BASES MOLECULARES DEL CANCER

El término cáncer abarca un grupo de trastornos genéticos, capacitando a la o las

células portadoras de estos trastornos una proliferación desmedida que ignora los
patrones de crecimiento presentes en el ambiente circundante. si bien en el organismo
humano existe un control que mantiene un equilibrio entre las tasas de crecimiento de
las células nuevas y la muerte de las células viejas (apoptosis), el cáncer es una
patología que logra evadir tal control, permitiendo que una célula crezca y se
reproduzca de manera descontrolada. para la mayoría de las personas el término
cáncer es sinónimo de tumor, y ambas palabras se asocian con una enfermedad que da
lugar a una temible situación personal o familiar. sin embargo, el significado médico de
la palabra tumor no se corresponde con esta visión. estrictamente, la palabra tumor
designa cualquier crecimiento anormal de células, ya sean de características malignas
o benignas. las inflamaciones, como sucede cuando se generan abscesos, la
acumulación de sangre fuera de los vasos sanguíneos con la aparición de hematomas,
las malformaciones congénitas y también el aumento en la frecuencia con que
determinadas células se reproducen, son algunas de las causas que dan origen a un
tumor. esta última condición se define con el término neoplasia (palabra proveniente
de neo, nuevo, agregado y plasia proliferación) referida a un proceso cuyo resultado
(el tumor) se agrega a las estructuras normales. las neoplasias se catalogan
básicamente en dos grupos: benignas y malignas. en las neoplasias benignas, las
células se dividen lentamente, son parecidas a las normales, los tejidos mantienen su
disposición ordenada y el tumor está siempre restringido a la zona donde se inició la
proliferación, presentando un límite neto con los tejidos que lo rodean. por el
contrario, en las neoplasias malignas las células se dividen rápidamente y son poco
diferenciadas remedando sólo vagamente a las células de los tejidos normales. en este
caso las células se infiltran e invaden los tejidos adyacentes, dando lugar a la aparición
de metástasis, esto es, pequeños focos tumorales en otros lugares del organismo. sin
tratamiento alguno, las neoplasias malignas terminan destruyendo el organismo en el
que se desarrollan. este tipo tumoral corresponde al conjunto de enfermedades que se
agrupan bajo la denominación de cáncer. en el cáncer se produce la proliferación
descontrolada de las células que han escapado al crecimiento en armonía con el resto
del organismo. sus causas residen en los complejos procesos que regulan la
proliferación y diferenciación celular.

URGIMIENTO GENÉTICO DEL CÁNCER

El origen del cáncer se ubica en el ADN celular. Todas las células normales poseen
genes cuya información regula y determina todas las funciones celulares, entre otras,
el crecimiento y la diferenciación celular. A los genes involucrados en estas funciones
se los conoce como protooncogenes y su integridad es primordial para el
funcionamiento normal de los tejidos. El desarrollo y la acumulación de varias lesiones
genéticas en el ADN celular provocan la alteración de las funciones de regulación de
estos protooncogenes. En consecuencia, estos genes mutados, conocidos como
oncogenes, le confieren a la célula propiedades nuevas que la capacitan para proliferar
de manera diferente al resto de las células normales, dotándolas con características
erosivas e invasivas.

CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS GENERALES DE LAS CÉLULAS

NEOPLÁSICAS
Pese a sus diferencias individuales, las células cancerosas comparten algunas
características, tanto celulares como de comportamiento. En las células neoplásicas se
ve alterada la membrana celular, lo que afecta el desplazamiento de líquido hacia el
interior y el exterior de la célula. La membrana contiene, además, antígenos de
especificidad tumoral, en virtud de los cuales la célula resulta inmunológicamente
diferente de todas sus predecesoras normales. Su núcleo suele ser grande e irregular.
Los nucléolos, estructuras que contienen el ARN celular, aumentan de tamaño y
número, por la mayor síntesis de dicho ácido.

PRINCIPIOS FUNDAMENTALES

En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal : la Mutación.

A veces son espontaneas; grupo de la mala suerte genética.

 Mutación
 Biológicos
 Químicos
 Radiación
 Ambientales
 Herencia

Un tumor se forma por a expansión clonal de una única célula precursora que ha
sufrido daño genético: tumores monoclonales.

Las principales dianas de daño genético son 4 clases de genes reguladores normales:

 Supresores tumorales
 Protooncogenes
 apoptoticos
 Reparadores del DNA

Las mutaciones de los genes de reparación del DNA afectan la proliferación o la

supervivencia celular indirectamente influenciando la capacidad del organismo para la
reparación de los daños no letales de los otros genes:
  Protooncogenes
 Genes supresores tumorales
 Genes reguladores de apoptosis

La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como

genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA.

 P53 y ABL1

Es beneficioso considerar los genes relacionados con el cáncer en el contexto de los : 7

cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo
maligno.

1. AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DEL CRECIMIENTO: los tumores tiene la

capacidad de proliferar sin estimulos externos, generalmente como consecuencia de
laactivacion de oncogenes.

2. INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DEL CRECIMIENTO: los

tumores pueden o no responder a las moleculas que son inhibitoris para la
proliferacion de las celulas normales, como el (tgf-b) e inhibidores directos de –cdki-.

3. EVASIÓN DE LA APOPTOSIS: los tumores pueden ser resistentes a la apoptosis

como consecuencia de la inactivacion del -p53- o de la activacion de genes anti-
apoptosicos.

4. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: las celulas tumorales tienen una

capacidad proliferativa no restringida, impidiendo la senescencia celular y la catastrofe
mitotica.

5. ANGIOGENIA MANTENIDA: las celulas tumorales,como las celulas normales, no

son cpacesde crecer sin la formacion de un aporte vascular que lleve los nutrientes y
oxigeno y elimine los productos de desecho.

6. CAPACIDAD DE INVADIR Y METASTATIZAR: la metastasis tumoral es la causa

de la mayoria de las muertes por cancer y depende de procesos que son intrinsecos a
la celula o que son iniciados por señales del entorno tisular.

7. DEFECTOS EN LA REPLICACIÓN DEL DNA: los tumores pueden o no conseguir

reparar el daño en el dna causado por carcinogenos o sufrido durante la proliferacion
celular no regulada, conduciendo a inestabilidad genomica y mutaciones en los
protooncogenes y los genes supresores tumorales.

AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO: -ONCOGENES-

• ONCOGENES
• PROTOONCOGENES

• ONCOPROTEINAS

• El crecimiento celular es autónomo, libre de puestos de control y dependencia de

señales externas.

En condiciones fisiológicas , la proliferación celular puede determinase fácilmente en

los siguientes pasos:

• La unión de un factor de crecimiento a un receptor especifico.

• Activación transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento que, a su

vez, activa varias proteínas transductores de la señal , en capa interna de m.p.

• Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante

mensajeros secundarios o por cascada de moléculas de transducción de señal.

• Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción

del DNA

• entrada y progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar finalmente a la

división celular con estas bases podemos identificar las estrategias por las cuales las
células cancerosas paraadquirir autosuficiencia en las señales de crecimiento.

TRATAMIENTOS CONVENCIONALES

CIRUGÍA

La extirpación del tejido tumoral sigue siendo la vía terapéutica más utilizada. En
mucho casos, la cirugía puede ser un elemento útil para el diagnóstico, de manera de
obtener un fragmento de tejido considerado enfermo (biopsia), para un posterior
estudio histopatológico y la identificación de células cancerosas. Cuando la cirugía se
utiliza como terapia, se busca eliminar el total de la masa tumoral y los tejidos sanos
circundantes a ella. De acuerdo a la extensión del cáncer se utilizan dos
procedimientos diferentes. Cuando la masa neoplásica es pequeña y los márgenes
adyacentes de tejido afectado son reducidos se proceden con una extirpación local.
Mientras que se utilizan cirugías radicales cuando se remueve no sólo el tumor
primario y el tejido circundante a él, sino que también estructuras adyacentes y todos
los nódulos linfáticos de la zona. Cuando la posibilidad de curar el cáncer es imposible,
la cirugía tiene como fin mejorar la calidad de vida del paciente eliminando las posibles
complicaciones que surjan, como úlceras, obstrucciones, hemorragias, dolor o
infecciones. Su objetivo principal, es la mayor supervivencia posible del paciente.
Abarca técnicas como bloqueos nerviosos para aplacar el dolor o resección tumoral
para eliminar obstrucciones. También es factible que se extirpen glándulas
productoras de hormonas, que podrían estimular la proliferación tumoral.
Hormonoterapia Si bien la hormonoterapia no es un tratamiento que se aplique de
manera independiente, es eficaz como terapia coadyuvante. Las células tumorales
crecen ajenas a las señales de su ambiente.

LA HORMONOTERAPIA

Pretende modificar ese estado de homeostasis, disminuyendo los niveles del inductor
hormonal tumoral, y a veces con la administración de hormonas exógenas que alteren
la homeostasis tumoral. Existen multitud de agentes hormonales utilizados en el
tratamiento contra el cáncer. Entre éstos se destacan: los estrógenos, agentes
progestacionales, andrógenos, corticoides, antiestrógenos, acetato de megestrol,
aminoglutetimida y antagonistas de la LHRH. Radioterapia La radioterapia se basa en el
tratamiento de la enfermedad mediante radiaciones. Este método utiliza la energía
cedida por una serie de elementos radioisótopos, aparatos de rayos X, etc. Éstos
transfieren energía para la destrucción hormonal. De acuerdo a la ubicación de la zona
a irradiar, la radioterapia puede ser interna o externa. En general, se utiliza como
método coadyuvante de otros tratamientos (con excepción de cánceres en estadíos en
extremo tempranos), ya que se utiliza para reducir tumores y convertirlos en operables
o post-cirugía, para erradicar cualquier foco posible de metástasis o diseminación. Se
utiliza también con fines paliativos para aliviar los síntomas de la enfermedad
metastásica, en especial cuando la enfermedad se ha propagado al cerebro, huesos o
tejidos blandos. La radiación ionizante rompe las moléculas de ADN, ocasionando la
muerte de las células. Si ésta no se repara, la célula muere de inmediato o lo hace
cuando intenta dividirse en la mitosis. Las células son más vulnerables a los efectos de
la radiación durante la síntesis de ADN y la división celular, es por ello que, al igual que
la quimioterapia, los tejidos afectados son los que se encuentran en alta proliferación,
como la médula ósea, tejido linfático, epitelio gastrointestinal y gónadas. Los tejidos de
proliferación más lenta o inactivos son relativamente radiorresistentes y abarcan
músculos, cartílago y tejidos conectivos.

QUIMIOTERAPIA

La quimioterapia consiste en la aplicación de medicamentos citostásicos agresivos con

el fin de destruir las células tumorales. Este método actúa sobre las células en
proliferación, deteniendo la división celular y provocando su destrucción. Un
porcentaje dado de las células tumorales (20 a 99% de acuerdo con la dosis) se
destruye cada vez que el antineoplásico entra en contacto con el tumor. Se precisan
dosis repetidas de éste durante un período prolongado para lograr la regresión del
cáncer. Su erradicación completa es casi imposible, pero la eliminación de la mayor
cantidad de células posibles es necesaria para que las residuales sean eliminadas por
otros métodos. Las células que se reproducen aceleradamente en un tumor (fracción
activa) son las más sensibles a los efectos de la quimioterapia, en tanto las que no
están en división, pero son capaces de estarlo en el futuro, son las menos sensibles y,
por consiguiente, las más peligrosas. Es así que se requiere la destrucción de éstas para
erradicar completamente la neoplasia. Muchos tratamientos combinan fármacos con
distintos blancos moleculares, aumentando así el número de células tumorales
vulnerables que se destruyen durante el tratamiento. Sin embargo, y a pesar de la
toxicidad de la quimioterapia sobre las células, este tratamiento no diferencia entre
células normales en crecimiento y células malignas en crecimiento, por lo que ejerce
su acción sobre ambas. De esta forma se producen efectos colaterales en el organismo
del huésped, que pueden ser temporales o crónicos. Las células con proliferación
acelerada son las más susceptibles a las lesiones que causan los fármacos
quimioterapéuticos. Así, los epitelios con mayor renovación son más sensibles a los
efectos de la quimioterapia, por lo que son comunes la estomatitis y la anorexia. Casi
todos los agentes quimioterapéuticos deprimen la función de la médula ósea,
reduciendo el número de leucocitos, eritrocitos y plaquetas o trombocitos, además de
agravar el peligro de infecciones y hemorragias. La caída del número de estas células
es la razón común para limitar la dosis de agentes quimioterapéuticos. Para
contrarrestar estos efectos colaterales, se suelen administrar, luego de la
quimioterapia otros agentes que estimulan la producción de leucocitos. Dichos
factores aminoran los episodios infecciosos y la necesidad de antibióticos, al tiempo
que permiten el uso cíclico más pertinente de la quimioterapia sin necesidad de
reducir la dosis.

VACUNAS EN DESARROLLO

VACUNAS DE POLISACÁRIDOS

Las diferentes estructuras de epítopes constituidos por moléculas de hidratos de

carbono particulares, una vez que se disuelven en agua, pierden su estabilidad y se
establece un equilibrio conformacional con lo cual, disminuyen sus capacidades
inmunogénicas. Recientemente, estos inconvenientes se han llegado a resolver,
mediante la conjugación química del polisacárido antigénico a péptidos, o formación
de preparados glicoproteicos que garantizan la linfocito T-dependencia. Vacunas de
síntesis peptídica Cuando se conoce la identidad de los antígenos protectores, las
vacunas pueden consistir en preparaciones purificadas de esas moléculas. Las
principales ventajas de las moléculas peptídicas con propiedades inmunogénicas
radican en que sus estructuras son simples, ya que representan un solo epítope para
los receptores de estímulo de los linfocitos B, o para los determinantes antigénicos de
los linfocitos T. Además carecen de epítopes y de determinantes antigénicos
biológicamente ndeseables, por lo que en sí mismos no tienen los riesgos de poder dar
lugar a ningún trastorno de naturaleza autoinmune.
VACUNAS ANTI-IDIOTIPOS

En algunos casos tales como el de los rinovirus, que desarrollan una importante
variación antigénica, es extraordinariamente difícil encontrar una vacuna que sea
eficaz frente a la infección causada por ellos. Por otra parte, cuando los receptores son
antihigiénicamente homogéneos, es posible diseñar un anticuerpo que se fije
fuertemente al receptor, previniendo de esta forma la infección. Las vacunas anti-
idiotipos, en estos casos, al menos teóricamente, podrían inducir respuesta
inmunitaria que imitara al receptor, y se uniera al agente infeccioso en el sitio de
fusión de ellos, y así sucede en muchos casos.

VACUNAS DE ADN

recombinante La tecnología de ingeniería genética del ADN recombinante permite, en

general, preparar cualquier secuencia proteica natural o imaginaria, en una gran
variedad de sistemas in vivo (levaduras, bacterias, virus, células de insectos, cultivos
celulares de mamíferos). La expresión de genes que contienen la información que
conduce a la expresión de antígenos deseados, se ha convertido en el método más
práctico y limpio de conseguir vacunas puras.