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Chiralité et médicaments

par Serge KIRKIACHARIAN


Professeur émérite à la Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques
de l’Université de Paris-Sud

1. Présentation générale............................................................................. P 3 340 - 2


2. Généralités................................................................................................. — 2
3. Stéréo-isomérie et médicaments......................................................... — 3
3.1 Expressions pratiques ................................................................................. — 4
3.2 Médicaments ayant un centre de chiralité................................................. —
3.2.1 Énantiomères présentant qualitativement et quantitativement
la même activité.................................................................................. — 4
3.2.2 Énantiomères possédant qualitativement le même type d’activité
mais d’intensités différentes.............................................................. — 4
3.2.3 Un des deux énantiomères est l’eutomère
tandis que l’autre est inactif............................................................... — 6
3.2.4 Un des deux énantiomères est l’eutomère
tandis que l’autre est toxique ............................................................ — 7
3.2.5 Les deux énantiomères possèdent
des activités biologiques différentes ................................................ — 8
3.3 Médicaments ayant plus d’un centre de chiralité ..................................... — 9
4. Isomérie géométrique et médicaments ............................................. — 11
4.1 Isomérie géométrique et activité thérapeutique....................................... — 12
4.2 Isomérie géométrique et toxicité ............................................................... — 12
5. Chiralité et propriétés pharmacocinétiques..................................... — 12
5.1 Absorption et distribution........................................................................... — 12
5.2 Fixation aux protéines plasmatiques ......................................................... — 12
5.3 Métabolisme ................................................................................................ — 13
5.4 Élimination ................................................................................................... — 14
6. Chiralité et affaires réglementaires.................................................... — 14
7. Conclusion ................................................................................................. — 14
Références bibliographiques ......................................................................... — 15

’objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant


L d’exemples appropriés, les divers problèmes d’activité, de propriétés phar-
maco-toxicologiques et pharmaceutiques soulevés par le développement de
médicaments chiraux ou d’isomères géométriques. Un aperçu de la réglemen-
tation lors de la mise sur le marché d’un médicament chiral sera également
évoqué. Cette mise au point constitue ainsi un complément aux diverses publi-
cations dédiées à la stéréo-isomérie et aux applications thérapeutiques des
médicaments [1] [2].

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CHIRALITÉ ET MÉDICAMENTS ____________________________________________________________________________________________________________

1. Présentation générale L’isomère déviant la lumière polarisée à droite, appelé dextro-


gyre, est représenté par (+) ou (d) et l’isomère déviant la lumière
Le lecteur pourra se reporter aux références [1] [2]. polarisée à gauche, appelé lévogyre, est représenté par (–) ou
(  ). Le mélange des deux énantiomères en quantité égale,
La recherche de nouveaux médicaments s’est notablement enri-
appelé racémique, ne dévie pas la lumière polarisée ; il est
chie grâce aux apports de la chimie combinatoire, au criblage à haut
représenté par (±), (d,  ) ou (R,S).
débit et à la modélisation moléculaire. Ces outils, associés aux
progrès de la biologie, ont permis la mise en évidence de principes
actifs originaux, correspondant à des chefs de file, dont l’optimisa- Certains composés comportant un centre de chiralité différent de
tion a conduit à la mise sur le marché de nouveaux médicaments. l’atome de carbone et constitué par celui du phosphore ou du soufre,
Cependant, les diverses cibles des médicaments ont une structure conduisent également à l’existence de deux énantiomères. Divers
protéique, lipo- ou glyco-protéique correspondant à des enzymes, autres cas de chiralité moléculaire peuvent se rencontrer aussi chez
des canaux ioniques, des récepteurs membranaires ou à des poly- les composés organiques [4].
nucléotides tels que les ADN. De telles molécules complexes pré-
La représentation de la configuration des substituants autour d’un
sentant une structure spatiale asymétrique peuvent conduire à des
centre de chiralité fait appel à la convention de Fischer et de pré-
interactions et à des affinités de fixation différentes avec des prin-
férence à celle de Cahn-Ingold-Prelog ou règle des séquences [5].
cipes actifs également asymétriques.
Cette situation conduit souvent à des variations de l’activité
pharmacologique et à des caractéristiques pharmacocinétiques du La convention de E. Fischer nécessite de dérouler la chaîne
médicament (absorption, fixation aux protéines plasmatiques, des tétraèdres en faisant passer les liaisons horizontales et leur
métabolisme, élimination) en fonction de sa propre stéréochimie. substituant au-dessus du plan alors que celles qui sont repré-
De plus, lorsqu’un métabolite est responsable de l’activité du prin- sentées verticalement sont au-dessous du plan.
cipe actif, des variations interindividuelles peuvent se révéler en La règle des séquences de Cahn, Ingold et Prelog nécessite le
fonction des génotypes des cytochromes P450 intervenant sur son classement des substituants fixés sur le carbone asymétrique
métabolisme. Dans ces conditions, il paraît logique, avant toute selon un ordre de priorité : a > b > c > d. On obtient des dérivés
mise sur le marché d’un nouveau médicament, de prendre la pré- R (rectus ) si les substituants sont dans le sens des aiguilles
caution de séparer chacun des isomères optiques ou géométriques d’une montre et S (sinsiter ) s’ils sont dans le sens inverse [6].
afin d’en examiner les propriétés pharmacologiques, toxicologiques L’application de cette règle aux aldéhydes glycériques conduit
et pharmacocinétiques propres. au classement suivant :
D’un point de vue pratique, l’examen des différents médicaments OH > CHO > CH2OH > H
chiraux commercialisés jusqu’à ces dernières années montre qu’il
s’agit le plus souvent de mélanges racémiques constitués d’égales pro- avec le groupe hydroxyl prioritaire et l’atome d’hydrogène ayant
portions des deux énantiomères. Avec le développement de méthodes la plus faible priorité.
de synthèse énantiosélectives ainsi que le perfectionnement des tech- Dans l’exemple suivant (figure 1), les énantiomères de l’aldé-
niques de séparation, la préparation de quantités importantes de hyde glycérique sont représentés selon la convention de Fischer,
composés optiquement purs a été possible, permettant l’étude des D (groupe OH à droite) et L (groupe OH à gauche) et selon la
propriétés biologiques propres de chaque énantiomère. règle des séquences (R) et (S).
De fait, depuis quelques années, la commercialisation d’un énan-
tiomère pur de préférence au mélange racémique a pris un grand
essor. De multiples raisons sont à l’origine de cette orientation.
Outre la plus grande facilité d’obtention des énantiomères purs pré- CHO CHO
cédemment évoquée, il convient de citer principalement celui de
H OH HO H
son intérêt thérapeutique, conséquence d’une meilleure prise en
compte des propriétés pharmacologiques, toxicologiques, d’effets CH2OH CH2OH
indésirables et d’interactions médicamenteuses propres à chaque
énantiomère. Par ailleurs, cette approche présente un aspect éco- a b
nomique pour le fabricant, dans la mesure où un médicament
comportant un seul énantiomère en lieu et place du racémique est
considéré comme un principe actif nouveau, prolongeant la durée CHO CHO
de vie du brevet d’exploitation [3]. H OH HO H
CH2OH CH2OH

2. Généralités D-(+)-glycéraldéhyde L-(-)-glycéraldéhyde

c d
L’isomérie définit la structure de deux substances ayant la même
formule moléculaire et dont les liaisons entre atomes sont différentes
(cas du 1-propanol et 2-propanol ou isopropanol). Ces isomères ont b
des structures moléculaires et des caractères physico-chimiques CHO CHO
différents. De ce fait, il convient de définir la stéréo-isomérie repré- d (R) (S)
H C c C H
sentant le cas de composés ayant une structure identique, mais dont
la configuration (arrangement dans l’espace des substituants) est dif- a HO CH2OH HOH2C OH
férente avec l’isomérie optique ou énantiomérie et l’isomérie géomé-
trique (cis /trans ou Z/E). R-(+)-glycéraldéhyde S-(-)-glycéraldéhyde
L’énantiomérie caractérise deux stéréo-isomères images non
superposables l’un de l’autre dans un miroir, dénommés énantio- e f
mères ou antipodes optiques. Les énantiomères sont capables de
dévier le plan de la lumière polarisée avec la même valeur absolue, Figure 1 – Représentations des énantiomères du glycéraldéhyde
mais avec des signes opposés. selon la convention de Fisher et selon la règle des séquences

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COOH COOH COOH COOH


COOH COOH
C (S) (R) C H2N H H NH2 H OH HO H
H3C H H CH3
NH2 NH2 CH3 CH3 HO H H OH
COOH COOH
(S)-alanine (R)-alanine L-alanine L-alanine
naturelle naturelle acide L-(+)-tartrique (naturel) acide D-(-)-tartrique

CHO
HO HO COOH H
H COOH
H OH HO
C C C C
HO H HO HO OH O OH H
CHO OH HOOC HOOC
H OH H OH
H OH H OH O
HO OH acide (2R, 3R)-(+)-tartrique acide (2S, 3S)-(-)-tartrique
CH2OH CH2OH HO OH OH
D-glycéraldéhyde D-glucose Figure 3 – Énantiomères de l’acide tartrique
(forme aldéhyde)

Figure 2 – Représentation des acides aminés (alanine) et des oses


(D-glucose) COOH
HO H HO COOH
H
HO H C C
L’appartenance d’un glycéraldéhyde, d’un ose, d’un acide aminé H
ou d’une autre molécule à la série D ou L ou à la forme (R) ou (S), COOH HOOC OH
n’indique pas le sens de déviation de la lumière polarisée qui peut
acide mésotartrique acide (R,S)-tartrique
être dextrogyre ou lévogyre. Ainsi, le pouvoir rotatoire du D-glycé-
raldéhyde ou (R)-glycéraldéhyde est dextrogyre tandis que celui du (inactif sur la lumière polarisée)
L-glycéraldéhyde correspondant au (S)-glycéraldéhyde est lévo-
gyre. La configuration absolue est obtenue par diffraction des
Figure 4 – Stéréo-isomère de l’acide tartrique : acide mésotartrique
rayons X et déterminée pour chaque énantiomère préalablement
purifié. Les énantiomères ont les mêmes caractères physico-chimi-
ques à l’exception de leur pouvoir rotatoire, dextrogyre pour l’un Grâce à l’étude de la cinétique de la réaction à l’aide d’un polari-
et lévogyre pour l’autre. mètre, il montrait, quelques années plus tard, que seul l’isomère
Dans le cas des acides aminés naturels et hormis le glycocolle ayant dextrogyre du tartrate de sodium et d’ammonium était dégradé par
deux atomes d’hydrogène, l’atome de carbone portant simultanément une souche de Penicillum. L’énantiomère lévogyre, demeurant
les fonctions amine et acide carboxylique est asymétrique. Leur struc- intact dans le milieu, conduisait à sa cristallisation.
ture générale présente un radical R pouvant être aliphatique (alanine, Les travaux de Pasteur ont également permis de caractériser la
leucine...), aromatique (phénylalanine, tyrosine...) ou hétérocyclique structure de l’acide mésotartrique ou (2R,3S)-tartrique, inactif sur la
(tryptophane...). À l’exception de la cystéine, tous les acides aminés lumière polarisée par compensation interne, en raison de la pré-
naturels ont une configuration L selon Fischer ou (S) selon la règle des sence d’un plan de symétrie et différent des deux stéréo-isomères
séquences (figure 2). (+) et (–) précédents (figure 4).
La convention de Fischer est également utilisée pour indiquer la
configuration des oses dont les représentants naturels appartien-
nent généralement à la série D (figure 2).
La chiralité des acides aminés et des oses rentrant dans la
constitution de la matière vivante conduit de fait à des macro-
3. Stéréo-isomérie
molécules complexes et asymétriques. Par conséquent, de telles
structures biologiques peuvent donner lieu à des interactions
et médicaments
stéréosélectives selon l’énantiomère concerné.
D’un point de vue conceptuel, il faut attendre le début du
Exemple : citons le cas de la protéase du virus de l’immunodéfi- XXe siècle pour noter avec Ehrlich l’importance des rapports entre
cience humaine (VIH-1) responsable du SIDA, dont les deux formes la structure d’une substance et son activité, avec l’introduction de
énantiomères D et L ont été préparées par synthèse totale à partir la notion de récepteur chimique lors de l’étude de l’activité antipa-
d’acides aminés D (non naturels) et L correspondants. Les études ont rasitaire de colorants [8]. Une substance ne pouvant agir que s’il lui
montré que chaque enzyme produit la protéolyse exclusive de subs- est possible de se fixer sur sa cible à la manière d’une clef et de
trats énantiomères correspondants. Une spécificité chirale a été égale- sa serrure (fixation du colorant sur le parasite). Par la suite, l’impor-
ment notée avec les inhibiteurs, dont l’action se manifeste tance des rapports entre isomérie optique et activité biologique a
exclusivement sur l’enzyme constituée d’acides aminés D ou L [7]. fortement progressé avec la théorie de Esson et Stedman proposant
Du point de vue historique, c’est à Jean-Baptiste Biot que l’on en 1933 un modèle comportant pour une molécule chirale trois
doit la découverte, dès 1815, de l’aptitude que possède une subs- points de contact avec son récepteur (voir § 3.2.2 le cas des énan-
tance de dévier la lumière polarisée et à Louis Pasteur, dès 1848, tiomères de l’adrénaline). Mais c’est à partir de 1984 que Ariens
celle de l’existence de structures, images l’une de l’autre et non soulignait l’importance de la stéréo-isomérie en pharmacologie, en
superposables, dénommées énantiomères ou antipodes optiques. considérant que, lorsque l’activité est présente chez un seul énan-
Cette découverte fut possible grâce à la séparation manuelle des tiomère, l’autre antipode peut être dépourvu d’activité voire donner
cristaux hémiédriques énantiomères du tartrate double de sodium lieu à des effets indésirables et représenter ainsi par sa présence
et d’ammonium, dont l’un est dextrogyre et l’autre lévogyre dans un médicament racémique 50 % d’impuretés [9].
(figure 3). La découverte des relations entre les énantiomères et Dans le cas de produits naturels, la présence d’un ou plusieurs
leur comportement biologique est également l’œuvre de Pasteur. centres chiraux conduit à des isomères ayant un pouvoir rotatoire

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dextrogyre ou lévogyre. Les protéines, les enzymes et les récepteurs racémique ou en tant que l’un des deux énantiomères correspon-
biologiques membranaires et nucléaires présentent une topologie dants. La détermination du rapport eudismique :
spatiale tridimensionnelle bien définie et asymétrique. Il est évident
que les interactions de médicaments chiraux avec ces systèmes bio- RE = activité eutomère/activité distomère
logiques puissent se dérouler plus favorablement avec l’un des pour un médicament donné, permet souvent d’apporter une
deux énantiomères et non avec les deux. En revanche, à moins de réponse à cette question. L’obtention d’un RE très élevé indique que
mettre en œuvre des méthodes énantiosélectives permettant la posologie de l’énantiomère actif par rapport au racémique sera
d’accéder à des substances dans lesquelles un des énantiomères est plus faible et intéressante sur le plan thérapeutique. Elle permet
prépondérant, la synthèse organique conduit en général à des d’établir la validité de la règle de Pfeiffer indiquant que plus l’affinité
mélanges racémiques, dépourvus d’activité optique, constitués relative de fixation d’un médicament chiral sur son récepteur est
d’une quantité égale d’énantiomères dextrogyre et lévogyre. élevé (RE élevé), plus son activité sera importante, bien que cette
généralisation ne soit pas toujours envisageable [15].
La détermination de l’index eudismique :
3.1 Expressions pratiques
IE = lg E/lg D
En pratique, lors d’une synthèse asymétrique, il convient de
déterminer le pourcentage de l’excès énantiomérique (e e). Celui-ci permet de tracer la droite de corrélation entre l’IE (lg E-lg D) et le
se calcule à l’aide de l’expression suivante : logarithme de la dose de l’eutomère dont l’utilisation est envisagée.
Au cas ou cette relation est vérifiée, la règle de Pfeiffer se trouve
e e (%) = [R – S] / [R + S] × 100 confirmée et indique que l’emploi de l’énantiomère pur présente un
intérêt thérapeutique. Dans le cas contraire, elle révèle qu’il n’y a
Dans le cas d’un énantiomère pur, ee est égal à 100 et pour un
pas de corrélation entre l’énantiomère et l’activité biologique
mélange racémique, il sera nul.
concernée et que la chiralité a peu d’influence sur celle-ci.
Lorsque le pouvoir rotatoire de chaque énantiomère est connu,
il est également possible de déterminer la pureté optique (p o) d’un De fait, différents cas de figure peuvent se présenter au cours de
échantillon à l’aide de l’expression suivante : l’étude des relations entre la chiralité et l’activité biologique d’un
médicament ou de tout autre principe actif.
p o ( % ) = [ ( d ) – (  ) ]/ [ ( d ) + (  ) ] × 100
Sur le plan thérapeutique, un eutomère (E) définit l’énantiomère 3.2 Médicaments
dont l’activité biologique est la plus forte ou dont l’affinité relative
de liaison (ARL) à un récepteur biologique ou une enzyme est la ayant un centre de chiralité
meilleure ; par opposition, un distomère (D) représente un énantio-
mère dont l’activité biologique est la moins forte ou dont l’ARL Dans le domaine de la chimie thérapeutique, les séparations
pour un récepteur ou une enzyme est la plus faible ou nulle. chirales sont très importantes. Il est indispensable de les isoler en
L’idée émise par J. Ariens, considérant les médicaments racémiques vue d’étudier les propriétés biologiques propres à chacun d’eux. En
comme renfermant 50 % d’impuretés, a fortement contribué à l’orien- effet, différentes situations peuvent se présenter quant aux pro-
tation de la recherche pharmaceutique vers la mise au point de prin- priétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques
cipes actifs comportant un seul énantiomère [10]. de deux énantiomères.

Cette tendance s’est encore plus accélérée depuis quelques


années [11] pour les raisons suivantes : 3.2.1 Énantiomères présentant qualitativement
— le développement de nouvelles méthodes de plus en plus per- et quantitativement la même activité
formantes de séparation des énantiomères à partir de mélanges
racémiques et en particulier par la mise au point de phases station- Cette situation se retrouve dans le cas des cocaïnes (+) et (–) en
naires chirales en chromatographie, la chromatographie liquide de tant qu’anesthésiques locaux et dans le cas des prométhazines (+)
haute performance et l’électrophorèse capillaire ; et (–) antihistaminiques H1. Dans ces conditions, leur séparation
— la mise au point de réactifs chiraux et de réactions ayant une présente peu d’intérêt [16].
bonne énantiosélectivité permettant d’accéder à des quantités
importantes de l’énantiomère souhaité ;
3.2.2 Énantiomères possédant qualitativement
— la possibilité de la commercialisation exclusive de l’un des
deux énantiomères grâce à la prise de nouveaux brevets, permet-
le même type d’activité mais d’intensités
tant la prolongation de la durée de vie du médicament d’origine, différentes
voire à de nouvelles applications thérapeutiques pour l’un des
Lorsque deux énantiomères possèdent la même activité biolo-
énantiomères ;
gique mais d’intensité différente, le composé le plus actif corres-
— la prise en compte des exigences administratives des agences
pond à celui dont l’affinité de fixation au site actif ou au récepteur
du médicament délivrant l’autorisation de mise sur le marché
est la plus forte et implique une interaction stéréosélective.
(AMM), imposant qu’avant toute commercialisation d’un racémique,
une étude des propriétés pharmaco-toxicologiques de chaque Ainsi, les deux énantiomères de l’adrénaline (épinéphrine) ont
énantiomère soit préalablement effectuée en vue de s’assurer des une activité adrénergique ; cependant, l’isomère (R)-(–) est plus
conditions optimales de sécurité. vasoconstricteur que l’énantiomère (S)-(+) (figure 5a et b).
Il est donc indispensable de connaître non seulement l’identité de Cette différence d’activité entre deux énantiomères a été inter-
l’énantiomère responsable de l’activité, mais aussi de s’assurer qu’il prétée par la théorie de Esson et Stedman envisageant trois points
ne donne pas lieu à une racémisation rendant son usage peu inté- de contact pour l’antipode le plus actif. La plus forte activité de la
ressant [12]. Cette situation se rencontre dans le cas de l’énantio- (R)-(–)-adrénaline s’expliquant par une meilleure fixation de celle-ci
mère actif de l’oxazépam [13] ainsi qu’avec d’autres dérivés et en au récepteur (3 sites de fixation : liaison hydrophobe de Van der
particulier les anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que Waals pour le noyau benzénique, liaison hydrogène pour
l’ibuprofène [14]. En tout état de cause, le problème de la racémi- l’hydroxyle alcoolique et liaison hétéropolaire de la fonction amine
sation in vitro et/ou in vivo étant écarté, l’activité relative de deux ionisée) par rapport à son image dans un miroir correspondant à
énantiomères doit être prise en considération lors de la prise de la (S)-(+)-adrénaline (2 sites d’ancrage) [17], selon le schéma hypo-
décision de développer ou non un médicament en tant que mélange thétique de la figure 5c et d.

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H OH H OH

HO C H HO C H
CH2 N CH CH2 N CH N H N H
3 3
HO HO
N N
a R-(-)-adrénaline b S-(+)-adrénaline CH3 CH3
(R)-(-)-miansérine (S)-(+)-miansérine

H OH Figure 8 – Énantiomères de la miansérine


N - O N - O
C O C C O C
+ +
OH H
Site non occupé
OH OH du récepteur CH3
CH CH3 OCH3
CH3
H3CO C ( CH2)3 N CH2 CH2 OCH3
c (R)-(-)-adrénaline d (S)-(+)-adrénaline
3 sites d’ancrage 2 sites d’ancrage CN
H3CO (R)-(+)-vérapamil
Figure 5 – Énantiomère de l’adrénaline. a et b – Représentation
CH3
schématique des sites d’ancrage des énantiomères de l’adrénaline CH
CH3
sur un récepteur c et d C OCH3
H3CO CN CH3
( CH2)3 N CH2 CH2 OCH3
H3CO
(S)-(-)-vérapamil
O O
OH H CH2 C CH3 OH H CH2 C CH3
Figure 9 – Énantiomères du vérapamil

O O O O

(R)-(+)-warfarine S-(-)-warfarine HO H HO H
C NH C NH
CH3 CH3
Figure 6 – Énantiomères de la warfarine CH2 CH2 CH CH2 CH2 CH
O CH3 O CH3

(R)-(+)-propranolol (S)-(-)-propranolol
H NH2 H NH2

CH3 CH3 Figure 10 – Énantiomères du propranolol

(R)-(-)-amphétamine (S)-(+)-amphétamine

activité sédative rapportée à leurs propriétés antihistaminiques H1.


Figure 7 – Énantiomères de l’amphétamine Toutefois, la (+)-miansérine est plus active que l’énantiomère (–) en
raison de sa plus grande affinité de fixation pour les récepteurs de
la sérotonine 5-HT2 [20].
De même, la warfarine (figure 6) est une antivitamine K utilisée
Le vérapamil (figure 9) appartient à la famille des antagonistes
en tant que racémique pour ses propriétés hypoprothrombiné-
calciques dont l’activité est due à l’action inhibitrice de l’entrée des
miantes, afin d’assurer le maintien d’une action anticoagulante
ions Ca++ à l’intérieur de la cellule à travers les canaux calciques.
après la phase aiguë d’un infarctus cardiaque ou cérébral ou à la
Il est utilisé en tant que mélange racémique pour ses propriétés
suite de la pose d’une valvule cardiaque.
anti-arythmisantes, anti-angoreuses ou antihypertensives bien que
L’isomère S-(–) est environ cinq fois plus actif que l’énantiomère l’énantiomère (S)-(–) soit le plus actif. Dans ces conditions, la sépa-
R-(+) [18]. ration des deux antipodes présente un intérêt limité sur le plan
thérapeutique [21].
Cette situation se retrouve aussi pour l’amphétamine (figure 7),
dont le dédoublement s’avère moins impératif, même si les deux Il en est de même pour le propranolol (figure 10), composé à
énantiomères n’ont pas quantitativement la même activité. Toute- activité bétabloquante pour ses propriétés antihypertensives et uti-
fois, l’antipode dextrogyre (S)-(+) de ce dérivé exerce un effet lisé en tant que racémique. Cependant, l’énantiomère (S)-(–) est
psychostimulant environ quatre fois plus intense que l’isomère lévo- plus actif que l’isomère (R)-(+) pour le traitement de l’angine de
gyre (R)-(–) ; en revanche, l’activité sympathomimétique de ce der- poitrine [22] ; toutefois, l’effet stabilisant de membrane, caracté-
nier sur le système cardiovasculaire est plus importante [19]. risant les substances à action antiarythmisante, est identique pour
les deux énantiomères [23]. Cet exemple montre que l’activité
La miansérine (figure 8) est un médicament antidépresseur thérapeutique d’un énantiomère peut être plus importante pour
agissant principalement par son effet inhibiteur de la recapture de une propriété déterminée (activité antihypertensive par son action
la noradrénaline. La (S)-(+)-miansérine est beaucoup plus active bêta-antagoniste) et s’avérer identique voire très voisine pour un
(environ 200 à 300 fois) que l’isomère (R)-(–). De même, l’énantio- autre (effet antiarythmisant).
mère dextrogyre bloque de façon prépondérante les récepteurs α2
présynaptiques par rapport à son antipode lévogyre ; en revanche, Le citalopram (figure 11) est un antidépresseur agissant par son
il n’y a pas de différence entre les deux énantiomères pour leur effet inhibiteur de la recapture de la sérotonine et son énantiomère

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La kétamine (figure 13) est un anesthésique général de synthèse


N C N C de courte durée d’action, employé par voie intraveineuse sous
O O
forme racémique. Des études ont montré que la (S)-(+)-kétamine
N( CH3)2 N( CH3)2 possède un pouvoir anesthésique plus puissant que l’antipode
(R)-(–) [26]. Par ailleurs, ce même isomère (S)-(+) donne lieu à
l’apparition de moins d’effets indésirables (agitation, hallucina-
F F tions) après le réveil que pour l’énantiomère (R)-(–) ou celui du
racémique [27].
(R)-(-)-citalopram (S)-(+)-citalopram
(escitalopram) La présence d’un centre d’asymétrie se retrouve également
autour d’un atome de soufre de l’oméprazole (figure 14). Ce médi-
Figure 11 – Énantiomères du citalopram cament est employé en tant que mélange racémique (R,S)
comportant les deux énantiomères (R) et (S). L’oméprazole (R,S) est
un inhibiteur de la pompe à protons, H+, K+-ATPase (IPP) employé
dans le traitement du reflux gastro-œsophagien, les œsophagites
par reflux et le traitement de l’ulcère gastro-intestinal en associa-
F3 C F3C tion avec deux antibactériens (métronidazole et clarithromycine) en
vue de l’éradication du germe responsable, Helicobacter pylori. Les
O O recherches ont montré que le (S)-oméprazole ou esoméprazole est
CH3 CH3 quatre fois plus actif que l’énantiomère (R) pour le contrôle du pH
N N intra-gastrique chez l’homme [28].
H H

R-(-)-fluoxétine S-(+)-fluoxétine 3.2.3 Un des deux énantiomères est l’eutomère


tandis que l’autre est inactif
Figure 12 – Énantiomères de la fluoxétine
Le cas de l’acide ascorbique ou vitamine C illustre bien cette situa-
tion puisque seul l’énantiomère L-(+)-est actif tandis que l’acide
D-(–)-ascorbique est dépourvu d’action vitaminique.
De même, dans le cas d’une molécule analgésique comme la
H CH3 H 3C H morphine, seul l’isomère lévogyre est actif.
N N
La séparation d’un mélange racémique s’avère parfois peu inté-
ressante comme dans le cas des anti-inflammatoires non stéroï-
Cl O O Cl diens (AINS) de la série des acides 2-arylpropionique. Ces
composés exercent une action antalgique et antirhumatismale en
(R)-(-)-kétamine (S)-(+)-kétamine
raison de leur effet inhibiteur de la biosynthèse des prostaglandi-
nes. Ainsi, dans le cas de l’ibuprofène, l’action antalgique et anti-
Figure 13 – Énantiomères de la kétamine rhumatismale est présente exclusivement chez l’énantiomère (S) et
pourtant le racémique est utilisé. Ce choix peut s’expliquer par le
fait que le (R)-(–)-ibuprofène ne présente pas de toxicité. Par
(S)-(+) ou escitalopram est environ 100 fois plus actif que l’anti- ailleurs, il a été noté qu’une inversion chirale assez importante du
pode (R). Le racémique est actuellement employé en thérapeutique dérivé lévogyre dépourvu d’activité en énantiomère dextrogyre
et l’isomère (S) vient également d’être mis sur le marché [24]. actif (eutomère) avait lieu dans l’organisme, rendant la nécessité
de cette séparation moins impérative, selon le schéma de la
Il est évident que la commercialisation de cet énantiomère le figure 15.
plus actif présente l’avantage de l’emploi d’une dose plus faible de
Cette racémisation se retrouve également chez d’autres AINS
principe actif ; cependant, l’intérêt majeur de l’emploi du seul iso-
appartenant à la série arylpropionique tels que le kétoprofène, le
mère (S) peut contribuer à limiter les effets secondaires de ce
flurbiprofène au même titre que l’ibuprofène [29]. Cependant,
médicament dans la mesure où ceux-ci dépendent de l’un des
l’emploi exclusif d’un énantiomère actif peut se révéler intéressant
énantiomères et non de l’autre.
dans la mesure où il épargne l’organisme de l’obligation de pro-
De récents travaux ont également montré une différence d’acti- céder au métabolisme et à l’élimination de l’énantiomère inactif,
vité entre les deux énantiomères d’un autre inhibiteur de la recap- diminuant ainsi les risques d’interactions médicamenteuses.
ture de la sérotonine, la fluoxétine (figure 12). Ainsi, la Divers travaux ont également montré que les énantiomères (S)
S-(+)-fluoxétine possède une activité inhibitrice de recapture de la du kétoprofène, du flurbiprofène et de l’ibuprofène augmentent la
sérotonine légèrement plus puissante que la R-(–)-fluoxétine. Ces production de TNF (tumor necrosis factor ) avec inhibition de
deux énantiomères interfèrent également à des degrés divers avec l’interleukine-10 (IL-10) en rapport avec leur toxicité gastrique,
les récepteurs de la sérotonine 5-HT (2A) et 5-HT (2C) ainsi qu’avec contrairement aux énantiomères R. Par ailleurs, l’action inhibitrice
ceux de la dopamine et de la noradrénaline. Des différences d’inte- de la production d’IL-6 et l’absence d’effet sur la production de TNF
raction des deux énantiomères se retrouvent également avec cer- et d’IL-10 est corrélée avec l’action analgésique des isomères
tains canaux ioniques [25]. (R) [30].

CH3 OCH3 CH3 OCH3


O O
H3C O N CH2 CH3 H3C O N CH2 CH3
S N S N
N N
H H
(R)-oméprazole (S)-oméprazole (esoméprazole)
Figure 14 – Énantiomères de l’oméprazole

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CH3 CH3
acétyl - Co - A
H synthétase H
H3C C H3C C
COOH Thioestérase CO S Co A
CH CH
H3C H2C H3C H2C
(R)-(-)-ibuprofène
épimérase
CH3 CH3
H H
H3C C Thioestérase H3C C
COOH CO S Co A
CH CH
H3C H2C H3C H2C

(S)-(+)-ibuprofène Figure 15 – Schéma de la racémisation


du (R)-(–)-ibuprofène

CH2 COOH CH2 H


HO C DOPA - décarboxylase HO C
NH2 NH2
HO H3C HO H 3C

(S)-(-)-α-méthyldopa α-méthyldopamine
HO H
Dopamine
C H
β-hydroxylase HO C
NH2
HO H3C

α-méthylnoradrénaline Figure 16 – Schéma de l’activation


métabolique de l’alphaméthyldopa

O O H
H HO
5 5' 5
N 3' O N 3' O
N Intermédiaire arène oxyde N
O O H O O H
(3' S)-thalidomide (3' S)-5-OH-thalidomide
(métabolite majoritaire)

O H OH O H OH
H H
5 5' épimérisation 5 5'
N 3' O N 3' O
N pH 7,4 N
O O H O O H
(3' S, 5' S)-5'-OH-thalidomide (3' R, 5' S)-5'-OH-thalidomide
(métabolite minoritaire) Figure 17 – Schéma du métabolisme
du (S)-thalidomide

Dans le cas de l’  -méthyldopa [L-(3,4-dihydroxyphényl)-2-méthy- potentielle. En effet, les rapports entre la structure et les propriétés
lamine], c’est l’énantiomère (S)-(–)-α-méthyldopa qui est utilisé biologiques des énantiomères ont surgi de façon dramatique en
comme médicament antihypertenseur [31]. Toutefois, son activité 1962, lorsque l’on s’est aperçu de l’apparition de diverses malfor-
thérapeutique est la conséquence de la formation d’un métabolite, mations et de phocomélies (anomalies au niveau des membres)
l’α-méthylnoradrénaline, par suite d’une réaction de décarboxyla- chez les nouveaux-nés de mères ayant utilisé comme sédatif et hyp-
tion, conduisant à l’α-méthyldopamine, suivie d’une réaction notique la thalidomide racémique au cours de leur grossesse. Les
d’hydroxylation de cette dernière sous l’effet d’une travaux ultérieurs ont permis de séparer les deux énantiomères de
hydroxylase [32] (figure 16). ce dérivé [33] et d’étudier leurs propriétés biologiques ainsi que
celles de leurs métabolites. Ils ont conduit à attribuer initialement
l’effet tératogène de cette substance à l’isomère (S)-(–) et non à
3.2.4 Un des deux énantiomères est l’eutomère l’énantiomère (R)-(+) [34] et par la suite plus précisément au méta-
tandis que l’autre est toxique bolite hydroxylé de l’énantiomère (S)-(–) [35] (figure 17).
Une telle situation nécessite une attention toute particulière et ne Une étude récente par dichroïsme circulaire associée à la chro-
devrait théoriquement plus se représenter en raison de sa gravité matographie liquide haute performance effectuée avec les deux

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O O H
H HO
5 5' 5
N 3' O N 3' O
N Intermédiaire arène oxyde N
O O H O O H
(3' R)-thalidomide (3' R)-5-OH-thalidomide
(métabolite minoritaire)

O H OH O H OH
H H
5 5' épimérisation 5 5'
N 3' O N 3' O
N pH 7,4 N
O O H O O H
(3' R, 5' R)-5'-OH-thalidomide (3' S, 5' R)-5'-OH-thalidomide
(métabolite majoritaire) Figure 18 – Schéma du métabolisme
du (R)-thalidomide

CH2 COOH CH2 COOH


HO C HO C
H NH2
HO H2N HO H

(R)-(+)-3,4- dihydroxyphénylalanine (S)-(-)-3,4-dihydroxyphénylalanine


(produit toxique) lévodopa Figure 19 – Énantiomères de la
dihydroxyphénylalanine (DOPA)

énantiomères (R) et (S) indique un métabolisme prédominant pour


chaque énantiomère tandis que le centre de chiralité du carbone 3′ H3C H3C
R O R O
n’est pas modifié [36].
N C N C
Alors que le métabolisme du (S)-thalidomide (figure 17) forme NH NH
comme produit majoritaire le dérivé (3′S)-5-hydroxythalidomide, H CH3 H CH3
l’énantiomère (R) forme majoritairement le (3′R, 5′R)-5′-hydroxy-
thalidomide qui s’épimérise en son isomère plus stable, le (3′S, R = C4H9 : (R)-(+)-bupivacaïne (S)-(-)-bupivacaïne
5′R)-5′-hydroxythalidomide (figure 18).
R = C3H7 : (R)-(+)-ropivacaïne (S)-(-)-ropivacaïne
Des propriétés immunomodulatrices, antilépreuses et anti-angio-
géniques ont été également révélées chez ce dérivé. Toutefois, son
emploi pour de telles indications nécessite la détermination des Figure 20 – Énantiomères de la bupivacaïne et de la ropivacaïne
rapports dose-effet thérapeutique recherché [37].
La détermination préalable des activités biologiques, toxicologi-
ques et pharmacocinétiques de chaque isomère optique d’un racémi- O H O H
que constitue donc une étape déterminante avant toute HO HO
commercialisation d’une spécialité pharmaceutique.
Lorsque l’un des deux antipodes est toxique, leur séparation s’avère H3C N H3 C N
obligatoire pour ne retenir que l’énantiomère actif non toxique, grâce
à la mise en œuvre du dédoublement du racémique (résolution) ou (R)-(+)-ciclétanine (S)-(-)-ciclétanine
par une méthode de préparation énantiosélective et de purification
appropriées. Cependant, même en cas d’utilisation d’un énantiomère Figure 21 – Énantiomères de la ciclétanine
pur, il convient d’être toujours prudent et d’exclure la possibilité d’une
racémisation métabolique possible, se traduisant par l’apparition
éventuelle d’une toxicité ou d’effets secondaires inattendus. L’usage tant que mélange racémique, la mise en évidence d’une toxicité
d’un antipode actif, dont l’énantiomère est toxique, nécessite donc cardiaque et sur le SNC chez l’énantiomère (R)-(+) a conduit à la récente
une étude préliminaire, démontrant la non-isomérisation métabolique commercialisation du seul isomère (S)-(–) ou lévobupivacaïne.
du principe actif en son énantiomère toxique ainsi que la non-forma- Il en est de même pour la ropivacaïne dont seul l’énantiomère
tion de métabolites toxiques. De telles études constituent des étapes (S)-(–) est utilisé en raison d’une faible action arythmogène cardia-
longues, mais indispensables avant toute mise sur le marché d’un que de l’isomère (R)-(+), conséquence d’une faible affinité pour les
médicament possédant une structure asymétrique à l’origine de l’exis- canaux sodiques myocardiques [39]. Par ailleurs, l’isomère (S)-(–)
tence de deux énantiomères. possède une plus forte activité anesthésique avec une durée
Dans le cas de la lévodopa (figure 19), précurseur de la dopa- d’action plus prolongée [40].
mine, utilisée pour le traitement de la maladie de Parkinson, seul
l’isomère lévogyre (S)-(–) est retenu et non l’isomère (R)-(+) toxique
(risque d’agranulocytose). L’administration de la dopamine est inef-
3.2.5 Les deux énantiomères possèdent
ficace, car elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique des activités biologiques différentes
contrairement à la lévodopa qui est décarboxylée au niveau du Lorsque deux énantiomères possèdent des propriétés pharma-
système nerveux central (SNC) [38]. cologiques différentes, l’usage du mélange racémique peut être
La bupivacaïne et la ropivacaïne (figure 20) sont deux anesthésiques maintenu si leurs effets sont bénéfiques sur le plan thérapeutique.
locaux de synthèse homologues. Alors que le premier était utilisé en Ainsi, dans le cas de la ciclétanine (figure 21), médicament antihy-

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OH
H
CH * N
* CH CH3
CH3

éphédrines (érythro) pseudoéphédrines (thréo)

H C OH HO C H HO C H H C OH
H C NH CH3 H3C NHC H H C NH CH3 H3C NHC H
CH3 CH3 CH3 CH3

D-(-) L-(+) D-(-) L-(+)

H CH3 H C6H5 H5C6 H CH3 H H CH3 H C6H5 H5C6 H CH3 H

H3CHN OH HO NHCH3 H3CHN OH HO NHCH3

(1R, 2S)-(-)-éphédrine (1R, 2R)-(-)-pseudoéphédrine

(1S, 2R)-(+)-éphédrine (1S, 2S)-(+)-pseudoéphédrine


Figure 22 – Diastéréo-isomères : éphédrines
et pseudoéphédrines

pertenseur, les deux énantiomères contribuent dans un sens favo- 3.3 Médicaments ayant plus d’un centre
rable sur le plan thérapeutique. L’énantiomère (S)-(–) diminue les
résistances vasculaires périphériques et contribue à l’effet antihy- de chiralité
pertenseur recherché de façon plus puissante que la R-(+)-cicléta-
nine. Cette activité est la conséquence de la diminution de l’effet La présence de (n) centres de chiralité conduit à un maximum de
vasoconstricteur exercé par l’endothéline-1 [41]. 2n (n = 2) isomères possibles. Ainsi, la présence de deux atomes de
carbone asymétriques conduit à quatre isomères optiques dont les
Des différences d’activité entre énantiomères se retrouvent éga- configurations sont RR, SS, RS et SR.
lement pour de nombreuses classes thérapeutiques et il serait
Dans le cas de nombreux produits naturels, la présence d’un ou
fastidieux de les rapporter ici de façon exhaustive. Les exemples
davantage de centres de chiralité (alcaloïdes, stéroïdes, antibiotiques,
suivants permettent d’en donner une intéressante illustration :
hétérosides, protéines, oses...) leur confère un pouvoir rotatoire
— l’activité béta-2 agoniste du salbutamol est mise à profit dans dextrogyre ou lévogyre. Cette asymétrie est une des caractéristiques
le traitement de l’asthme en raison de son effet bronchodilatateur essentielles des processus biosynthétiques de la matière vivante.
par action sur la musculature lisse bronchique. Alors que le Il convient de préciser le cas des diastéréo-isomères.
(R)-(–)-salbutamol ou lévosalbutamol possède l’action broncho-
dilatatrice, l’énantiomère (S)-(+) est responsable des effets secon- Alors que les énantiomères possèdent les mêmes propriétés
daires néfastes tels que le bronchospasme et les effets réaginiques physico-chimiques mais un pouvoir rotatoire de même valeur mais
sévères. L’usage de l’énantiomère lévogyre est donc préférable au de signes opposés (+) pour l’un et (–) pour l’autre, les diastéréo-
racémique en vue de bénéficier des effets curatifs tout en évitant les isomères ont des propriétés physico-chimiques différentes (point
effets néfastes de l’antipode dextrogyre [42] ; de fusion, point d’ébullition, réactivité...) ainsi que des pouvoirs
rotatoires différents. Les diastéréo-isomères ne sont pas des ima-
— la rosiglitazone, médicament à activité hypoglycémiante, est ges non superposables dans un miroir comme pour les énantiomè-
utilisée dans le traitement du diabète de type II non insulino-dépen- res. Le cas des éphédrines constitue un exemple caractéristique de
dant. Son affinité de fixation aux récepteurs PPAR gamma (peroxy- diastéréo-isomérie avec deux énantiomères (+) et (–) pour l’éphé-
some proliferator activated receptor gamma ) permet d’envisager drine appartenant à la série érythro et deux énantiomères (+) et (–)
que l’activité antidiabétique dépend de l’énantiomère (S)-(–) [43] ; pour la pseudoéphédrine appartenant à la série thréo (figure 22).
— le méthocarbamol, dont les propriétés myorelaxantes sont
La (+)-éphédrine et la (–)-éphédrine sont des énantiomères, il en
plus fortes pour l’énantiomère (R)-(+), [44] ;
est de même de la (+)-pseudoéphédrine et de la (–)-pseudoéphé-
— l’énantiomère (S)-(–) du thiopental, substance utilisée comme drine. En revanche, la (+)-éphédrine et la (–)-éphédrine sont des
anesthésique général de courte durée, possède une activité deux diastéréo-isomères de la (+)-pseudoéphédrine et de la (–)-pseudo-
fois plus importante au niveau des synapses gabaergiques que son éphédrine et inversement.
énantiomère (R)-(+) [45] ;
L’éphédrine naturelle extraite de divers Éphédra correspond à
— l’énantiomère dextrogyre du néfopam exerce un effet antalgique l’énantiomère lévogyre (1R, 2S)-(–). Aux doses thérapeutiques, elle
plus puissant que l’énantiomère lévogyre ou le racémique et son acti- possède des propriétés sympathomimétiques indirectes et stimu-
vité antalgique nécessite une dose plus faible [46] ; lantes du SNC. Utilisée autrefois pour ses propriétés bronchodila-
— l’amisulpride est un neuroleptique utilisé dans le traitement de tatrices, elle est actuellement réservée essentiellement au
la schizophrénie et de diverses affections psychotiques. L’énantio- traitement des rhinites en raison de ses effets secondaires. La
mère (S)-(–) présente une plus forte affinité de fixation sur les récep- pseudoéphédrine est également utilisée pour ses propriétés décon-
teurs de la dopamine D2 et D3 que l’énantiomère (R)-(+), indiquant gestionnantes nasales, mais possède des propriétés sympathomi-
qu’il est responsable de l’activité de ce médicament [47]. métiques plus faibles que l’éphédrine.

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que et en particulier par les effets non spécifiques résultant de la


O CH2 CH3 O CH2 CH3 concentration de l’isomère le moins actif [49].
C C
CH3 H H De même, la benzylpénicilline et la phénoxyméthylpénicilline
O CH3
O (figure 27) sont des pénicillines naturelles présentant trois atomes
( CH3 )2N N ( CH3 )2 de carbone asymétriques. L’activité est présente chez les dérivés
dont la configuration est (5R) et (6R). De fait, les pénicillines hémi-
synthétiques préparées à partir de l’acide 6-aminopénicillanique
(figure 28), extrait à partir de cultures de divers pénicillium, ont
des centres de chiralité ayant la même configuration que les déri-
(2S, 3R)-(-)-lévopropoxyphène (2S, 3S)-(+)-dextropropoxyphène vés naturels. Il en est de même pour les céphalosporines
(figure 27) hémisynthétiques préparées à partir de l’acide 6-ami-
Figure 23 – Énantiomères du propoxyphène nocéphalosporanique obtenus à partir de la céphalosporine C natu-
relle ayant la configuration (6R) et (7R) (figure 28).
La morphine (figure 29) antalgique possède cinq centres de chi-
De même, c’est l’isomère D(–)-thréo correspondant à la forme ralité soit 32 stéréo-isomères (2n stéréo-isomères) correspondant à
(1R,2S)-(–) du chloramphénicol qui est utilisé en thérapeutique 16 couples d’antipodes. La synthèse totale de ce composé néces-
pour ses propriétés antibactériennes. Initialement extrait à partir de site la mise en œuvre d’étapes stéréosélectives imposant la sépa-
Streptomyces venezuelae, il est préparé actuellement par synthèse ration des énantiomères formés (dédoublement) pour chacun des
totale sur le plan industriel. intermédiaires chiraux. De telles opérations majorent
Par ailleurs, des quatre isomères connus, seuls ceux correspon- considérablement le prix de revient du médicament conduisant à
dant au propoxyphène (figure 23) présentent une activité thérapeu- préférer des substances obtenues par extraction à partir de sources
tique : le (2S, 3S)-(+) ou dextropropoxyphène est un analgésique naturelles.
alors que le (2S, 3R)-(–) ou lévopropoxyphène est un antitussif. Dans Ainsi, la synthèse totale des deux antipodes (+) et (–) de la mor-
ces conditions, leur séparation s’avère intéressante puisqu’elle per- phine a été réalisée. La (+)-morphine est inactive et seul l’isomère
met d’accéder à deux médicaments distincts ayant des activités thé- lévogyre possède les propriétés analgésiques accompagnées de
rapeutiques différentes. ses effets indésirables et toxicomanogènes. Elle est extraite à partir
L’éthambutol (figure 24) possède également deux centres de de l’opium et malgré les différentes étapes mises en œuvre pour sa
chiralité, cependant la présence d’un plan de symétrie chez l’un des purification, le coût résultant est moins élevé que celui de sa pré-
isomères rend celui-ci inactif sur la lumière polarisée : il s’agit du paration par synthèse totale.
dérivé méso. Dans le cas de cet antituberculeux, seul le De nombreux exemples d’intermédiaires et de médicaments obte-
(S, S)-(+)-éthambutol ou dexambutol est utilisé en thérapeutique nus par extraction à partir de sources naturelles se retrouvent chez
alors que le (R, R)-(–)-éthambutol et le dérivé méso (R,S) ne le sont diverses classes thérapeutiques et en particulier les hormones
pas, en raison de leur toxicité. Des exemples de cette nature se stéroïdiques (androgènes, progestatifs, glucocorticoïdes, minéralo-
retrouvent chez de nombreux médicaments. corticoïdes) et les vitamines D. L’accès à ces substances dont la
Dans le cas du labétalol (figure 25), médicament alpha- et bêta- configuration absolue des différents centres de chiralité est bien défi-
bloquant utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle, la nie fait le plus souvent appel à des matières premières naturelles
présence de deux centres de chiralité conduit à l’existence de qua- (stérols, génines, acides biliaires). Cependant, dans le cas de l’estra-
tre stéréo-isomères. On emploie cependant le mélange des isomè- diol, la synthèse totale est mise en œuvre en raison de l’emploi des
res bien que seuls les isomères (R, R) (activité bloquante β1 et β2) intermédiaires chiraux obtenus pour la préparation d’autres subs-
et (S, R) (activité bloquante α1) contribuent à l’activité antihyper- tances dérivant de la 19-nortestostérone et de la 19-norprogestérone.
tensive et non les isomères (S, S) et (R, S) [48]. L’apomorphine (figure 30) est un médicament possédant des
Le formétérol (figure 26) est un agoniste bêta-2 mimétique, uti- propriétés émétisantes et utilisé comme antiparkinsonien
lisé dans le traitement de l’asthme grâce à ses propriétés broncho- d’appoint en cas de baisse d’efficacité de la dopathérapie. Elle est
dilatatrices. Il comporte deux centres de chiralité conduisant à préparée par réarrangement en milieu acide de la morphine
l’existence de quatre stéréo-isomères (R, R), (R, S), (S, S) et (S, R). conduisant à l’ouverture du cycle furannique. Cette réaction ne
Les recherches ont montré que l’isomère (R, R) est le représentant modifie pas le centre de chiralité de l’atome de carbone de la mor-
le plus actif ; par ailleurs, les activités relatives observées avec les phine et conduit au dérivé de configuration (6aR)-(–). Seule la
trois autres énantiomères dépendent de leur pureté énantioméri- (R)-apomorphine possède des propriétés agonistes des récepteurs

H C2H5 H5C2 H
HO CH2 NH CH2
C CH2 NH CH2OH
C
C CH2 NH C
CH2OH HO CH2 NH CH2
H5C2 H C2H5
H

(R, R)-(-)-éthambutol (S, S)-(+)-éthambutol


(toxique) (antituberculeux)

HO CH2 NH CH2 CH2OH


C
C CH2 NH
C 2 H5
H5C2 H H

(R, S)-éthambutol
(toxique)
Figure 24 – Stéréo-isomères de l’éthambutol

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O HO H H CH3 O H OH H CH3 HO
OH
C C HCI concentré
H2N CH2 NH CH2 H2N CH2 NH CH2 HO
O 140 - 150°C
CH2 C6H5 CH2 C6H5 tube scellé * 6a
HO HO N CH3 N , HCI, 1/2 H O
H CH 2
(R, R) (S, R) 3
HO
morphine apomorphine
O HO H H CH3 O H OH H CH3
C C Figure 30 – Préparation de l’apomorphine
H2N CH2 NH CH2 H2N CH2 NH CH2
CH2 C6H5 CH2 C6H5
HO HO
de la dopamine D1 et D2 responsables de son action
(S, S) (R, S) thérapeutique ; l’énantiomère (S) en est dépourvu [50].
Les recherches ont également montré que l’énantiomère (R)-(–)
Figure 25 – Stéréo-isomères du labétalol est un agoniste partiel des récepteurs de la sérotonine 5-HT3 alors
que le stéréo-isomère (S)-(+) exerce des effets antagonistes sur ces
mêmes récepteurs [51].

OH
O
C HN CH
H
N * CH2 OCH3 4. Isomérie géométrique
* CH2 CH
H
HO
CH3 et médicaments
Sachant que les différences d’activité retrouvées chez des médi-
Figure 26 – Formétérol caments sont en rapport avec la structure spatiale de la cible asy-
métrique sur laquelle ils agissent, il n’est pas inutile d’évoquer
l’importance de l’isomérie géométrique. Celle-ci résulte de la pré-
sence de substituants autour d’une double liaison conduisant à
l’isomérie Z /E ou cis /trans. Les isomères géométriques tels que les
O O butènes cis et trans ou les acides malique et fumarique sont dépour-
Ar C HN H Ar C H N H vus d’activité optique. Ils se caractérisent par l’absence de liberté
S CH3 S de rotation autour de la liaison (figure 31).
7 6 12
H 6 5 CH3 H 3
N H N 4 Cette isomérie se rencontre également en cas de présence d’une
O (S) O CH2 OCOCH3 double liaison entre un atome de carbone et un hétéroatome
COOH
COOH (exemple azote) et chez les dérivés alicycliques présentant deux
centres chiraux (diméthylcyclohexanes) (figure 32).
pénicillines d’hémisynthèse céphalosporines d'hémisynthèse
Sur le plan biologique, l’isomérisation cis /trans intervient égale-
ment dans l’édification de la structure spatiale des protéines, des
récepteurs et des enzymes ainsi que sur leur activité. Elle peut favori-
Figure 27 – Pénicillines et céphalosporines d’hémisynthèse
ser la formation de ponts disulfure entre deux molécules de cystéine,
de diverses liaisons du type hydrogène, hétéropolaire ou de Van der
Waals ainsi que par l’intermédiaire des liaisons de la proline [52].
H Les exemples suivants permettent d’illustrer l’importance de
H2N H H2N S
S CH3 12 cette isomérie sur les plans thérapeutique et toxicologique.
H 7 6
H 6 5 CH3 4
3
N H N
O (S)
O CH2 OCOCH3
COOH COOH
H H H R
Acide 6-aminopénicillanique Acide 7-aminocéphalosporanique C C C C
R R R H
(5R, 6R) (6R, 7R)
dérivé cis ou Z dérivé trans ou E
Figure 28 – Acide 6-aminopénicillanique
et acide 7-aminocéphalosporanique R = CH3 : butènes
R = COOH : cis = acide malique ; trans = acide fumarique

Figure 31 – Dérivé cis ou Z et dérivé trans ou E


HO HO
3

10
O O R R R H
* *
* * N CH3 N CH3
* HH H
H H H H R
HO HO
1,4-cis 1,4-trans
(-)-morphine (actif) (+)-morphine (inactif) R = CH3 : 1,4 - diméthylcyclohexanes

Figure 29 – Énantiomères de la morphine Figure 32 – Dérivés alicycliques présentant deux centres chiraux

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que les protéines plasmatiques, les enzymes, les récepteurs mem-


branaires et nucléaires sont asymétriques, les interactions avec des
H R R H
molécules chirales peuvent être énantiosélectives et conduire à des
X X paramètres pharmacocinétiques différents pour chaque énantio-
mère. Il en est de même pour l’action des enzymes pouvant agir dif-
S S féremment sur chaque énantiomère et conduire à la formation de
métabolites différents.
dérivés Z (cis) actifs dérivés E (trans) inactifs
Les études de pharmacocinétique : absorption, distribution, méta-
R = CH2-CH2-N N-CH2-CH2-OH bolisme et élimination (ADME) sont traditionnellement réalisées sur
des animaux avant d’être transposées à l’homme avec tous les
X = CI : zuclopenthixol inconvénients qu’elles comportent. La tendance actuelle s’oriente
vers la mise en œuvre de ces mêmes études ainsi que celles de toxi-
X = CF3 : flupenthixol
cité par des méthodes in vitro à l’aide de cultures cellulaires
humaines appropriées [55] :
Figure 33 – Isomères Z (cis) et E (trans) du clopenthixol
— absorption intestinale, à l’aide de cellules CACO-2, préparées
et du flupenthixol
à partir d’une souche de cancer colorectal humain ;
— métabolisme, toxicité et interactions médicamenteuses pour-
suivies à l’aide de cultures d’hépatocytes humains ;
— effets secondaires et toxicité à l’aide de cultures cellulaires
H3C C N H 3C H rénales.
C C C C
H H R C N Certaines techniques ont été développées en vue d’étudier le
passage hémato-méningé de principes actifs ainsi que leur action
crotononitrile cis ou Z crotononitrile trans ou E
sur les cellules de la moelle osseuse.

Figure 34 – Crotononitrile
5.1 Absorption et distribution
4.1 Isomérie géométrique L’absorption définit le passage d’un médicament dans l’orga-
et activité thérapeutique nisme à partir du site d’administration (voie gastro-intestinale,
parentérale, cutanée...) ; elle concerne également le passage à
Sur le plan thérapeutique, la présence d’une isomérie géométrique travers les membranes cellulaires.
cis /trans (Z /E) est à prendre en considération. En effet, dans certains Sachant que les propriétés physico-chimiques des énantiomères
cas, l’activité souhaitée est présente chez l’un des isomères, l’autre diffèrent essentiellement par leur pouvoir rotatoire opposé, les
étant inactif. C’est ainsi que seuls les isomères Z ou cis du clopenthixol, processus tels que l’absorption gastro-intestinale et la distribution
le zuclopenthixol et du flupenthixol possèdent une activité antipsycho- tissulaire passives peuvent être considérées comme étant pratique-
tique (neuroleptique) et non les isomères E ou trans correspondants. ment identiques. Dans les autres cas, des différences entre énan-
Cette situation nécessite la séparation des deux isomères en vue de tiomères peuvent être observées. Ainsi dans le cas de la zopiclone,
l’usage thérapeutique du seul dérivé actif [53] (figure 33). médicament hypnotique, une stéréoconversion ainsi qu’une distri-
bution stéréosélective ont été notées pour les deux énantiomères,
grâce à la détermination des concentrations plasmatique et céré-
4.2 Isomérie géométrique et toxicité brale chez le rat. Après administration orale, la (+)-zopiclone ne pré-
sente pas de stéréoconversion plasmatique ; en revanche, avec la
Les isomères géométriques Z et E peuvent présenter des toxicités (–)-zopiclone, la présence des deux énantiomères est relevée tant
différentes selon leurs cibles. À titre d’exemple, le nitrile crotonique dans le cerveau que dans le plasma [56].
cis induit différentes manifestations neurotoxiques chez le rat et en
particulier un dysfonctionnement vestibulaire et une opacité de la
cornée. Cette toxicité ne se retrouve pas dans le cas du dérivé 5.2 Fixation aux protéines plasmatiques
trans [54] (figure 34).

La fixation aux protéines plasmatiques des énantiomères peut


être différente. Dans le cas de la chlorphéniramine, médicament
5. Chiralité et propriétés antihistaminique H1 employé dans le traitement des allergies, les
études à l’aide de la méthode de dialyse à l’équilibre ont montré
pharmacocinétiques une stéréosélectivité de la fixation pour chaque énantiomère. La
(S)-(+)-chlorphéniramine se fixe plus fortement que son antipode
optique aux protéines totales plasmatiques, à l’albumine et à
En règle générale, qu’il s’agisse d’un racémique, d’un énantio- l’alpha-glycoprotéine [57].
mère pur ou d’un médicament non chiral, la connaissance des para-
mètres pharmacocinétiques est indispensable avant toute mise sur Dans le cas de la warfarine, la fixation aux protéines plasmatiques
le marché d’un médicament. En effet, c’est grâce à la pharmaco- de l’énantiomère(S)-(–) est plus forte que celle de l’antipode
cinétique que l’on peut en déterminer la vitesse d’absorption, la (R)-(+) [58].
fixation aux protéines plasmatiques, la distribution dans les divers De même, des différences de propriétés pharmacocinétiques des
tissus, le métabolisme avec ou sans formation d’un ou de divers énantiomères (R) et (S) du propranolol, d’une part, et entre l’énan-
métabolites, l’élimination ainsi que la demi-vie permettant de défi- tiomère (S) et le racémique (R, S), d’autre part, ont été mises en
nir le mode d’emploi. évidence [59]. La fixation aux protéines plasmatiques est plus
Par ailleurs, sachant que les acides aminés, les glucides, les importante pour l’énantiomère lévogyre par rapport à l’antipode
lipides complexes et les macromolécules de la matière vivante telles dextrogyre [60].

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5.3 Métabolisme CH2 CH2


O N (CH3)2 O N (CH3)2
Le métabolisme d’un xénobiotique, catalysé par le cytochrome CH2 CH2
P450 hépatique et ses diverses isoformes, constitue un processus
de détoxication en vue de son élimination de l’organisme sous
Oxydation
forme d’un ou de divers métabolites. Ces derniers sont formés de
façon stéréosélective en fonction de la structure asymétrique de
chaque énantiomère et de celle des enzymes intervenant [61] et par
conséquent en fonction du génotype du sujet traité. De telles études HO
sont de plus en plus encouragées par diverses agences du médi-
cament en vue de mieux prévoir les effets secondaires des médi- Z-tamoxifène Z-4-hydroxytamoxifène
caments et de les réserver aux malades dont le génotype permet
la tolérance au traitement [62]. OH

Le métabolisme du (S)-(–)-propranolol, conduisant à la formation


d’un glucuronide et à l’oxydation de la chaîne latérale, est plus
1. intermédiaire quinone
important que celui de l’antipode dextrogyre [63]. Dans le cas de la 2. isomérisation
warfarine, le métabolisme conduit à la formation et à l’élimination H3C
des deux énantiomères différents faisant intervenir diverses isofor- N CH2
mes des cytochromes P450 (CYP) : H3C CH
2 O
— la S-(–)-warfarine forme le métabolite 7-hydroxylé plus rapi-
E-4-hydroxytamoxifène
dement que l’antipode (R) par l’intermédiaire de CYP2C9 ;
— la R-(+)-warfarine est hydroxylée sur les sommets 6 et 8 par
Figure 35 – Isomérisation du Z-hydroxytamoxifène en
le cytochrome CYP1A2 et par le CYP3A4. Toutefois, l’action de
E-hydrotamoxifène
réductases conduit pour les deux énantiomères aux alcools diasté-
réo-isomères correspondants par réduction du groupe cétone [64].
Dans le cas de la méthadone, médicament analgésique utilisé Par ailleurs, la (+)-ciclétanine sulfate présente un effet natriuré-
dans le traitement substitutif des toxicomanies à la morphine, les tique trois à quatre fois plus important que son énantiomère (S)-(–)
études ont montré que le métabolisme oxydatif du dérivé (R) est chez le rat [68]. De toute évidence, cette étude montre que les para-
plus important avec le cytochrome P450 3A4 qu’avec le 2C8 et mètres pharmacocinétiques obtenus chez une espèce animale
2D8 [65]. donnée peuvent se révéler différents de ceux observés chez
l’homme en raison du polymorphisme pharmacogénétique des
Les métabolites ayant été séparés, il convient aussi d’étudier
CYP.
leurs activités propres. En effet, ils peuvent présenter, à des degrés
divers, la même activité que le produit de départ ou être dépourvus En ce qui concerne l’oméprazole, l’énantiomère (S), ou esomé-
de toute activité. Ils peuvent aussi, dans certains cas, posséder des prazole, possède de meilleures caractéristiques pharmaco-
propriétés pharmacologiques propres, voire une certaine toxicité. cinétiques. En effet, il est moins métabolisé que l’énantiomère R en
Si le métabolite est toxique et risque de s’accumuler dans l’orga- raison de son affinité différente pour l’isoenzyme (CYP2C19) du
nisme, l’usage du médicament devrait être proscrit ou se faire avec cytochrome P450 hépatique, ce qui a conduit à son introduction en
la plus grande prudence avec surveillance des taux plasmatiques. thérapeutique. Ayant une meilleure biodisponibilité, il donne lieu à
En revanche, si l’un des métabolites est plus actif et moins toxique des concentrations plasmatiques plus élevées et réduit les varia-
que la molécule mère, celui-ci pourrait être retenu et introduit en tions d’activité interindividuelles. Pourtant, si l’on prend en consi-
thérapeutique, diminuant ainsi le risque d’une accumulation toxi- dération le mécanisme d’action des IPP faisant intervenir un
que et d’interaction médicamenteuse. Enfin, si le métabolite pos- intermédiaire sulfénamide cyclique achiral, on pourrait penser que
sède des propriétés pharmacologiques propres, celles-ci peuvent les deux énantiomères (R) et (S) devraient présenter la même acti-
faire l’objet d’un développement en vue d’une nouvelle application vité thérapeutique, rendant leur séparation peu intéressante [69].
thérapeutique. C’est donc la différence des propriétés pharmacocinétiques entre
les deux énantiomères (R) et (S) qui a conduit à la commercialisa-
Ainsi, la sibutramine, médicament utilisé dans le traitement de tion de ce dernier alors que les essais pharmacologiques avaient
l’obésité, est constitué d’un mélange racémique. La (RS)-sibutra- pourtant révélé une activité identique pour les deux énantiomères
mine forme deux métabolites actifs et chiraux, la desméthylsibutra- chez le rat, dont le foie est dépourvu de cytochrome P450.
mine et la didesméthylsibutramine. L’énantiomère (R)-(+) et les
métabolites correspondants de même configuration ont une activité Les métabolites formés à partir d’isomères géométriques sont
inhibitrice de la recapture de la noradrénaline, de la dopamine et également importants sur le plan thérapeutique. Dans le cas du
de la sérotonine plus importante que la (S)-(–)-sibutramine et ses tamoxifène (figure 35), dérivé du triaryléthylène, c’est l’isomère Z
métabolites. De plus, les effets anoréxiants et l’augmentation des qui est utilisé dans le traitement du cancer du sein hormono-dépen-
activités locomotrices de l’énantiomère (R) et de ses métabolites dant en raison de ses propriétés antiœstrogènes. Son métabolite
sont plus puissants que ceux des antipodes (S). Ces travaux ont 4-hydroxylé possède également l’activité antagoniste favorable à
également permis de montrer que les métabolites énantiosélectifs l’effet antiprolifératif recherché. Cependant, ces deux composés pré-
de la sibutramine peuvent être utilisés tant pour le traitement de sentent également des propriétés agonistes et donnent lieu à une
l’obésité que pour celui de certaines dépressions en raison de leurs prolifération de l’endomètre lors d’un usage prolongé.
effets sur la recapture des neuromédiateurs du SNC [66]. D’autre part, l’isomère E de ce même composé est agoniste [70]
Un autre exemple de métabolisme différent se retrouve avec les ainsi que son métabolite 4-hydroxylé se formant partiellement par
énantiomères de la ciclétanine conduisant à la formation de dérivés isomérisation à partir d’un intermédiaire quinonique du dérivé
sulfo- et glucuro-conjugués. Des études de métabolisme pour- Z [71]. Or, la présence de propriétés agonistes est défavorable au
suivies avec les deux énantiomères sur les hépatocytes de rat ont traitement du cancer du sein hormono-dépendant. Les recherches
révélé une stéréosélectivité. Alors que la (S)-(–)-ciclétanine conduit se sont alors orientées vers la préparation de trois types de nou-
majoritairement au dérivé glucuro-conjugué, l’isomère R-(+) forme veaux composés :
préférentiellement le métabolite sulfo-conjugué. En revanche, chez — analogues du tamoxifène difficilement isomérisables ou
l’homme, les études ont montré la formation de métabolites dérivés cycliques non isomérisables et utilisables dans le traitement
glucuro-conjugués pour les deux énantiomères [67]. du cancer du sein hormono-dépendant à titre curatif ou préventif ;

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— dérivés antiœstrogènes purs tels que le fulvestrant, utilisa- Une documentation exhaustive concernant les médicaments
bles dans le traitement des cancers du sein en cas d’inefficacité du chiraux sont disponibles plus particulièrement pour l’Europe [81],
tamoxifène ; les États-Unis [82] et le Japon [83].
— composés agonistes partiels dénommés modulateurs sélectifs
En tout état de cause, les règles établies pour les principes actifs
des récepteurs aux œstrogènes ou SERMs tels que le raloxifène,
non chiraux s’appliquent également aux énantiomères. Le dossier
ayant une sélectivité d’action sur certains tissus-cibles et en parti-
pharmaceutique doit comporter :
culier le tissu osseux, permettant son emploi dans la prévention de
l’ostéoporose [72] [73]. — la structure du principe actif et sa stéréochimie précise ;
— le procédé de fabrication validé et la pureté stéréo-isoméri-
que ;
5.4 Élimination — la stabilité dans différentes conditions de conservation pour
le principe actif ;
Des différences dans la vitesse d’élimination d’énantiomères et — la spécialité pharmaceutique.
de leurs métabolites correspondants peuvent se présenter et
induire des conséquences sur le plan thérapeutique. Par ailleurs, des indications doivent être fournies sur les proprié-
tés pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques pour
Dans le cas de la kétamine, la clairance de l’énantiomère S-(+) est
chaque énantiomère et pour le racémique, l’inversion chirale éven-
plus élevée que celle du racémique ou de la R-(–)-kétamine. De
tuelle de l’énantiomère devant être également étudiée in vitro et in
même, la R-(–)-kétamine inhibe l’élimination de l’isomère actif (S)
vivo. Dans tous les cas, le fabricant doit justifier l’intérêt de
[74]. Pour la warfarine, c’est l’énantiomère (S) le plus actif qui est
l’emploi du racémique ou de l’un de ses énantiomères. Enfin, sur
le plus rapidement éliminé par rapport à son antipode (R) [75]. Le
le plan de la pharmacogénomique, les relations entre l’expression
formétérol est un bêta-2 agoniste utilisé en tant que mélange racé-
des gènes et la réponse à une thérapeutique déterminée est de
mique dans le traitement de l’asthme. Le (R, R)-formétérol est
plus en plus envisagée par les diverses agences du médicament,
l’énantiomère actif et non l’antipode (S, S). Les études d’élimination
en vue de mieux prévoir les effets secondaires chez les sujets géné-
urinaire chez l’homme, après administration orale du racémique,
tiquement prédisposés.
montrent que celle-ci est stéréosélective avec excrétion préféren-
tielle du dérivé (R, R) inchangé et celui de son métabolite glucuro-
conjugué [76].
Par ailleurs, dans le cas où la vitesse d’élimination des métabo-
lites est différente, une accumulation de l’un des énantiomères, et 7. Conclusion
par conséquent de ses métabolites, peut donner lieu à des inter-
actions médicamenteuses pouvant s’avérer dangereuses. Cette Cette revue s’est fixée pour objectif la mise en exergue de
situation est susceptible de se présenter chez les sujets polymédi- l’importance de l’énantiomérie et de l’isomérie géométrique dans
camentés âgés et chez des patients dont le métabolisme est le domaine du médicament.
défaillant ou présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Ainsi,
l’inhibition du métabolisme de la warfarine lors d’un traitement par Dès lors, lors du dépôt d’une demande de mise sur le marché d’un
la benzbromarone (uricosurique) constitue un exemple intéressant médicament asymétrique, ou d’un isomère géométrique, le dossier
puisqu’elle conduit à la potentialisation de l’action anticoagulante pharmaceutique devra fournir toutes les études physico-chimiques
de la warfarine par suite de l’inhibition du CYP2C9 [77], ou chez les garantissant la qualité du principe actif depuis sa fabrication, son
sujets hétérozygotes avec le CYP2C9*3 [78]. conditionnement et jusqu’à sa date de péremption.
Dans le cas du propranolol, médicament antihypertenseur par Sachant que deux énantiomères ou deux isomères géométriques
action bloquante des récepteurs adrénergiques bêta, l’administra- peuvent présenter des propriétés biologiques différentes, il paraît
tion de quinidine réduit davantage la clairance du (+)-propranolol évident que, avant toute mise sur le marché d’un nouveau
que celui de l’énantiomère (–) en raison d’une baisse importante de médicament, la séparation des énantiomères ou des isomères
la réaction d’hydroxylation sur le sommet 4 [79]. Ce type d’inter- géométriques soit réalisée et l’étude de leurs propriétés pharmaco-
action se retrouve chez de très nombreux médicaments et montre logiques, pharmacocinétiques et toxicologiques propres effectuées.
que la clairance d’un médicament dépend aussi de celle de son ou Une telle approche permettrait d’éviter les risques éventuels de toxi-
de ses métabolites et incite à beaucoup de prudence en cas d’asso- cité, d’effets indésirables graves et d’interactions médicamenteuses
ciations médicamenteuses. résultant de la présence de l’un des isomères optiques ou géomé-
triques. Pour les mêmes raisons, de telles études devraient pouvoir
s’étendre aux métabolites formés à partir de chaque stéréo-isomère.
Il convient aussi de s’assurer qu’une inversion chirale du principe
6. Chiralité et affaires actif ou de ses métabolites vers un ou des produits toxiques ou pré-
sentant des propriétés pharmacologiques propres et différentes de
réglementaires celles pour lesquelles elle a été commercialisée, ne puisse se pro-
duire.
Il serait fastidieux de vouloir présenter de façon exhaustive les Dans ces conditions et lorsque des études approfondies en auront
directives concernant la mise sur le marché de médicaments chiraux démontré l’intérêt, la commercialisation d’un énantiomère ou d’un
et qui sont propres à chaque pays. Différentes réunions consacrées isomère géométrique pur de préférence à celui du racémique ou du
à ce sujet ont été mises en œuvre afin de dégager, dans la mesure mélange cis /trans paraît évident et constitue un progrès important
du possible, un consensus général [80]. tant sur le plan thérapeutique que celui de la santé publique.

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____________________________________________________________________________________________________________ CHIRALITÉ ET MÉDICAMENTS

Références bibliographiques

[1] Ouvrages et revues traitant des rapports entre [15] SER LEVY (A.), WEST (S.) et RICHARDS relation to absolute bioavailability : investiga-
la stéréochimie et les propriétés pharmacolo- (W.G.). – Molecular Similarity, Quantitative tion with a conventional and a
giques et pharmacocinétiques de Chirality, and QSAR for Chiral Drugs. J. Med. controlled-release formulation. J. Cardiovasc.
médicaments : WINEFORDER (J.D.). – The Chem., 37, 1727-32 (1994). Pharmacol., 17, 207 (1991) ; CALVEY (T.N.). –
impact of stereochemistry on drug develop- [16] TOLDY (L.), VARGHA (L.), TOTH (I.) et BORSY Isomerism and anesthetic drugs. Acta Anes-
ment and use. Volume 12. John Wiley and (J.). – Promethazine. Acta Chim. Acad. Sci. thesiol. Scand. Suppl., 106, 83-90 (1995).
Sons Inc., New York (1997) ; WAINER (I.W.) et Hung., 19, 273-5 (1959). [28] SPENCER (C.M.) et FAULDS (D.). – Esomepra-
DRAYER (D.E.). – Stereochemistry. Analytical zole. Drugs, 60, 321-31 (2000) ; OLBE (L.),
methods and pharmacology. Marcel Dekker [17] ESSON (L.H.) et STEDMAN (E.). – Studies on
relationship between constitution and physio- CARLSSON (E.) et LINDBERG (P.A.). –
Inc., New York and Basel (1988) ; ISLAM Proton-pump inhibitor expedition/ the case
(M.R.), MAHDI (J.G.) et BOWEN (I.D.). – Phar- logical action. Biochem. J., 27, 1257-66 (1993) ;
HUTT (A.J.) et TAN (S.C.). – Drug chirality and histories of omeprazole and esomeprazole.
macological Importance of Stereochemical Nat. Rev. Drug Discover., 2, 132-9 (2000).
Resolution of Enantiomeric Drugs. Drugs clinical significance. Drugs, 52, 1-12 (1996).
[18] HIGNITE (C.), UCTRECHT (J.), TSCHANZ (C.) [29] EVANS (M.). – Comparative pharmacology of
Safety, 17, 149-65 (1997).
et AZARNOFF (D.). – Kinetics of R and S war- S-(+)-ibuprofen and (R)-ibuprofen. Clin. Rheu-
[2] Ouvrages et revues traitant de la structure, de matol., 20, S9-14 (2001) ; HUTT (A.J.) et CALD-
farin enantiomers. Clin. Pharmacol. Therap.,
la préparation et des indications thérapeuti- WELL (J.). – Drugs Clin. Pharmacokin., 9, 371
28, 99 (1980).
ques de principes actifs : The Merck Index (1984) et J. Pharm. Pharmacol., 35, 69 (1984).
13th edition, Merck and Co Inc. Whitehouse [19] SEIDEN (L.S.), SABOL (K.E.) et RICAUTE
(G.A.). – Amphetamine : effects on catechola- [30] MASCAGNI (P.), SABBATINI (V.) et BIORDI (L.)
Station NJ (2001) ; KIRKIACHARIAN (S.). –
mine systems and behaviour. Annu. Rev. et al. – R- and S-isomers of nonsteroidal
Guide de Chimie Thérapeutique, Ellipses Édi-
Pharmacol. Toxicol., 32, 639-77 (1993). anti-inflammatory drugs differentially regu-
tion Marketing, Paris (1996) ; MARTINDALE. –
late cytokine production. Eur. Cytokine, 11,
The Extra Pharmacopeia. The Royal Pharma- [20] COUTTS (R.J.) et BAKER (G.B.). – Implications 185-92 (2000).
ceutical Society, 31st Edition, London (1996) ; of Chirality and Geometric Isomerism in
Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc. Some Psychiatric Drugs and their Metaboli- [31] SLATES (H.L.), TAUB (D.), KUO (C.H.) et WEN-
Lavosier, Paris ; Dictionnaire Vidal des spécia- tes. Chirality, 1, 99-120 (1989). DLER (N.L.). – Degradation of the α-methyl-3,
lités pharmaceutiques, Paris (2004). 4-dihydroxyphenyl-alanine (α-methyl-DOPA).
[21] BAYER (R.), KALUSCHE (D.), KAUFMAN (R.) et J. Org. Chem., 29, 1424 (1964).
[3] AGRANAT (I.) et CANER (H.). – Intellectual MANNHOLD (R.). – Inotropic and electrophy-
property and chirality of drugs. Drug Discov. siological actions of verapamil and D600 in [32] FINCH (L.) et HAEUSLER (G.). – Further evi-
Today, 4, 313-21 (1999). mammalian myocardium. III. Effects of the dence for a central hypotensive action of
optical isomers on transmembrane action α-methyldopa. Brit. J. Pharmacol., 45, 167
[4] ELIEL (E.L.) et WILEN (S.H.). – Stéréochimie (1972).
des composés organiques. Tec et Doc, Paris potentials. Arch. Pharmacol., 290, 81-97
(1996). (1975). [33] SHEALY (F.), OPLIGER (C.E.) et MONTGO-
MERY (J.A.). – Synthesis of D- and L-thalido-
[5] PANICO (R.), RICHER (J.-C.) et RIGAUDY (J.). – [22] WILSON (A.G.), BROOKE (O.G.), LLOYD (H.F.)
mide and related studies. J. Pharm. Sci., 57,
Glossaire de stéréochimie. [K 240] traité et ROBINSON (B.F.). – Mechanism of action of
757-64 (1968).
Constantes physico-chimiques, Techniques de beta-adrenergic receptor blocking agents in
angina pectoris : comparison and action of [34] OCKENFELS (H.) et KOHLER (F.). – The isomer
l’Ingénieur.
propranolol with dexpropranolol and practo- as teratogenic principle of N-phthalyl- DL-glu-
[6] CAHN (R.S.), INGOLD (C.K.) et PRELOG (V.). – lol. Br. Med. J., 4, 399-401 (1969) ; HOWE (R.) tamic acid. Experientia, 26, 1236-7 (1970) ;
The specification of asymetric configuration et RAO (B.S.). – Beta-adrenergic blocking BLASCHKE (G.), KRAFT (H.P.) FICKENTSCHER
in organic chemistry. Experientia, 1, 81-2 agents. III. The optical isomers of pronethalol et KOHLER (F.). – Chromatographic separation
(1956). propranolol and several related compounds. of racemic thalidomide and teratogenic acti-
[7] MILTON (R.C.), MILTON (S.C.) et KENT (S.B.). – J. Med. Chem., 11, 1118-20 (1968). vity of its enantiomers. Arzneimittelfors-
Total chemical synthesis of a D-enzyme : the chung, 29, 1640-2 (1979).
[23] BARRET (A.M.). – A comparison of the effects
enantiomers of HIV-1 protease show recipro- (plus-or-minus)-propranolol and (plus)-pro- [35] KNOCHE (B.) et BLASCHKE (G.). – Stereose-
cal chiral substrate specificity [corrected]. pranolol in anesthetized dogs ; beta-receptor lectivity of the in Vitro Metabolism of Thalido-
Science, 256, 1445-8 (1992). blocking and hæmodynamic action. J. Pharm. mide. Chirality, 6, 221-4 (1994) ; KNOCHE (B.)
[8] EHRLICH (P.). – Chemotherapy. Br. Med. J., 11, Pharmacol., 21, 241-7 (1969). et BLASCHKE (G.). – Investigation on the in
353-9 (1913). vitro racemization of thalidomide by high-per-
[24] WADE (A.), MICHAEL LEMMING (O.) et BANG
formance liquid chromatography.
[9] ARIENS (E.J.). – Stereochemistry, a basis for HEDEGAARD (K.). – Escitalopram 10 mg/day
J. Chromatogr., A666, 235-40 (1994).
sophisticated nonsense in pharmacokinetics is effective and well tolerated in a pla-
and clinical pharmacology. Eur. J. Clin. Phar- cebo-controlled study in depression in pri- [36] MEYRING (M.), MUHLBACHER (J.), MESSER
macol., 26, 663-8 (1984) ; ARIENS (E.J.) et mary care. Int. Clin. Psychopharmacol., 17, 95 (K.), KASTNER-PUSTET (N.), BRINGMANN
WUIS (E.W.). – Chiral cognisance : a road to (2002). (M.A.) et BLASCHKE (G.). – In vitro biotrans-
safer and more effective medicinal products. formation of (R)- end (S)-thalidomide : appli-
[25] KOCH (S.), PERRY (K.W.), NELSON (D.L.),
J. Royal College Physicians, 28, 395-9 (1994). cation of circular dichroism spectroscopy to
CONWAY (R.G.), THRELKELD (P.G.) et BYMAS-
the stereochemical characterization of the
[10] DE CAMP (W.H.). – The FDA Perspective on TER (P.). – R-fluoxetine increases extracellular
hydroxylated metabolites. Anal. Chem., 74,
the development of stereoisomers. Chirality, DA, NE as well as 5-HT in rat prefrontal cortex
3726-35 (2002).
1, 2-6 (1989). and hypothalamus : an in vivo microdialysis
and receptor binding study. Neuropsycho- [37] ERIKSSON (T.), BJORKMAN (S.) et HOGLAUD
[11] ARIENS (E.J.). – Stereochemistry - A source of (P.). – Clinical pharmacology of thalidomide.
pharmacology, 27, 949-59 (2002).
problems in Medicinal Chemistry. Med. Res. Eur. J. Pharmacol., 57, 365-76 (2001).
Rev., 6, 451-66 (1986). [26] GRAF (B.W.), VICENZI (M.N.), MARTIN (E.),
BOSNJAK (Z.J.) et STOWE (D.F.). – Ketamine [38] SCOTT (A.K.). – Stereoisomers and drug
[12] HOLMES (Jr K.D.), BRAUN (B.G.) et BREM- has stereospecific effects in the isolated per- toxicity : The value of single stereoisomer the-
MER (G.S.) et al. – Comments on enantiome- fused guinea pig hart. Anesthesiology, 82, rapy. Drug Saf., 8, 149-59 (1993).
rism in the drug development process. 1426-37 (1995). [39] EKATODRAMIS (G.) et BORGEAT (A.). – The
Pharmaceut. Technol., 14, 46-52 (1990). enantiomers : revolution or evolution. Curr.
[27] DOENICKE (A.), KUGLER (J.), MAYER (M.),
[13] YANG (S.K.) et LU (X.-L.). – Resolution and ANGSTER (R.) et HOFFMANN (P.). – Ketamine Top. Med. Chem., 1, 205-6 (2001).
stability of oxazepam enantiomers. Chirality, racemate or S-(+)-ketamine and midazolam. [40] THOMAS (J.M.) et SCHUG (S.A.). – Recent
4, 443-46 (1992). The effect on vigilance, efficacy and subjec- advances in pharmacokinetics of local anes-
[14] TESTA (B.), CARRUPT (P.-A.) et GAL (J.). – The tive findings. Anesthesist, 41, 610-18 (1992) ; thetics. Long-acting amide enantiomers and
so-callaed "interconversion" of stereoisome- HARDER (S.), THURMANN (P.), SIEWERT (M.), continuous infusions. Clin. Pharmacokinet.,
ric drugs. An attempt at clarification. Chirality, BLUME (H.), HUBER (T.) et RIETBROCK (N.J.). 36, 67-83 (1999) ; FOSTER (R.H.) et MARKHAM
5, 105-111 (1993). – Pharmacodynamic profile of verapamil in (A.). – Levobupivacaïne : a review of its phar-

Toute reproduction sans autorisation du Centre français d’exploitation du droit de copie est strictement interdite.
© Techniques de l’Ingénieur P 3 340 − 15
CHIRALITÉ ET MÉDICAMENTS ____________________________________________________________________________________________________________

macology and use as a local anesthetic. the laboratory and the clinic. Modern Drug estrogens. A comparison of the activity, phar-
Drugs, 59, 551-79 (2000). Discovery, 7, 30-34 (2004). macokinetics and metabolic activation of the
[41] BAGROV (A.Y.), DROY-LEFAIX (M.T.) et DIMI- [56] FERNANDEZ (C.), ALET (P.), DAVRINCHE (C.), cis and trans isomers of tamoxifen. J. Steroid
TREVA (R.I.). – Vasorelaxant effects of cicleta- ADRIEN (J.), THUILLIER (A.), FARINOTTI (R.) Biochem., 16, 1-13 (1982).
nine and its (+) and (–)-enantiomers in et GIMENEZ (F.). – Stereoselective distribution [71] KATZENELLENBOGEN (J.A.), CARLSON (K.E.)
isolated human pulmonary arteries. Am. J. and stereoconversion of zopicline enantio- et KATZENELLENBOGEN (B.S.). – Facile geo-
Hypertens., 11, 1386-9 (1998). mers in plasma and brain tissues in rats. J. metric isomerization of phenolic non-steroi-
[42] HANDLEY (D.). – The asthma-like pharmaco- Pharm. Pharmacol., 54, 335-40 (2002). dal estrogens : limitations to the
logy and toxicology of (S)-isomers of beta [57] HIEP (B.T.), GIMENEZ (F.), KHANH (V.U.), interpretation of experiments characterizing
agonists. J. Allergy Clin. Immunol., 104, HUNG (N.K.), THUILLIER (A.), FARINOTTI (R.) the activity of individual isomers. J. Steroid
S69-76 (1999). et FERNANDEZ (C.). – Binding of chlorpheni- Biochem., 22, 589-96 (1985).
ramine enantiomers to human plasma pro- [72] KIRKIACHARIAN (S.). – Les modulateurs de
[43] PARKS (D.J.), TOMKINSON (N.C.), VILLE-
teins. Chirality, 11, 501-4 (1999). l’activité œstrogénique. Ann. Pharm. Fr., 58,
NEUVE (M.S.), BLANCHARD (S.G.) et WILL-
SON (T.M.). – Differential activity of [58] TOON (S.) et TRAGER (W.F.). – Pharmacokine- 383-91 (2000).
rosiglitazone enantiomers at PPAR gamma. tic implications of stereoselective changes in [73] JORDAN (V.C.). – Antiestrogens and Selective
Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 3657-8 (1998). plasma-protein binding : warfarin/sulfinpyra- Estrogen receptor Modulators as Multifunctio-
zone. J. Pharm. Sci., 73, 1671 (1984). nal Medicines. 2. Clinical Considerations and
[44] SOURI (E.), SHARIFZADEH (M.), FARSAM (H.)
et GHARAVI (N.). – Muscle relaxant activity of [59] LINDNER (W.), RATH (M.), STOSCHITZKY (K.) new Agents. J. Med. Chem., 46, 1081-1111
methocarbamol enantiomers in mice. J. et SEMMELROCK (H.J.). – Pharmacokinetic (2003).
Pharm. Pharmacol., 51, 853-5 (1999). data of propranolol enantiomers in a compa-
[74] IHMESEN (H.), GEISSLINGER (G.) et SCHUTT-
rative human study with (S)- and (R,S)-pro-
[45] DICKINSON (R.), DE SOUSA (S.L.), LIEB (W.R.) LER (J.). – Stereoselective pharmacokinetics
pranolol. Chirality, 1, 10-13 (1989).
et FRANKS (N.P.). – Selective synaptic actions of ketamine : (R)-(–)-ketamine inhibits the eli-
of thiopental and its enantiomers. Anesthe- [60] LALONDE (R.L.), TENERO (D.M.), BURLEW mination of (S)-(+)-ketamine. Clin. Pharmacol.
siology, 96, 884-92 (2002). (B.S.), HERRING (V.S.) et BOTTORFF (M.B.). – Ther., 70, 431-8 (2001).
Effects of age on the protein binding and dis-
[46] LEONARD (B.E.). – An introduction to enantio- position of propranolol stereoisomers. Clin. [75] BRECKENRIDGE (A.), ORME (M.), WESSLING
mers in psychopharmacology. Hum Psycho- Pharmacol. Ther., 47, 447-55 (1990). (H.), LEWIS (R.J.) et GIBBONS (R.). – Pharma-
pharmacol., 16 (S2), S79-S84 (2001). cokinetics and pharmacodynamics of the
[61] RENTSCH (K.M.). – The importance of stereo- enantiomers of warfarin in man. Clin. Phar-
[47] CASTELLI (M.P.), MOCCI (I.), SANNA (A.M.), selective determination of drugs in the clinical
GESSA (G.L.) et PANI (L.). – (–)S-amisulpride macol. Therap., 15, 424-6 (1974).
laboratory. J. Biochem. Biophys. Methods, 54,
binds with high affinity to cloned dopamine 1-9 (2002). [76] ZHANG (M.), FAWCETT (J.P.) et SHAW (J.P.). –
D(3) and D(2) receptors. Eur. J. Pharmacol., 7, Stereoselective urinary excretion of formete-
[62] LESKO (L.J.) et WOODCOCK (J.). – Pharmaco-
143-7 (2001). rol and its glucuronide conjugate in human.
genomic-guided drug development : regula-
[48] BRITTAIN (R.T.), DREW (G.M.) et LEVY (G.P.). – Br. J. Clin. Pharmacol., 54, 246-50 (2002).
tory perspective. Pharmacogenomics J., 2,
The α-adrenoreceptor and β-adrenoreceptor 20-21 (2002). [77] TAKAHASHI (H.), SATO (T.), SHIMOYAMA (Y.),
blocking potencies of labetalol and its indivi- SHIODA (M.), SHIMIZU (T.), KUBO (S.),
[63] WALLE (T.). – Stereochemistry of the in vivo
dual stereoisomers in anesthetized dogs and TAMURA (N.), TAINAKA (H.), YASUMORI (T.)
disposition and metabolism of propranolol in
in isolated tissues. Brit. J. Pharmacol., 77, et ECHIZEN (H.). – Clin. Pharmacol. Ther., 66,
dog and man using deuterium-labeled pseu-
105-14 (1982). 569-81 (1999).
doracemates. Drug. Metab. Disposit., 13,
[49] WALDECK (B.). – Biological significance of the 279-82 (1985). [78] TAKAHASHI (H.) et ECHIZEN (H.). – Pharmaco-
enantiomeric purity of drugs. Chirality, 5, [64] KAMINSKY (L.S.) et ZHANG (Z.-Y.). – Human genetics of warfarin elimination and its clini-
350-5 (1993). P450 metabolism of warfarin. Pharmacol. cal implications. Clin. Pharmacokinet., 40,
[50] GRUNBLATT (E.), MANDEL (S.), MAOR (G.) et Ther., 73, 67-74 (1977). 587-603 (2001).
YOUDIM (M.B.). – Effects of R- and S-apomor- [65] WANG (J.S.) et DE VANE (C.L.). – Involvement [79] ZHOU (H.H.), BODEN (L.B.), WOOD (D.M.) et
phine on MPTP-induced nigro-strial dopamine of CYP3A4, CYP2C8 and CYP2D6 in the meta- WOOD (A.J.J.). – Quinidine reduces clearance
neuronal loss. J. Neurochem., 77, 146-56 bolism of (R)- and (S)-methadone in vitro. of (+)-propranolol more than (–)-propranolol
(2001). Drug Metab. Dispos., 31, 742-7 (2003). through marked reduction in 4-hydroxylation.
[51] VAN HOOFT (J.A.) et VIJVERBERG (H.P.). – Clin. Pharmacol., 47, 686-93 (1990).
[66] GLICK (S.D.), HASKEW (R.E.), MAISONNEUVE
Agonist and antagonist effects of apomor- (I.M.), CARKSON (J.N.) et JERUSSI (T.P.). – [80] WILLIAMS (R.). – International harmonization
phine on 5-HT3 receptors. Neuropharmaco- Enantioselective behavioral effects of sibutra- of stereochemical drug regulation. Présenté à
logy, 37, 259-64 (1998). mine metabolites. Eur. J. Pharmacol., 26, la 4th International Symposium on Chiral Dis-
[52] WEDEMEYER (W.J.), WELKER (E.) et SCHE- 93-102 (2000). crimination, Montréal, p. 19-22 (1993).
RAGA (H.A.). – Proline cis-trans isomerisation [67] MÉNARD (C.), LAMIABLE (D.), VISTELLE (R.), [81] CPMP guidelines : Chemistry of the New
and protein folding. Biochemistry, 41, MORIN (E.) et RATANASAVANH (D.). – Stereo- Active Substance and the Chemistry of the
14637-44 (2002). selective biotransformation of cicletanine in Active Substance (1993) ; CPMP. Note for
[53] NIELSEN (I.M.), PEDERSEN (V.), NYMARK cultured rat and human hepatocytes. Pharma- guidance : Investigation of Chiral Active Subs-
(M.), FRANCK (K.F.), BOECK (V.), FJALLAND col. Res., 42, 87-92 (2000). tances. Commission de la Communauté Euro-
(B.) et CHRISTENSEN (A.V.). – The [68] GARAY (R.P.), ROSATI (C.), FANOUS (K.), péenne, Bruxelles (1994).
comparative pharmacology of flupentixol and ALLARD (M.), MORIN (E.), LAMIABLE (D.) et [82] DE CAMP (W.H.). – FDA perspective on the
some reference neuroleptics. Acta Pharmacol. VISTELLE (R.). – Evidence for (+)-cicletanine development of new stereoisomeric drugs :
Toxicol., 33, 353-62 (1973). sulfate as an active natriuretic metabolite of chemistry manufacturing and control, in WAI-
[54] BALBUENA (E.) et LLORENS (J.). – Compari- cicletanine in the rat. Eur. J. Pharmacol., 274, NER (I.W.) editor. Drug Stereochemistry : ana-
son of cis- and trans-crotononitrile effects in 175-80 (1995). lytical methods and pharmacology, 2nd
the rat reveals specificity in the neurotoxic [69] JOHNSON (T.J.) et HEDGE (D.D.). – edition, New York. Marcel Dekker Inc. (1993).
properties of nitrile isomers. Toxicol. Appl. Esomeprazole : a clinical review. Am. J. FDA Policy Statement for Development of
Pharmacol., 187, 89-100 (2003). Health Syst. Pharm., 59, 1333-9 (2002). New Stereoisomeric Drugs. Rockville, MD
[55] LESNEY (M.S.). – Assaying ADMET. Cell- [70] ROBERTSON (D.W.), KATZENELLENBOGEN (1996).
based assays of critical physiological parame- (J.A.), LONG (D.J.), RORKE (E.A.) et KATZE- [83] Regulatory aspects of the development of chi-
ters for drug candidates are a bridge between NELLENBOGEN (B.S.). – Tamoxifen anti- ral drugs in Japan. Chirality, 3, 91-3 (1991).

Toute reproduction sans autorisation du Centre français d’exploitation du droit de copie est strictement interdite.
P 3 340 − 16 © Techniques de l’Ingénieur