Tema 31. Inmunidad frente a infecciones.

Bacterias extracelulares: inmunidad y

mecanismos de evasión. Microorganismos intracelulares: Inmunidad frente a virus.
Inmunidad frente a Parásitos. El sistema del Complemento. Vacunas.

FIGURAS
- Como hemos visto, el Sistema Inmune (SI) es un conjunto coordinado de
células y moléculas capaces de eliminar patógenos.

- Los acontecimientos más importantes durante la infección son la entrada del

microorganismo, la invasión y colonización de los tejidos del huésped que suele
causar lesión tisular o deterioro funcional.

- Algunos microorganismos producen enfermedad mediante la liberación de

toxinas.

- No es necesaria la activación de todo el potencial inmune en cada momento.

- Cuando se consigue la muerte del patógeno, sus restos sirven para "grabar" las
características del mismo y proteger al huésped de futuras infecciones
(MEMORIA INMUNOLÓGICA).

Bacterias extracelulares: inmunidad y mecanismos de evasión

- Como su nombre indica, las bacterias extracelulares son capaces de replicarse

fuera de las células del huésped.

- Si una bacteria logra traspasar las barreras físicas y químicas (piel, mucosas,
lisozima...), puede llegar junto al torrente sanguíneo, donde se enfrentará con la
línea de defensa innata:

- Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a las bacterias

extracelulares son la activación del complemento, la fagocitosis y la respuesta
inflamatoria:

- Brevemente se puede definir el proceso de inflamación como una serie

de reacciones complejas del sistema inmune innato en los tejidos
vascularizados junto al foco de infección. Hay una acumulación de
leucocitos (polimorfonucleares, mastocitos, macrófagos...) activados que
 producen una serie de proteínas vasoactivas y con capacidad de atraer
otras células. Aunque es una respuesta rápida con finalidad reparadora,
puede causar lesión tisular y enfermedad.

- El Complemento constituye la primera línea de defensa innata humoral.

Sin necesidad de Ac se pueden activar las vías alternativa y de las
lectinas directamente sobre la superficie del patógeno.

- La activación continuada del complemento genera anafilotoxinas (C3a y

C5a) que inducen inflamación atrayendo a células inmunocompetentes a
la zona de la agresión.

- Los Macrófagos constituyen la primera línea de defensa celular. Se

originan a partir de los monocitos de sangre y, posteriormente, migran
hacia los tejidos. Poseen receptores para proteínas del complemento y
porción Fc.

- Si los patógenos consiguen atravesar los epitelios y llegan hasta el tejido

conectivo subepitelial, son fagocitados por los macrófagos con o sin
opsonización.

- La capacidad fagocítica puede incrementarse por IFNg.

- El macrófago también puede producir un gran número de citoquinas

(TNFa, IL-1, IL-6, IL-12…) y moléculas con capacidad bactericida.

- Al mismo tiempo, tanto el macrófago como otras células (Langerhans,

por ejemplo) pueden presentar antígenos bacterianos a linfocitos CD4
para activar la respuesta inmune específica.

- También se pueden activar otras células residentes en los tejidos y con

capacidad de producir y atraer gran número de células
inmunocompetentes en un tiempo muchísimo más corto que los
macrófagos: Los Mastocitos.

- La inflamación conlleva los siguientes efectos:

- Incremento del diámetro vascular (enrojecimiento zonal).

- Aumento de la permeabilidad vascular (hinchazón y dolor).

- Inducción de la expresión de moléculas de adhesión en las células

endoteliales.
 - Inducción en el endotelio de la expresión de moléculas que
provocan la coagulación (local) de la sangre (tapona los capilares e
impide que la infección entre en la corriente sanguínea y se
disemine). Se obliga al patógeno a tomar la vía linfática hasta un
ganglio.

- Quimiotaxis y atracción de neutrófilos y monocitos al lugar de la

infección por moléculas producidas tanto por macrófagos como
fibroblastos, células endoteliales…

- Si un patógeno alcanza el torrente sanguíneo y se disemina por todo el

cuerpo, puede provocar el denominado shock séptico (septicemia) con una
elevada tasa de mortalidad: Se libera TNFa sistémica y masivamente,
produciéndose coagulación intravascular diseminada, hemorragias internas y
fallo orgánico múltiple…

- Durante el proceso agudo de la inflamación, la IL-1 y 6 juegan un papel

importante:

- Inducen fiebre (elevan la temperatura aumentando el catabolismo

de grasas y proteínas), movilizando neutrófilos de la médula ósea…

- Producen proteínas de fase aguda como las lectinas que se unen

a manosa (MBL) activando el sistema del complemento…

- También se producen citoquinas que inhiben la replicación viral, como

los Interferones, que entre otras cosas:

- Inhiben la replicación del genoma y la síntesis de proteínas virales.

- Aumentan la expresión de moléculas del MHC de clase I,

aumentando la presentación a células T y protegiendo a células no
infectadas del ataque NK.

- Activa células NK para destruir células infectadas, muchas de las

cuales dejan de expresar MHC clase I (por HSV y algunas
bacterias…)

- La inmunidad humoral es la principal respuesta inmunitaria protectora frente

 a las bacterias extracelulares, y actúa eliminando los microorganismos y
neutralizando sus toxinas.

- La respuesta específica empieza siempre por el reconocimiento de péptidos

presentados a los linfocitos T por APC profesionales en los tejidos linfoides.

- Si el Ag llega a través de los vasos linfáticos, la captación se hace por filtración

en los ganglios linfáticos, cerca del folículo primario.

- Si el Ag llega por vía sanguínea, la captación del Ag ocurre en la pulpa blanca

del bazo.

- Para que se activen los linfocitos T por la APC son necesarios dos requisitos:

1. Interacción del péptido (dentro de la molécula del MHC en la

superficie de la APC) y el complejo TCR/CD3 de un linfocito T
virgen específico.

2. La Señal coestimuladora de la APC a la célula T (CD80 de la APC

y CD28 del linfocito T).

- Un linfocito B puede endocitar un Ag libre, captado mediante el BCR y

presentárselo a un linfocito Th.

- Una vez activado el linfocito T (Th2 en la respuesta humoral), activará y

diferenciará, a su vez, al linfocito B, mediante las moléculas CD40-CD154 y la
liberación de BCGF.

- Los linfocitos B inician la producción de Ac en los tejidos linfoides bajo el

control de los linfocitos T, activando la respuesta inmune humoral.

- Desde la infección, la primera oleada de Ac tarda aproximadamente 5 días.

- Algunos linfocitos B activados inicialmente no acaban como células

plasmáticas, sino que forman un centro germinal, donde se produce la
maduración y aumento de la afinidad del linfocito B.

- Sin embargo, y como ya se ha comentado en otro tema, algunos

microorganismos han desarrollado mecanismos de escape del S.I:

- S. aureus que produce carotenoides que evitan los metabolitos del oxígeno
 - Microorganismos y virus que llegan a crecer sin ser destruidos en el interior
de células inmunocompetentes.

- Streptococcus pyogenes y S. aureus producen unas proteínas (leucocidinas)

que destruyen al fagocito formando pus.

- Algunos virus inhiben la presentación de Ag (HSV).

- Otros (Citomegalovirus) producen proteínas parecidas al MHC para engañar a

las NK.

- Otros, directamente, destruyen células CD4+…

Microorganismos intracelulares

- Como ya se ha comentado, el tipo de patógeno condiciona el tipo de respuesta

específica.

- En el caso anterior, aunque los virus son patógenos intracelulares obligados, también
se puede activar la respuesta inmune frente a las partículas extracelulares, ser
procesados y presentados por el MHC de clase II que desencadena la respuesta
humoral.

- Los dos mecanismos principales de inmunidad innata frente a los virus son la
inhibición de la infección por los IFN de tipo I (a y b) y la destrucción de las células
infectadas por las células NK.

- Estos IFN de tipo I son inducidos por las células infectadas y protegen contra la
infección de un gran número de virus, principalmente con RNA como genoma.

- Las células NK no dependen del reconocimiento restringido por MHC y reconocen,

precisamente, células infectadas con virus que inhiben la expresión del MHC de
clase I (HSV-1, por ejemplo).

- Estas células NK pueden producir, entre otros factores, IFNg que activan a los
macrófagos y los hace más efectivos a la hora de fagocitar y destruir
microorganismos intracelulares.

- La inmunidad adaptativa frente a las infecciones virales está mediada por

 anticuerpos, que bloquean la unión del virus a su entrada en las células del huésped,
y por CTL, que eliminan la infección al destruir las células infectadas.

- Los macrófagos pueden activarse también por linfocitos CD4 Th1 para destruir al
patógeno.

- Al mismo tiempo que se produce la respuesta primaria, se producen células de

memoria que pueden durar toda la vida y que orquestan una respuesta mucho más
rápida en caso de una reinfección con el mismo agente. En este caso, los linfocitos
de memoria B suelen ser más eficaces que los T.

- En cuanto a los mecanismos de escape del sistema inmune por los virus, los más
importantes son:

- Variación antigénica mediante mutación puntual, principalmente.

- Inhibición de la presentación del Ag en el MHC clase I.

- Producción de factores inhibitorios (bloqueando los receptores de citoquinas,

por ejemplo).

- Infección y destrucción de células inmunocompetentes.

Inmunidad frente a Parásitos

- Enfermedades parasitarias hace referencia a aquellas producidas por protozoos,

helmintos y ectoparásitos (garrapatas, ácaros…).

- Son los causantes de las infecciones con mayor morbilidad y mortalidad que se
conoce. Sólo el paludismo afecta a casi 250 millones de personas en todo el mundo.

- La mayor parte de los parásitos sufren ciclos vitales complejos y su entrada en el

hombre se puede producir por picaduras de huéspedes intermediarios infectados
(paludismo, tripanosomiasis…).

- Suelen producir infecciones crónicas, debido a una débil inmunidad innata contra
ellos y a la capacidad de los parásitos para evadir al S.I.

- El desarrollo de vacunas profilácticas se considera primordial desde hace tiempo

dado que la quimioterapia resulta tóxica para el huésped.
- Este hecho de la cronicidad hace que la respuesta inmune también sea continuada
llegando, en muchos casos, a tener mayores consecuencias clínico-patológicas que la
propia infección.

- Muchos parásitos resisten el intento de lisis de la vía alternativa del complemento,

debido a que pueden perder los antígenos reconocidos o a que pueden adquirir
proteínas reguladoras del huésped.

- Los macrófagos pueden fagocitar muchos protozoos aunque, en ocasiones, muchos

resisten la muerte por este método e, incluso, pueden replicarse dentro del
macrófago.

- También pueden ser atacados por mecanismos citocidas de neutrófilos y macrófagos,

aunque el tegumento de los helmintos (metazoos) les hace resistentes.

- El principal mecanismo de defensa frente a los protozoos que sobreviven dentro de

los macrófagos es la inmunidad mediada por células, particularmente la activación
de los macrófagos por citoquinas derivadas de las células T CD4+ Th1.

- Sin embargo, la activación de células Th2 por los protozoos da como resultado un
aumento de la supervivencia del parásito y exacerbación de las lesiones, debido a las
acciones supresoras de las citoquinas de las células Th2 sobre los macrófagos (por
ejemplo, la IL-4 puede inhibir el efecto activador del IFNg).

- Los protozoos que se replican en el interior de las células pueden estimular

respuestas CTL específicas, igual que los virus. Un ejemplo es el paludismo (por
ello están fallando los intentos de vacunas activadoras de respuesta humoral…).

- La defensa contra muchas infecciones por helmintos está mediada por anticuerpos
IgE y eosinófilos. En este tipo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
(ADCC), la IgE se une a la superficie del helminto para, posteriormente, unirse los
eosinófilos que secretan las enzimas de los gránulos que destruyen a los parásitos.

- En cuanto a los mecanismos de evasión inmunológica que desarrollan los parásitos,

además de los ya mencionados, cabe estacar:

- Secuestro anatómico (replican dentro de las células o desarrollan quistes que

resisten los efectos inmunitarios…).

- Enmascaramiento antigénico (el parásito se recubre con proteínas del huésped

como, por ejemplo, glicoproteínas del sistema ABO).
 - Variabilidad de antígenos de superficie (Trypanosoma…).

- Algunos parásitos desprenden sus cubiertas antigénicas (Entamoeba

histolytica).

Complemento.

- Es un mecanismo efector humoral muy importante y, junto a los fagocitos, juegan el

papel más importante de la inmunidad innata.

- También constituyen un mecanismo antibacteriano bastante específico.

- Está formado por proteínas séricas que pueden desencadenar una reacción en
cascada produciendo la respuesta biológica.

- Promueven tanto la eliminación directa (lisis) como indirecta (fagocitosis) de los

microorganismos invasores, así como la eliminación de inmunocomplejos de la
sangre.

- Consta de 3 vías de activación: Clásica, alternativa y la de las lectinas que

convergen en una fase terminal o lítica.

- Estas proteínas se nombran con la letra C seguida de un número: C1q, C1r, C1s, C4,
C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. En la vía alternativa existen otros factores (B y D).

- En la activación de la vía clásica se forma un complejo entre el microorganismo y

los componentes C1. A partir de aquí se van uniendo el resto de los componentes
hasta que varias C9 (entre 5-8) polimerizan en la superficie del microorganismo
formando un poro que produce la muerte por ósmosis (se pierde el equilibrio iónico
intracelular).

- El resto de las vías, confluyen en el punto de la proteína C3.

- Todas las proteínas C1-C5 sufren un proceso proteolítico para su activación y unión
al elemento siguiente.

Inmunoterapia de enfermedades infecciosas

- Ya hemos hablado de algunos de los mecanismos de defensa frente a

organismos patógenos: Barreras físicas, químicas, biológicas; Respuesta inmune
 innata; Respuesta inmune adquirida.

- No obstante, en muchos casos, las barreras innatas o naturales no son

suficientes para detener la invasión o la acción de la toxina, y la respuesta
adquirida podría desarrollarse demasiado tarde…

- Contra estos casos, el hombre ha desarrollado terapias basadas en la

prevención, desarrollando defensas contra "el intruso" antes del desarrollo de la
patogenicidad…

- La inmunoterapia proporciona el refuerzo necesario para combatir

directamente al agente extraño (pasiva) o provocar el desarrollo inmune
específico por parte del organismo (activa).

Inmunización activa y pasiva

- Ya hemos hablado de la inmunización pasiva. Consiste en la transferencia

directa de Ac ya formados contra un Ag determinado.

- Puede ser una inmunización pasiva natural (Ac que pasan de la madre al feto) o
artificial (Ac elaborados en un animal diferente al que los recibe o bien
mediante técnicas de ADN recombinante…)

- Vacunación: Aunque la inmunización pasiva se puede considerar un tipo

específico de vacunación, es la inmunización activa la que suele ofrecer un
nivel de protección mayor y más duradera contra posibles agentes patógenos.

- La vacunación es la inducción de una respuesta en prevención de

enfermedades infecciosas. No todas las vacunas son iguales de efectivas.
Actualmente se sigue estudiando y avanzando mucho en este campo.

- Prácticamente, todas las vacunas pueden englobarse en 2 grandes grupos:

Vacunas vivas y vacunas inactivadas o subvirales.

- La vacuna viva permite una defensa más completa al reproducirse todos los
mecanismos que activaría el virus "salvaje". La vacuna atenuada oral contra el
virus de la polio permitió la expansión de dicha vacuna de personas vacunadas a
no vacunadas, por lo que la protección en la población puede ser mayor. El
problema de estas vacunas está en el potencial que tenga el virus de mutar y
recuperar virulencia…
- En las vacunas de virus inactivado, el virus ya no es viable. Se puede
mantener todo el poder inmunogénico de sus proteínas, pero el virus es incapaz
de replicarse dentro de la célula, eliminando prácticamente la posibilidad de una
respuesta citotóxica…

- En el caso de vacunas subvíricas, se pueden elegir las proteínas más

inmunogénicas del microorganismo para elaborarlas.

- Actualmente la purificación de las proteínas que se van a utilizar como

antígenos se realiza mediante técnicas de DNA recombinante, introduciendo la
secuencia de la proteína deseada en plásmidos de expresión.

- Otra opción puede ser la producción de anticuerpos antiidiotípicos que pueden

mimetizar estructuralmente el epítopo viral que induce respuesta inmune. El uso
de estos anticuerpos antiidiotípicos como inmunógenos tiene la ventaja de no
producir respuesta no deseada…

- Algunos ejemplos: Atenuadas: polio, sarampión, rubéola, paperas, fiebre

amarilla (ésta solo se administra en viajes). Inactivadas: gripe, rabia (después de
la infección, 3, 7, 14 y 28 días).

Una vacuna ideal tiene que cumplir una serie de requisitos imprescindibles. Entre ellos
se encuentran: ausencia de toxicidad, fácil y barata de diseñar, eficacia en la
inmunización y protección duradera. También sería deseable poder activar tanto la
respuesta humoral como la celular.