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Investigation Génétique des Réservoirs

Humains de Schistosome
1. Résumé
La schistosomiase est causée par des trématodes du genre Schistosoma. Nous nous
concentrerons sur S. mansoni qui vit dans les veines du mésentère où la femelle jette des
milliers d’œufs par jour, dont la plupart pénètrent dans l’intestin et sont excrétés dans les
selles. Les œufs se logent également dans le foie et d'autres organes où ils provoquent une
fibrose étendue, entraînant une morbidité considérable et pouvant être fatale.
Le nombre de vers véhiculés par un individu est très variable, les données d’une des études
menées dans le lac Victoria montrent que seulement 25% des individus portent plus de
80% des vers (Elliott non publié) et sont par conséquent responsables de la plupart des
œufs contaminent l'environnement. Il devient évident que la stratégie de l'OMS pour
l'administration massive de médicaments avec le praziquantel peut réduire la morbidité
mais a peu d'effet sur la transmission [Ross et al., 2017] [King et al., 2017]. Un contrôle
efficace de la maladie nécessitera une attention particulière des individus les plus
susceptibles, également responsables de la plupart des œufs rejetés dans l'environnement.
La répartition de la charge parasitaire dans les infections à helminthes les plus courantes
est très asymétrique. Une composante génétique sur le risque d'avoir un nombre élevé
d'œufs fécaux de S. mansoni est bien établie [Bethony et al., 2002]. Au Brésil, des analyses
de liaison pour la numération des œufs fécaux, portant sur 142 sujets appartenant à 11
familles informatives, ont révélé un locus majeur sur le chromosome 5 (SM1) expliquant
60% de la variation de la numération des œufs [Marquet et al., 1996]. Le gène spécifique
dans la région SM1 30Mb n'a pas été identifié et il contient plusieurs candidats plausibles.
Trois autres locus ont été trouvés avec des associations suggestives dans les chromosomes
1, 7 et 21 [Marquet et al., 1999].
Il est important de noter qu'une association plus faible a été trouvée au SM1 dans un
nouveau foyer au Sénégal [Muller-Myhsok et al., 1997], ce qui indique que la variante
SM1 pourrait être pertinente en dehors du Brésil, bien que son effet soit moindre. Une
petite étude de gène candidat utilisant 6 SNP dans IL4, Il5 et IL13 (dans SM1) dans 33
familles maliennes où S. haematobium est endémique a révélé qu'un SNP et un
polymorphisme promoteur dans IL13 étaient associés à une résistance à l'infection
[Kouriba et al., 2005 ; Isnard et al., 2010].
2. Hypothèse
Les résultats de l’administration annuelle de masse de médicaments (DMM) contre la
schistosomiase témoin ont été décevants, comme le montrent des travaux sur le lac Victoria
[Gurarie et al., 2015]. Certaines personnes sont particulièrement infectées et contribuent à
la plupart des œufs rejetés dans l'environnement. Bien que l'âge, le sexe et le contact avec
l'eau soient des facteurs de risque importants, une composante héréditaire contribue
également à la répartition asymétrique de la charge parasitaire et de la perte d'œufs
[Bethony et Quinnell., 2007]. Une compréhension fondamentale de la génétique de la
susceptibilité à la schistosomiase et de la forte charge en vers contribuera à la conception
rationnelle des interventions, notamment des vaccins [Alsallaq et al., 2017]. À cette fin,
TrypanoGEN + mènera une étude d'association basée sur la famille pour étudier les gènes
qui déterminent l'excrétion élevée des œufs.
Sur la base des études antérieures réalisées au Brésil, au Mali et au Sénégal, nous
vérifierons les gènes candidats pour tous les variants mononucléotidiques possibles qui
pourraient conduire à un phénotype résistant.
3. Objectif Principal
Notre objectif est d'étudier les déterminants génétiques des réservoirs humains de la
schistosomiase, en comblant une lacune importante en matière de connaissances et en
permettant de mieux comprendre la susceptibilité génétique à la schistosomiase et à
l'excrétion élevée d'œufs, ce qui contribuera à une conception rationnelle des interventions,
notamment des vaccins.
4. Objectifs Spécifiques
- Découvrez les locus génétiques régulant la charge du ver S. mansoni.
- Identifier les variations génétiques dans la population cible et leurs conséquences sur les
gènes candidats.
- Établissez la voie de la charge des œufs et des vers.
- Identifiez tout autre fait contribuant à ce phénotype.
5. Milieu d’Etude
La recherche sera menée en République démocratique du Congo. L'échantillonnage aura
lieu à Kimpese et Kalima avec une prévalence de 6-35% et 10-22% respectivement.
L'extraction de l'ADN sera effectuée à l'Institut national de recherche biomédicale à
Kinshasa. Le séquençage de l'ADN et l'analyse des données dans le laboratoire de
Bioinformatique du I.N.R.B.
6. Matériel et Méthodes
Afin d'étudier les déterminants génétiques de l'excrétion importante d'œufs dans les
infections à S. mansoni, nous entreprendrons des études de couplage et d'association basées
sur la famille dans des populations à prévalence élevée, où presque tous les membres de la
communauté sont exposés à l'infection. L’agrégation familiale de fortes charges d’œufs a
été rapportée, ce qui a permis d’examiner des frères et sœurs gravement infectés [Nampijja
et al., 2015]. En outre, la conception des paires de sous-paires est très flexible, ce qui
permet d'analyser à la fois les paires de sous-paires affectées concordantes et les paires de
sous-paires affectées / non affectées discordantes, ce qui permet d'adapter l'analyse si un
nombre adéquat de paires de sous-groupes affectées n'est pas disponible [Rogus et al.,
2008]. Enfin, cette approche ne nécessite pas de connaître le phénotype du parent (qui est
fortement influencé par l’âge) et ne nécessite pas l’inclusion de témoins. Il est donc plus
robuste que la conception classique cas / contrôle. Les études axées sur la famille sont
également immunisées contre les problèmes de stratification de la population inhérents aux
études cas-témoins, ce qui facilite la combinaison de données provenant de plusieurs sites
supplémentaires.
Plusieurs échantillons seront collectés pour 2000 familles nucléaires (Fèces, Sang et
Urines) et stockés dans une Cryobanque. Les échantillons d'urines et d'étoles serviront à
confirmer la forte charge en vers à l'aide du test Antigènes circulants anodiques (test CAA)
et du nombre élevé d'œufs au moyen de techniques de microscopie (test Kato Katz).
7. References
1. Gurarie D, Yoon N, Li E, Ndeffo-Mbah M, Durham D, Phillips AE, et al. Modelling
control of Schistosoma haematobium infection: predictions of the long-term impact of
mass drug administration in Africa. Parasit Vectors. BioMed Central; 2015;8: 529.
doi:10.1186/s13071-015-1144-3
2. Bethony JM, Quinnell RJ. Genetic epidemiology of human schistosomiasis in Brazil.
Acta Tropica. 2008;108: 166–174. doi:10.1016/j.actatropica.2007.11.008
3. Alsallaq RA, Gurarie D, Ndeffo-Mbah M, Galvani A, King C. Quantitative assessment
of the impact of partially protective anti-schistosomiasis vaccines. Gray DJ, editor.
PLoS Negl Trop Dis. Public Library of Science; 2017;11: e0005544.
doi:10.1371/journal.pntd.0005544
4. Ross AGP, Chau TN, Inobaya MT, Olveda RM, Li Y, Harn DA. A new global strategy
for the elimination of schistosomiasis. Int J Infect Dis. 2017;54: 130–137.
doi:10.1016/j.ijid.2016.09.023
5. King CH. The evolving schistosomiasis agenda 2007-2017-Why we are moving
beyond morbidity control toward elimination of transmission. Walson JL, editor. PLoS
Negl Trop Dis. 2017;11: e0005517. doi:10.1371/journal.pntd.0005517
6. Nampijja M, Webb EL, Kaweesa J, Kizindo R, Namutebi M, Nakazibwe E, et al. The
Lake Victoria Island Intervention Study on Worms and Allergy-related diseases
(LaVIISWA): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. BioMed Central;
2015;16: 187. doi:10.1186/s13063-015-0702-5
7. Bethony J, Williams JT, Blangero J, Kloos H, Gazzinelli A, Soares-Filho B, et al.
Additive host genetic factors influence fecal egg excretion rates during Schistosoma
mansoni infection in a rural area in Brazil. The American Journal of Tropical Medicine
and Hygiene. 2002;67: 336–343
8. Marquet S, Abel L, Hillaire D, Dessein H, Kalil J, Feingold J, et al. Genetic localization
of a locus controlling the intensity of infection by Schistosoma mansoni on
chromosome 5q31-q33. Nat Genet. 1996;14: 181–184. doi:10.1038/ng1096-181
9. Marquet S, Abel L, Hillaire D, Dessein A. Full results of the genome-wide scan which
localises a locus controlling the intensity of infection by Schistosoma mansoni on
chromosome 5q31-q33. Eur J Hum Genet. 1999;7: 88–97. doi:10.1038/sj.ejhg.5200243
10. Müller-Myhsok B, Stelma FF, Guissé-Sow F, Muntau B, Thye T, Burchard GD, et al.
Further evidence suggesting the presence of a locus, on human chromosome 5q31-q33,
influencing the intensity of infection with Schistosoma mansoni. Am J Hum Genet.
1997;61: 452–454. doi:10.1016/S0002- 9297(07)64073-7
11. Kouriba B, Chevillard C, Bream JH, Argiro L, Dessein H, Arnaud V, et al. Analysis of
the 5q31-q33 Locus Shows an Association between IL13-1055C/T IL-13-591A/G
Polymorphisms and Schistosoma haematobium Infections. The Journal Of
Immunology. 2005;174: 6274–6281. doi:10.4049/jimmunol.174.10.6274
12. Isnard A, Kouriba B, Doumbo O, Chevillard C. Association of rs7719175, located in
the IL13 gene promoter, with Schistosoma haematobium infection levels and
identification of a susceptibility haplotype. Genes Immun. 2010;12: 31–39.
doi:10.1038/gene.2010.43
13. Rogus JJ, Poznik GD, Pezzolesi MG, Smiles AM, Dunn J, Walker W, et al. High-
Density Single Nucleotide Polymorphism Genome-Wide Linkage Scan for
Susceptibility Genes for Diabetic Nephropathy in Type 1 Diabetes: Discordant Sibpair
Approach. Diabetes. 2008;57: 2519–2526. doi:10.2337/db07-1086