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Chimie Biologique

Benoît MICHEL
Université de Nice Sophia Antipolis
Département de Chimie

benoit.michel@unice.fr
http://sondesfluorescentes.unice.fr/etudiants/L2SV/portail-l2sv.html

Facebook : L1SV Atomistique


La chimie des lipides

Les triacylglycérols
Les terpénoïdes
Les stéroïdes
Les triacylglycérols 1
– Les acides gras
- Présents dans les graisses animales et végétales, les huiles végétales ou
les cires, sous forme d'esters, les triglycérides

- Rôle structurel important à travers divers types de lipides, organisation


en réseaux bidimensionnels structurant toutes les membranes biologiques

- Constituent une source importante d'énergie métabolique : les acides


gras stockage 37 kJ d'énergie (9 kcal) par gramme de lipides

- Leur dégradation par la β-oxydation suivie du cycle de Krebs produit de


grandes quantités d'ATP, molécule énergétique privilégiée des cellules

- Peuvent être synthétisés par l'organisme => processus métabolique


(lipogenèse). Apportés en grandes quantités par l'alimentation
Les triacylglycérols (triglycérides) : 2

Acide gras
O

O O
Glycérol O

O
La saponification 3
O
-
OH
O O

OH- O

OH- O

Hydrolyse basique
d’un ester
Glycérol
OH O

OH +3 -
O

OH
Les acides gras 4

Tête
hydrophile
O

Queue hydrophobe
Les savons 5
O

O
Les savons 6
O

O
Les savons 7
O

O
Les membranes 8
Les acides gras essentiels : 9
O

HO Acide stéarique (C18:0)


O

HO Acide palmitique (C16:0)


O

HO
Acide myristique (C14:0)
O

HO Acide oléique
O

HO Acide linoléique
O

HO
Acide linolénique
Les acides gras essentiels : 10
O

HO Acide stéarique (C18:0)


O

HO Acide palmitique (C16:0)


O

HO
Acide myristique (C14:0)
O

HO Acide oléique (C18:1 cis-9)


O
Acide linoléique
HO
(C18:2 cis-9,12)
O

HO Acide linolénique
(C18:3 cis-9,12,15)
Les acides gras essentiels : 11
- Nomenclature Biochimie
O
4 2
5
HO 3
1 (ω)
6
Acide linoléique (ω-6)
18:2(n-6)
O
3
HO
2
Acide linolénique (ω-3) 1 (ω)
18:3(n-3)
L’hydrogénation catalytique : 12

R R' + H2 R R' R H
H
H +
H H catalyseur H H H R'

Catalyseur : Ni, Pt, Pd ou Rh


L’hydrogénation des huiles végétales : 13

O 3 H2 O
O O
O O
O O
O O

O O
L’hydrogénation catalytique : 14

R R' + H2 R R' R H
H
H +
H H catalyseur H H H R'

Catalyseur : Ni, Pt, Pd ou Rh


L’hydrogénation catalytique : 15

R R' + H2 R R' R H
H
H +
H H catalyseur H H H R'

Catalyseur : Ni, Pt, Pd ou Rh


L’hydrogénation catalytique : 16

R R' + H2 R R' R H
H
H +
H H catalyseur H H H R'
(Z) Catalyseur : Ni, Pt, Pd ou Rh (E)
Formation des acides gras trans : 17

3 H2
O O
O O
O Réduction O
O O
O + Isomérisation O
O Z -> E O
Formation des acides gras trans : 18

Géométrie
trans
3 H2
O O
O O
O Réduction O
O O
O + Isomérisation O
O Z -> E O
Le catabolisme des triglycérides : 1ère étape
O
19
O O
O
Triacylglycérol
O

O
Lipase pancréatique
OH O
2-monoacylglycérol
O
HO
OH
+2
O Acide gras
Hydrolyse des triacylglycérols :
20
His 263 pKa (Asp) ~ 3.7
Asp 176 Ser 152 pKa (His) ~ 6
N O pKa (Ser) ~ 13
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
21
His 263 pKa (Asp) ~ 3.7
Asp 176 Ser 152 pKa (His) ~ 6
N O pKa (Ser) ~ 13
O O HN H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
22
His 263 pKa (Asp) ~ 3.7
Asp 176 Ser 152 pKa (His) ~ 6
N O pKa (Ser) ~ 13
O O HN H
Réact. ac.-bas.

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
23
His 263 pKa (Asp) ~ 3.7
Asp 176 Ser 152 pKa (His) ~ 6
N O pKa (Ser) ~ 13
O O HN H

Réact. ac.-bas.

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
24
His 263 pKa (Asp) ~ 3.7
Asp 176 Ser 152 pKa (His) ~ 6
N O pKa (Ser) ~ 13
O O HN H

Réact. ac.-bas.

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
25
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O HN H
Protons mobiles
Réact. ac.-bas.

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
26
His 263
Asp 176 Ser 152
N O Nucléophile moyen
O O HN H

Réact. ac.-bas.

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O Nucléophile
O fort !!!
O O N
H
O
Nucléophile : Espèce/Site capable 27
de donner une paire d’électrons
(DL) pour créer une nouvelle liaison.

Nucléophilie :
Ser 152 Ser 152
O > O
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
28
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O HN H

Réact. ac.-bas.

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
29
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O HN H

Réact. ac.-bas.

His 263
Asp 176 Ser 152 Triglycéride
N H O O (zoom ester)
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
30
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O HN H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H Add. Nu.
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
31
Electrophile : Espèce/Site
His 263 capable
d’accepter une paire d’électrons
Ser 152
Asp 176
(DL) pour créer une nouvelle liaison.
N O
O O N H
Nucléophile :HEspèce/Site capable de
donner une paire d’électrons (DL)
pour créer une nouvelle liaison.

His 263 Nucléophile

Asp 176 Ser 152


N H O O
O O N
H Add. Nu.
O Electrophile
Hydrolyse des triacylglycérols :
32
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
O
Hydrolyse des triacylglycérols :
33
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O HN H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
Réact. ac.-bas. O
: :
Hydrolyse des triacylglycérols :
34
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152
N O O
O O HN
H O :
Devenu
meilleur GP
Hydrolyse des triacylglycérols :
35
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152
N O O
O O HN
H O
:

Elim.
(Rappel : Addition-Elimination) 36

O O
Site électrophile
R X R X
Addition
Nucléophile
Nu Addition

O Elimination O
+ X
R X R
Nucléofuge
Nu Nu
Hydrolyse des triacylglycérols :
37
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152
N O O
O O HN
H O
:

Elim.
Hydrolyse des triacylglycérols :
38
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

Résidu glycérol
His 263 évacué
Asp 176 Ser 152
N O O
O O HN
H O
Hydrolyse des triacylglycérols :
39
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H
Apport d’une
molécule d’eau
His 263
Asp 176 Ser 152
N O O
O O HN
H O
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
40
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O HN H

His 263
Asp 176 Ser 152
N O O
O O HN
Réact. ac.-bas. H O
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
41
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H
Formation d’un ion O
:
hydroxyle H
(basique & nucléophile)
Hydrolyse des triacylglycérols :
42
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O O
O O N
H Add. Nu.
O :
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
43
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O
:
N O : :
O O
H
O
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
44
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O HN H

His 263
Asp 176 Ser 152
N H O
:
N O : :
O O
H Réact. ac.-bas.
O
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
45
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

Devenu
meilleur GP
His 263
Asp 176 Ser 152
N H O
:
HN O : :
O O
O
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
46
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152

HN
N H O O
O O Elim.
O
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
47
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H

His 263
Asp 176 Ser 152

HN
N H O O
O O
O
H
Hydrolyse des triacylglycérols :
48
His 263
Asp 176 Ser 152
N O
O O N H
H
Acide gras
His 263 évacué
Asp 176 Ser 152

HN
N H O O
O O
O
H
Bilan : 49
O

O O
O
Triacylglycérol
O

O
Lipase pancréatique
OH O 2-monoacylglycérol
O
HO
OH
+2
O Acide gras
O

O O 50
O

O
OH O

O
HO
OH
+2
O

SCoA SCoA SCoA

OH O SCoA O SCoA O

SCoA O SCoA O
OH

OH O SCoA O SCoA
+ O O O

HO
O

O O 51
O

O
OH O Lipase Pancréatique

O
HO
OH
+2
O

SCoA SCoA SCoA

OH O SCoA O SCoA O

SCoA O SCoA O
OH

OH O SCoA O SCoA
+ O O O

HO
O

O O 52
O

O
OH O Lipase Pancréatique

O
HO
OH
+2
O

Coenzyme A (CoA) SCoA SCoA SCoA

OH O SCoA O SCoA O
O SCoA O Acétyl-CoA
OH SCoA (Cycle de Krebs)

OH O SCoA O SCoA
+ O O O

HO
O

O O 53
O

O Lipase Pancréatique
OH O

O
HO
OH
+2
O
β-Oxydation (Acide Gras)

SCoA SCoA SCoA

OH O SCoA O SCoA O

SCoA O SCoA O
OH

OH O SCoA O SCoA
+ O O O

HO
O

O O 54
O

O
OH O Lipase Pancréatique

O
HO
OH
+2
O
β-Oxydation (Acide Gras)
Monoacylglycérol
Lipase
Phospholipases (A2) SCoA SCoA SCoA

OH O SCoA O SCoA O

SCoA O SCoA O
OH

OH O SCoA O SCoA
+ O O O

HO
O

O O 55
O

O
OH O

O
HO
OH
+2
O

SCoA SCoA SCoA

OH O SCoA O SCoA O

SCoA O SCoA O
OH

OH O SCoA O SCoA
β-Oxydation
+ O O O

HO
Catabolisme des acides gras (Activation) 56
Adénosine triphosphate (ATP) :
O NH2
R N N
O
O O O N N
O P O P O P O O
O O O
2 OH OH
Mg
Catabolisme des acides gras (Activation) 57
Adénosine triphosphate (ATP) :

O NH2
R N N
O
O O O N N
O P O P O P O O
O O O
2 OH OH
Activation de type Mg
=> Chelation par un
Acide de Lewis
Catabolisme des acides gras (Activation) 58
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate (Acide Gras) :

O NH2
R N N
O
Add. Nu.
O O O N N
O P O P O P O O
O O O
2 OH OH
Mg
Catabolisme des acides gras (Activation) 59
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate (Acide Gras) :

O NH2
R N N
O
O O N N
O
O P O P O P O O
O O O
2 OH OH
Mg
Catabolisme des acides gras (Activation) 60
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate (Acide Gras) :

O NH2
Elimination du
Diphosphate
R N N
(excellent GP) O
Elim.
O O N N
O
O P O P O P O O
O O O
2 OH OH
Mg
Catabolisme des acides gras (Activation) 61
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate (Acide Gras) :
NH2
O N N
R O O N N
O O P O O
O P O P O O
O O 2 OH OH
Mg
Pyrophosphate (Ppi)

Pyrophosphatase
Pi
Catabolisme des acides gras (Activation) 62
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate (Acide Gras) :

Fonction “Anhydride mixte” : NH2


O N N
R O O N N
Rappel :
O O P O O
Anhydride d’acide
O P O P O O
O O 2 OH OH
Mg
La fonction carbonyle dans RC(O)X 63
O O
Site électrophile
R X R X

O
X : inductif attracteur
(Valable pour tout X plus R X
électronégatif que C)
X = Halogène, N, O…
O O
X : mésomère donneur
Electrophilie exaltée par
R -I X
effet inductif attracteur R X
La fonction carbonyle dans RC(O)X 64
O O
Site électrophile
R X R X

O O
X : mésomère donneur
(Valable pour tout X porteur R X R X
de doublet(s) libre(s))
X = Halogène, N, O…

Electrophilie atténuée par


effet mésomère donneur +M
Réactivité de RC(O)X : 65
Addition-Elimination
O O
Site électrophile
R X R X

Nu Addition
Addition
Nucléophile
O O
Elimination
+ X
R X R
Nu Nu
Réactivité de RC(O)X : 66
Addition-Elimination :
O O
+ Nu + X
R X R Nu

Substitution / C=O
D’autant plus facilitée que :

1) Le carbonyle de RCOX est électrophile


2) X-- est un bon nucléofuge.
nucléofuge (groupe partant)
Réactivité de RCOX dans l’addition-élimination 67
O O

R O R
Anhydride
O
O O O O

R N
R' <R O
R' < R O P O <R Cl
Anhydride O
H mixte Chlorure
Amide Ester O
d’acyle
R SR'
Thioester

Electrophilie atténuée
N, O : mésomères donneurs Cl : inductif attracteur
Réactivité de RCOX dans l’addition-élimination 68
O O

R O R
Anhydride
O
O O O O

R N
R' <R O
R' < R O P O <R Cl
Anhydride O
H mixte Chlorure
Amide Ester O
d’acyle
N, O : inductifs attracteurs mais bons R SR'
mésomères donneurs
Thioester
“L’effet mésomère l’emporte”!
R’NH-, R’O- : mauvais nucléofuges
(espèces très basiques). Electrophilie atténuée
Réactivité de RCOX dans l’addition-élimination 69
O O

R O R
Anhydride
O
O O O O

R N
R' <R O
R' < R O P O <R Cl
Anhydride O
H mixte Chlorure
Amide Ester O
d’acyle
R SR'
Thioester Cl : inductif attracteur fort,
mauvais mésomère donneur
Cl- : bon nucléofuge
Electrophilie atténuée
(faiblement basique)
Réactivité de RCOX dans l’addition-élimination
O O
70
R O R
Anhydride
O
O O O O

R N
R' <R O
R' < R O P O <R Cl
Anhydride O
H mixte
O Chlorure
Amide Ester d’acyle
Thioester R SR'

Anhydride
S : inductif attracteur léger,
mauvais
Anhydridemésomère donneur
mixte
RS- : assez bon nucléofuge
Thioesterbasique
(moyennement
ElectrophiliepK atténuée
a = 10-11)
Réactivité de RCOX dans l’addition-élimination 71
Le cas des anhydrides :

O O O O O

R N
R' <R O
R' < R O
<
R R Cl
H

O O Mésomérie
O O O O

R O R R O R R O R
Electrophilie atténuée
Réactivité de RCOX dans l’addition-élimination 72
Le cas des anhydrides :

L’effet
O mésomère donneur O +M O O O
du O central doit se partager entre 2
carbonyles R'
R N
< R O
R'
: mauvaise atténuation
R
<O R
<R Cl
de l’électrophilie
H

O O Mésomérie
O O Mésomérie
O O

R O R R O R R O R
Electrophilie atténuée
Réactivité de RCOX dans l’addition-élimination 73
Le cas des anhydrides :

L’effet
O mésomère donneur O +M O O O
du O central doit se partager entre 2
carbonyles R'
R N
< R O
R'
: mauvaise atténuation
R
<O R
<R Cl
de l’électrophilie
H

O O Mésomérie
O O Mésomérie
O O

R O R R O R R O R
Electrophilie atténuée
bon électrophile
Réactivité de RCOX dans l’addition-élimination 74
Le cas des anhydrides :

L’effet mésomère donneur + M


du OOcentral doit se partager
O entre 2 O O O

R
R' <
carbonyles : mauvaise atténuation
Nde l’électrophilie
R O
R'
R
<
O R
<R Cl
Le nucléofuge est un anion carboxylate
H
(peu basique pKa = 4-5)

O O Mésomérie
O O Mésomérie
O O

R O R R O R R O R
Electrophilie
bonatténuée
nucléofuge
bon électrophile
Catabolisme des acides gras (Formation Acyl-CoA) 75
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate + CoAS- :

NH2
O N N
R O O N N
Add. Nu. P O O
CoA S:
: :

O
2 OH OH
Mg
Structure de CoAS- : Cystéamine
76
β-alanine H
N
S
HO NH O
Acide Pantanoïque

O
NH2
O N N
O P O
Pyrophosphate O N N
O P O O
Adénosine 3’-Phosphate
O
2-O OH OH
3P O
Catabolisme des acides gras (Formation Acyl-CoA) 77
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate + CoAS- :

Pi = bon nucléofuge NH2


ne nécessitant pas
N
:
O N
: :
d’activation au préalable
Elim.

R O O N N
P O O
CoA S O
2 OH OH
Mg
Catabolisme des acides gras (Formation Acyl-CoA) 78
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate + CoAS- :

NH2
O N N
Thioester
Monophospate (GP)
R O O N N
P O O
CoA S O
2 OH OH
Mg
Catabolisme des acides gras (Formation Acyl-CoA) 79
Adénosine triphosphate (ATP) + carboxylate + CoAS- :

Adénosine monophosphate NH2


Acyl-coenzyme A (AMP) : N
(Acyl-CoA) :
N
O O N N
R O P O O
CoA S
O
OH OH
NH2
Catabolisme des acides gras O(β-oxydation)
O
N N 80
O P O P O O N N
O O
OH OH
⇒  Dégradation de l’Acyl-CoA
HO
OH

HO
1ère Etape : Formation Acyl-CoA
N N O insaturé
NH
N
O
Acyl-coenzyme A : H O
N
S
HO NH O

O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation) NH2

1ère Etape : Formation Acyl-CoA insaturé


O O
N N 81
O P O P O O N N
O O
Flavine Adénine Dinucléotide OH OH
OH
HO
(FAD) :
HO
N N O
NH
N
O
O
Acyl-coenzyme A : H
N
S
HO NH O

O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation) NH2

1ère Etape : Formation Acyl-CoA insaturé


O O
N N 82
O P O P O O N N
O O
OH OH
OH
HO
Focus sur la partie Flavine HO
N N O
(~ Accepteur de Michael) :
NH
N
O
O H
Acyl-coenzyme A : H
N
S
HO NH O H

O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation) NH2

1ère Etape : Formation Acyl-CoA insaturé


O O
N N 83
O P O P O O N N
O O
OH OH
OH
HO
Acyl-CoA déshydrogénase :
HO
Oxydation de la position α,β N N O

de l’acide gras par FAD NH


N
O
H O H
β
N
S α
HO NH O H

O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation) NH2

1ère Etape : Formation Acyl-CoA insaturé


O O
N N 84
O P O P O O N N
O O
OH OH
OH
HO
HO
N N O
NH
N
O
H O H
β
N
S α
HO NH O H Réact. ac.-bas.
Base
O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation) NH2

1ère Etape : Formation Acyl-CoA insaturé


O O
N N 85
O P O P O O N N
O O
OH OH
OH
HO
HO
N N O
NH
N
O
H O H
N
S
HO NH O H
Base
O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
1ère Etape : Formation Acyl-CoA insaturé
86

Suite du mécanisme au tableau


Catabolisme des acides gras (β-oxydation) NH2

1ère Etape : Formation Acyl-CoA insaturé


O O
N N 87
O P O P O O N N
O O
OH OH
OH
HO
HO H
N N O
NH
N
H O
H O
β
N
S α
HO NH O Cétone α,β-insaturée
O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
3P OH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation) NH2

1ère Etape : Formation Acyl-CoA insaturé


O O
N N 88
O P O P O O N N
O O
Flavine Adénine Dinucléotide OH OH
OH
HO
réduite (FADH2) :
HO H
N N O
NH
N
H O
H O
β
N
S α
HO NH O Cétone α,β-insaturée
O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
2ème Etape : Formation du β-Hydroxythioester 89
Glu 144A hydratase
⇒  Énoyl-coenzyme
O O (stéréosélective)
Hydratation régiosélective
de l’oléfine en positionHαO,β
H
H O
β
N
S α
HO NH O
Cétone α,β-insaturée
H
O O O
NH2
O N Glu 144
N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
2ème Etape : Formation du β-Hydroxythioester 90
Glu 144
pKa (Glu) ~ 4.2
O O

H O
β
N
S α
HO NH O
H
O O O
NH2
O N Glu 144
N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
2ème Etape : Formation du β-Hydroxythioester 91
Glu 144
O O Réact. ac.-bas.
H O
H
H O
β
N
S α
HO NH O
H
O O O
NH2
O N Glu 164
Glu 144
N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
2ème Etape : Formation du β-Hydroxythioester 92
Glu 144 Formation d’un ion
hydroxyle
O O (basique & nucléophile)
H

:
O
: :
H
H O
β
N
S α
HO NH O
H
O O O
NH2
O N Glu 164
Glu 144
N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Addition de Michael 93

Nu

α
O β
O
R Mésomérie R O Nu
O Nu +H

R R
O
R
Addition de Michael 94

Nu

Add. Nu.

O O
R Mésomérie R O Nu
O Nu +H

R R
O
R
Addition de Michael 95

Nu

Add. Nu.

O O
R Mésomérie R O Nu
O Nu +H

R R
O
R
Addition de Michael 96

Nu

Add. Nu.

O O
R Mésomérie R O Nu
O Nu +H

R Réact. ac.-bas. R
O
R
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
2ème Etape : Formation du β-Hydroxythioester 97
Glu 144
O O Addition de type Michael
H

:
O
: :
Add. Nu.
H
H O
N
S
HO NH O Réact. ac.-bas.
H
O O O
NH2
O N Glu 164
Glu 144
N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
2ème Etape : Formation du β-Hydroxythioester 98
Glu 144
O O
H
O
H
H O
N
S
HO NH O
H
O O O
NH2
O N Glu 164
Glu 144
N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
2ème Etape : Formation du β-Hydroxythioester 99
Glu 144
O O
H

H O OH
N
S
HO NH O H

O O O
NH2
:
O N Glu 164
Glu 144
N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
3ème
OH OH
Etape : Formation du 3-cétoacyl-CoA
O O
OH OH 100
62
O O P O P O O N N
N
⇒ Hydroxyacyl-CoA déshydrogénase O O N
NH2 N
Oxydation de l’alcool secondaire NH2
H O
en cétone par NAD+

H O OH
N
S
HO NH O H

O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
3ème Etape : Formation du 3-cétoacyl-CoA

Nicotinamide Adénine
OH OH OH OH 101
62
O O
Dinucléotide (NAD+) : N
O O P O P O O N N
O O N
NH2 N
NH2
H O

H O OH
N
S
HO NH O H

O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
3ème Etape : Formation du 3-cétoacyl-CoA

Focus sur la partie OH OH OH OH 102


62
O O
nicotinamide (~ Pyridinium) : O O P O P O O N N
N
O O N
NH2 N
NH2
H O

H O OH
N
S
HO NH O H

O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
3ème Etape : Formation du 3-cétoacyl-CoA

Pyridinium (Pyr+) = OH OH OH OH 103


62
O O
Equivalent d’un O O N N
N O P O P O
Accepteur de Michael O O
N N
NH2
Base NH2
H O
Réact. ac.-bas.
H Add. Nu. (de type add. conjuguée de Michael)
H O O H
N
S
HO NH O

O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
3ème Etape : Formation du 3-cétoacyl-CoA
Nicotinamide Adénine OH OH OH OH 104
62
Dinucléotide réduit (NADH) : O O
O O P O P O O N N
N
O O N
NH2 N
Base H
H H O NH2

H O O
N 2
S 1 3

HO NH O

O Obtention d’un 3-cétoacyl-CoA


NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
2-O OH OH
3P O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
4ème Etape : Libération d’Acétyl-CoA 105
62
⇒  Thiolyse catalysée par la β-cétoacyl-CoA thiolase
(acétyl-CoA acyltransférase)
Addition nucléophile d’un thiolate
sur le carbonyle du 3-cétoacyl-CoA
H O O
N
S
HO NH O Réact. ac.-bas.
His 375
Base
O
NH2 H N
S N
O N H
N Cys 125
O P O
O N N pKa (His) ~ 6
O P O O pKa (Cys) ~ 8.1
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
4ème Etape : Libération d’Acétyl-CoA 106
62

H O O
N
S
HO NH O
His 375
O
NH2 H N
S N H Base
O N N Cys 125
O P O
O N N “Super Nucléophile”
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
4ème Etape : Libération d’Acétyl-CoA 107
62

H O O
N
S
HO NH O
His 375
Add. Nu.
O
NH2 H N
S N
O N N Cys 125
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
4ème Etape : Libération d’Acétyl-CoA 108
62

H O O
N
S
HO NH O

O
NH2
S
O N N Cys 125
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
4ème Etape : Libération d’Acétyl-CoA 109
62

H O O
N
S
HO NH O S
Cys 125
O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
4ème Etape : Libération d’Acétyl-CoA 110
62

Elim.
H O O
N
S
HO NH O S
Cys 125
O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
4ème Etape : Libération d’Acétyl-CoA 111
62

H O O
N
S
HO NH O S
Cys 125
O
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
4ème Etape : Libération d’Acétyl-CoA 112
62

Acetyl-CoA
H O
N Thioester
S O
HO NH O
S
O Cys 125
NH2
O N N
O P O
O N N
O P O O
O
3POH OH
2-O O
Catabolisme des acides gras (β-oxydation)
5ème Etape : Libération d’un Acyl-CoA à (n-2) carbones 113
62

mécanisme au tableau

H O
N
S O Thioester
HO NH O
S
O Cys 125
NH2 CoAS- transthioesterification
O N O
N
O P O
N CoAS
O N Thioester +
O P O O S- Cystéine thiolate
O Cys 125 régénérée
3POH OH
2-O O
Bilan : HO
O

ATP
114
62
Activation des acides gras
O
AP PP
O
CoASH
Formation Acyl-CoA
O
CoA AMP
S
FAD
Formation Acyl-CoA insaturé
O
β-Oxydation CoA FADH2
ou
S
H2O
Hélice de
Lynen Hydratation régiosélective
O OH
CoA
S NAD
H
Formation du 3-cétoacyl-CoA
O O
CoA NADH
S
CoASH

O O Thiolyse libérant l’Acétyl-CoA


CoA
S CoAS
O
Bilan : HO ATP
115
62
Activation des acides gras
O
AP PP
O
CoASH
Formation Acyl-CoA
O
CoA AMP
S
FAD
Formation Acyl-CoA insaturé
O
CoA FADH2
S
H2O
Nouveau Hydratation régiosélective
Cycle O OH
CoA
S NAD
H
Formation du 3-cétoacyl-CoA
O O
CoA NADH
S
CoASH

O O Libération de l’Acyl-CoA à (n-2) carbones


CoA
S CoAS