periodo largo, a un laboratorio de referen- positivos. Reacciones cruzadas con otros or-
cia, debe ser hecho en un medio de Jones y ganismos puede ocurrir, por lo que el
12
Kendrick o Regan y Lowe . microscopista debe ser capaz de descartar or-
ganismos similares, contando como positivos
Aislamiento: El medio de Bordet-Gengou es sólo los bacilos menudos con un borde in-
óptimo para el crecimiento de aislamientos clí- tensamente fluorescente y un centro más os-
nicos a partir de secreciones respiratorias, si curo (donas). En un estudio con 45 casos con-
es material fresco, preparado justo antes de la firmados por cultivo se observó que esta prue-
inoculación o si es envuelto en parafilm y guar- ba tenía una sensibilidad de 69%, especifici-
dado en el ambiente frío por un máximo de 7 dad de 99.9% y valor predictivo positivo de
17
días. El medio de Regan-Lowe ha sido usado 97% . Otros opinan que es una prueba con
para el aislamiento de rutina. Una vez inocu- una baja sensibilidad y especificidad, siendo
lado, las placas deben ser incubadas a 35ºC por su principal problema que da muchos falsos
7
5 a 7 días en una cámara húmeda. Crecimiento positivos, lo cual llega a 40% . Además de
de B. pertussis aparece en 3 a 5 días, mientras las reacciones cruzadas otros factores que in-
que las otras Bordetellae frecuentemente apa- tervienen en la performance de la prueba, son
recen en 1 a 3 días. En el medio de Bordert- la experiencia del observador y el momento
Gengou, las colonias de B. pertussis son pe- en que es obtenida la muestra; la
inmunoflorescencia es menos sensible que el
queñas, blancas y convexas, semejando perlas
cultivo en los estadios tempranos de la enfer-
bisecadas y tienen una estrecha zona brumosa 1
medad y más sensible en los estadios tardios .
de hemolisis.
El Centro de Control y Prevención de Enfer-
medades (CDC) de Atlanta, opina que esta
Identificación: Las colonias se ven en el gram
técnica puede ser útil como una prueba de
como pequeños bacilos gram negativos. Los
despistaje para pertussis (un resultado positi-
organismos pueden ser presuntivamente iden-
vo incrementa la probabilidad que el pacien-
tificados por el procedimiento de anticuerpos
te verdaderamente tenga pertussis), pero es
fluorescentes directos o por aglutinacion con de limitada especificidad y no debe ser con-
antisueros específicos. Debido a que siderada como confirmación .
17

Haemophilus crece en algunos medios de ais-


lamiento para Bordetella y algunos pueden te- Si un laboratorio no cultiva simultáneamente
ner reaccion cruzada con antisueros de B. sus especímenes de Inmunofluorescencia, no
pertussis, es frecuentemente prudente descar- puede asegurar que este procedimiento retiene
tar Haemophilus demostrando la no dependen- sus parámetros de performance óptimos .
18

cia de factor X/V.


Colección de espécimen y procedimiento:
La diferenciación entre los tipos de Obtener un hisopado nasofaringeo o una aspi-
Bordetella se puede observar en la Tabla Nº1. ración. La muestra se aplica directamente a la
º
lamina y se fija con alcohol de 96 . En la pre-
Prueba de anticuerpos fluorescentes directa: paración para la lectura se realizan los siguien-
tes pasos:
Puede ser una alternativa para los la-
boratorios que no dispongan de cultivo. Utili- • El conjugado con fluoresceina se aplica a la
za anticuerpos policlonales contra el organis- lamina.
mo marcados con fluoresceina. Esta prueba • Se incuba a temperatura ambiente por 30’.

20
Pertussis

• Luego de esto se lava por 2 veces con buffer todos corren el riesgo de disminuir su especi-
fosfato pH 7.2 por 5’ cada vez. ficidad a niveles donde perderían su utilidad,
• Se lava con agua destilada por un minuto y por lo que algunos proponen como antígeno el
se deja secar. uso de componentes purificados altamente es-
• Se pone una gota de glicerina al 90% enci- pecíficos. En ese sentido se ha investigado
ma del frotis y se cubre con una laminilla. usando como antígeno el FHA, PT o la combi-
• Se procede a observar la lamina en un mi- nación de ambos. Un ELISA con estos dos
croscopio de fluorescencia a 100x. antígenos para la determinación de anticuerpos
IgA en secreciones ha mostrado una sensibili-
Al examen en el microscopio de luz dad de 81% y una especificidad de 100%.
ultravioleta, se observara cocobacilos
fluorescentes con bordes brillosos y centro más TÉCNICAS MOLECULARES:
6
oscuro .
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
ELISA aplicado a hisopados nasofaringeos ha mostra-
do ser rápido, sensible y especifico para el diag-
La evaluación serológica ha probado ser útil nóstico de pertussis. Sin embargo, es disponi-
en estudios clínicos, pero aun no se encuentra ble sólo en algunos laboratorios y falta aun
estandarizada. Debido a la falta de asociación comparar su performance frente a otras prue-
entre niveles de anticuerpos e inmunidad a bas. El PCR debe ser usado en adición al culti-
pertussis, los resultados de la evaluación vo, debido a que los aislamientos son necesa-
serológica son difíciles de interpretar. En al- rios para evaluación de la resistencia
17
gunas áreas es usado para diagnóstico clínico antimicrobiana o para tipificación molecular .
y reporte, pero ante la ausencia de La electroforesis en gel por campos pulsados
estandarización, en opinión del CDC, los re- (PFGE o DNA fingerprint) es una nueva téc-
sultados de las pruebas serológicas no debe- nica que es útil en distinguir aislamientos rela-
rían ser consideradas para la confirmación de cionados epidemiologicamente.
19
casos para reporte .
20
Loeffelholz y colaboradores realizaron una
Los métodos serológicos requieren un suero comparación de la performance de cultivo, la
de fase aguda y uno convaleciente para ser prueba de anticuerpos fluorescentes directa y
evaluados. Recientemente se han desarrolla- PCR para el diagnóstico de Bordetella
do técnicas de ELISA para detección de IgM, pertussis, a partir de hisopados nasofaringeos,
IgA e IgG. La dificultad esta en distinguir si en 319 niños con diagnóstico clínico de
la seroconversión es debido a enfermedad pertussis. Tomando el cultivo como patrón de
activa o si la seroconversión es debida a in- oro, la sensibilidad para la
18
munización . inmunofluorescencia fue de 71.4% y especifi-
cidad de 92.3%, mientras que para PCR fue
Los resultados de las pruebas de ELISA con 100% y 85.9% respectivamente. Al encontrar-
células enteras o formalinizadas y sonicadas se pacientes con inmufluorescencia o PCR
no han sido totalmente satisfactorios. El em- positivos pero cultivo negativos, se volvió a
pleo de antígenos a base de preparaciones cru- realizar una evaluación considerando como
das de células como los sonicados de B. patrón de oro a cualquier resultado de labora-
pertussis, propiciarían la aparición de reaccio- torio positivo de un paciente que cumpliera la
nes cruzadas y aunque más sensibles, los mé- definición de caso del CDC. Es así que la sen-

21
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

sibilidad del cultivo, inmunofluorescencia y • Contrainmunoelectroforesis


PCR fue 15.2%, 52.2% y 93.5% respectiva- • Determinación de adenilato ciclasa
mente. La especificidad para estas mismas extracitoplasmática
pruebas fue 100%, 98.2% y 97.1%. En el con- • Detección de toxina pertussis por efecto
texto en que se desarrolló el estudio, el cultivo citopático
demostró tener una baja sensibilidad, mientras • Anticuerpos monoclonales
que el PCR una buena sensibilidad y especifi-
cidad, tanto así que es el método de diagnósti- Diagnóstico de Pertussis en el Perú:
co de rutina en el laboratorio de los autores.
Una explicación para la baja sensibilidad del Actualmente las técnicas que se en-
cultivo es que las muestras podían demorar cuentran disponibles en el Perú para el diag-
hasta 4 días para llegar al laboratorio. nostico de pertussis son el cultivo y la
inmunofluorescencia. Estas técnicas son rea-
Otras pruebas: lizadas usualmente en los Laboratorios Re-
gionales de las Direcciones de Salud y en el
Instituto Nacional de Salud. Fuera del país se
Se ha descrito otras pruebas pero aun son de
7 pueden encontrar kits comerciales de ELISA
uso limitado. Estas son: .
IgM e IgG.
• Western blot

Tabla Nº 5
Métodos Diagnósticos para Pertussis
TECNICA MUESTRA PROCEDIMIENTO REFERENCIA OBSERVACION
Cultivar inmediatamente;
de no poder hacerlo, pro- Enviar al Laboratorio
Hisopado ceder:
nasofaringeo Regional de la Di- Más útil en las 2 ó 3
• Hasta 2 horas: solu- rección de Salud primeras semanas
obtenido con ción ácido casamino
Cultivo hisopo de correspondiente o de enfermedad. Ob-
• envío a laboratorio al Instituto Nacional tener previo al uso
alginato de cal- referencial: usar medio
cio o dacrón de Salud de antibióticos
de Jones y Kendrick o
Regan y Lowe

Hisopado Enviar al Laborato-


nasofaringeo rio Regional de la Más sensible en los
Inmunoflu obtenido con Colocar en una lámina Dirección de Salud
de vidrio, secar al aire y estadios tardíos de
orescencia hisopo de correspondiente o
fijar al calor la enfermedad
alginato de cal- al Instituto Nacional
cio o dacrón de Salud

Es necesario un suero
ELISA Suero Transportar a 4ºC —-
de fase aguda y un
suero convaleciente

Hisopado
nasofaringeo Si va a ser guarda-
obtenido con Transportar en un tubo —- da la muestra, con-
PCR
hisopo de estéril servar a 4ºC
alginato de cal-
cio o dacrón

22
Pertussis

VII Diagnóstico diferencial

E l diagnóstico diferencial incluye otros agentes que pueden estar asociados al síndrome
pertussis. B. parapertussis y B. bronchiseptica causan enfermedad en forma muy similar,
aunque más leve, a la causada por la B. pertussis. Varios serotipos de adenovirus han sido aisla-
dos de pacientes con B. pertussis, por lo que es difícil definir el rol de estos virus en la enferme-
dad. Sucede lo mismo con el virus sincicial respiratorio. Infección por Chamydia trachomatis en
niños de 4 a 8 semanas de vida está asociada con una tos pertusoide, pero cada una seguida por
una inspiración. Estos niños usualmente tienen taquipnea de reposo e hipoxemia, con rales en la
auscultación, infiltrados en la radiografía de tórax y eosinofilia periférica. Consideraciones no
infecciosas incluye enfermedades asociadas con tos severa como fibrosis quistica, aspiración de
cuerpos extraños, fístula traqueoesofágica, reflujo gastroesofágico y lesiones de masa compri-
1
miendo la traquea .

23
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

VIII Aspectos epidemiológicos

D
19
e las 10 millones de muertes cada año contagiosidad durante el estadio catarral . No
en niños menores de 5 años, más del se conoce otra forma de transmisión. Existen
99% ocurren en países en desarrollo portadores asintomáticos de la Bordetella, pero
y 70% son causadas por enfermedades infec- no en una proporción significativa y al no to-
ciosas; 1.2 millones de muertes son causadas ser, no contribuyen con la transmisión del en-
por Sarampión, pertussis o tétano a pesar que fermedad. De 90 a 100% de personas suscep-
21
existen vacunas eficaces . tibles en un domicilio, desarrollan pertussis
cuando son expuestos a un miembro del do-
Tabla Nº6 micilio sintomático. Entre personas
Causas de muerte en niños menores inmunizadas y naturalmente inmunes, hasta el
21 50% desarrollan infección subclínica después
de 5 años en el mundo, 1995 23
de intensa exposición .
Enfermedad Nº (millones) 19
El único reservorio es el humano .
Neumonía 2.1
Diarrea 2.0
Sarampión 1.1 La transmisión de pertussis puede tener una
Prematuridad 1.0 variación estacional, y aunque esto es variado,
Asfixia al nacer 0.9 se conoce de un aumento en la frecuencia de
Malaria 0.7 casos en los meses de verano y primavera.
SIDA 0.5
Anormalidades congénitas 0.5 FACTORES DE RIESGO
Pertussis 0.4
Tétanos neonatal 0.4 Edad: la distribución de la edad de las perso-
Otros 1.3 nas susceptibles varía según el nivel de inmu-
Total 10.4 nización de la población. En la era prevacuna,
en EEUU, la más alta proporción de casos
ocurría entre los niños de 1 a 5 años. En 1947
En el mundo, B. pertussis causa aproximada-
se recomienda el uso de la vacuna y en 1982
mente 20-40 millones de casos de pertussis,
y 1983, el 53.1% de los casos ocurrían en
90% de los cuales ocurre en países en desarro-
menores de 1 año. En Alemania e Italia donde
llo, y un estimado de 200-300,000 muertes cada
la inmunización aun es limitada, las más altas
año. Aunque pertussis puede ocurrir a cualquier
tasas ocurren entre los niños de 1 a 5 años,
edad, la mayoría de los casos de enfermedad
mientras que los menores de 1 año represen-
severa, así como la mayoría de las muertes, son
22 tan menos del 15% del total de casos. La edad
observadas en la infancia temprana .
del paciente también esta relacionada con la
aparición de complicaciones y la letalidad. En
TRANSMISIÓN EEUU, el 70% de los niños menores de 6 me-
ses que hicieron la enfermedad, se hospitali-
Pertussis se transmite a través de las
zaron, así como el 45% de los niños de 6 a 11
gotículas eliminadas durante la tos de una per-
meses; mientras que menos del 10% de los ni-
sona enferma. El periodo de contagiosidad em-
ños mayores de 5 años se hospitalizaron. El
pieza a partir del 7º día después de la exposi-
87% de las muertes relacionadas a pertussis
ción al agente, hasta 3 semanas después del 23
ocurre en los niños menores de 1 año .
inicio de los paroxismos, con un máximo de

24
Pertussis

Sexo: las niñas son aparentemente más sus- información obtenida puede ser utilizada de
ceptibles de hacer la enfermedad e incluso tie- la siguiente manera:
nen una tasa de mortalidad más alta que la de
3
los hombres . • la investigación de brotes ayudará a com-
prender la epidemiología de pertussis en el
Vacunación: los menores de 6 meses que aun país, porque ocurren los brotes (fallas en la
no han recibido completas las 3 dosis de la inmunización, fallas en la vacuna, acumu-
vacuna y niños en edad preescolar lación de susceptibles, disminución de la
“subvacunados”, se encuentran en mayor ries- inmunidad) y para asegurar manejo apropia-
go de presentar complicaciones asociadas a do de los casos.
22
pertussis . • monitorear la tasa caso - fatalidad; si es alta
determinar la causa (manejo pobre de los
VIGILANCIA casos, falta de antibióticos / cuidados de
24
La OMS recomienda realizar la vigilancia de apoyo, pacientes no reciben el tratamiento a
la enfermedad, lo que permitirá monitorizar el tiempo).
impacto de la vacunación en la incidencia de • determinar la incidencia específica por edad
la enfermedad, identificar áreas de alto riesgo y la incidencia por área geográfica para co-
e identificar brotes. Para esto debe hacerse un nocer los grupos y áreas de riesgo.
reporte mensual de los casos sospechosos y • monitorear la incidencia para evaluar el im-
confirmados, siendo necesario también el re- pacto de los esfuerzos de control.
porte negativo. Todos los brotes deben ser in-
vestigados inmediatamente y confirmados por El CDC de Atlanta utiliza la siguiente defini-
25
laboratorio. En países con baja incidencia de ción de pertussis para la vigilancia :
pertussis (donde la cobertura con la vacuna
DTP es mayor del 80%) debe registrarse in- Definición de caso clínico: una enfermedad
formación sobre el grupo de edad y el estado con tos con una duración ≥ a 2 semanas con
de inmunización. La vigilancia puede ser ba- uno de los siguientes: paroxismo de tos,
sada en casos, activa, centinela y/o tamizajes estridor inspiratorio o vómito post-tusivo, sin
ocasionales y/o confirmación laboratorial de otra causa aparente.
los casos sospechosos debe considerarse. La

25
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Criterio de laboratorio para diagnóstico: ⇒ En mayores de 3 meses: tos por más de 2


• aislamiento de B. pertussis de un especímen semanas con algunos de los siguientes
clínico o síntomas y signos: paroxismos de tos,
• reacción en cadena de la polimerasa para B. “estridor” inspiratorio, vómitos después
pertussis. de la tos y sin otra causa aparente que
explique esa enfermedad.
Clasificación de caso:
Probable: un caso que reúne la definición de • Caso confirmado: caso probable confirma-
caso clínico, no es confirmado por laboratorio do por laboratorio o relacionado
y no está epidemiológicamente ligado a un caso epidemiológicamente con un caso confirma-
confirmado por laboratorio. do por laboratorio.
Confirmado: un caso que es confirmado por
laboratorio o que reúne la definición de caso La notificación es inmediata de todo
clínico y es confirmado por laboratorio o caso probable o confirmado y debe ser inves-
epidemiológicamente ligado a un caso confir- tigado dentro de las 72 horas de captado o no-
mado por laboratorio. tificado.

Estas definiciones son apropiadas para casos EFECTO DE LA VACUNACIÓN


endémicos o esporádicos; en situación de bro-
te se puede definir como un paciente que tiene El desarrollo de la vacuna para pertussis
una tos de más de o igual a dos semanas de ha traído consigo una considerable disminu-
duración. ción en la incidencia y letalidad de esta enfer-
medad.
La Oficina General de Epidemiología tiene
definiciones operativas para pertussis o tos En EEUU, la tasa de incidencia más alta
ferina, validas para la vigilancia nacional a tra- de pertussis se dio entre 1932 a 1941, con 157
vés de la Red26 Nacional de Vigilancia casos por 100,000 hab.; el número más alto de
Epidemiológica : casos fue en 1934 con 260,000. Posteriormen-
te se inicia la vacunación en masa y en 1976
• Caso probable alcanza la incidencia más baja de la enferme-
⇒ En niños menores de 3 meses: cuadro clí- dad, con 0.47 casos por 100,000 hab. lo que
nico inespecifico de infección de vías res- correspondía a 1,010 casos. La letalidad tam-
piratorias llegando hasta la cianosis y bién ha disminuido en el tiempo; fue de 6 por
apnea desencadenados por estímulos (ali- 100,000 hab. durante los ‘20, mientras que
23
en
mentación por ejemplo). Con anteceden- 1976 esta fue de 0.003 por 100,000 hab.
te de contacto con caso de tos ferina.

26
Pertussis

PERTUSSIS EN EL PERÚ
Pertussis o tos ferina es una enfermedad de notificación obligatoria en el Perú. El Gráfico
Nº2 muestra el número de casos probables de Pertussis, observándose que en los años 1994 y
1998 hay un significativo incremento de casos, manteniéndose elevado incluso hasta 1999.

El número de casos confirmados nos da una idea también de la tendencia en el número de


casos (Gráfico Nº3). No es el número real de casos puesto que no todos los laboratorios regiona-
les tienen la misma capacidad técnica de realizar pruebas como la Inmunofluorescencia. Además,
como ya se mencionó, el cultivo tiene una mayor sensibilidad en la fase catarral, momento en el
cual es difícil pensar en Pertussis y puede ser afectado por el uso previo de antibióticos antes de la
consulta médica, practica usual en nuestro medio.

27
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Aparentemente no hay un comportamiento estacional de la enfermedad. El incremento


de casos a inicios de 1999 es la continuación del incremento de casos observado en 1998.

En el Gráfico Nº4 vemos las tasas de incidencia de casos por grupos etareos. Lo más
afectados son los menores de 1 año, seguido por los pre escolares. Sin embargo, los grupos de
mayor edad probablemente están siendo subnotificados, puesto que no es usual pensar en Pertussis
en ellos durante la práctica clínica, pero la literatura menciona cuan frecuente es la enfermedad en
adultos. Puede contribuir también que la enfermedad tiene una presentación subclínica o leve en
estos grupos, pero se pueden constituir en importantes reservorios del agente en la comunidad.

28
Pertussis

IX Prevención y control

P
ertussis es una enfermedad El rango permisible para la dosis
inmunoprevenible, no habiendo me- inmunizante primaria total de 1.5 ml es 8 a 36
jor estrategia de prevención control unidades, lo cual es medido por el test de pro-
que la de ampliar las tasas de cobertura de va- tección del ratón.
cunación en la niñez. La vacuna de células ín-
tegras se utiliza ampliamente, en combinación Existe una vacuna de Pertussis
con los toxoides de Difteria y Tétanos (DPT). monovalente, la cual esta indicada para quie-
Ser causa de efectos secundarios, como es la nes recibieron sólo los toxoides Difteria y Té-
fiebre, y la sospecha que producía una tanos en el primer año de vida y para quienes
encefalopatia, ha motivado que se desarrollen la vacuna de Pertussis esta indicada.
vacunas acelulares con componentes de la bac-
teria suficientemente inmunogénicos, y con Eficacia: varios estudios han demostrado que
menos probabilidad de presentar efectos secun- la vacuna protege contra la enfermedad y puede
darios. Sin embargo, su costo limita su uso, aminorar la severidad en personas que hicieron
sobre todo en países en vías de desarrollo. la enfermedad. Una evidencia clara de la efica-
cia de la vacuna la da la experiencia de dos paí-
VACUNA DE CÉLULAS ÍNTEGRAS ses luego de disminuir sus coberturas de vacu-
nación. Japón en 1975, debido a la muerte de
Para la producción de esta vacuna, la dos niños, supuestamente atribuido a la vacu-
bacteria se inactiva con uno o varios métodos, na, suspendió la vacunación. En los últimos 4
usualmente formalina. La vacuna combinada años anteriores, Japón solo había tenido 10
DPT es absorbida en una sal de aluminio lo muertes por la enfermedad y menos de 400 ca-
cual resulta en una mayor inmunogenicidad y sos anuales; en los siguientes 4 años tuvo 113
menos reactividad. muertes y el número de casos se elevo a 13,000
en 1979. En Gales, debido a publicidad negati-
Los lotes de vacuna reciben una evalua- va contra la vacuna, la aceptación de esta dis-
ción de la potencia y de la toxicidad potencial. minuyo considerablemente a mitad de los ‘70;
La potencia es evaluada con el test de protección entre 1977 y 1979, Gales presento una gran epi-
del ratón y el número de unidades de opacidad, demia de Pertussis con 40 muertes.
para asegurar que la vacuna no contiene un nú-
mero excesivo de bacterias. El test de protección En Gales e Inglaterra observaron que la
del ratón consiste en que un ratón vacunado, re- incidencia de la enfermedad varia inversamente
cibe una inoculación intracerebral de B. pertussis con la tasa de aceptación de la vacuna por la
viva. El resultado se correlaciona bien con la efi- comunidad. En comunidades con una acepta-
cacia protectora en humanos. La toxicidad se ción de la vacuna de menos del 30%, la inci-
evalúa con el test de toxicidad del ratón. El ratón dencia de Pertussis en niños fue 59% más alta
recibe una gran dosis de vacuna que en áreas con más del 50% de aceptación.
intraperitonealmente; si interfiere con la ganan-
cia de peso del ratón en los siguientes 7 días, es Estudios que evalúan la eficacia de tres
considerado evidencia de exceso de toxicidad. o más dosis de la vacuna, han mostrado que

29
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

esta llega hasta un 80 a 90% durante un brote. Esto se ve complicado por el hecho que no
Aquellos que recibieron un esquema incom- existe un modelo animal que nos permita eva-
pleto mostraron un nivel intermedio de pro- luar la protección conferida por la vacuna. El
tección. Quienes recibieron el esquema com- test de protección del ratón aparentemente no
pleto e hicieron la enfermedad, esta fue más es útil para evaluar las vacunas acelulares;
leve y exenta de complicaciones. otros modelos como en simios u otro modelo
en ratones mediante inhalaciones no han sido
La inmunidad de la comunidad apoya- totalmente concluyentes. Por esto solo queda
ría a explicar por que una vacuna que no tiene los ensayos de campo, los cuales se ven afec-
un 100% de eficacia ha logrado disminuir tanto tados por las variaciones clínicas de la enfer-
la incidencia de la enfermedad. Brotes de medad y por la variable sensibilidad de los
2
Pertussis se producen cada 3 o 4 años, tiempo métodos diagnósticos .
necesario para que se acumule un número su-
ficiente de susceptibles y se produzca un bro- Eficacia: la primera experiencia sobre la efi-
te. Una amplia inmunización mantiene la pro- cacia de la vacuna fue en Japón. En 1975, de-
porción de susceptibles lo suficientemente bajo bido a la preocupación sobre supuestos efec-
para disminuir la transmisión. tos adversos severos y a la muerte de dos ni-
ños, aparentemente relacionadas con la vacu-
VACUNA ACELULAR na, Japón dispuso que la vacuna fuera recibida
solo después de los dos años de edad. Esto
La primera experiencia en el uso de motivo que ocurriera una epidemia de pertussis
vacunas acelulares la tiene Japón desde 1981, en este país, empujando al desarrollo de las
la cual ha sido muy favorable. El mejor cono- vacunas acelulares. En 1981, seis diferentes
cimiento de la estructura de la bacteria y el ais- vacunas de difteria-toxoide tetánico-pertussis,
lamiento de estos favorece el desarrollo de este este ultimo siendo un componente acelular
tipo de vacuna. Un motivo para estimular la (DTaP), estuvieron disponibles y fueron intro-
investigación en este sentido son los efectos ducidas para la vacunación en masa, logrando
colaterales de la vacuna de células íntegras, de un control de la epidemia.
los cuales el más prominente es la fiebre. Esto
puede hacer más difícil que los padres acepten En otras partes del mundo se desarro-
las siguientes dosis y que adultos que necesi- llaron estudios para evaluar la eficacia de es-
ten recibir la vacuna, también la acepten. Se le tas vacunas, DTaP y aP (vacuna acelular de
han atribuido también otros efectos colatera- pertussis). En 1991 se introdujeron dos vacu-
les como alteraciones neurológicas, en los cua- nas en EEUU; la de Biken, compuesta por toxi-
les no se ha encontrado asociación con la va- na pertussis y hemaglutinina filamentosa, con
cuna. La vacuna acelular es menos reactiva y una eficacia de 69%, y la de Takeda, compues-
podría ser más fácilmente aceptada. Una posi- ta por toxina pertussis, hemaglutinina
bilidad abierta es que podrían prepararse va- filamentosa, pertactina y fimbria 2, con una
cunas con una potencia más alta y que eficacia de 81%. Posteriormente se han reali-
requerieran menos dosis. zado evaluaciones de otras 7 vacunas acelulares
con diferentes componentes antigénicos, va-
Se conocen varios de los componentes riando de 1 a 4, pudiendo contener la toxina
de la B. pertussis, sin embargo, aun no se tie- pertussis, hemaglutinina filamentosa,
ne claro cual o cuales son los mejores antígenos pertactina y/o fimbria. Todas estas vacunas
para estimular el desarrollo de la inmunidad. mostraron ser inmunogénicas para sus respec-

30
Pertussis

tivos antígenos y estuvieron asociadas a reac- hemaglutinina filamentosa en sueros pareados.


ciones adversas menos frecuentes y menos se- Los sesgos que pueden aparecer en estos estu-
veras que la vacuna de células integras. dios están dados por el hecho de la variabili-
Ante la necesidad de más estudios para dad en la presentación clínica de Pertussis. En
valuar la eficacia de estas vacunas, la OMS es- pacientes vacunados, la enfermedad será leve
tableció una definición de caso a ser usada en pudiendo escapar a la definición de caso, y al-
estos estudios: una enfermedad con tos gunas vacunas pueden ser eficaces en prevenir
paroxistica de ≥ 21 días y ya sea infección por los casos típicos mas no los leves. Idealmente
B. pertussis confirmada por cultivo o eviden- los ensayos deberían usar placebo, pero consi-
cia serológica de infección por B. pertussis o deraciones éticas lo impiden. El uso de un gru-
contacto domiciliario de un caso de Pertussis po que solo use la vacuna DT (difteria y téta-
confirmado por cultivo con inicio de tos den- no), por propia elección, es permisible pero el
tro de los 28 días antes o después del inicio de estudio ya no seria ciego y este grupo podría
la tos en el niño estudiado. Evidencia tener características particulares. La Tabla Nº
serológica de infección fue definida como un 8 muestra resultados de ensayos de eficacia
significativo incremento de IgA o IgG por una usando la definición de la OMS.
prueba de ELISA contra toxina pertussis o

Tabla Nº7
27
Resultados de siete estudios de eficacia

Lugar Vacuna Eficacia (%)


Pertussis típica Pertussis típica y leve
Suecia SKB-2 59 42
CC-5 85 78
DPT 48 41
DT T.A.: 7.7%por año
Italia SKB-3 84 71
CB-3 84 71
DPT 36 23
DT T.A.: 3.5 por año
Suecia AM-1 71 53
DT T.A.: 10.3% por año
Alemania WL-4 82
DPT 91
DT T.A.: 2.9% por año
Senegal PM-2 86 58
DPT 91
Alemania SKB-3 89
DPT 97
DT -
Alemania CU-2 96 82
DPT 97 96
DT -
T.A.: tasa de ataque

31
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

De estos estudios se desprende que las Tabla Nº8


vacunas conteniendo la toxina pertussis como Reacciones observadas después de
único componente son menos efectivas que las 15,752 inoculaciones de DPT y
2
vacunas conteniendo dos componentes (toxi- 784 de DT
na pertussis y hemaglutinina filamentosa); ade-
DTP DT
más, las vacunas de tres o cuatro componentes Reacción
que contienen pertactina adicionalmente a los % %
27
dos ya mencionados, son más efectivas . Local
enrojecimiento 37.4 7.6
edema 40.7 7.6
EFECTOS SECUNDARIOS
dolor 50.9 9.9
Vacuna de células íntegras: Esta vacuna con- Sistémica
tiene antígenos y otras sustancias que no esti- fiebre (³ 38ºC) 46.9 9.3
mulan el desarrollo de la inmunidad, pero que somnolencia 31.5 14.9
son reactivas causando los efectos secundarios. irritabilidad 53.4 22.6
anorexia 20.9 7.0
Los efectos secundarios más frecuen-
vómito 6.2 2.0
tes son la fiebre, que no suele ser alta, y reac-
llanto excesivo 3.1 0.7
ción local, como enrojecimiento en la zona de
aplicación de la vacuna, edema y dolor. Estos convulsiones 0.06 —
se reportan en aproximadamente la mitad de estado semejante al shock 0.06 —
los niños que reciben la vacuna. Suelen pre-
sentarse dentro de las 12 a 24 horas posterio- DPT: difteria, pertussis y tétano.
res a la aplicación de la vacuna. Efectos pos- DT: difteria y tétano.
teriores a las 48 horas difícilmente pueden ser
atribuidos a la vacuna. Aquellos niños que pre- En su mayoría las reacciones fueron
sentaron estas manifestaciones con la primera más frecuentes entre aquellos que recibieron
dosis, tienen una alta probabilidad de volver a DPT. Debido al número pequeño de niños que
presentarlas con las siguientes dosis. recibieron DT, es difícil saber si las convulsio-
nes y el “estado semejante al shock” se hubie-
En EEUU se desarrolló un gran estu- ran presentado en ellos también, ya que tienen
dio para conocer la incidencia de estas reac- ambos una incidencia bastante baja. Fueron 9
2
ciones a la vacuna . Este estudio comparo las los niños que presentaron convulsiones, usual-
reacciones entre aquellos niños que recibieron mente asociadas a fiebre. Luego de 7 años se
DPT y los que recibieron DT. Los resultados observó un coeficiente de inteligencia verbal
se muestran en la Tabla Nº7. debajo de lo esperado en dos niños. El “estado
semejante al shock” es definido como un esta-
do de hiporreactividad e hipotonia, que usual-
mente se inicia dentro de las 12 horas después

32
Pertussis

de recibir la vacuna y puede durar varias horas; ocurría una encefalopatía aguda con daño ce-
el niño se recupera y no ha sido reportado muerte rebral por cada 310,000 dosis. Los autores con-
ni ninguna secuela. En este estudio, 9 niños pre- cluyeron que el estudio sugería pero no proba-
sentaron este cuadro, de los cuales dos presen- ba una relación causal entre la vacuna para
taron un coeficiente de inteligencia verbal lige- pertussis y daño cerebral permanente. Otros
ramente bajo, 7 años más tarde. estudios realizados han fallado en encontrar
una asociación entre la encefalopatía y la va-
En los ’70 se dio bastante publicidad a cuna. Además de ello, esta encefalopatía re-
probables efectos adversos severos de la va- portada no tiene un cuadro clínico caracterís-
cuna, especialmente al riesgo de desarrollar una tico y no hay evidencia fisiopatológica para su
encefalopatía aguda con daño cerebral perma- desarrollo.
nente. Otros efectos severos reportados inclu-
yen espasmos infantiles, síndrome de muerte Si hay evidencia que la vacuna para
súbita infantil, desórdenes en el aprendizaje no pertussis esta asociada a convulsiones febri-
específicos y otros. Estos se basaron en repor- les, mas no así a convulsiones afebriles. Tam-
tes anecdóticos que trajeron como consecuen- poco se ha encontrado suficiente evidencia para
cia que muchos padres no aceptaran que sus decir que estas convulsiones febriles vayan a
hijos recibieran la vacuna. Sin embargo, la in- evolucionar a epilepsia.
cidencia de estos efectos es tan baja que es di-
fícil atribuirlos a la vacuna. En Suecia se esti- Vacuna acelular: reacciones locales y
mo que podía ocurrir un episodio de sistémicas son considerablemente menos fre-
encefalopatía aguda por cada 516,000 dosis y cuentes que con la vacuna de células íntegras.
el riesgo para niños que hubieran recibido las En relación a efectos severos, la observación
tres dosis era de uno por 170,000. Se puede más completa se tiene en Japón. Después de
argumentar que este número de episodios pue- 1975 en que se reintrodujo la vacuna de célu-
de corresponder a la frecuencia esperada para las íntegras se reportaron 8 eventos severos en
esta edad de este daño, considerando la expre- los siguientes 6 años, lo cual significó una tasa
sión de enfermedades congénitas o neonatales. de 0.4 por millón de dosis. Luego de la intro-
En los ’70, en Inglaterra, se realizó el “estudio ducción de la vacuna acelular en 1981, en los
nacional de encefalopatía infantil”, ya que se siguientes 5 años se presentaron 5 eventos se-
había dado la coyuntura de muchos padres que veros, correspondiendo a una tasa de 0.16 por
preferían aplicar la vacuna DT a sus hijos en millón de dosis. Esta diferencia se debe a una
vez de la DPT. Se hizo un registro de todos los incidencia más alta de convulsiones febriles
cuadros de encefalopatía infantil, tomándose con la vacuna de células íntegras.
dos controles para cada caso, para evaluar su
relación con la vacuna. Habiendose registra- En estudios de eficacia de vacunas se
do 1,000 casos, se reportó un riesgo de ha evaluado también la frecuencia de aparición
encefalopatía aguda dentro de los 7 días de de efectos adversos, observándose una diferen-
haber recibido la DPT, de 2.4, estimándose que cia significativa (Tabla Nº9).

33
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Tabla Nº9
Tasa (eventos/10,000 dosis) de eventos adversos severos en
27
vacunados de 5 ensayos de eficacia de vacuna .

Lugar Vacuna Temperatura Llanto persistente Episodios de hipotonia - Convulsiones


≥ 40ºC ≥3 h. hiporreactividad

Suecia SKB-2 5.1 2.6 0.0 2.6


CC-5 2.6 5.2 1.3 0.0
DPT 45.7 37.5 8.4 1.6
DT 9.1 1.3 0.0 2.6
Italia SKB-3 3.6 4.4 0.0 0.7
CB-3 2.9 6.6 0.7 0.0
DPT 26.6 40.0 6.7 2.2
DT 4.4 0.0 4.4 0.0
Suecia AM-1 25.4 9.8 0.0 3.9
DT 19.5 9.8 0.0 0.0
Alemania WL-4 0.6 20.1 0.0 0.6
DPT 1.9 88.5 0.0 2.5
DT 2.1 27.9 0.0 0.0
Senegal PM-2 0.0 2.9 0.0 2.9
DPT 0.0 14.7 0.0 2.9

COMBINACIÓN DE VACUNAS influenzae y la DPT. Solo se ha observado una


pequeña disminución o ninguna de los títulos
El desarrollo de nuevas vacunas para de anticuerpos para H. influenzae.
diferentes patógenos ha creado la necesidad de
evaluar la eficacia de la combinación de va- Con la vacuna acelular hay otras expe-
rias vacunas. Esto reduciría el numero de apli- riencias. Se ha observado que la respuesta in-
caciones y podría obtenerse mejores cobertu- mune a combinación de vacunas incluyendo
ras. Al hacer estos estudios es necesario eva- DTaP, hepatitis B y poliovirus inactivado es
luar si la inmunogenicidad de las vacunas no comparable con aquella vista cuando las va-
se altera y si no aumentan los efectos adver- cunas son administradas separadamente. En
sos. El diseño es necesariamente complejo estudios de combinación de vacunas que in-
puesto que se necesitan varios brazos del estu- cluyen antígenos de H. influenzae, han mos-
dio que evalúen las diferentes combinaciones, trado una respuesta inmune disminuida a H.
lo cual a su vez requiere un número grande de influenzae. La interferencia entre la vacuna
pacientes. acelular y la vacuna para H. influenzae puede
deberse a supresión epitópica e interferencia
Al tener un esquema similar de vacu- fisicoquímica. Sin embargo, cuando se aplica
nación, se ha combinado la vacuna para H. la dosis de refuerzo de la vacuna para este agen-

34
Pertussis

te, hay una respuesta inmune vigorosa; ade- refuerzo) es recomendado para niños entre los
más, la respuesta inmune producida al aplicar- 4 y 6 años de edad, para proteger al niño du-
la en combinación, excede en varias veces los rante los primeros años en el colegio. Si la cuar-
niveles de anticuerpos necesarios para asegu- ta dosis la recibió después de los 4 años, ya no
28
rar la protección a H. influenzae . Se ha obser- es necesario la quinta dosis.
vado también, que hay una mejor respuesta in-
mune cuando se aplica la vacuna en lugares dis- Vacunas utilizadas: en el Perú se utiliza la
tintos, que cuando se combinan en una jeringa vacuna de células íntegras. En EEUU, además
y se aplican en un mismo sitio. En Alemania se de esta se encuentran licenciadas tres vacunas
utiliza la vacuna combinada DTaP-Hib desde acelulares con diferentes componentes
1996 y se ha mostrado una declinación conti- antigénicos, además de los toxoides de difte-
nua en el número de casos reportados de enfer- ria y tétanos: Tripedia (toxina pertussis y
medad por H. influenzae y la erradicación de la hemaglutinina filamentosa), su variante
enfermedad invasiva en los niños que han com- TriHIBit TM (además del contenido de
pletado las tres dosis. Son necesarios más estu- Tripedia, conjugado polisacarido capsular de
29
dios para definir este punto . H. influenzae), ACEL-INMUNE (toxina
pertussis, hemaglutinina filamentosa,
Administración de la Vacuna pertactina y fimbria tipo 2) e Infanrix TM
(toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa y
Esquema de vacunación en Perú: El Progra- pertactina). De ser necesario, los esquemas de
ma Ampliado de Inmunizaciones ha dispuesto vacunación pueden ser continuados con cual-
la aplicación de tres dosis de la vacuna en me- quiera de estas vacunas, así como un esquema
30
nores de un año, según el siguiente esquema : iniciado con la vacuna de células íntegras tam-
bién puede ser continuado con estas vacunas.
1ª dosis: 2º mes
2ª dosis: 3º mes Dosis y administración: la dosis de las vacu-
3ª dosis: 4º mes nas celulares y acelulares es de 0.5 mL, admi-
dosis de refuerzo al año de la 3ª dosis y antes nistrado intramuscularmente. Dosis menores
de cumplir los 5 años de edad de 0.5 mL no deben ser administrados. El lu-
gar de inyección preferido es la zona
Esquema de vacunación en EEUU: son 5 anterolateral del muslo o el musculo deltoides
dosis. Las tres primeras dosis se aplican du- del miembro superior.
rante el primer año de vida, usualmente a los
2, 4 y 6 meses. La cuarta dosis (o primera do- La vacuna puede ser administrada si-
sis de refuerzo) se aplica entre los 15 y 18 multáneamente con la vacuna de la Hepatitis
meses de edad del niño. Esta dosis debe ser B, la vacuna oral o parenteral de polio, la va-
administrada al menos 6 meses después de la cuna de H. influenzae, la vacuna de saram-
tercera dosis, pudiendo ser administrada des- pión, rubéola y parotiditis y la vacuna para
de los 12 meses de edad, si es que hay riesgo varicela.
de perder al niño. La quinta dosis (o segundo

35
Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Vacunación en niños con infección por VIH: siones (febriles o no febriles) tienen un ma-
sustancial incremento en los títulos de VIH-1, yor riesgo de presentar convulsiones después
de viremia en plasma, RNA viral en células de la vacunación con células íntegras, por
mononucleares de sangre periférica y otros lo que esta recomendado en ellos la vacuna
indicadores de replicación viral han sido de- acelular.
tectados en asociación temporal con la admi- • Aquellos niños que han presentado pertussis
nistración de vacunas, aunque los resultados confirmado por laboratorio, tiene indicado
son controversiales. La respuesta a las vacu- recibir la vacuna DT (difteria y tétano), aun-
nas de la infancia parece estar en relación al que algunos expertos recomiendan que tam-
déficit inmunológico, sin embargo estas va- bién reciba la vacuna para pertussis debido
cunas son aplicadas a edad temprana cuando a que no se conoce la duración de la inmu-
la respuesta inmune es adecuada. Los efectos nidad que sigue a la infección.
colaterales no son más frecuentes que en otros • Vacunación después de los 7 años: en la
31
niños . El esquema de vacunación que se uti- medida que adolescentes y adultos tengan
liza es el mismo que para los niños no infecta- disminuida su inmunidad para pertussis y se
32
dos por VIH . convierten en reservorios importantes de la
enfermedad, podría considerarse la vacuna-
Para conocer mejor cual es el efecto ción de este grupo. Sin embargo, son nece-
de la inmunización en la progresión de la en- sarios más estudios de incidencia de la en-
fermedad en los niños infectados por VIH, se fermedad y de costo efectividad.
33
realizó un estudio en Italia . Se llevo a cabo
un seguimiento de 88 niños seropositivos va- Contraindicaciones: si se presenta cualquie-
cunados con DPT y 244 vacunados con DT, ra de los siguientes eventos, la posterior vacu-
durante 77 y 56 meses en promedio, respecti- nación con la vacuna de células íntegras o la
vamente. Durante este periodo no se observó acelular esta contraindicada.
diferencias entre ambos grupos en la evolución • Reacción anafiláctica inmediata: vacunación
clínica y disminución de los niveles de con cualquiera de los componentes de la
Linfocitos CD4. Si bien la estimulación vacuna debe ser diferido y un alergista debe
antigénica repetida favorece la replicación del realizar una evaluación y desensibilización
VIH, no parece que la vacuna de pertussis pro- para el toxoide tetánico.
duzca un deterioro adicional en la evolución • Encefalopatía no atribuible a ninguna cau-
de la enfermedad, además que los niños están sa: desorden del sistema nervioso central,
constantemente expuestos a varios antígenos, agudo y severo, que ocurre dentro de los 7
producto de los esquemas de vacunación y los días de la vacunación y generalmente con-
adquiridos por el contacto con el ambiente. La siste de alteraciones mayores en la concien-
prevención de la morbimortalidad por enfer- cia, no respuesta o convulsiones generaliza-
medades inmunoprevenibles, en todo caso hace das o focalizadas que persisten mas de unas
contrapeso a este riesgo. pocas horas, sin recuperación dentro de las
24 horas. El esquema de vacunación debe
34
Consideraciones especiales: ser completado con DT .
• Aquellos niños con antecedente de convul-

36
Pertussis

Cobertura de Vacunación do como población especialmente susceptible


a los adolescentes y adultos, como ocurrió en
La cobertura de vacunación con DPT Ecuador. Este país tuvo un brote que empezó
(3 dosis), en los últimos 20 años se ha en 1993 y duro hasta 1995, con aproximada-
35
incrementado significativamente según la in- mente 600 casos .
formación de la OMS. Esto a su vez ha traído La cobertura de vacunación en el Perú,
como consecuencia una marcada disminución por la información disponible, es buena. En
de la incidencia de Pertussis. En las Américas 1998 la cobertura a nivel nacional fue de
estamos en una cobertura por encima del 80%. 99.7%. En la tabla se puede observar las co-
Algunos brotes que se han producido han teni- berturas por departamentos.
o
Tabla N 10
Cobertura de Vacunacion por DPT según Departamentos.
Perú 1998
Departamento %

Amazonas 88.6
Ancash 97.0
Apurimac 96.4
Arequipa 104.5
Ayacucho 100.6
Cajamarca 94.4
Callao 117.5
Cusco 95.3
Huancavelica 95.2
Huánuco 84.9
Ica 99.7
Junín 100.4
La Libertad 97.9
Lambayeque 99.9
Lima 108
Loreto 91.4
Madre de Dios 100.4
Moquegua 101.2
Pasco 100.6
Piura 104.3
Puno 91.9
San Martín 104.7
Tacna 93.7
Tumbes 80.8
Ucayali 87.2

*Fuente: Página Web de OPS-Perú

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Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

VACUNA DPT

Composición: cada 0.5 ml. contiene:


Toxoide diftérico ≤ 25 Lf (≥ 30 IU)
Toxoide tetánico ≥ 5 Lf (≥ 40 IU)
B. pertussis ≤ 16 OU (≥ 4 PU)
Absorbidos en fosfato de aluminio (AlPO ) ≥ 1.5 mg.
4
Presentación: Ampolla de 1 dosis de 0.5 ml.
Frasco de 10 dosis de 5 ml.
Frasco de 20 dosis de 10 ml.
Conservación: en un lugar seco y oscuro a una temperatura de 2 - 8ºC. No se debe
congelar.
Transporte: a una temperatura de 2 – 8ºC
Preparación: agitar el frasco antes de usar; con una jeringa retirar 0.5 ml. para aplicar.
Dosis: 0.5 ml. por aplicación
Vía de administración: intramuscular; el área preferida es la cara anterolateral del muslo
superior.
Esquema de vacunación: 1ª dosis: a los dos meses de edad
2ª dosis: a los tres meses de edad
3ª dosis: a los cuatro meses de edad
dosis de refuerzo al año de la 3ª dosis y antes de cumplir
los 5 años de edad (MINSA)
Efectos adversos: fiebre, dolor y signos inflamatorios en el lugar de aplicación, llanto
persistente, convulsiones febriles (raro)
Contraindicaciones: niños con enfermedad aguda, niños con antecedente de enferme-
dad neurológica. Puede ser usada en niños con infección por VIH.
Uso con otras vacunas: no existen interacciones

38
Pertussis

Anexos
ANEXO 1

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Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

40
Pertussis

ANEXO 2

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Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Referencias bibliográficas
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42
Pertussis

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Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

Este libro se terminó de imprimir en los talleres gráficos de NRC Corporación Gráfica S.A.C. Lima - Perú 2000
Tiraje: 3,000 ejemplares.

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