Poly Onco

UE 19
FGSM 3
Année universitaire 2019-2020

Cancérologie
Sommaire p. 1
Préambule p. 2
Physiologie des cancers Lu Fiché

Histoire naturelle des cancers M. RIVOIRE p. 3
Oncogenèse J.-Y. BLAY p. 13
Oncogénétique J.-Y. BLAY p. 25
Clinique et diagnostic du cancer Lu Fiché

Le pathologiste et le cancer M. RIVOIRE p. 37
Sécrétions ectopiques et marqueurs biologiques J.-Y. BLAY p. 47
Imagerie en oncologie F. PILLEUL p. 57
Diagnostic des cancers I. RAY-COQUARD p. 63
Epidémiologie et facteurs de risque Lu Fiché

Epidémiologie et facteurs de risque des cancers A. DUPRE p. 77
Facteurs de risque et prévention du cancer A. DUPRE p. 89
Dépistage et prévention des cancers A. DUPRE p. 97
Nutrition et cancer P. BACHMAN p. 105
Cancer en pratique médicale Lu Fiché

Réunion de concertation pluridisciplinaire M. RIVOIRE p. 117
Information du patient - Annonce M. RIVOIRE p. 123
Soin de support et psycho-oncologie A. COUILLET p. 127
Hospitalisation à domicile et prise en charge sociale M.-P. STEINEUR p. 131
Traitements des cancers Lu Fiché

Chirurgie des cancers M. RIVOIRE p. 135
Douleur en cancérologie G. CHVETZOFF p. 143
Traitements médicaux et cancers S. NEGRIER p. 151
Radiothérapie et curiethérapie L. CLAUDE p. 161
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Ressources complémentaires
(module Claroline IPE² - FGSM – UE 19)
 Diapositives des enseignants (attention, elles n’y sont pas toutes ; cf le module de la scolarité)
 Fiches de Connaissances Essentielles (FCE) : réalisées par des étudiants de votre promotion, elles
seront disponibles au cours du semestre : vos responsables Ronéos vous tiendront informés.
 Ronéo de cours des années précédentes absents du programme cette année
Préambule
Le polycopié d’oncologie a été réalisé par une équipe d’étudiants des promotions précédentes. Il est basé sur
les enseignements (cours magistraux et enseignements dirigés) dispensés pendant l’année universitaire 2018-2019.
Ce document est le fruit d’une collaboration étroite entre enseignants et étudiants. Dans la mesure du possible,
chacun des cours a été rédigé par un binôme d’étudiants, relu plusieurs fois, et enfin corrigé et validé par
l’enseignant.
A compter de la rentrée 2015, ce polycopié remplace totalement le système de ronéo pour l’UE 19. Dans un
souci d’amélioration des ressources pédagogiques, des étudiants volontaires « veilleurs » seront présents à chaque
cours, afin de vérifier que le polycopié reflète bien l’enseignement dispensé en amphithéâtre. En cas de changement
de programme ou de modification majeure du cours, vous serez informé via les actualités de la Ronéo.
Le polycopié vous offre la possibilité d’organiser votre travail personnel librement. Vous pouvez également
travailler les cours en amont des Cours Magistraux pour poser toutes vos questions aux enseignants !
L’organisation du polycopié a été revue pour se rapprocher d’un enseignement par thématique quand c’était
possible. Néanmoins, à cause du grand nombre de cours à ronéiser de novo, cette organisation n’est pas encore
optimale pour cette année.
Equipe 2018-2019
Ronéistes UE19 : Coraline TELLIER (reponsable), Alison COLLOMBAR, Lou THIZY, Lucie PEYRAL, Julia BERROD, Melvyn
SALMON
Co-responsables ronéos : Anaïs AOUIFI, Guillaume CRUSSY-ALLEYSSON
Vice-Présidents de l’ACLE, en charge du pôle IPE²: Anas MAHMOUDI et Félix BOIVIN
Vice-Président de l’ACLE, en charge des polycopiés FGSM du pôle IPE² pour l’année 2019-20 : Léa NOWAKOWSKI
Vice-Présidents de l’ACLE, en charge du pôle IPE² pour l’année 2019-20 : Pierre NANETTE et Léa NOWAKOWSKI
Co-responsables ronéos pour l’année 2019-20 : Sophie CAVEGLIA, Jean-Côme BOIVIN
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UE 19 – Physiologie des cancers – M. RIVOIRE
Histoire naturelle des cancers

Objectifs du cours
Ce cours est en relation avec plusieurs objectifs de l’ECN (Items 138 et 139) :
Décrire l’histoire naturelle du cancer et expliquer les bases des classifications qui ont une incidence pronostique.
 Comprendre l’évolution naturelle du cancer

 Distinguer cancer localisé et cancer diffus, tant sur le plan pronostique que thérapeutique +++
Ce point est très important car le pronostic et les traitements seront très différents : un cancer localisé a
plus de chances de guérison et sera traité par chirurgie seule tandis qu’un cancer diffus nécessite une
chimiothérapie.
 Comprendre la notion de différenciation cancéreuse et la répercussion sur le pronostic
 Connaître l’importance de l’invasion tumorale et des implications thérapeutiques +++
 Comprendre l’importance de la vascularisation tumorale
 Connaître les voies principales de diffusion des cancers
 Connaître les lieux préférentiels des métastases des cancers
L’histoire naturelle des cancers répond à la question : que se passe-t-il entre le moment où la première
cellule subit une anomalie et le décès du patient ? Comment passe-t-on d’une anomalie génétique à un
dérèglement généralisé ?
Les objectifs de la cancérologie générale sont :
 Faire le lien entre la biologie et la clinique pour :
o Comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents à la maladie cancéreuse
o Progresser dans la compréhension des maladies (l’évolution des connaissances dans le domaine
de la cancérologie est très rapide)
o Progresser dans la recherche de traitements efficaces
 Comprendre la physiologie du cancer pour :

o Mieux retenir les signes cliniques des cancers
o Mieux intégrer les différentes phases de son développement
o Proposer une stratégie thérapeutique adaptée au stade de la maladie (au patient) : on ne
propose pas la même stratégie thérapeutique à un patient en stade terminal qu’à un patient
diagnostiqué précocement.
Il y a différents niveaux d’études en cancérologie. Si on suit la chronologie de la prise en charge des cancers :
1. Le cancer « maladie » (le patient, la clinique, les symptômes).
2. Le cancer « anatomopathologie » (microscopie, apporte des éléments objectifs ainsi que la preuve du
cancer) A partir du début du XXème siècle, on commence à faire une description microscopique de la
maladie.
3. Le cancer « dérèglement génétique » (ADN) Deuxième moitié du XXème siècle
4. Le cancer « régulation de la cellule et environnement cellulaire » (récepteurs de surface, régulation intra-
cytoplasmique, micro-vascularisation, immunité ++…), depuis 10-20 ans.
En tant que médecin, on doit appréhender les niveaux d’étude dans le sens contraire du sens historique.
Ce sont les connaissances biologiques qui permettent de comprendre les caractéristiques anatomo-pathologiques
et ainsi de mieux appréhender la maladie et son traitement.
I) Généralités
Les cellules du corps humain sont hiérarchisées : nos cellules souches peuvent donner soit de nouvelles
cellules souches (autorenouvèlement), soit des cellules différenciées qui seront spécialisées (cérébrales,
hépatiques, etc.). Nos cellules entrent en apoptose après 100 à 120 divisons environ.
FGSM3 Lyon Est Histoire naturelle des cancers Page 1 sur 10 .

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Toutes nos cellules somatiques sont soumises à un contrôle général qui permet l’homéostasie. La cellule
cancéreuse a un phénotype particulier, regroupant trois caractéristiques indissociables/indispensables ♥ (Si on
bloque seulement l’une de ces caractéristiques, on arrête le cancer) :
 la capacité de prolifération (elle se divise sans aucun contrôle)

 la capacité d’invasion (elle ne respecte plus l’entourage et perd ses relations sociales)
 la capacité d’angiogenèse (elle développe une circulation à son profit pour récupérer de l’oxygène et des
nutriments, et pour se déplacer). La formation d’une métastase est une capacité dépendante de la
capacité d’angiogenèse.
Du point de vue biologique (génotypique), il y a une accumulation d’altérations dans le génome. En fait,
la probabilité qu’une telle série de mutations survienne dans la même cellule est quasiment nulle. Mais une
mutation appelle une autre mutation. Une fois que la première mutation a eu lieu, elle facilite les chances qu’une
deuxième mutation ait lieu dans la même cellule, et il y a alors un phénomène d’emballement : c’est l’instabilité
génétique.
Il est difficile de dire au patient depuis combien d’années la maladie cancéreuse se développe.
L’estimation qu’on leur donne est plutôt destinée à les déculpabiliser lorsqu’ils cherchent une explication au
développement de leur cancer. En moyenne, le développement d’un cancer se fait sur 10 ans voire plus.
1) Épidémiologie
Le cancer en France est un problème de santé publique : Attention les chiffres sont à connaître /!\
 En 2012, 355 000 nouveaux cas (dont 56% d’hommes)
 En 2012, 150 000 décès dus au cancer (dont 57% d’hommes)
Il y a donc plus d’hommes atteints car ils ont globalement des habitudes de vie plus à risque de générer
un cancer que celles des femmes (tabac, alcool), mais cette différence tend à s’équilibrer. Les données de l’Institut
National de Veille Sanitaire (INVS) montrent que le nombre de nouveaux cas de cancer a augmenté de 109% entre
1980 (170 000 cas estimés) et 2012 (355 000 cas estimés). Le nombre de décès a, quant à lui, augmenté de 15%
au cours de la même période (129 000 et 148 000 respectivement). On peut décomposer les 107,6 %
d’augmentation du nombre de cas chez l’homme en :
 30,8% dus à l’augmentation de la population,
 33,7% dus au vieillissement de la population : plus on vieillit plus on est exposé au risque de développer
un cancer
Ex : les hommes vivent plus vieux donc plus de cancers de la prostate sont diagnostiqués.
/!\ Tous les hommes âgés font des cellules prostatiques cancéreuses mais n’en meurent pas forcément.
 43,1% dus aux changements des taux d’incidence spécifiques par âge, c’est-à-dire au risque de cancer lui-
même. (Exemples : augmentation du nombre de cancers du poumon chez la femme, et du nombre de
cancer du pancréas).
L’augmentation du nombre de cancers diagnostiqués est majoritairement due à des modifications de
la structure démographique de la population.
2) Classification anatomopathologique des cancers ♥

Il existe deux grands types de cancers : les hémopathies malignes et les tumeurs solides. Dans ce cours,
on s’intéresse aux tumeurs solides :
 Les tumeurs épithéliales sont appelées des carcinomes et représentent 90% des tumeurs. Il faut donc y
penser en premier en pratique clinique. On distingue plusieurs types de carcinomes en fonction de la
structure de l’épithélium atteint :
o Épithélium malpighien : carcinome épidermoïde,
o Épithélium glandulaire : adénocarcinome (colon, glande mammaire, estomac, pancréas),
o Épithélium urothélial/jonctionnel : carcinome paramalpighien (cavités excrétrices, vessie).

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 Les tumeurs conjonctives sont appelées des sarcomes (tout tissu de soutien peut donner un sarcome)
o Osseuses : ostéosarcome,
o Cartilagineuses : chondrosarcome,
o Des parties molles : liposarcome (graisse), léïomyosarcome (muscle lisse) : sa forme bénigne est
le fibrome utérin = léïomyome, rhabdomyosarcome (muscle strié).
 Les tumeurs neurectoblastiques
o Mélaniques : mélanome malin (cutané principalement)
o Nerveuses : cérébrales, méningées…
 Les tumeurs germinales (tumeurs rares, très chimiosensibles)
o Séminomateuses (elles sont plus différenciées que les tumeurs non séminomateuses)
o Non séminomateuses : elles produisent des marqueurs spécifiques HCG, AFP, LDH.
Exception : Chez l’homme, le cancer du testicule peut être diagnostiqué seulement à partir des
résultats biologiques (augmentation très forte du taux d’hCG), sans avoir recours à un prélèvement
pour examen anatomopathologie. En effet on dispose de 3 marqueurs biologiques qui permettent
d’avoir une spécificité et une sensibilité importante : les LDH, l’αFP et les βhCG. Ce cancer a un très
bon pronostic du fait d’une grande chimiosensiblité qui permet un taux guérison de 95% des cas
quel que soit le niveau de gravité initial.
 Les tumeurs embryonnaires, responsables des cancers pédiatriques, sont souvent dues à une anomalie
génétique : hépatoblastome, néphroblastome, neuroblastome.
II) Histoire naturelle du cancer

Il y a une accumulation
d’anomalies génétiques au cours de la
vie d’un individu. Elles ne donnent pas
pour autant des cancers. Cependant,
certaines anomalies génétiques vont
être responsables de cancérisation qui,
tardivement, se traduira par des signes
cliniques.
En s’exposant à un facteur de
risque aujourd’hui, on peut créer un
cancer qui ne sera diagnostiqué qu’à très
long terme (parfois des dizaines
d’années). La phase clinique est ainsi
courte par rapport à la durée totale de
l’histoire de la maladie.
Les actions (dépistage, diagnostic, soins
palliatifs) sont dépendantes du stade de la maladie : on
ne peut faire de la prévention que quand il n’y pas
encore de cellule cancéreuse. Le diagnostic se fait à
partir du moment où il y a une prolifération cellulaire
anormale.
En fin de vie, les traitements chirurgicaux ou les
chimiothérapies n’ont le plus souvent aucun sens, il
convient alors mieux de mettre en place un
accompagnement.
(Ci-contre : traitement local = chirurgie ou radiothérapie ;
traitement général = chimiothérapie)
Dans tous les cas, la perspective de guérison est limitée dès que le cancer n’est plus localisé mais diffus.

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1) Etape 1 : Initiation tumorale

Le premier phénomène de la transformation cancéreuse est une mutation de l’ADN. Le plus souvent, ce
n’est pas grave car une mutation a neuf chances sur dix de survenir sur un gène non parlant, donc de n’avoir
aucune conséquence pour la cellule. Les mutations qui surviennent sont très généralement sans conséquences,
car il existe également de nombreux systèmes qui contrôlent le génome cellulaire et le réparent.
En fait, de nombreux évènements aléatoires sont nécessaires pour obtenir une cellule cancéreuse. On
considère qu’il faut en moyenne 7 mutations (favorisées par l’instabilité génétique) pour former une cellule
cancéreuse. Elles peuvent toucher différentes phases de la régulation cellulaire ou différents sièges génétiques :
 La réparation de l’ADN : en temps normal, si une mutation survient, le phénomène de réparation
intervient et répare cette mutation, qui n’aura donc pas de conséquences même si elle est située sur un
gène important.
 Atteinte des proto-oncogènes : ces gènes sont des régulateurs positifs de la mitose de la cellule. Une
mutation activatrice d’un allèle favorise donc la cancérogenèse.
 Atteinte des gènes suppresseurs de tumeur : ce sont des régulateurs négatifs de la mitose. La mutation
inactivatrice des deux allèles favorise de même la cancérogenèse. On ne peut pas perdre deux copies du
même gène de manière aléatoire, cela arrive lors des cancers héréditaires, où l’une des deux copies
mutées a été transmise par un parent. Il suffit donc d’une mutation pour que les deux copies soient
inactives. (Ex. : rétinoblastome, syndrome de Lynch, cancer du sein avec mutation BRCA1).
 Atteinte des gènes régulateurs (p53, Rb…)
 Atteinte du système d’apoptose (suicide cellulaire pour les cellules trop vieilles ou anormales)
L’initiation tumorale est un phénomène ancien, survenu souvent des dizaines d’années avant la
découverte du cancer. Elle aboutit à la formation d’une cellule initiée. Le phénomène d’initiation se produit pour
chacune des caractéristiques phénotypiques de la cellule cancéreuse : (♥)
 Indépendance aux facteurs de croissance de la cellule
 Accroissement du nombre de mitoses
 Perte des inhibitions de contact
 Modifications membranaires
 Destruction des cellules de voisinage
 Pouvoir métastatique.
Les facteurs d’initiation tumorale sont nombreux :
 Facteurs chimiques comme le benzopyrène, les hydrocarbures polycycliques (par exemple à Lyon, un
cancer rare du foie, l’angiosarcome, a été diagnostiqué chez des hommes qui travaillaient sur des cuves
d’hydrocarbures polycycliques)
 Les virus, comme les virus de l’hépatite B ou C, VIH, le virus HPV (responsable de cancers du col de l’utérus,
ORL et de l’anus)
 Les rayonnements, ionisants ou UV
Pas abordé : Les cancers professionnels ne sont pas rares ! Les métiers exposés sont par exemple
désamianteur (♥), radiologue à l’époque où la prévention n’était pas organisée (rayons X), entretien des routes
(goudron), agriculteurs et pêcheurs (soleil, pesticides), et tous les métiers de la santé (transmission des hépatites
virales…). Cela est important à prendre en compte car la prise en charge sociale d’un cancer n’est pas du tout la
même s’il est lié à une exposition professionnelle (compensation financière, etc.).
La première étape d’initiation tumorale consiste en une série de mutations aléatoires et aboutit à la
production d’une cellule initiée.
2) Etape 2 : Promotion
L’étape de promotion correspond à une exposition prolongée, répétée ou continue à une substance (un
promoteur) qui entretient et stabilise la lésion initiée. C’est un phénomène d’emballement : on observe une
augmentation du nombre de divisions cellulaires, une augmentation du risque de mutations et une augmentation
de la transmission des mutations.

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Les principaux agents promoteurs sont la nutrition, l’alcool, les infections (plaie chronique), l’âge et les
hormones (cancers hormono-dépendants : sein, prostate, corps de la thyroïde sont importants et à retenir ++)
Durant les phases d’initiation et de promotion, on ne peut pas encore dépister le cancer mais on peut agir
en faisant de la prévention : diminution de l’exposition aux facteurs de risque, agents carcinogènes et promoteurs
(tabac, alcool, soleil…).
3) Etape 3 : Prolifération incontrôlée
La prolifération incontrôlée aboutit à l’autonomie des cellules cancéreuses.

En théorie, un cancer devrait être un clone car il devrait y avoir reproduction de la même cellule
cancéreuse depuis le début. Au cours de sa prolifération, une cellule acquiert de nouvelles anomalies. Les
mutations sont aléatoires d’une personne à l’autre et n’interviennent pas toujours dans le même ordre. La
population de cellules cancéreuses est donc hétérogène : on parle d’hétérogénéité tumorale. Cette hétérogénéité
survient à deux niveaux. Les sous-clones qui apparaissent au cours du temps possèdent des caractéristiques
génétiques différentes. On distingue aussi une hétérogénéité entre les cellules à un temps donné : certaines
cellules possèdent des caractéristiques souches, et sont capables de reformer l’intégralité de la tumeur.
L’hétérogénéité tumorale permet d’expliquer la nécessité dans certains cas d’utiliser plusieurs traitements
pour un même cancer.
4) Etape 4 : Invasion tumorale ♥

A ce stade, la tumeur devient visible au microscope. L’invasion est une caractéristique phénotypique
majeure car elle permet de différencier le caractère bénin ou malin d’une tumeur.
NB : Une tumeur bénigne n’est jamais invasive. Une tumeur maligne deviendra tôt ou tard invasive.
a. Aspects histologiques ++
 Phase pré-invasive, cancer in situ : la membrane basale est respectée. A ce stade, la maladie est locale
et la chirurgie est certaine d’éliminer le cancer. Mais la maladie est rarement diagnostiquée à ce stade car
il est très initial. /!\ Le sarcome in situ n’existe pas puisqu’on le
trouve dans le tissu conjonctif.
 Phase invasive : le phénotype « invasion » a été acquis. La
membrane basale est donc rompue et franchie, la maladie peut
être générale. Il y a également formation d’une stroma-réaction :
les fibroblastes sains créent l’architecture de la tumeur. En effet,
une tumeur ne sera jamais constituée uniquement de cellules
cancéreuses, elle serait trop anarchique et ne pourrait pas se
développer.
La membrane basale est un élément fondamental. Elle constitue le premier rempart contre l’invasion. La
basale est constituée de laminine, de collagène IV, de fibronectine, d’héparane sulfate et de protéoglycanes. Elle
a des rôles de morphogenèse, de différenciation, d’architecture tissulaire et d’adhérence cellulaire.

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b. Mécanismes (vu rapidement)

 Diminution des cadhérines : les cadhérines ont un rôle de reconnaissance et d’adhésion intercellulaire,
de morphogenèse, de maintien de l’intégrité tissulaire. Si les cadhérines sont réprimées, les cellules
deviennent mobiles les unes par rapport aux autres, ce qui favorise l’invasion.
 Diminution des intégrines : les intégrines sont des récepteurs pour les molécules du tissu interstitiel. Elles
ont un rôle dans l’alignement épithélial, la polarité
cellulaire, et sont des récepteurs à la fibronectine. Si les
intégrines sont réprimées, la cellule devient plus mobile
et ne reconnait plus son récepteur au tissu interstitiel, ce
qui favorise l’invasion tumorale.
 Les collagénases et enzymes protéolytiques (métallo-
protéinases) : elles détruisent le collagène IV de la
membrane basale. Les inhibiteurs des métallo-protéinases
sont donc un frein à l’invasion : l’inhibition de leur synthèse donne du pouvoir invasif. Cela ouvre la porte
à de nouveaux traitements : si on bloque les métallo-protéases, pourrait-on bloquer l’invasion ?
 La stromélysine : elle est sécrétée par les fibroblastes de la stroma-réaction et permet de « faire de la
place » pour permettre le développement de la stroma-réaction.
Application pratique en clinique : (Photos : col utérin) Le dépistage du cancer du col de l’utérus se fait par
frottis. On cherche des cellules suspectes. Si elles sont présentes, on fait un examen du col (colposcopie), à la
recherche d’une anomalie à la jonction des muqueuses glandulaire et malpighienne, qui peut correspondre à un
cancer au stade in situ (donc non invasif).
Le cancer dépisté à ce stade précoce peut être traité de manière conservatrice (retrait de la lésion et non
une hystérectomie). Quand on résèque un cancer in situ, on enlève obligatoirement la lame basale pour être sûr
d’avoir enlevé tout le tissu touché et confirmer que le cancer est bien « in situ ».
Coupe histologique d’une tumeur du colon

L’examen anatomopathologique montre un cancer invasif
dont les cellules ont traversé la basale.
5) Etape 5 : Angiogenèse ♥
L’angiogenèse est un phénomène physiologique détourné par les cellules cancéreuses afin de développer
leurs propres vaisseaux sanguins.
a. Dépendance des tumeurs à l’angiogenèse
Si les tumeurs ne développent pas d’angiogenèse, elles ne peuvent plus progresser. L’angiogenèse permet :
 Le développement local et la croissance tumorale grâce à l’apport de nutriments et d’O2.
 La migration de cellules par le sang et donc la formation de métastases : l’angiogenèse intervient avant
la métastasogénèse.
Toute tumeur qui donne des métastases est angiogénique, mais le contraire est faux.
Le début de l’angiogenèse, et donc le caractère invasif ou non, dépend de la taille de la tumeur.

/!\ Attention bien retenir l’indice de Breslow, essentiel pour déterminer le pronostic du mélanome.
 Exemple du mélanome : le facteur de risque est l’épaisseur de la tumeur, c’est l’indice de Breslow. Un
mélanome de moins de 0.76 mm n’a pas encore développé d’angiogenèse et a donc de fortes chances
d’être au stade local.

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 Pour le cancer du col utérin : l’épaisseur limite est de 3 mm. Même si le cancer est invasif, on peut
conserver l’utérus si la tumeur mesure moins de 3 mm car le risque métastatique est quasi inexistant : les
cellules n’ont pas eu le temps de développer l’angiogenèse.
b. Phénotype angiogénique
 Phase avasculaire :
La tumeur primitive n’a pas encore développé d’angiogenèse. Elle arrive à un nombre de cellules trop
important, elle n’a plus assez d’O2 et de nutriments. Ce sont des tumeurs qui ne bougent pas, qui sont à l’équilibre
car il y a autant de cellules qui meurent que de cellules qui se créent. Leur temps de doublement
(cf. III) est très long et la détection de ces cancers est difficile.
Pour les métastases : durant la phase avasculaire, les métastases n’ont pas de pouvoir angiogénique mais
il peut quand même y avoir des cellules circulantes. Ces cellules peuvent se fixer à un endroit, et mettre des années
à développer leur angiogenèse : la métastase existe mais ne bouge pas, c’est une métastase dormante. Il peut
donc y avoir une récidive très tardive après la guérison clinique, lorsque la métastase se réveille et met en place
son angiogenèse. Cela peut se voir surtout pour les cancers du rein et les mélanomes.
 Phase vasculaire :
La tumeur primitive ou les métastases produisent leurs propres vaisseaux, c’est la néovascularisation.
Elles ont un bon apport en nutriments, en O2, et éliminent leurs déchets. La tumeur augmente beaucoup de taille
et des métastases peuvent se former.
c. Médiateurs de l’angiogenèse
L’angiogenèse résulte d’une stimulation réciproque (+++) entre les cellules endothéliales et les cellules
cancéreuses. Les médiateurs de l’angiogenèse sont nombreux :
 L’hypoxie centro-tumorale: l’hypoxie de la tumeur stimule la perméabilité des cellules endothéliales ce

qui permet la fuite des cellules cancéreuses et un apport de nutriments plus rapide.
 VEGF : sécrété par la tumeur, il stimule la multiplication des cellules endothéliales et le chimiotactisme.
Le Bevacizumab est un anti-VEGF injecté en IV (car c’est une Ig, donc une grosse molécule). Comme tous les
autres « -zu/mab » c’est un « humanisé/anticorps monoclonal (Ig) ».
L’imatinib est un anticancéreux qui se prend par voie orale (c’est une petite molécule, inhibiteur de la tyrosine
kinase).
 ßFGF : stimulation des cellules endothéliales et des cellules du stroma (donc de la stroma-réaction).
d. Apparition des symptômes ♥
Le maître symptôme du cancer est l’hémorragie. Toute présence anormale de sang (expectorations,
selles..) est un cancer jusqu’à preuve du contraire.
A partir du moment où une tumeur a réalisé

de l’angiogenèse, elle est susceptible de saigner, car  Jusqu’à preuve du contraire, l’hémoptysie signe un
l’architecture de ces vaisseaux est plus fragile que cancer du poumon et non une grippe.
celle des vaisseaux normaux. Les premiers signes  Jusqu’à preuve du contraire, des rectorragies signent
cliniques des cancers apparaissent alors sous forme un cancer du rectum et non des hémorroïdes.
de saignements (application clinique : en cas de  Jusqu’à preuve du contraire, une hématémèse signe
rectorragies, toujours faire un toucher rectal et une un cancer de l’estomac et non une hernie hiatale.
coloscopie). D’autres symptômes apparaissent, tels  Jusqu’à preuve du contraire, une hématurie signe un
que la douleur, des œdèmes locaux, etc. Application cancer de la vessie et non une infection urinaire.
diagnostique et thérapeutique : les anti- o C’est bon, vous avez pigé le truc ?
angiogéniques sont souvent utilisés aujourd’hui.  Le message à retenir : il faut d’abord éliminer la
cause la plus grave avant de penser à la cause la plus
fréquente !

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6) Etapes 6 et 7 : Les métastases ♥

Inefficacité du processus métastatique : le processus métastatique est très complexe et peu performant.
C’est ainsi que l’intervention chirurgicale, malgré la libération de cellules cancéreuses qu’elle entraîne, est peu à
même de favoriser la formation de métastases.
a. La cascade métastatique, un processus complexe
Il y a 5 étapes indispensables :
1. Libération cellulaire et invasion vasculaire
2. Transport et survie dans la circulation (il faut éviter les macrophages, les lymphocytes, etc.)
3. Formation d’agrégats et arrêt dans une nouvelle localisation (une cellule ne peut pas arriver toute seule,
nécessité de former des groupes)
4. Extravasation dans le parenchyme de voisinage
5. Développement d’une nouvelle tumeur (ré acquisition des phénotypes)
b. Étape 6 : Métastases ganglionnaires
 Genèse : on a une tumeur invasive, angiogénique et métastasogénique. Pour les cellules, la voie la plus
fréquente de migration est la voie lymphatique. Les vaisseaux lymphatiques rejoignent ensuite les relais
ganglionnaires. Pour le sein par exemple, le 1er relais ganglionnaire est le relais axillaire.
o Au niveau de ce premier relais, la cellule peut soit être arrêtée et coloniser le ganglion, soit
continuer son chemin, soit se développer puis partir. La lymphe rejoint le système veineux par le
canal thoracique, donc la cellule peut rejoindre la circulation veineuse et peut aller dans tous les
organes (poumons, cœur, foie…). L’augmentation pathologique du ganglion susclavier gauche
(ganglion de Troisier) est un signe de gravité en cancérologie.
 Devenir des cellules cancéreuses au niveau du ganglion : le relais ganglionnaire est un système de
défense : la cellule anormale doit normalement être détruite. Si elle échappe à ce contrôle, elle a beaucoup de
possibilités : aller vers les ganglions suivants, envahir le ganglion, éventuellement rebrousser chemin pour envahir
en amont, envahir la capsule du ganglion.
o Si la cellule cancéreuse se multiplie et obstrue le ganglion, la lymphe ne se draine plus et cela crée
un phénomène inflammatoire majeur appelé lymphangite carcinomateuse, parfois observé en
cas de cancer du sein (se traduit par un aspect très inflammatoire du sein comme en cas d’infection
(abces), en peau d’orange). En chirurgie, il faut faire attention à ne pas enlever tous les ganglions,
qu’il reste toujours une petite voie de drainage pour
la lymphe (cf. cours sur la chirurgie des cancers :
curage du ganglion sentinelle).
L’étape ganglionnaire n’est pas obligatoire.
Dans les cancers du sein, 25% sont métastatiques sans qu’il

n’y ait aucun ganglion envahi. En général, on se sert du critère
« ganglions envahis » pour décider du traitement : s’ils sont envahis,
une chimiothérapie adjuvante est prescrite en plus de la chirurgie.
Mais attention, cela ne marche pas pour tous les cancers du sein, qui
peuvent être parfois métastatiques alors que les ganglions sont
sains. On est obligé de chercher d’autres facteurs pronostiques que
l’envahissement ganglionnaire, pour savoir si on met en place une chimiothérapie.
c. Étape 7 : Métastases viscérales
Elles définissent le degré de malignité maximale d’une tumeur. En effet, les métastases viscérales
expliquent le décès de la plupart des patients atteints d’un cancer. Ce sont elles qui posent le plus de problèmes
de traitement, et on met en œuvre beaucoup de moyens pour des résultats souvent minimes.
Il existe différentes voies de progression métastatique, qui peuvent se combiner :
 Les plans tissulaires (mélanome et sarcome  sur le trajet de l’aponévrose)

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 Les espaces et cavités (estomac  péritoine ; poumon  plèvre ; méninges  en cas de tumeur au
cerveau on peut avoir une méningite carcinomateuse)
 Les voies lymphatiques (cancer du sein, colon)
 Les vaisseaux sanguins (le cancer du côlon donne souvent des métastases dans le foie, le cancer du rectum
donne des métastases pulmonaires fréquentes, cela est en rapport avec une différence de vascularisation
veineuse par rapport au cancer du colon)
Les cibles préférentielles métastatiques dépendent de plusieurs critères :
 Le site métastatique est fonction de la tumeur primitive ;
 Certains sites sont prédominants, de par leur taille et leur vascularisation importantes : les poumons, le
foie, les ganglions, le cerveau ;
 Le « Soil and Seed » (concept défini par Paget en 1889) ou /?\ Exemple : le mélanome de la
théorie du sol et de la graine. Certaines cellules cancéreuses choroïde donne des métastases
ne donnent des métastases que dans certains organes uniquement dans le foie, ces métastases
spécifiques avec qui elles ont une affinité particulière (comme ont la caractéristique d’être très noires.
une graine qui ne peut pousser que sur certains sols avec des Au contraire, le mélanome de la peau
caractéristiques propres à la graine). peut donner des métastases n’importe
 Considération anatomique ou « Organ preference » : le où.
cancer du côlon donnera des métastases hépatiques à cause de son drainage veineux (veines
mésentériques, puis système porte qui arrive au foie).
Exemples de lieux fréquents de métastases pour différents cancers (à retenir +++)

• Cancer du rein : poumons, os, surrénale
• Cancer de prostate : os
• Mélanome cutané : foie, cerveau, intestin, poumons mais aussi
partout /?\ NB : On ne trouve presque
• Mélanome de la choroïde : foie jamais de métastases dans le cœur.
• Cancer du sein : os, poumons, foie Ces dernières proviennent le plus
• Cancer du côlon : foie, poumons souvent de mélanomes.
• Cancer du poumon : cerveau, foie, os NB2 : métastases osseuses : PPRST
• Cancer du rectum : foie prostate poumon rein sein thyroide
• Cancer de la thyroïde : os
Dans la plupart des cancers, la diffusion est mixte : lymphatique et sanguine. L’organe concerné filtre puis les
sites métastatiques sont spécifiques de la tumeur. Les cancers du rein, de la prostate, du sein et de la thyroïde
ils sont à retenir absolument car ce sont ceux qui donnent le plus de métastases osseuses.
A l’avenir, le pronostic des métastases se fera via une simple

prise de sang. On s’est rendu compte que certaines cellules cancéreuses
sont présentes dans la circulation sanguine et que l’on pouvait les doser.
On nomme ces cellules les CTC pour Cellules Tumorales Circulantes. Le
dosage des CTC peut aider à prédire le niveau d’agressivité des
métastases à distance. On peut également analyser l’ADN tumoral
circulant et ainsi mieux traiter les patients en fonction du génotype Radio et scanner de métastases du
cancéreux. poumon en « lâcher de ballons »
III) Evaluation clinique de la prolifération tumorale

Pour déterminer si la tumeur est progressive, le paramètre le plus important est le temps de doublement
(TD). C’est le temps qu’il faut à une tumeur pour doubler son nombre de cellules, et donc devenir deux fois plus
grosse. Plus il est court, plus la tumeur se développe rapidement. Il est variable pour chaque type de tumeur. Plus
la tumeur se développe vite, plus elle a de cellules en mitose, donc plus elle sera sensible aux chimiothérapies.
Le TD permet aussi d’évaluer la sensibilité d’une tumeur à un traitement : si la tumeur diminue ou est
stable, le traitement est efficace. Enfin, le TD est un important critère pronostic. Une tumeur avec un temps de
doublement très court est de moins bon pronostic que les tumeurs avec un TD long.

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La prolifération tumorale en chiffres :
 Le seuil de détection d’une tumeur correspond à 1 mm3 de volume = 109 cellules cancéreuses = 1 g = 30
temps de doublement environ (TD variable d’une tumeur à l’autre)
 Une petite tumeur correspond à 1010 cellules = 10 g = +3 TD
 Le décès du patient survient entre 1011 et 1012 cellules cancéreuses = 100 g à 1 kg, +3 à +10 TD
 Il y a en moyenne 10 temps de doublement entre le diagnostic et le décès du patient.
 En cancérologie, il nous manque beaucoup d’éléments : les 30 premiers TD ne nous sont pas accessibles,
on ne sait pas si durant la phase cachée il y avait déjà des métastases par exemple. La clinique concerne
seulement les 10 derniers TD.
Quelques exemples de TD en fonction du type de tumeur : le cancer du testicule est
très grave (TD très court) mais cela veut aussi dire qu’il y a beaucoup de cellules en
mitose et donc qu’il est très sensible à la chimiothérapie : 95% des cancers du testicule
sont guéris, en grande partie grâce à la chimiothérapie.
 Nombre de cellules
A gauche : croissance
exponentielle, le TD est constant, la fraction de cellules
tuées est constante
A droite : croissance gompertzienne, le TD diminue quand
la taille tumorale augmente. Ce modèle est plus proche de
la réalité.
La croissance tumorale se fait sur un modèle Gompertzien.
A retenir
 Le cancer résulte d’une succession d’altérations génétiques
 C’est un processus multi-étapes (initiation, promotion, prolifération…)
 Les principales caractéristiques des cellules cancéreuses sont la prolifération incontrôlée, l’invasion et
l’angiogenèse
 Différentes voies de progression métastatique :
o Plans tissulaires (mélanome, sarcome,…)
o Espaces et cavités (péritoine, plèvre, méninges,…)
o Lymphatiques (sein, colon,…) +++
o Vaisseaux sanguins (colon, rectum,…)
 La croissance tumorale est un processus indolent
 Seuil de détection  109 cellules cancéreuses, 1 mm3, 1 g
 Le temps de doublement tumoral permet de définir l’agressivité d’une tumeur
 Les cancers sont diagnostiqués tardivement (30 TD), décès (40 TD)
 La croissance tumorale se fait sur un modèle Gompertzien

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UE 19 – Physiologie des cancers – J.-Y. BLAY
Oncogenèse
Objectifs du cours :
 Comprendre ce qu’est un oncogène
 Comprendre ce qu’est un gène suppresseur de tumeur
 Comprendre les mécanismes généraux de l’oncogenèse multi-étape
 Comprendre l’utilité de la caractérisation des anomalies moléculaires et son impact thérapeutique.
Il est important pour comprendre ce cours de bien maitriser les notions antérieures de biologie cellulaire et de
biologie moléculaire (cf. cours PACES).
I) Caractéristiques de la cellule tumorale

1) Oncogenèse et cellule tumorale
L’oncogenèse est le développement d’une tumeur
et, d’une manière générale, regroupe les différents /!\ Attention à l’utilisation des termes : tumeur ne
processus biologiques aboutissant à la transformation d’une signifie pas cancer. La tumeur est un terme
cellule normale en une cellule tumorale et, à terme, en une générique pour des productions pathologiques
tumeur maligne. constituées par un tissu néoformé, et distinct d’un
processus inflammatoire. Il existe deux types de
Pour les tumeurs épithéliales, on sait distinguer, les
tumeurs : les tumeurs bénignes, et les tumeurs
cancers in situ (où les cellules tumorales ne franchissent pas
malignes qui sont en fait les cancers.
la membrane basale de l’épithélium) et les cancers invasifs
(ou les cellules tumorales franchissent la membrane basale
de l’épithélium) ; le critère distinctif, essentiel pour les NB : 85 à 90% des cancers humains sont des
tumeurs des épithéliums, est donc le franchissement de la carcinomes (cancer des épithéliums). La définition
membrane basale de l’épithélium. est plus complexe quand on s’intéresse aux
Exemple : Pour le cancer du col de l’utérus, si le tumeurs des cellules non-épithéliales, mais le
cancer est in site, le risque de métastase est de 0 alors que principe reste le même.
lorsqu’il franchit la membrane basale, le risque augmente
largement.
De la même façon, il existe un continuum entre la cellule normale et la cellule tumorale, d’un point de vue
cytologique et d’un point de vue histologique. Les cellules dysplasiques par exemple ne définissent pas encore un
état cancéreux (elles ne dérivent d’ailleurs pas toutes vers la tumeur maligne). Dans un cancer in situ, les cellules
ont la même allure cytologique que dans un cancer invasif (même hétérogénéité de taille, de noyaux, même
configuration architecturale…) : la différence tient au franchissement de la membrane basale par le carcinome.
2) Qu’est-ce que le cancer ?

Le processus d’oncogenèse, et de progression
tumorale est long et s’opère en règle générale sur
plusieurs années. Il fait intervenir plusieurs étapes, qu’on
a aujourd’hui bien conceptualisées :
1) Tout d’abord, on observe un état de dysplasie : des
modifications dans la taille des cellules et de leur
noyau (avec par exemple une augmentation du
rapport nucléo-cytoplasmique), et un certain
nombre d’anomalies qui progressent peu à peu en
nombre et en fréquence. Le massif cellulaire
s’organise en tumeur bénigne, qu’on appelle
adénome (tumeur bénigne des épithéliums
sécrétants).
FGSM3 Lyon Est Oncogenèse Page 1 sur 11

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2) Puis les anomalies cellulaires s’accumulent, se majorent (en lien avec l’accumulation des anomalies
moléculaires), et on atteint le stade du carcinome in situ, puis du carcinome invasif lorsque le massif franchit
la membrane basale.
/!\ Tout cancer in situ n’évolue pas obligatoirement en cancer invasif.
3) Le cancer devient détectable par nos techniques actuelles (imagerie essentiellement) à partir de 1012 cellules
environ, soit 1 cm3 de diamètre.
Ces étapes, d’une cellule normale à une tumeur bénigne, prennent environ une dizaine d’années (cela
peut varier en fonction des cancers) et résultent d’une perte de l’équilibre entre les cellules en division et les
cellules en apoptose : pour conserver l’homéostasie tissulaire à l’âge adulte, les cellules en division et les cellules
en apoptose doivent normalement être en quantité sensiblement équivalentes ; dans un cancer, on aura un
nombre de cellules en division qui sera supérieur au nombre de cellules en apoptose, ce qui induira la progression
tumorale, une augmentation du volume de la tumeur. La division cellulaire est incontrôlée, c’est une des
caractéristiques des tumeurs cancéreuses.
3) La cellule tumorale ♥♥
Les caractéristiques de la cellule tumorale sont :
 L’autosuffisance en facteur de croissance
 La résistance aux signaux antiprolifératifs (= perte des mécanismes de rétrocontrôles qui répriment
l’entrer dans le cycle cellulaire).
 La capacité à envahir les tissus voisins, puis à distance de leur tissu originel par les voies sanguines et
lymphatiques (métastases notamment) : c’est la seule caractéristique « caractéristique ».
 L’« immortalité », qui désigne sa capacité à se répliquer de façon illimitée
NB : le terme « immortalité » est en réalité assez impropre puisque les cellules ne sont immortelles que si
on continue à les cultiver dans de bonnes conditions. Ceci contraste avec la « crise de croissance »
inévitable, que présentent les cellules normales mises en culture dans les mêmes conditions, qui s’arrêtent
de se diviser après une vingtaine de divisions !
 La capacité de la cellule à susciter l’angiogenèse : quand la tumeur dépasse un certain stade, la
vascularisation initiale devient insuffisante pour la taille de la tumeur, qui doit donc créer de nouveaux
vaisseaux sanguins. C’est la néoangiogenèse.
 La capacité à échapper aux signaux normaux de l’apoptose
Certaines de ces caractéristiques des cellules cancéreuses ne sont pas toujours adoptées par toutes les
tumeurs. Par exemple, certaines tumeurs ne donneront jamais de métastases ailleurs mais n’en tueront pas moins
le patient affecté (ex : gliome)
NB : Une caractéristique fonctionnelle des cellules tumorales à retenir est également leur capacité à se déplacer
de leur tissu originel vers des tissus où elles ne sont pas supposées être.
L’oncogenèse est un processus multifactoriel, multi-étape, causée par des altérations structurales ou
d’expression de plusieurs gènes : gène unique muté ne suffit le plus souvent pas pour accomplir toutes ces
modifications dans les fonctions cellulaires.
Le développement de la cellule tumorale fait intervenir des freins de la multiplication cellulaire ou de la
survie (gènes suppresseurs de tumeur), des accélérateurs de la division ou de la survie (oncogènes) ainsi que des
systèmes d’entretien de l’intégrité du génome (gènes de réparation de l’ADN), le tout dans un contexte cellulaire
et tissulaire environnant (système immunitaire, cellule de la matrice extracellulaire, cellules endothéliales et
composant la structure des vaisseaux sanguins (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses spécifiques et
cellules péricytaires, toutes permettant l’angiogenèse) qui peut soit contribuer à contrôler la tumeur, soit au
contraire l’aider à se développer.
NB : Ne jamais oublier qu’une tumeur maligne ne se limite pas aux cellules qui la constituent. C’est en
réalité des cellules tumorales + l’environnement cellulaire, appelé stroma tumoral, qui va contribuer à la
progression tumorale. Cependant, l’environnement de la cellule tumorale n’est pas tumoral en lui-même.

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II) La carcinogenèse : un processus multi-étapes

1) Les proto-oncogènes (les accélérateurs)
a. Définition du proto-oncogène
Un proto-oncogène est un gène cellulaire (noté c-onc), susceptible de devenir, par suite d’une
modification qualitative ou quantitative, un gène transformant, c’est-à-dire un gène capable de conférer
expérimentalement le phénotype cancéreux à une cellule normale eucaryote (c’est ce qu’on appelle la
transformation). Ces gènes ont pour but d’induire un effet positif dans la cellule (signal de prolifération, de
survie…).
NB : c-onc (gène normal) ≠ v-onc (oncogène présent dans un génome viral, souvent rétroviral) ≠ onc
(oncogène). On note par exemple c-src le proto-oncogène Src dans sa version normale (car il s’agit d’un oncogène
Cellulaire) ; src l’oncogène muté ; et V-src l’oncogène porté par certains rétrovirus.
Ils ont un effet dominant, c’est-à-dire que l’altération d’un seul allèle est suffisante pour donner le
phénotype. On en a identifié formellement 150 chez l’Homme, mais ce chiffre ne cesse d’augmenter avec les
progrès de l’analyse génomique des cancers. Il existe plusieurs grands groupes d’oncogènes qui codent par
exemple pour :
 Des facteurs de croissance
 Des récepteurs aux facteurs de croissance (récepteur tyrosine kinase, à protéine G, récepteur à l’EGF…)
 Des enzymes de transduction du signal intracellulaire (PI3K, Akt, mTOR, RAS…)
 Des facteurs de transcription qui vont moduler l’expression d’un certain nombre de gènes.
Mais cette liste est non-exhaustive : on découvre régulièrement de nouveaux oncogènes appartenant à
d’autres catégories, par exemple récemment des gènes du cycle de Krebs (isocitrate déshydrogénase), ou de la
phosphorylation oxydative (succinate déshydrogénase).
b. La transformation du proto-oncogène en oncogène

Pourquoi ces gènes physiologiques se transforment-ils en accélérateurs ? Il existe plusieurs mécanismes qui
altèrent leurs fonctions physiologiques et les transforment en oncogènes :
 L’amplification (augmentation du nombre de copies du gène) : par exemple pour ERB2 (aussi appelé HER2)
dans certains cancers du sein, ce qui conduit à une augmentation du nombre des protéines codée par ce
gène sur chaque cellule.
 La translocation (réciproque, équilibrée le plus souvent) : cela modifie la fonction du gène (BCR ABL), ou
induit une surexpression (gènes des Ig+ un oncogène (MYC) dans certains lymphomes, par exemple
lymphome de Burkitt).
 Les mutations activatrices : une mutation ponctuelle sur un seul codon peut induire l’activation permanente
de la protéine codée par le gène en question. Par exemple une mutation ponctuelle à certains sites clés des
récepteurs tyrosine kinase les active constitutionnellement, et les rend transmetteurs de messages même
sans leur ligand.
 Les oncogènes viraux (qui proviennent de rétrovirus -ARN- ou de virus à ADN type HPV) : par exemple le
virus HPV contient des oncogènes (E6, E7) qui vont être exprimés dans les cellules infectées par ce virus, et
être responsables de l’initiation des cancers du col de l’utérus (en bloquant notamment des GST p53 et Rb).
 Par variation épigénétique : la dérégulation de la méthylation de protéines histones, ou la mutation de
protéines présentes dans des complexes de régulation de la transcription, va entrainer des troubles de la
régulation de certains autres gènes et contribuer à la progression tumorale.
c. Exemples de proto-oncogènes
Les oncogènes sont présents à toutes les étapes de la signalisation intracellulaire.
 Par exemple, le gène HER2/neu/erbB2 code pour la protéine HER2, qui est un récepteur tyrosine kinase. Ce
gène est amplifié dans 15% à 25% des cancers du sein, ce qu’on peut démontrer par technique moléculaire
Fish : en rouge (allez voir la diapo sur claroline) on voit les copies du gène ; s’il y a une amplification, le
pronostic du cancer est mauvais.

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 Autre exemple : le gène KRAS, carrefour de voies de signalisation importantes, est muté dans 90% des
cancers du pancréas, 20% des cancers du sein et 35% des cancers colorectaux. Le fait qu’il soit muté et activé
dans une très grande variété de tumeurs montre son importance. Hélas, il est très difficile à exploiter sur le
plan thérapeutique pour l’instant.
A bien comprendre : avant, on traitait la tumeur en fonction uniquement du type cellulaire et de l’organe
d’origine (et c’est ce qu’on va sûrement apprendre pour l’ECN). Dès à présent, sur certains cancers, et dans
le futur sur la majorité des cancers, les anomalies moléculaires vont guider le traitement sur un nombre
croissant de cancers, c’est déjà le cas, vous l’apprendrez, pour 15-25% des cancers au moins.
 Un dernier exemple (assez rare) : la translocation t(9;22) du chromosome Philadelphie dans la leucémie
myéloïde chronique. C’est une maladie particulière causée par le produit d’un gène de la translocation. La
translocation fusionne en fait deux gènes, le gène BCR et le gène ABL (un récepteur tyrosine kinase
intracytosolique). La protéine de fusion résultante est suffisante pour transformer une cellule normale en
une cellule ayant acquis les propriétés tumorales.
2) Les gènes suppresseurs de tumeur (les freins)

a. Définition d’un gène suppresseur de tumeur
Ce sont des gènes qui sont aptes à inhiber la croissance cellulaire quand ils sont introduits dans une cellule
tumorale par transfection. Ils ont cette fois-ci un effet récessif, c’est-à-dire que chacun des deux allèles doit être
inactivé, par les mécanismes vus ci-dessous, pour faire disparaître la fonction de la protéine codée par ce gène.
b. Mécanisme des syndromes de prédisposition aux cancers
C’est le mécanisme fondamental dans les syndromes de prédisposition génétique au cancer. Qu’une
même cellule subisse une mutation sur chacun des deux allèles d’un même gène est un phénomène très rare.
Mais si un individu porte constitutionnellement une mutation d’un des deux allèles de ce gène (mutation
germinale) dans toutes ses cellules (une mutation somatique transmise par un de ses parents), il aura plus de
chance de développer un cancer (il ne restera plus qu’une mutation à accomplir). C’est ce qu’on appelle un
syndrome de prédisposition au cancer : les cancers surviendront beaucoup plus précocement en âge et plus
fréquemment que dans la population générale.
On a identifié à l’heure actuelle environ 40 gènes suppresseurs de tumeur chez l’Homme, mais ce chiffre
est probablement très sous-estimé, et ne cesse d’évoluer avec les progrès de la génomique.
Le mécanisme est un mécanisme d’inactivation du gène qui peut se faire sous différentes formes :
 Par délétion
 Par mutation inactivatrice sur des zones codantes d’un récepteur clé de la protéine
 Par translocation
 Par un mécanisme épigénétique : par exemple en méthylant le gène sur certaines régions (notamment
les promoteurs et les enhancers), ce qui va modifier ses lieux d’expression.
A noter que les mécanismes d’inactivation peuvent évidemment être différents pour les deux allèles !
Perte complète d’un gène d’un côté et mutation inactivatrice de l’autre par exemple.
Exemples :
 p53, impliquée dans une très grande variété de processus cellulaires (entrée dans le cycle cellulaire, régule
l’apoptose)
 Pten, protéine impliquée dans le contrôle des voies de signalisation
 APC, protéine qui contrôle les relations entre les cellules (muté dans les cancers du côlon)
 Rb, qui a un rôle dans la régulation transcriptionnelle (= gène canonique qui nous a permis de comprendre
le rôle de ces gènes suppresseurs de tumeurs). L’oncogène E7 d’HPV va bloquer Rb dans les cancers du col.

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p53 est l’exemple le plus marquant. Les fréquences de mutation sont variables selon les cancers, mais sa
mutation est présente dans presque tous les types de cancers humains. Dans le cas du cancer du col de l’utérus,
un des oncogènes viraux (E6) du virus HPV va bloquer la fonction de la protéine : p53 sera donc inactivée sans être
nécessairement mutée. p53 est en quelque sorte le gardien du génome.
En résumé, il faut bien retenir qu’une des différences principales entre oncogènes et gènes suppresseurs de
tumeur est le caractère dominant des oncogènes, et le caractère récessif des gènes suppresseurs de tumeur.
3) Les gènes de réparation de l’ADN (les systèmes d’entretien)

Ils subissent des altérations génomiques fréquemment retrouvées.
 MMR (mésappariements = Mismatch Repair genes) : répare les erreurs de l’ADN polymérase comme
hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6.
 NER (excision de nucléotides) : répare les anomalies causées par les radiations ionisantes et les UV
(responsable de cancers familiaux survenant précocement) comme Xeroderma Pigmentosum.
 Réparation par recombinaison homologue : comme BRCA1 et BRCA2, dont l’altération est fréquemment
responsable de cancers du sein familiaux. Ils sont des suppresseurs de tumeur ; leur absence entraine des
mutations dans tout le génome.
Les mutations des gènes de réparation de l’ADN entrainent des mutations multiples dans les cellules tumorales.
4) Résistance à l’apoptose
La cellule tumorale doit résister aux mécanismes physiologiques de contrôle de la masse cellulaire.
L’apoptose est une mort cellulaire activée, programmée induite par un système cellulaire complexe faisant
intervenir des signaux extracellulaires (récepteur de mort, voie extrinsèque), et des signaux intracellulaires
(d’origine mitochondriale, voie intrinsèque). Ces signaux vont activer les caspases qui vont opérer la mort
cellulaire.
Elle fait intervenir des voies cellulaires complexes et d’autres voies externes à la cellule.
Plusieurs mécanismes sont impliqués dans la résistance à l’apoptose :
 Perte de gènes inducteurs de l’apoptose (par exemple perte du gène DCC dans les cancers du côlon)
 Acquisition ou surexpression de gènes qui protègent de l’apoptose : notamment la famille BCL2 ou les
voies de signalisation extrinsèque par les récepteurs de mort et intrinsèque par voie mitochondriale qui
peuvent être activées à différents niveaux.
En résumé, pour aboutir à une cellule tumorale, il n’y a jamais une seule altération. C’est toujours une somme
d’anomalies, une accumulation de phénomènes, qui est mise en jeu.
III) L’environnement tumoral

L’environnement n’est pas innocent dans la carcinogenèse contrairement à ce que l’on pourrait croire,
même si les cellules qui le composent ne présentent pas d’anomalies génétiques.
Le système immunitaire notamment intervient, certes pour empêcher le développement de la tumeur,
aux premières étapes de leur développement, puis la phase de contrôle, et d’équilibre s’achève, et le stroma
immunologique tumoral peut alors être immunosuppressif (avec des lymphocytes T régulateurs, et des
macrophages de type M2) et contribuer très largement à la croissance tumorale. Il agit notamment par la
néoangiogenèse, le soutien de la matrice extracellulaire (MEC), la MEC elle-même ainsi que le système
immunitaire, présent partout dans notre organisme.

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1) La néo-angiogenèse
a. Définition
La néo-angiogenèse est la formation de néo vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux
préexistants. En dessous d’un volume de cellules tumorales d’environ 1-2mm3, un équilibre se fait
entre les cellules tumorales qui meurent et celles qui sont capables de se diviser sans cette
néoangiogenèse car plus il y a de cellules, plus le besoin en nutriments est important.
Ce phénomène apparaît physiologiquement dans le développement embryologique humain,
ainsi que pendant la cicatrisation. On le voit également de manière pathologique associé au
processus tumoral. C’est un processus complexe faisant intervenir de nombreux paramètres, et c’est
également la cible de nombreux médicaments ciblant les facteurs de croissance.
b. Les étapes de la néo-angiogenèse

Au-delà d’1-2 mm3 de diamètre, la diffusion passive n’est plus suffisante pour apporter les nutriments et
l’oxygène à toutes les cellules de la tumeur : les cellules entrent en hypoxie. Il y a donc nécessité pour le
développement de la tumeur de fabriquer de nouveaux vaisseaux sanguins.
 On parle ainsi d’une phase de dormance (estimée à 1 à 2 millions de Un exemple est présenté d’un cancer
cellules), qui peut durer des années, phase pré-vasculaire opéré et en rémission en 1990, qui
équilibrée, où le taux de réplication cellulaire est compensé par un rechute avec une évolution rapide en
fort taux de mort cellulaire. 2010 : ce cas est incompatible avec
 Puis on assiste à une phase de switch/commutation (vers le une vitesse d’évolution lente sur 20
phénotype angiogénique), qui va modifier les équilibres et entraîner ans. La capacité d’angiogenèse est
acquise de manière stochastique et
la croissance tumorale. Les mécanismes précis impliqués dans la
qui peut être acquise très tardivement
mise en route de cette phase ne sont pas très bien compris à
par les cellules tumorales dormantes
l’échelle d’une tumeur individuelle mais on sait qu’elle va être la qui restent dans la tumeur.
cause de la dissémination des métastases dans les autres organes.
Ce phénomène angiogénique peut être acquis par la tumeur primaire et, après dissémination, sur les sites
métastatiques. C’est un processus complexe et multi-étape.
Étapes du switch angiogénique : les principes généraux
Pour commencer, la cellule tumorale ou les cellules environnantes vont produire des facteurs
angiogéniques (type VEGF) à cause de l’hypoxie, ce qui va activer les cellules endothéliales normales (intactes au
niveau génétique) par diffusion et augmenter la perméabilité des vaisseaux pour permettre la migration de
protéines plasmatiques, support des cellules endothéliales. Ces protéines vont permettre l’envahissement du
stroma par les cellules endothéliales qui auront dégradé la membrane basale.
Les néovaisseaux s’établissent, puis vient ensuite leur stabilisation, avec notamment le recrutement de
cellules musculaires lisses et de péricytes. Cette néovascularisation est imparfaite, mais suffisante pour le
développement tumoral.
c. Les facteurs angiogéniques
Les facteurs angiogéniques sont indispensables pour la survie, la mobilité, et l’activation des cellules
endothéliales. C’est un processus étroitement régulé. Cependant, on sait qu’il y a de multiples inhibiteurs,
provenant le plus souvent de la MEC, (protéines de la matrice, interleukines…) ; et également de multiples
molécules de stimulation de la fabrication de ces néo vaisseaux (VEGFs, angiopoiétines, PDGFs, FGFs, …), parmi
lesquels le VEGF joue un très grand rôle (si l’on inactive un gène du VEGF, on bloque le développement
embryonnaire à un stade très précoce chez la plupart des mammifères).
On a constaté que plus la tumeur croissait, plus les facteurs de croissance des cellules endothéliales et des
vaisseaux étaient produits. C’est donc un processus qui accompagne toute la dérégulation de la cellule tumorale.

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La production de ces facteurs par les cellules

tumorale est contrôlée par des molécules qui détectent
l’hypoxie, le stress oxydatif : par exemple, le facteur HIF-1
induit la production de VEGF lorsqu’il détecte l’hypoxie
d’une cellule.
VEGF est donc un carrefour puisqu’il est induit par

des processus biologiques (hypoxie), la perte de gènes
suppresseurs de tumeurs et par des oncogènes.
La néoangiogénèse est mise en œuvre dans la tumeur primaire et dans les métastases, pour leur
croissance. A noter que la néoangiogénèse favorise donc la dissémination métastatique.
2) Les cellules résidentes du tissu conjonctif et de la MEC

Les cellules résidentes du tissu conjonctif sont situées sous la membrane basale : il s’agit des cellules
fibroblastiques, des macrophages, etc. Elles sont nécessaires à l’homéostasie tissulaire.
On a expliqué plus haut que les carcinomes avaient la propriété de rompre la membrane basale (à partir
du stade de carcinome invasif) et de s’introduire dans le tissu. Pour la traverser, elles produisent, ou induisent la
production des protéases (de la famille des métalloprotéases et des sérine-protéases).
3) Le système immunitaire
a. Le paradoxe du système immunitaire
Le système immunitaire est soumis à un grand paradoxe : épidémiologiquement, il est évident que les
personnes possédant un système immunitaire diminué (VIH, patient immunodéprimé, etc.) ont un risque
augmenté de développer certains cancers. On pourrait donc penser que le système immunitaire est très
probablement une arme contre le cancer.
Cependant, au-delà d’un certain seuil, si la masse tumorale a pu se développer, c’est bien que le système
immunitaire est inopérant.
Nous pouvons distinguer 3 périodes :
 La première période correspond à l’immunosurveillance du cancer dans laquelle les cellules du système
immunitaire sont capables de repérer, détruire, contrôler la prolifération cellulaire tumorale.
 Cette étape est suivi par une phase d’équilibre dans lesquelles les cellules tumorales sont capables de
s’adapter.
 Enfin, c’est l’étape d’échappement. Le système est débordé, les cellules cytotoxiques ne parviennent plus
à tuer les cellules tumorales voire même facilitent leur développement.
On parle d’édition immunologique : les cellules tumorales vont parfois utiliser le système immunitaire à
leur profit, en éliminant les clones T qui leur sont nuisibles et en gardant des clones T anergiques ou
dysfonctionnels.
Les atteintes du système immunitaire sont à la fois qualitatives et quantitatives : il va perdre un certain
nombre d’effecteurs, avec baisse numérique des lymphocytes circulants (lymphopénie), et expansion des cellules
immunosuppressives (lymphocytes T reg, macrophages M2…).
Ceci dépend cependant du modèle de cancer considéré : dans certains cancers, la présence d’infiltrats
lymphocytaires est associée à un mauvais pronostic (adénocarcinomes du sein) ; dans d’autres, ils sont plutôt
associés à un bon pronostic (adénocarcinomes du colon…), reflétant la nature et la fonction des lymphocytes
infiltrants, et indirectement la nature des mutations des cellules tumorales.

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b. Effets de l’immunothérapie face au cancer

La plus grosse révolution en cancérologie de ces dernières années porte d’ailleurs sur la découverte du
rôle des « check points » immunologiques (couple PD1-récepteur /PDL1-ligand, CTLA-4) dans la croissance
tumorale. Les anticorps anti-PD1 produisent, dans les essais cliniques réalisés, un effet positif et souvent durable
chez 20 à 40% des cancers étudiés (mélanomes, cancer du rein, du poumon, de la vessie). Ils bloquent les cellules
qui freinent le système immunitaire. Ainsi les cellules tumorales seront détruites par le système immunitaire que
l’on a pu réactiver. Il s’agit donc d’une thérapeutique à très large spectre et donc très prometteuse, bien qu’elle
en soit pour l’instant à ses débuts.
Malheureusement, ce n’est pas aussi simple que ça. Le

deuxième article de Hanahan et Weinberg montre l’identification
de deux caractéristiques des cellules tumorales supplémentaires
 Les altérations des voies énergétiques, et notamment
certaines enzymes du cycle de Krebs qui peuvent se
comporter comme des oncogènes en dérégulant le
métabolisme cellulaire (glycolyse anaérobie)
 L’échappement au système immunitaire. Ils identifient
aussi deux caractéristiques qui favorisent le
développement tumoral : l’inflammation associée au
cancer (les anomalies génétiques suscitent souvent une
réaction inflammatoire, qui est un paramètre
pronostique du cancer) et l’instabilité génomique de la
cellule.
IV) Caractérisation moléculaire de la cellule tumorale : approche de

la complexité
1) Ordre des mutations
On a vu que l’oncogenèse est multi-étape et nécessite l’acquisition de 6 types de compétences différentes
(selon Hanahan et Weinberg) qui sont la conséquence des mutations des gènes suppresseurs de tumeurs et
d’oncogènes. Dans l’espèce humaine, les probabilités sont très différentes de celles des modèles murins, par notre
capacité à réparer les mutations notamment.
Les étapes moléculaires de la carcinogenèse sont particulièrement bien étudiées dans le cancer du côlon,
un des cancers les plus fréquents dans notre espèce puisqu’il touche 1 personne sur 20. L’histologie de la
dédifférenciation de l’épithélium normal en tumeur a été finement couplée à des analyses moléculaires.
L’acquisition de propriétés biologiques particulières ne se fait pas au hasard, mais dans un contexte génétique
particulier. C’est l’acquisition séquentielle de mutations d’APC, Ras, p53, SMAD4, associées à une instabilité
génomique causée par une première mutation, qui permet par la suite l’acquisition d’anomalies supplémentaires.
Selon la première mutation observée, le cancer aura donc une étiologie différente, et devrait donc probablement
être traité différemment. L’ordre des mutations d’une cellule au devenir tumoral peut complètement changer.

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2) Traiter les cancers en fonction de leur génotype
Le séquençage du génome des cancers est favorisé par

NB : Développement rapide et ultra-récent des
l’émergence d’outils de caractérisation génétique de l’individu techniques d’analyse du génome actuelles
normal, mis à disposition du cancer et des cellules tumorales. puisque le 1er séquençage a coûté 1 à 2 milliards
d’euros, alors qu’il coûterait actuellement 2000
On peut donner comme exemple de la vitesse d’évolution
euros environ (allez voir sur internet si ça vous
la comparaison d’une étude américaine de 2006 (séquençage de intéresse de vous faire génotyper ;)) Avec
22 cancers du côlon et du sein) qui montrait qu’il existait bien plus toujours les questions éthiques : a-t-on envie de
de gènes impliqués que ce qui était attendu et l’article de Davoli savoir ce qu’il va nous arriver ?
et al.
Les travaux actuels portant sur un plus grand nombre de cancers (qui a cette fois séquencé plus de 8000
tumeurs !) ont montré qu’un petit nombre de tumeurs possédait une unique mutation responsable de la
carcinogenèse (driver fort) mais que la plupart étaient le résultat de multiples mutations d’oncogènes ou de
suppresseurs de tumeurs faibles (entre 14 et 20 gènes) dont la contribution individuelle reste faible, mais dont
la combinaison permet la transformation et l’acquisition du phénotype transformé.
Les modèles avec des drivers forts ne sont en fait pas les plus fréquents. Ce qui apparaissait jusqu’alors
comme un chaos génomique tumoral sur le caryotype ou la CGH se révèle en fait être le résultat d’une sélection
des mutations en faveur de la carcinogenèse.
3) Problèmes thérapeutiques rencontrés
En réalité, une masse tumorale de 1012 cellules (estimation là encore approximative du nombre de cellules
en maladie métastatique) comprend des cellules qui n’ont pas toutes les mêmes mutations. Une tumeur est en
réalité hétérogène, et seulement une partie des mutations sont partagées entre toutes les cellules d’une même
tumeur.
Aujourd’hui, quand on séquence une tumeur, il faut regarder quelles sont les mutations, mais aussi leur
« profondeur », c’est-à-dire quelle proportion de cellules les expriment dans la tumeur. Ainsi au sein d’un même
cancer chez une personne, les voies de signalisation activées sont les mêmes, mais leurs mécanismes d’activation
peuvent être très différents entre le métastases et parfois au sein même d’une même métastase.
Le problème qui se pose alors en thérapeutique est celui de la sélection clonale de clones résistants. Si
on a une tumeur avec une majorité de cellules A, on va donner au patient un traitement anti-A qui va détruire les
cellules A. Mais cette élimination des cellules A va en fait être en faveur du développement des cellules B,
résistantes au traitement anti-B, qui étaient au départ minoritaire dans la tumeur, mais qui prolifèrent suite au
traitement. On n’aura donc à l’échelle macroscopique peu d’effet sur la tumeur à terme.
La progression tumorale est en fait un phénomène dynamique : une tumeur suit une voie préférentielle,
mais en voulant aller à l’encontre de cette voie préférentielle, on ne fait que l’orienter vers une autre voie, par
une logique Darwinienne.

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4) Autres difficultés d’application au patient

Globalement, pour étudier une cellule tumorale, on a plusieurs outils qui appartiennent à la biologie
moléculaire de base (cf. cours PACES) pour mesurer les altérations structurales de base de l’ADN, les variations
d’expression des gènes (ARNm = transcriptome), voire les variations d’expression protéique (protéome). Ces
techniques sont apparues très récemment et se modernisent rapidement.
On se heurte alors à une difficulté supplémentaire : l’application pratique en clinique prend du temps,
notamment pour obtenir un suivi minimal des patients de plusieurs années. Or, pendant ces années, les
techniques évoluent considérablement. Il y a 10 ans, on a construit le protocole Mindact obtenu sur des analyses
de profil d’expression dont la technologie date de 2004. On a lancé une grande étude sur 8000 patients, dont les
résultats viennent il y a quelque mois d’être publiés dans le NEJM. Le problème est que pendant ces 10 années,
les techniques ont fondamentalement changé, et on a donc une classification moléculaire des cancers qui a dans
cet intervalle beaucoup évolué : l’étude est du coup moins informative que prévu.
 Il existe un découplage entre le progrès rapide des technologies de caractérisation moléculaire et la nécessaire
lenteur requise pour le suivi des patients.
NB : A l’avenir, il faudra trouver des stratégies pour accélérer ce transfert.
Même si pour l’ECN nous allons sûrement continuer d’apprendre à traiter séparément les cancers du sein,
du colon, de l’estomac, etc., on sait qu’il existe une très grande variété de cancers, et qu’on pourra sûrement
adapter le traitement à l’anomalie moléculaire rencontrée.
Quelques cibles pour lesquelles on a une approche thérapeutique potentielle : amplification de HER2 dans
le cancer du sein, mutation de Bcr Abl dans le Leucémie Myéloïde Chronique (LMC), mutation du KIT dans les GIST.
Aujourd’hui, on a toujours besoin de comprendre quelle est l’interaction génétique de la cellule tumorale
principale et le type histologique. Mais les analyses à haut débits qui se popularisent aboutissent à des
programmes très ambitieux comme le plan France Médecine Génomique 20-25 a pour objectif de proposer, en
routine, aux patients atteints de cancer, gratuitement, le séquençage du génome du cancer avec notamment la
Plateforme lyonnaise AURGEN qui aura pour objectif de séquencer 18000 tumeurs par an.
5) Comment repérer les mutations partagées par tous les clones

tumoraux ?
La classification basée sur les organes est en train d’être dépassé par la classification moléculaire et on a
une fragmentation des maladies cancéreuses en une myriade de maladies classées à la fois sur le plan histologique
mais aussi sur les caractéristiques moléculaires.
Le profil des altérations génétiques de la cellule tumoral va permettre de nous guider dans une décision
thérapeutique.
Remarque : Si vous voulez faire de la recherche, songez à la bio-informatique parce que les besoins à l’avenir sont et
seront importants dans cette discipline !

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V) Exemple des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

L’exemple du GIST traduit le problème de sélection clonale. Ce sont les tumeurs stromales gastro-
intestinales, cellules de Cajal « pace maker » de la motricité du tube digestif, qui sont relativement rares (600
nouveaux cas par an en France) et qui présentent une résistance à tous les traitements chimiothérapiques.
Il a en fait été découvert que les GIST étaient liées le plus souvent (80%) à des mutations activatrices du
gène KIT (récepteur de facteur de croissance) dans l’exon 9 ou dans l’exon 11, plus rarement dans d’autres exons.
Le problème est qu’il s’agit de la première mutation, donc même certaines cellules non cancéreuses peuvent
présenter la mutation puisque 25% de la population a cette mutation dans les cellules de Cajal de l’estomac
(microGIST)- dans des séries autopsiques, tandis que le cancer ne touche que 1/100 000 personnes. Il existe
plusieurs types moléculaires de GIST avec des mutations différentes sur ce même gène mais également sur un
gène proche PDGFRA, ou sur des gènes différents, donc le diagnostic moléculaire était très utile pour pouvoir
lancer un traitement adapté. Le modèle était parfait : on donnait le traitement adapté au type moléculaire de la
tumeur au patient.
Malheureusement, quand les patients étaient exposés pendant plusieurs années aux médicaments, ils
développaient des clones résistants, avec de nouvelles mutations de KIT dans des sous-clones de la maladie, qui
pouvaient tuer le patient, devenu résistant à Imatinib. Des traitements de deuxième intention sont désormais
disponibles mais ce sera sans doute une longue course pour le développement de nouveaux inhibiteurs. De
manière frappante, environ 20% des patients traités ne développement jamais de résistance et vivent pour
certains depuis 2000 avec une maladie métastatique contrôlée. Le cancer métastatique est devenu pour eux une
maladie chronique pour laquelle ils prennent leur médicament tous les jours.
On ne retrouve pas beaucoup de mutation de KIT dans d’autres cancers. Mais les mutations du gène B-raf
sont présentes dans beaucoup de cancers différents. Cela pose la question : est-ce que chaque fois qu’on va avoir
une mutation de B-raf on va avoir une sensibilité aux inhibiteurs de B-raf. Dans les faits ce n’est pas le cas, certaines
tumeurs répondent mieux que d’autres. On ne sait pas encore prédire lesquelles vont bien répondre aux
inhibiteurs
Il faudra donc à l’avenir trouver une solution pour prendre en compte tous les clones présents dans une
tumeur. Peut-être faudra-t-il faire des analyses moléculaires sur l’ADN tumoral circulant dans le sang du patient,
afin d’avoir une vision globale du cancer et un panorama des différentes mutations observées.
Dans tous les cas, il est très probable qu’on assiste à une fragmentation de la cancérologie au cours de notre
exercice futur. La cancéro est une spécialité d’avenir ;)
Conclusion
Le cancer est une maladie des gènes :
 D’abord liée à des proto-oncogènes et à des gènes suppresseurs de tumeurs
 Mais qui nécessite aussi l’activation de fonctions cellulaires spécifiques : l’apoptose, l’autocrinie,
l’indépendance aux signaux, la réplication sans limite, l’angiogenèse et l’invasion.
Il faut toujours considérer la cellule dans son environnement.
On utilise de plus en plus la caractérisation moléculaire des cellules tumorales pour classer les maladies et
choisir les traitements : c’est l’essor de la médecine personnalisée.
Mots en anglais
 Oncogene
 Tumor suppressor gene
 Gene sequencing
 Comparative genomic hybridization (CGH)
 Expression profiling
 Targeted treatment of cancer

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Oncogénétique
Ce cours se base sur les principes énoncés dans le cours d’oncogenèse. Ce cours vise à comprendre les
implications cliniques dans les grands syndromes de la carcinogenèse. Vous aurez notamment besoin pour
comprendre ce cours des notions antérieures en biologie cellulaire et moléculaire (de la PACES par exemple) et de
notions de génétique humaine.
Objectifs :
 Comprendre les mécanismes biologiques des principales prédispositions génétiques au cancer
 Connaître les principaux syndromes de prédisposition génétique au cancer
 Connaître l’organisation d’une consultation d’oncologie génétique
Le cancer est une maladie des gènes de la cellule tumorale. Le cancer est
une maladie multifactorielle. Dans 10% des cas (ce chiffre varie en fonction des
cancers), on retrouve une composante héréditaire, et donc une contribution de
la génétique constitutionnelle de l’individu dans son risque individuel de
développer un cancer Les 90% de cancers restants sont considérés comme
sporadiques : ils peuvent cependant être influencés par des facteurs génétiques
mais de façon moins évidente. On notera de nombreuses interactions avec les
facteurs environnementaux (tabac +++, alcool ++, chimiques, physiques, viraux,
alimentation, UV…), variable selon les types de cancers.
I) Introduction
1) Définitions
Ce cours d’oncogénétique permet de faire le lien entre la biologie et la clinique. Nous définissons au
préalable quelques termes nécessaires à une bonne compréhension :
 Génotype : C’est l’ensemble des déterminants génétiques portés par une cellule.
 Phénotype : C’est l’ensemble des caractéristiques observables d’un individu qui dépend de l’interaction
avec le milieu dans lequel il vit.
 Mutation germinale : c’est une mutation qui survient dans une cellule germinale, il s’agit d’une cellule
sexuelle portant le matériel génétique transmis à la descendance (100% des cellules de l’individu portent
la mutation).
 Mutation somatique : C’est une mutation qui survient dans une seule cellule somatique, donc une
cellule qui n’est pas destinée à la reproduction.
 Mutation constitutionnelle : C’est une mutation présente dans le génome, qui sera potentiellement
transmise à la descendance
 Mutation de novo, néo-mutation : C’est une mutation qui survient dans un gamète parental en aval de
la formation de l’embryon.
Rappel : Lorsqu’une mutation est présente ou survient avant la fécondation (soit nouvellement apparue, soit
transmise de génération en génération), ou survient lors des premières divisions du zygote (donc nouvellement
apparue), on parle de « mutation constitutionnelle ». Une mutation constitutionnelle sera présente dans toutes
les cellules somatiques de l’individu, et également dans ses cellules germinales, donc transmissible à la
descendance. Toute mutation nouvellement apparue est aussi appelée mutation « de novo » ou « néomutation ».
Certaines mutations surviennent lors de la méiose dans une cellule germinale, au niveau d’un gamète
parental, et sont appelées « mutations germinales ». Les mutations germinales seront donc forcément présentes
de façon « constitutionnelle » chez l’individu issu de ce gamète, qui sera donc porteur d’une mutation « de novo »
ou « néomutation », non présente dans les cellules somatiques du parent qui lui a transmis cette mutation.
Les mutations constitutionnelles pathogènes, « de novo » ou transmises de génération en génération, sont à
l’origine des maladies génétiques monogéniques et des maladies génétiques chromosomiques.
FGSM3 Lyon Est Oncogénétique Page 1 sur 11 .

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 Cas sporadiques : Un cancer sporadique correspond à la situation la plus courante, que l’on voit. C’est
un cas issu d’un évènement de novo, survenu sur une cellule somatique, ou aux étapes précoces de
l’embryogenèse, mais non héritée des parents. Dans ce dernier cas, cette mutation/un évènement
pourra être transmise à la descendance, mais le plus souvent, lorsque la mutation survient dans une
cellule somatique, elle n’est bien sûr pas transmissible.
 Une prédisposition héréditaire au cancer suppose un lien familial et génétique commun entre des
cancers d’une même famille. Les formes familiales de prédisposition au cancer sont définies
génétiquement, on peut donc suivre leur propagation dans la famille selon une génétique mendélienne.
Les formes familiales sont des formes à prédisposition autosomique dominante.
Les formes de susceptibilité sont, elles, en partie le résultat de la présence dans le génome de variants
polymorphiques de gènes, associés à un risque accru de développer un cancer avec une pénétrance faible, en
combinaison avec l’environnement, du mode de vie, de l’exposition à des facteurs de risques communs, et la
transmission qui en résulte est donc non mendélienne.
 Gènes de forte pénétrance / faible pénétrance : C’est la potentialité d’un allèle de donner un
phénotype. C’est la probabilité de présenter la maladie lorsqu’on porte la mutation.
Concept de pénétrance : Dans certaines maladies, les individus porteurs de la mutation peuvent ne
présenter aucun signe de l'affection ; on parle alors de pénétrance incomplète du gène morbide. Dans ce cas, un
sujet apparemment sain peut être porteur du gène muté et transmettre la maladie à sa descendance. La
pénétrance d'un allèle morbide est définie par le rapport suivant : nombre d'hétérozygotes malades / nombre
total d'hétérozygotes. La pénétrance d'un gène peut aussi varier en fonction d'autres paramètres : l'âge (par ex
: la pénétrance du gène responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la naissance, de 50% vers 40 ans et de
100% vers 70 ans) ou le sexe.
Issu de Collège National des Enseignants et Praticiens de Génétique Médicale : Hérédité monogénique
2) Gènes associés à la formation de tumeurs

On décrit au cours de la tumorigenèse l’importance de certains gènes. Ce sont les oncogènes, les gènes
suppresseurs de tumeur et les gènes de réparation de l’ADN (qui peuvent pour certains être considérés comme
des gènes suppresseurs de tumeur).
 Les proto-oncogènes sont des gènes physiologiques de la cellule. Leur version
mutée/altérée/surexprimée contribue à l’oncogenèse. La mutation d’un seul allèle suffit. Il s’agit d’un
gain de fonction d’un des deux gènes.
 Les gènes suppresseurs de tumeur permettent de limiter la formation de cellules cancéreuses (= p53).
La mutation des 2 allèles du gène est nécessaire au développement d’un phénotype tumoral. Il s’agit
d’une perte de fonction des deux allèles du gène. Il en est de même pour les gènes de réparation de
l’ADN.
On peut résumer les différentes définitions données sur le schéma à droite. Vous noterez la différence
faite entre les tumeurs sporadiques et les tumeurs issues d’une prédisposition héréditaire. La tumeur
sporadique se développe à partir d’une première mutation somatique, ou mutation de novo, et requiert une
deuxième mutation. L’acquisition de ces deux évènements est un processus rare, qui requiert une longue
période.
C’est donc beaucoup plus long que pour une tumeur
se développant dans un contexte de prédisposition
héréditaire, où une première mutation germinale est déjà
présente dans toutes les cellules de l’individu, et où la perte
du second allèle sera suffisante pour permettre l’initiation
du processus de transformation et sera acquise avec un délai
plus court. Ceci explique le plus jeune âge de diagnostic des
cancers survenant dans un syndrome de prédisposition
génétique.

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Lorsqu’une famille a une mutation du gène rb qui est une mutation constitutionnelle, les enfants vont
avoir quasiment 90% de risques de développer ce cancer rare de l’œil (le rétinoblastome) avant l’âge de 5 ans.
S’il n’y a pas de prédisposition familiale connue, les risques de développer cette tumeur sont mineurs (10 cas par
an environ chez des enfants de moins de 5 ans en France).
3) Gènes de prédisposition héréditaire

Dans un contexte de prédisposition héréditaire, la première mutation est présente dans toutes les
cellules de l’individu. Les mutations qui surviendront par la suite seront des évènements somatiques. Dans un
contexte héréditaire, on peut parler de permissivité de la cellule.
Dans le cas d’une tumeur sporadique, deux mutations, une sur chacun des allèles, sont nécessaires à
l’initiation de l’oncogenèse et au développement d’un phénotype cancéreux.
Les cancers d’origine héréditaire surviennent donc plus précocement. Par exemple, les cas de cancer du
sein causés par une mutation du gène BRCA1 surviennent entre 30 et 40 ans, alors que l’âge moyen d’apparition
du cancer du sein en France est de 60 ans.
Remarque : la prédisposition héréditaire concerne principalement des gènes suppresseurs de tumeurs
plutôt que des oncogènes (CDK4 qui peut être muté dans les mélanomes)
Les syndromes de prédisposition importants sont :

 Le syndrome sein/ovaire causé par une mutation constitutionnelle du gène BRCA1 ou du gène BRCA2
 Le syndrome de Li-Fraumeni causé par une mutation du gène P53 (risque de cancer du sein et de
l’ovaire)
 Les cancers du côlon associés à une mutation du gène APC : la polypose adénomateuse familiale (PAF)
 Les cancers du côlon sur syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colon cancer) avec la participation
des gènes Mismatch Repair Genes (MMR) MLH1 et MSH2 et autres (gènes de réparation des
mésappariements)
On distingue plusieurs types de mutations à l’origine de ces syndromes de prédisposition, que nous
reverrons dans le cas des syndromes.
Dans quel cas suspecte-t-on un cancer de type héréditaire ?
 Agrégation de cas de cancer (de même type ou de types différents suivant les syndromes) dans la
même branche familiale (transmission Autosomique Dominante)
 Age précoce au diagnostic
 Tumeurs primitives multiples chez un même individu
 Lésions bilatérales / multifocales
 Sur certaines caractéristiques histologiques (cancer médullaire de la thyroïde)
4) Prédisposition/ susceptibilité
On distingue les syndromes de susceptibilité et les syndromes de prédisposition.
 Prédisposition : Il y a transmission d’une mutation délétère d’un gène suppresseur de tumeur ou d’un
oncogène, responsable d’une prédisposition forte (quasi 100%) de l’apparition des cancers
 Susceptibilité : La transmission n’est pas mendélienne. Elle est opérée par des variants polymorphiques :
des gènes dont la fonction est altérée, parfois des combinaisons de plusieurs variants
polymorphiques de différents gènes ; la transmission est non mendélienne et donc l’histoire familiale
moins caractéristique. La fréquence dans la population générale est plus élevée mais la pénétrance plus
faible.

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Les caractéristiques des syndromes de susceptibilité et de prédisposition sont résumées dans le tableau ci-
dessous :
Prédisposition Susceptibilité
Gènes Mutations délétères Variants polymorphiques
Transmission Autosomique dominante (AD) Non mendélienne
Histoire familiale Forte Faible, Tumeurs primitives multiples
Pénétrance Forte Faible
Fréquence Faible Forte
La fréquence est celle de la population générale.
On retrouve les caractéristiques de chaque syndrome au niveau des arbres généalogiques de familles
atteintes de cancer.
Dans le cas des syndromes de prédisposition, on observe des cancers survenant à un jeune âge, parfois
différents en fonction des syndromes (par exemple sein, ovaire pour BRCA1 ou BRCA2), sur plusieurs
générations (arbre généalogique de gauche).
Dans le cas des syndromes de susceptibilité, on remarque des cancers différents, plus tardifs, chez des
sujets âgés (arbre généalogique de droite). Ici, le syndrome de susceptibilité peut être discuté, et l’association en
fait due dû à un facteur de risque tabagique sur plusieurs générations.
II) Consultation d’oncogénétique

1) Législation (ECN+++)
La pratique des consultations et des tests d’oncogénétique est
encadrée par les Lois de Bioéthique (n°94-654 du 29 juillet 1994 puis /?\ Cela peut avoir des
n°2004-800 du 6 aout 2004) et leurs décrets d’application (Décrets n°2000- conséquences sociale et
570 du 23 juin 2000 puis n°2008-321 du 4 avril 2008). Les consultations professionnelle importantes à
d’oncogénétique sont étroitement encadrées par la loi. Il y a une propos des prêts bancaires, des
obligation d’information sur les caractéristiques de la maladie assurances. Une susceptibilité à
recherchée, sur les moyens de la détecter, sur la fiabilité des analyses, une maladie (pas que cancéreuse
sur les possibilités de prévention et de traitement. d’ailleurs) pourrait à terme
Il est obligatoire de recueillir le consentement libre et éclairé du modifier la capacité d’emprunt
patient. Un patient peut décider de ne pas vouloir savoir, et cette situation bancaire par exemple.
doit bien sûr être respectée. La confidentialité des résultats est également
essentielle pour les patients.
Ex : Une patiente ayant la mutation du gène p53 demande à son médecin de ne plus mentionner dans ses
dossiers sa mutation, pour ne pas être stigmatisée par ce statut.

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2) Evaluation initiale
Une étude de l’histoire familiale du cancer est réalisée à travers la constitution de l’arbre généalogique
qui inclut :
 Les causes de décès et maladies des membres de la famille
 L’âge au moment du/des diagnostics
 Les dates et lieux de prise en charge afin de récupérer les comptes rendus anatomopathologiques.
Il est nécessaire de disposer des éléments factuels pour décrire les possibilités d’infirmer ou de
confirmer le caractère génétique : les techniques de génétique moléculaire sur le sang ou la tumeur,
l’immunohistochimie sur la tumeur… Ces marqueurs permettent d’obtenir des informations objectives sur la
pathologie du patient et d’apprécier les risques qu’il a de développer un cancer en fonction de l’histoire
naturelle des autres cancers de sa famille.
Cette étude permettra donc de définir :
 Le risque de cancer chez la personne qui consulte
 Les dispositions à prendre en matière de dépistage ou de prévention / stratégies adaptées en fonction
du risque. Nous décrirons les dispositions à prendre pour certains syndromes en troisième partie.
L’indication de prise en charge doit être validée en comité multidisciplinaire d’oncologie génétique.
Le prélèvement des personnes atteintes a été réalisé après information au cours d’une consultation et
est obligatoirement soumis au recueil du consentement écrit de participation.
Les réponses sont soumises à un délai de plusieurs mois. Les résultats sont remis à la personne
concernée au cours d’une nouvelle consultation obligatoire.
 Dans le cas de résultat significatif (c’est-à-dire l’identification d’une mutation), le test est prédictif pour
les apparentés. On met en place une surveillance et une prévention des personnes prédisposées. Par
exemple, dans le cas d’une mutation du gène BRCA1 avec un cancer du sein à 30 ans, peut-on proposer
une mastectomie préventive controlatérale et une ovariectomie ?
 Si le résultat n’est pas concluant (c’est-à-dire pas de mutation détectée), cela ne veut pas dire qu’il n’y a
pas de prédisposition au cancer (une autre mutation, inconnue, peut être en cause). On suit donc quand
même les patients avec une histoire familiale lourde lorsque que le gène de prédisposition n’est pas
identifié, en réalisant des examens de dépistage, les indications de prise en charge étant quand même
beaucoup moins lourdes.
 On informe les cas-index qui devront transmettre l’information à leurs apparentés.

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3) Tests prédictifs
L’oncogénétique suit une progression logique. Lors du typage, s’il y a identification d’une mutation connue
et prédisposant au cancer, une prise en charge peut être envisagée. La mutation connue est une condition
préalable obligatoire. De même, les recherches ne portent que sur les gènes pour lesquels on a une certitude
scientifique d’une contribution à une prédisposition génétique.
La suspicion d’un HNPCC (que l’on décrira en partie suivante) fait rechercher les gènes associés et
seulement ceux-là. Le test est toujours réalisé sur 2 prélèvements indépendants concordants, les conséquences
d’une éventuelle erreur étant trop lourdes. En effet, dans le cas d’un résultat positif, la prise en charge est très
lourde : prévention primaire et secondaire adaptée à chaque type de prédisposition.
Synthèse : La consultation d’oncogénétique pour un test prédictif peut donc se résumer en trois temps :
 1° Conseil génétique :
o Expliquer le test et ses résultats possibles
o Informer des risques de cancer liés à la mutation
o Décrire les options de prévention et leurs limites
o Proposer un soutien psychologique
 2° Délai de réflexion obligatoire (1 mois)
 3° Nouvelle consultation pour la remise des résultats
o Résultat négatif : le risque est celui de la population générale
o Résultat positif : mise en place d’une prise en charge adaptée à chaque type de prédisposition
III) Grands syndromes de prédisposition au cancer

1) Cancer du côlon
a. Epidémiologie
Le cancer colorectal est le 3ème cancer en incidence ; et le 2ème cancer en mortalité. Il touche 1/20 personnes.
C’est un cancer retrouvé dans les deux sexes.
b. Les facteurs de risque du cancer colorectal ♥
 Age > 50 ans (accumulation d’erreurs génétiques non réparées)
 Les antécédents personnels de cancers colorectaux ou de polypes adénomateux sont particulièrement
importants.
 Les antécédents familiaux : plus on retrouve d’apparentés au 1er degré, plus le risque augmente. L’âge
du diagnostic est également important, le risque sera différent entre un cancer du côlon chez son père à
90 ans et un cancer du côlon à 30 ans. On retrouve d’ailleurs deux syndromes de prédisposition
génétique : PAF et HNPCC
 Maladies inflammatoires chroniques : RCH (recto-colite hémorragique) et Crohn.
 Facteurs environnementaux : alimentation, sédentarité, surpoids, alcool, tabac…
Ce graphique représente le
risque cumulé de cancer colorectal
à 70 ans en fonction des
différentes caractéristiques : on
remarque le fort risque cumulé de
cancer en cas de polypes
adénomateux familiaux (PAF).

Page 30
On retrouve plusieurs types de prédisposition dont la

répartition en fréquence est résumée dans le graphique ci-
contre :
Nous présenterons les syndromes majeurs de cancers

familiaux : PAF et HNPCC (très importants).
c. PAF : Polypose Adénomateuse Familiale (et Sd de Gardner)
Le schéma ci-dessus représente l’oncogenèse du cancer du côlon, de la dysplasie au carcinome,

mentionnant les différentes mutations qui apparaissent au cours du développement tumoral.
La PAF est caractérisée par la mutation constitutionnelle (perte) du gène APC, gène de la signalisation
cellulaire dont la perte entraîne l’apparition précoce d’un grand nombre de polypes adénomateux (plusieurs
centaines). On considère généralement que la mutation de ce gène est la mutation initiale du processus
oncogène de la muqueuse du côlon et du rectum. Les polypes adénomateux sont des tumeurs bénignes.
On retrouve dans tous les cas plusieurs caractéristiques cliniques communes : plusieurs centaines de
polypes adénomateux colorectaux entre l’âge de 20 et 30 ans. On observe des manifestations extra-coliques :
 Rétinite pigmentaire,
 Polypes gastriques glandulo-kystiques
 Adénomes duodénaux et de la partie proximale de l’iléon
 Tumeurs desmoïdes et fibromateuses
 Tumeurs osseuses
 Hépatoblastome
 Plus rarement : Tumeurs cérébrales, Cancers thyroïdiens papillaires multifocaux avant 35 ans, Cancer du
pancréas
Quelle prise en charge ?
Lorsque l’on détecte la présence d’une mutation du gène APC chez un cas-index (90%), on recherche
systématiquement la mutation chez les apparentés au 1er degré.
 Si la mutation est absente, on ne réalise pas de surveillance particulière.
 Si la mutation est présente, la prise en charge est expliquée ci-dessous.

Page 31
Dans 10% des cas, on ne détecte pas de mutation du gène APC. On réalise une surveillance annuelle par
rectosigmoïdoscopie des apparentés au 1er degré à partir de 10-12 ans jusqu’à 40 ans. Dans le cas où la mutation
est présente, on réalise donc un dépistage systématique et une chirurgie prophylactique. Le risque étant de 95%
à 70 ans, on propose des solutions assez extrêmes. Ces chirurgies visent à enlever le rectum et le colon. Cette
prise en charge est extrêmement particulière, lourde et spécifique.
Voici un résumé de la prise en charge en cas de mutation du gène APC :
d. Le syndrome HNPCC
Le syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) ou Syndrome de Lynch représente la
majorité des syndromes de prédisposition héréditaire du cancer du côlon. Il est surtout localisé dans le colon
droit. Tous les gènes du HNPCC ne sont pas identifiés.
NB : Le syndrome de Lynch n’est pas associé à des polypes !
Le HNPCC est caractérisé par la mutation constitutionnelle délétère de gènes impliqués dans la
réparation des mésappariements de l’ADN consécutifs à des erreurs de la réplication : gènes MMR (Mismatch
Repair). Il y a donc une certaine hétérogénéité génétique avec de différentes mutations dans plusieurs gènes.
 MSH2 +++ (40-60%)
 MLH1 ++ (30%)
 MSH6
 PMS2
 MLH3, MSH3, PMS1, ….
Une mutation dans ces gènes n’est retrouvée que dans 70% des cas de HNPCC. D’autres gènes, non
identifiés encore, sont donc probablement impliqués.
Quelles sont les caractéristiques cliniques de ce syndrome ?
Ce cancer survient à un âge moyen de 44 ans, généralement au niveau du côlon proximal, ou côlon
droit. Le tissu tumoral est généralement indifférencié, mucineux et inflammatoire. Le spectre des cancers
observés dans ce syndrome peut être étroit (côlon, rectum 50%, endomètre 36%, intestin grêle) ou
élargi (ovaire, estomac, voies biliaires, tumeurs cutanées, tumeurs cérébrales).
Cette présentation clinique est moins lourde que les PAF.

Page 32
On identifie les patients sur les critères d’Amsterdam :

 Nombre de cancers familiaux : au moins 3 cas de cancer colorectal, endomètre, voies urinaires ou
intestin grêle (spectre étroit)
 Parenté : chez des apparentés du 1er degré entre eux ou sur 2 générations
 Age : un cas avant 50 ans
Ces critères stricts permettent d’identifier les patients, mais pas tous.
Dans quels cas réalise-t-on une analyse des gènes MMR ?
Les indications d’une analyse des gènes MMR se basent :
 Soit sur des critères familiaux, sur les critères d’Amsterdam élargis
 Soit sur des critères tumoraux :
o Altération des gènes MMR = Instabilité génétique = phénotype tumoral MSI (instabilité des
microsatellites)
o CMSI est observé par ailleurs dans 15% des cas sporadiques
o Etude de l’expression tumorale des protéines MMR par IHC
On retrouve une mutation dans 70% des familles avec critères d’Amsterdam et 30-40% dans d’autres
situations. Attention cependant, l’absence de mutation détectée ne signifie pas l’absence de prédisposition
héréditaire au cancer.
Quelle est la prise en charge familiale ?
 Présence d’une mutation des gènes MMR chez un cas index = recherche de la mutation chez les
apparentés au premier degré
o Si mutation absente : pas de surveillance. Dépistage à partir de 50 ans comme dans la
population générale
o Si mutation présente : cf. infra
 Absence de mutation des gènes MMR détectée chez un cas index : surveillance adaptée en fonction du
risque de cancer
Quelle est la prise en charge en cas de prédisposition ?
 Dépistage par coloscopie totale (coloration indigo carmin) :
o A partir de 20/25 ans
o Tous les 2 ans
o Pas de chirurgie prophylactique recommandée
 Dépistage par échographie endovaginale et curetage :
o A partir de 30 ans
o Tous les ans
 Autres : pas de consensus
o FOGD (fibroscopie œsogastroduodénale) avec la 1ère coloscopie
o Echographie / Cytologie urinaire annuelles à partir de 30 ans.
2) Cancer du sein et de l’ovaire

a. Epidémiologie

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Le cancer du sein touche environ 1 femme sur 8. Il s’agit du premier cancer chez la femme. L’incidence
et la mortalité sont assez découplées : on traite aujourd’hui assez bien le cancer du sein. Le cancer de l’ovaire
reste néanmoins assez redoutable, car il est généralement diagnostiqué très tardivement.
b. Les facteurs de risque du cancer du sein ♥
 Age > 40 ans
 Antécédents personnels de cancer du sein 12% de risques
 Antécédents familiaux de cancer du sein :
o En fonction du nombre d’apparentés au 1er degré
atteints et/ou âge au diagnostic. 3% des cancers
du sein sont diagnostiqués chez les hommes.
o Prédispositions génétiques : BRCA1 et BRCA2
 Facteurs hormonaux (terrain « hyperœstrogénie ») :
o Puberté précoce, ménopause tardive
o Nulliparité, 1ère grossesse tardive, absence
d’allaitement
o Cycles anovulatoires
o Obésité, TSH
 Autres : niveau socio-économique (plutôt élevé),
tabagisme, alcool
c. Les facteurs de risque du cancer de l’ovaire

 Age > 50 ans
 Antécédents personnels ou familiaux de cancer du sein, ovaire, endomètre, côlon
 Prédispositions génétiques :
 Syndrome sein-ovaire (BRCA1/2) NB : On parle de forme
o HNPCC héréditaire lorsqu’on a identifié
o Li-Fraumeni la mutation d’un gène
o Formes familiales de cancer du sein ou de l’ovaire responsable du risque accru
 Facteurs hormonaux : cancer, et de forme familiale
o Nulliparité, infertilité lorsqu’on compte plusieurs cas
o 1ère grossesse tardive dans une famille mais qu’aucune
o Action protectrice des facteurs diminuant l’ovulation mutation n’a été identifiée.
(contraception orale, allaitement, multiparité…)
Les formes héréditaires représentent une minorité des cancers du sein et de l’ovaire. La majorité des
formes est sporadique, comme pour le cas du cancer du côlon.
d. Syndrome sein/ ovaire : BRCA1/BRCA2
On retrouve une mutation constitutionnelle

délétère de BRCA1 et 2 qui sont 2 gènes
suppresseurs de tumeur intervenant dans les
processus de réparation de l’ADN. Ils représentent
seulement 1 à 3 % des cancers du sein. Le risque de
développer des tumeurs dans d’autres organes est
plus faible (RR environ égal à 2).
Les tableaux ci-contre résument les risques
de développer un cancer lors de la présence d’un
des gènes BRCA1/2 muté.

Page 34
Dans quel cas recherche-t-on des mutations BRCA1/BRCA2 ?

On réalise une recherche de mutation lorsqu’on retrouve dans une famille :
 3 cas de cancer du sein ou de l’ovaire chez des apparentés de 1er ou 2nd degré dans la même branche
parentale
 Un cas de cancer du sein ou de l’ovaire associé chez un apparenté de 1er degré à :
o Cancer du sein avant 40 ans
o Cancer du sein chez l’homme
o Cancer du sein bilatéral avant 65 ans
o Cancer de l’ovaire
On retrouve une mutation de BRCA1 ou BRCA2 chez 15 à 20% des familles testées. De même que pour
les syndromes HNPCC et PAF, l’absence de mutation ne signifie pas d’absence de prédisposition au cancer !
BRCA2 est aussi retrouvé muté dans le cancer de la prostate.
Quelle est la prise en charge ?
Si l’on retrouve une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 chez un cas index, on recherche également la
mutation chez les apparentés au 1er degré :
 Si la mutation est absente : pas de surveillance particulière (surveillance identique à la population
générale)
 Si la mutation est présente : rythme de surveillance rapprochée + indication de chirurgies
prophylactiques
En cas d’absence de mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 détectée chez un cas index, le risque de cancer est
tout de même élevé (on n’a simplement pas trouvé le gène en cause), le rythme de surveillance sera donc
adapté au risque accru de cancer (cf infra).
En cas de prédisposition, la prise en charge choisie se décide en réunion de concertation pluridisciplinaire
(RCP).
Cancer du sein Cancer de l’ovaire
 Examen clinique 2 fois/an à partir de 20-25 ans
 Echographie annuelle à partir de 30 ans : faible
 Mammographie + échographie annuelle à partir
efficacité
de 30 ans
 Annexectomie bilatérale prophylactique (ovaires
 IRM mammaire + échographie annuelle
+ trompes) :
 Mastectomie totale prophylactique +/-
o RCP
reconstruction immédiate
o Recommandée après 40 ans, non justifiée
o RCP
avant 35 ans (choix de la patiente)
o Jamais avant 30 ans
o Information complète de la patiente sur les
o Information complète de la patiente sur les
avantages, risques et alternatives possibles
avantages, risques et alternatives possibles
o Consultation psychologue
o Consultation psychologue
Mots en anglais
• Genetic predisposition to cancer
• Genetic susceptibility to cancer
• Tumor suppressor gene

Page 35
Page 36
UE 19 – Clinique & diagnostic du cancer – M. RIVOIRE
Le pathologiste et le cancer
Une femme de 45 ans est atteinte d’un cancer du sein. On lui a donné les éléments du diagnostic, on a dit qu’elle
aurait un traitement chirurgical qui conserverait le sein et des rayons sur le sein, qu’elle aurait un traitement médical pour
diminuer le risque de métastase. Elle vous demande : « Docteur, c’est quoi une métastase ? ». Il est important de lui expliquer,
avec un vocabulaire vulgarisé et adapté à sa compréhension, afin que cette notion ait une vraie signification pour elle.
Le diagnostic d’une tumeur maligne (= cancer, désigner une tumeur bénigne comme cancer est un abus
de langage) repose en totalité sur son aspect histologique. ♥ C’est le travail du pathologiste (ou
anatomopathologiste). En effet, l’étude anatomopathologique permet de préciser le type de tumeur et d’adapter
le traitement. Il n’existe pas un cancer mais des cancers que nous détaillerons au second semestre (cf. cours
d’anatomopathologie en UE 5).
La prise en charge thérapeutique du patient par l’oncologue dépend du type de tumeur, et pas seulement
de sa localisation.
Objectifs :
• Comprendre le rôle du pathologiste dans la prise en charge d’un patient
• Connaître le processus de l’examen anatomopathologique
• Connaître les outils à la disposition du pathologiste
• Connaître les éléments diagnostiques, pronostiques et prédictifs apportés par l’examen
anatomopathologique
• Connaître leur mode de formulation
Quand on a commencé à classer les tumeurs, on les distinguait sur le plan macroscopique :
 Tumeur bénigne :  Cancer :
o Bien limitée par une capsule o Mal limité
o Reproduit l’aspect du tissu d’origine o Bouleverse l’aspect du tissu d’origine
o Aucun envahissement local (ganglions o Peau déformée en périphérie
normaux) o Envahit localement
o Ne métastase pas o Peut donner des métastases à distance
 Ces critères sont importants mais ne suffisent parfois pas, c’est là qu’intervient l’anatomopathologie.
I) Les rôles du pathologiste

1) Diagnostic ♥
/!\ Le pathologiste apporte la preuve du cancer
Lui seul a les éléments en main pour poser un diagnostic sûr et précis
Il permet de distinguer une lésion cancéreuse/ précancéreuse/bénigne/… Ses rôles sont d’identifier,
nommer et classer le cancer. Dans un compte rendu, l’anatomopathologiste donne une classification précise du
tissu tumoral répondant aux normes internationales. Mais il précise aussi le stade d’évolution du cancer via le
bilan d’extension. Il permet donc d’effectuer un pronostic (importance sociale : le patient pourra-t-il travailler
dans 6 mois, ou sera-t-il en palliatif ?). L’évaluation complète de la tumeur permettra de même au pathologiste
d’apporter des éléments d’orientation concernant la prise en charge thérapeutique (rôle dans la RCP).
2) Dépistage et prévention
Si la lésion dépistée est précoce, les cellules tumorales n’ont pas envahi /?\ Exemple du cancer du col
les tissus environnants (comme c’est le cas dans les lésions dysplasiques ou le de l’utérus : Le dépistage
Carcinome In Situ n’ayant pas traversé la lame basale). La prise en charge organisé par frottis permet
thérapeutique consistera alors seulement à réaliser une résection de la lésion, de détecter la présence
avec des marges certes, mais permettant d’assurer dans presque tous les cas la d’HPV et les lésions précoces
guérison de la patiente. associées.
FGSM3 Lyon Est Le pathologiste et le cancer Page 1 sur 10 .

Page 37
3) Autres rôles
Le pathologiste se situe au cœur des réseaux d’échanges d’information sur le cancer/les tumeurs des
patients. Il pourra donc être impliqué dans les processus d’études épidémiologiques en santé publique (Combien
de tumeurs trouve-t-on à Lyon ?), de recherche clinique (La nouvelle molécule B marche-t-elle sur le cancer de
madame X ?) ou même fondamentale (Existe-t-il une hétérogénéité génomique entre les différents cancers que
l’on classe actuellement dans telle catégorie ? Les tumeurs du sein de tel type partagent-elles telle caractéristique
génétique ?).
Il joue un rôle dans la recherche translationnelle ou de transfert en participant à la validation sur les
tumeurs humaines des résultats obtenus par la recherche fondamentale, au bénéfice des patients.
II) Les types de prélèvements

1) Processus de l’examen anatomo-pathologique
Ce processus a forcément un délai. A partir
de la réception du prélèvement, plusieurs étapes Il est nécessaire de faire un
techniques sont nécessaires à l’obtention des bon prélèvement !!
coupes histologiques.
La lecture et l’interprétation sont
exclusivement réalisées par des pathologistes (y
compris les internes qui, au cours de leur 5ème
année d’internat, développent les compétences
nécessaires à la lecture de la totalité des
examens) : c’est très individu-dépendant (y en a
des doués, d’autres moins…)
La production d’un compte rendu est
obligatoire et a une valeur juridique. On parle de
compte rendu « juridiquement opposable ».
L’oncologue utilisera les différents éléments du
compte rendu pour adapter le traitement.
Le choix de ce traitement se fait obligatoirement en RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire). Cette
réunion est constituée au minimum d’un oncologue médical, d’un chirurgien et d’un radiothérapeute.
2) Les prélèvements
a. Pièces opératoires
Tout prélèvement réalisé au bloc opératoire doit être envoyé au service

de pathologie, y compris les tissus non tumoraux.
 Etape macroscopique :
o Description de la tumeur (taille, extension locale)
o Recherche de ganglions satellites
o Etat des marges de résection (recherche de cellules tumorales
au niveau de la marge) Pièce opératoire de côlon avec
tumeur entourée sur l’image.
Les prélèvements seront réalisés dans des parties ciblées. On va prélever dans la partie la plus infiltrante
pour connaître l’infiltration de la tumeur. On prélève également les ganglions satellites. En effet, l’invasion des
ganglions satellites fait partie de la caractérisation de la tumeur, et va conditionner la chimiothérapie
postopératoire.

Page 38
Pour chaque organe, il y a un nombre minimum de ganglions à trouver sur les pièces opératoires pour
caractériser le N de la classification TNM (cf. plus loin). Ce nombre est variable en fonction de l’organe (12 pour le
côlon, 10 pour le pancréas, 16 pour l’œsophage, …).
 Étape microscopique :
o Prélèvement d’une partie de tumeur fraîche ainsi que d’une partie de tissu sain pour la
cryoconservation dans l’azote liquide la plupart du temps en vue d’études futures (diagnostiques, de
recherche, …). Cette étude est soumise à la signature d’un consentement éclairé de la part du patient.
Cette tumeur sera conservée dans un but de recherche diagnostique et/ou de recherche
fondamentale. On constitue ce que l’on appelle des tumorothèques, financées par l’INCA (Institut
National du Cancer).
o Fixation de la pièce tumorale. Le liquide fixateur (paraformaldéhyde = formol) permet notamment la
conservation de l’ADN (c’est une obligation). Ceci permet l’étude de la tumeur et des analyses
ultérieures pour un traitement ciblé, de la recherche, …
b. Biopsies
Ce sont des éléments de petite taille
(quelques mm généralement). Leur taille permet
une étude plus simple et donc plus rapide. En effet,
leur fixation sera généralement beaucoup plus aisée.
Elles peuvent suffire pour réaliser un diagnostic de
cancer.
c. Résections endoscopiques
(Non évoqué cette année)
Les résections endoscopiques permettent de réséquer des cancers superficiels du tube digestif par exemple
et évitent au patient une chirurgie.
d. Etalements cytologiques
C’est un des prélèvements les plus simples à réaliser, il est majoritairement utilisé pour les dépistages, et
jamais pour le diagnostic. Suite à l’étalement en service (examen ostéomédullaire par exemple), la lame parvient
au service d’anatomopathologie et permet un délai de réponse rapide. Par exemple, le frottis cervico-utérin est
un examen simple, efficace et indolore, soumis à un dépistage national (comme actuellement le cancer colorectal
et le cancer du sein).
3) Délais
Le diagnostic en anatomopathologie prend du temps : il faut fixer, prélever, révéler et lire les coupes. Une
demande d’examen prendra donc nécessairement du temps.
Nous avons vu quel était le rôle du pathologiste dans la prise en
charge des tumeurs, et les différents types de prélèvement qu’il peut /?\ Officiellement, le délai pour
être amené à étudier. L’étude de ces prélèvements pourra être réalisée l’analyse d’une pièce opératoire est
de plusieurs façons. Nous allons étudier les différentes méthodes dont de 48h minimum, on compte 24h
dispose le pathologiste pour étudier les tissus et les différentes pièces pour une biopsie et quelques heures
qui peuvent lui être envoyées. Il est à noter que l’anatomopathologie pour la cytologie. En réalité, ces
peut et doit utiliser toutes les techniques à sa disposition pour réaliser délais sont souvent plus longs, à juste
son diagnostic. titre.
Il y a aussi un délai de réponse pour permettre la lecture et l’interprétation de la pièce par le pathologiste,
mais également la rédaction et la validation du compte rendu.

Page 39
III) Les outils du pathologiste

1) La morphologie conventionnelle - Les colorations
a. Réalisation
Il y a très peu d’automatisation dans le
travail du pathologiste. Le prélèvement est
déshydraté puis inclus en paraffine. Le bloc de
paraffine sera découpé au microtome (2 à 5 µm
par ruban) par le technicien. Les rubans de
paraffine sont ensuite étalés sur lame. Les
éléments de diagnostic sont conservés très
longtemps au laboratoire. Par exemple, les lames /?\ Rappel sur les colorations en histologie :
sont conservées 10 ans au sein du laboratoire. La
 Hématoxyline : L’hématoxyline est un colorant
conservation est dépendante de la capacité de
basique qui donne une couleur bleu ou bleu-violet aux
stockage dans certains services, qui doivent
substances acides des cellules et tissus. Ainsi, la chromatine
respecter tout de même les contraintes légales.
des noyaux se colore en bleu foncé par l’hématoxyline. De
b. Coloration même, le cytoplasme est coloré plus ou moins intensément
en bleu du fait des ribosomes qui contiennent de l’acide
La coloration habituelle est celle à ribonucléique. Les substances ou structures qui se colorent
l’hématoxyline, éosine, safran (HES). Le safran en en bleu par l’hématoxyline sont dites basophiles.
est le composant le plus cher, il est ainsi parfois
 Eosine : L’éosine est un colorant acide qui se lie aux
retiré des colorations, notamment dans certains
protéines basiques et leur donne une couleur rouge ou
pays anglo-saxons.
rosée. Ainsi, les mitochondries du cytoplasme colorées par
Il faut comprendre que la lecture de la lame l’éosine, sont acidophiles.
est essentiellement morphologique ! Le diagnostic  Safran : Le safran colore les fibres conjonctives en
anatomopathologique est donc parfois très jaune-orangé.
difficile pour déterminer le type de tumeur. L’investigation ne se limite néanmoins pas à ces trois
Conséquences : Les délais minimum requis sont colorations. Dans certains cas, il peut être réalisé (en auto
liés à la fixation. Le PAF (paraformaldéhyde) met prescription) d’autres colorations, pour obtenir plus
du temps à pénétrer dans les tissus. D’une manière d’informations ou d’autres types d’informations sur le tissu
générale, les contraintes techniques sont liées au envoyé au service. Par exemple, la coloration au bleu Alcian
type de prélèvement. permet de mettre en évidence les mucopolysaccharides
acides.
c. Examens particuliers : examens extemporanés

C’est un examen réalisé en peropératoire, pendant l’anesthésie du patient. Le résultat doit être rendu en
15 à 20 min. Par exemple, cela peut être réalisé pour le diagnostic de nodules du péritoine, de l’invasion du
ganglion sentinelle dans la chirurgie du cancer du sein, etc. Cet examen est généralement réalisé au service
d’anatomopathologie quand il est proche, il arrive cependant que le pathologiste se déplace au laboratoire. Il se
décompose en 3 temps :
 Congélation
 Coupe rapide
 Coloration instantanée
Le but de cet examen est d’orienter le geste du chirurgien pendant l’intervention. Il n’a néanmoins
aucune valeur juridique, reste un examen de mauvaise qualité et devra être reconduit a posteriori pour
reconfirmer les résultats. ♥ La coupe ne pourra pas être réutilisée, ainsi il est malheureusement possible de
détruire la seule preuve présente.
/!\ On ne prend donc jamais de décision majeure sur la seule base de l’examen extemporané !

Page 40
d. Techniques rapides
Certaines pathologies sont des urgences diagnostiques et thérapeutiques (rejet de greffe, hépatite
alcoolique aiguë, sepsis, …). Les résultats doivent être rendus dans la journée en utilisant des techniques
accélérées. Cela demande une organisation que tous les hôpitaux ne peuvent pas fournir
Quand la lecture morphologique ne suffit pas, l’anatomopathologiste peut utiliser des techniques
complémentaires : IHC, FISH, biologie moléculaire.
2) L’immunohistochimie (IHC)
Objectifs : Détecter une protéine donnée (ou un peptide) dans une préparation cellulaire ou tissulaire.
Principe :
 Utilisation d’un anticorps spécifique
 Révélation du complexe antigène-anticorps par un système permettant sa visualisation par un outil
microscopique
/?\ Rappel sur l’IHC : Cette technique permet de révéler UNE protéine spécifiquement dans un tissu. Nous appellerons notre
protéine la « protéine C » dans notre exemple.
 Dans un premier temps, on fixe les protéines dans le tissu. Cette étape est
réalisée par le PAF (paraformaldéhyde). Cet agent chimique alkylant
permet de former des ponts (liaisons covalentes) entre les protéines. Les
protéines sont donc fixées entre elles et au tissu. Si on cherche à révéler
une protéine particulière (par exemple C), on peut donc être sûr qu’elle
restera sur le lieu de présence dans la cellule vivante.
 Dans un second temps, on réalise un ciblage spécifique par un anticorps
(appelé anticorps primaire) réalisé en laboratoire. Cet anticorps possède
un site de liaison spécifique (paratope) de la protéine qui nous intéresse.
L’anticorps primaire reconnait donc C et uniquement C.
 Dans un troisième temps, on applique un second anticorps, appelé anticorps secondaire, qui est lié à un système de
révélation. Cet anticorps secondaire se fixe spécifiquement au premier anticorps.
 Enfin, le système de révélation porté par l’anticorps secondaire permet de révéler spécifiquement l’anticorps
secondaire, donc l’anticorps primaire, donc la protéine C.
En résumé, la protéine C est reconnue par un premier Ac, qui est lié à un deuxième, qui permet la révélation.
L’idée est de mettre en évidence une protéine particulière pour classer au mieux la tumeur. Divers types
de marqueurs sont utilisés, par exemple :
 CgA (chromogranine A) : marqueur des tumeurs endocrines
 Ki67 : marqueur de prolifération cellulaire
Applications ♥
 Diagnostic : identifier et classer une tumeur en déterminant sa nature
 Pronostic : identifier des facteurs pronostiques (ex. : marqueurs de prolifération comme Ki67)
 Prédiction : identifier des marqueurs de réponse à un traitement (ex. : récepteurs hormonaux et HER2
dans le cancer du sein, thérapies ciblées +++, chimiothérapies conventionnelles qui cherchent les
enzymes activant ou non les chimiothérapies)
On peut ainsi étudier des marqueurs /?\ Information sur le récepteur HER2 dans le cancer du sein :
de réponse au traitement, des facteurs L’expression de ce marqueur a une pertinence pronostique et
pronostiques. L’IHC est majoritairement auto- clinique. La révélation de ce marqueur a donc un intérêt dans
prescrite par le pathologiste pour pouvoir le cadre de la prise en charge du patient. Il conditionne pour
compléter correctement le CR. C’est une partie le traitement. En effet, l’expression de ce marqueur
technique qualitative (présence/absence), à la signifie que la tumeur est sensible à un signal hormonal
limite semi-quantitative (plus ou moins spécifique. Les tumeurs exprimant ce marqueur seront ainsi
présente), mais elle ne permet pas de traitées par une immunothérapie (qui est une thérapie ciblée)
quantifier précisément. Pour cela, on utilise la particulière, par Herceptin (=Traztuzumab, bloque HER 2).
FISH.

Page 41
3) La cytogénétique moléculaire in situ (FISH)

C’est une technique qui permet de mettre en évidence une amplification chromosomique sans extraire
l’ADN de la cellule. Elle complète certaines études IHC.
Pour reprendre l’exemple précédent, sur une IHC, les

patientes 0 et 1 ne présentent pas HER2 dans leur tissu tumoral,
ou en très faible quantité. La patiente 3 présente un fort taux de
HER2.
L’IHC ne permet pas de conclure sur la présence ou non

d’HER2 dans le tissu tumoral de la patiente 2. Or, la présence
d’HER2 permet de traiter la patiente avec une thérapie ciblée qui
améliorera sa prise en charge. En effet, si la tumeur de la
patiente exprime HER2, elle sera probablement répondante au
traitement par Herceptin. Plus que cela, le traitement par
Herceptin est légalement soumis à la présence de HER2.
Il est alors du devoir du pathologiste de confirmer ou

d’infirmer la présence de la protéine dans le tissu. Il réalise pour
cela une FISH, comme on peut le voir dans la seconde ligne /?\ Cette technique est présentée sur un
d’images. Dans le cas « Non-amplified », le marqueur HER2 n’est exemple particulier, mais de nombreux autres
pas transcrit, alors qu’il l’est dans le cas « Amplified ». La marqueurs sont recherchés dans le cadre de
patiente présentant l’amplification d’HER2 sera donc traitée par tumeurs, notamment les facteurs pronostiques
Herceptin tandis que l’autre ne bénéficiera pas du traitement, dans les cancers pédiatriques.
car sa tumeur n’y répondrait pas.
Applications ♥
 Diagnostic : identifier et classer une tumeur en mettant en évidence une anomalie moléculaire
caractéristique (ex. : liposarcomes : MDM2+ et lipome : MDM2- , lymphomes, etc.)
 Prédiction : identifier des marqueurs de réponse à un traitement (HER2 dans le cancer du sein,
ALK/EML4 dans le cancer du poumon)
4) Biologie moléculaire appliquée aux tissus

Elle est réalisée par des biologistes moléculaires sur des plateformes qui peuvent être intégrées dans les
services de pathologie. La sélection du tissu est réalisée par un pathologiste (étape pré analytique), et la partie
analytique est réalisée par le biologiste moléculaire. On extrait l’ADN, puis on le manipule (par PCR notamment)
pour rechercher une anomalie donnée.
Applications ♥
 Diagnostic : identifier et classer une tumeur en mettant en évidence une anomalie moléculaire
caractéristique (sarcomes, lymphomes, qui sont très difficiles à caractériser)
 Prédiction : identifier des marqueurs de réponse à un traitement (ex. : dans le cancer du côlon, la
présence de K-ras permet de dire que la tumeur ne répondra pas au traitement par Erbitux / EGFR dans
le cancer du poumon)
Nous avons donc vu que l’anatomopathologiste, à partir de pièces opératoires, réalise diverses techniques
permettant la révélation de nombreux marqueurs pronostiques, thérapeutiques, de suivi, d’identification … Une
fois la révélation réalisée et le prélèvement préparé, il faut lire et interpréter les résultats.

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IV) La démarche diagnostique du pathologiste

Un compte-rendu est réalisé pour chaque pièce ou lame lue par un pathologiste. Il est alors de son rôle de
caractériser la malignité du tissu, d’identifier le type de tumeur, d’évaluer le pronostic et d’apporter des
informations susceptibles de guider le traitement.
1) Affirmer le cancer
Il existe 4 cas de figure. Dans la plupart des cas (80% à peu près), le pathologiste est capable d’identifier la tumeur.
a. Reconnaissance d’une tumeur maligne et identification
 Caractériser la malignité : Certaines caractéristiques (revues extensivement au second semestre)
permettent de caractériser la malignité du tissu : invasion de l’organe, formes atypiques des noyaux, etc.
La lame basale permet de faire la distinction entre les tumeurs dysplasiques et néoplasiques (cf. Histoire
naturelle des cancers)
 Identifier la tumeur : Toutes les tumeurs ont un nom précis, qui dépend du tissu d’origine, et de son type
histologique. Succinctement, on distingue plusieurs origines aux tissus tumoraux :
o Cellules épithéliales : carcinome (90% des cancers en clinique)
o Cellules mésenchymateuses : sarcome
o Cellules du tissu lymphoïde : lymphome
/!\ On ne parle donc pas de cancer, mais de tumeurs malignes issues d’un tissu histologique particulier. Dans
chaque organe coexistent plusieurs types histologiques donnant chacun des tumeurs correspondant à une
histoire physiopathologique, et donc à un pronostic et une thérapeutique différente.
On peut voir ici 4 types de cancers du côlon. En

fonction du type déterminé par
l’anatomopathologiste, des thérapeutiques
différentes seront appliquées. A partir du type
histologique, on peut spécifier le diagnostic avec
d’autres marqueurs, comme nous l’avons vu
précédemment.
b. Reconnaissance d’une tumeur maligne mais identification difficile

Dans certains cas, il est possible de reconnaitre une tumeur maligne,
mais il est compliqué de l’identifier. La classification précise des tumeurs
repose sur la morphologie, l’IHC et/ou les caractères cytogénétiques et
moléculaires. Grâce aux techniques complémentaires, il est donc possible
d’orienter/réorienter le diagnostic.
On peut mettre en évidence des protéines spécifiquement associées

à certains types cellulaires. Il existe ainsi un très grand nombre de
marqueurs épithéliaux, conjonctifs, lymphoïdes, mélaniques, etc.
/?\Exemple : Les caractéristiques du tissu présenté dans les 2 images de

coloration en morphologie conventionnelle (en haut) nous orientent vers
un sarcome. Il sera pris en charge par de la chimiothérapie.
Mais la présence de quelques anomalies inhabituelles a dans ce cas fait
douter l’examinateur de la lame. La révélation des cytokératines et de
l’EMA a permis de mettre en évidence que ce tissu tumoral était en fait un
carcinome (traité par une chirurgie extensive). Il s’agit en réalité d’un
carcinome sarcomatoïde, c’est-à-dire d’un carcinome prenant l’aspect d’un
sarcome !

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c. Reconnaissance d’une tumeur mais difficile de préciser : degré de malignité

On peut en général facilement affirmer si une tumeur est maligne ou non. Une
exception fréquemment rencontrée concerne les tumeurs endocrines ou
neuroendocrines (qui sont, elles, relativement peu fréquentes).
Lorsqu’on observe un tissu peu différencié (image du haut), on peut être
quasiment sûr que la tumeur endocrine en question possède un haut degré de
malignité. On observe sur l’image du bas un tissu cytologiquement très organisé, avec
des noyaux de petite tailleCe sont des caractéristiques de tissu bien différencié. Nous
sommes néanmoins en présence d’une tumeur endocrine, pour laquelle l’aspect
morphologique n’est pas prédictif du degré de malignité. Il faut réaliser d’autres
marquages pour en étudier la gravité.
Les tumeurs endocrines bien différenciées peuvent néanmoins avoir déjà

donné plusieurs métastases.
On pourra par exemple utiliser le Ki67 (rappel :
pour évaluer le taux de prolifération
marqueur de prolifération)
de la tumeur et préciser son « agressivité ».
On fait un comptage au pourcentage sur 2000
cellules. Une tumeur avec un grand nombre de cellules
positives (>10 %, image de droite) suggère une forte
prolifération cellulaire. Si l’on trouve un taux inférieur à 2%
(image de gauche), la tumeur est considérée comme peu
agressive.
d. C’est une lésion mais difficile de dire si c’est une tumeur
Il n’est pas toujours possible de déterminer directement si un
tissu est tumoral ou non. Sur le tissu ci-contre par exemple, il est
compliqué de déterminer si nous avons affaire à une hyperplasie ou à un
lymphome. Plusieurs analyses sont alors réalisées :
 Analyse morphologique (Jean-Eude l’anapath : ben c’est des lymphocytes)
 Étude IHC (ouais, toujours des lymphocytes)
 Seul critère formel : analyse moléculaire démontrant la
monoclonalité (ah, c’est les mêmes lymphocytes en fait, du coup lymphome)
Si plusieurs clones sont présents, on pourra parler d’hyperplasie.
Si l’on observe une monoclonalité, cela indiquera une prolifération
tumorale et donc un lymphome.
2) Évaluer le pronostic
a. Informations utiles
Le pathologiste fournit, en plus du diagnostic pur, diverses informations qui sont des critères histo-
pronostiques :
 Concernant la tumeur :
o Sa taille, sur pièce fraîche (grande réduction de la taille de la pièce opératoire pendant la fixation)
o Le degré de différenciation : une tumeur très indifférenciée est souvent très agressive et invasive
o Le degré de prolifération (mitoses : Ki67)
 Concernant l’extension locale :
o Invasion des tissus péri-tumoraux
o Angio-invasion, engainement péri nerveux
 Concernant l’extension à distance :
o Statut ganglionnaire (analyse des ganglions locorégionaux et des ganglions à distance)
o Métastases à distance

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 Concernant l’état des marges de résection : Résection complète ou incomplète (R0, R1, R2)
o R0 : les marges sont saines
o R1 : il reste des cellules tumorales dans la marge de résection
o R2 : information donnée par le chirurgien, qui n’a pas pu prendre de marges chirurgicales
suffisantes. Il reste macroscopiquement de la tumeur dans les bords de la résection chirurgicale.
Les différentes caractéristiques de la tumeur permettent de la classer selon une classification
internationale standardisée : la classification TNM. ♥
b. Classification TNM : une classification internationale basée sur l’organe
On distingue dans le TNM : pTNM (pathologie, pour les anatomopathologistes), cTNM (clinique), uTNM
(ultrasons), iTNM (imagerie), yTNM (après traitement neo-adjuvant). L’écho-endoscopie est un assez bon moyen
d’explorer les couches histologiques), etc.
Classification pTNM du TD :
 T : caractéristiques de la tumeur. De T1 à T4. T4 : la
tumeur dépasse l’organe et envahit les organes
proches.
o Tis : 0% de risque d’atteinte ganglionnaire (in
situ)
o T1 : 20% de risque d’atteinte ganglionnaire
o T4 : 70-80% de risque d’atteinte ganglionnaire
(Chiffres du cancer du côlon)
 N : état des ganglions lymphatiques
 M : présence de métastases à distance
C’est pour pouvoir évaluer les différentes caractéristiques du TNM (et notamment du T) qu’on ira toujours
prélever les zones les plus infiltrantes de la tumeur. Attention, c’est une classification pronostique, adaptée à
chaque site anatomique.
L’anatomopathologie donne le pTNM, qui conditionne directement la thérapie qui sera mise en œuvre
par la RCP.
c. Perspectives
Le pronostic des cancers est étudié par toutes les techniques complémentaires, notamment la biologie
moléculaire et l’immunohistochimie.
 Caractéristiques biologiques de la tumeur : index de prolifération (tumeurs endocrines) (Ki67)
 Caractéristiques moléculaires de la tumeur :
o Données des analyses moléculaires à grande échelle
o Profils moléculaires (cancer du sein, tumeurs pédiatriques, …)
 Caractéristiques de la réponse à la tumeur (réponse immunitaire et cancer du côlon)
3) Guider le traitement
A partir de l’étude conventionnelle de l’anatomopathologie, la RCP choisira une thérapeutique spécifique.
Mais l’anatomopathologie permet aussi d’orienter le traitement en fonction des caractéristiques
génétiques/protéiques de la tumeur.
a. L’analyse conventionnelle
 Dans l’adénocarcinome du côlon, la présence de ganglions envahis (N+) à l’examen de la pièce opératoire
pose une indication de chimiothérapie. Si, par contre, les ganglions ne sont pas envahis (N0), il n’a aura
pas d’autre traitement que le traitement chirurgical.
 Critère pour une chimiothérapie conventionnelle : le traitement par Temodal est efficace seulement si
l’enzyme de réparation de l’ADN appelée MGMT est inactive. L’étude de l’enzyme en IHC ou en biologie
moléculaire permettra donc d’indiquer ce traitement ou non.

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b. Critères spécifiques pour les thérapies ciblées
 IHC et/ou FISH : HER2+ dans le cancer du sein : Herceptin ♥

 Biologie moléculaire :
o KIT/PDGFRA dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) : selon le type de mutation de
KIT, on aura différents dosages de Glivec ou Imatinib
o K-rasdans le cancer du côlon : inhibiteurs de l’EGFR
o EGF-R dans le cancer du poumon : inhibiteurs de l’EGFR
4) Compte rendu et qualité

Le compte rendu est le document présentant la synthèse des informations sur l’intégralité des études
réalisées. Les informations essentielles reposent dans la classification TNM.
Contenu du CR :
 Diagnostic
o Arguments morphologiques
o Arguments IHC et moléculaires, le cas échéant (informations techniques)
 Pronostic
o Facteurs histo-pronostiques : taille, extension locale, envahissement ganglionnaire, état des
marges de résection, angio-invasion, etc.
o pTNM
o Autres facteurs : données moléculaires, facteurs prédictifs, etc.
 Informations complémentaires
Pour plus de qualité, on cherche à standardiser les CR. Les procédures techniques subissent de nombreux
contrôles de qualité (organisme national) et les laboratoires sont accrédités pour pratiquer telle ou telle
technique.
Il existe également des réseaux de doubles lectures de pathologistes organisés pour le diagnostic des
tumeurs rares (financés par l’INCA) afin de revoir et de s’assurer que le diagnostic est le bon.
5) Prévention
L’anatomopathologie n’intervient pas seulement dans le cadre de l’étude de lésions cancéreuses. On peut
rappeler qu’il est parfois possible d’identifier les lésions « précancéreuses », pour le cancer du col utérin ou les
« polypes » du côlon entre autres.
L’étude anatomopathologique permettra de même d’évaluer la qualité de leur traitement, et de
déterminer le mode de surveillance en fonction de R0, R1, R2.
V) Les nouvelles responsabilités du pathologiste

Les services d’anatomopathologie sont au cœur de différentes actions. Ils possèdent des banques de tissus
tumoraux (tumorothèques) à visée sanitaire et de recherche. La conservation des tumeurs dans les services
permet la collection de données épidémiologiques. De même, l’étude des tumeurs et leur conservation par
l’anatomopathologie permet leur accessibilité à la recherche translationnelle mais aussi fondamentale.
Aujourd’hui, c’est un vrai problème car tous les hôpitaux n’ont pas les moyens financiers d’avoir des banques de
prélèvements.
A retenir
Le rôle du pathologiste dans la prise en charge du cancer est fondamental
 Il apporte la preuve du cancer
 Il contribue à l’évaluation du cancer et au choix des orientations thérapeutiques
 Il guide les traitements ciblés
Pour remplir son rôle, le pathologiste dispose d’outils techniques diversifiés et en évolution rapide.

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UE 19 – Clinique & diagnostic du cancer – J.-Y. BLAY
Sécrétions ectopiques et marqueurs biologiques

Objectifs :
 Comprendre les mécanismes biologiques des syndromes paranéoplasiques
 Connaître les principaux syndromes paranéoplasiques
 Connaître les principaux marqueurs tumoraux
 Connaître leurs utilités et leurs limites
I) Syndromes paranéoplasiques
1) Définition
Les syndromes paranéoplasiques sont des signes ou symptômes secondaires à l’existence d’un cancer,
à distance de la tumeur ou de ses métastases. ♥
Par définition, ces symptômes ne peuvent être dus à un effet direct de la tumeur ou de ses métastases
(donc différent du syndrome tumoral).
Exemples : Lorsqu’une tumeur rénale entraîne une compression sur les voies excrétrices, il ne s’agit pas
d’un syndrome paranéoplasique, mais d’un syndrome de compression tumorale.
Le syndrome inflammatoire paranéoplasique (fièvre, amaigrissement et syndrome inflammatoire classique) est
un syndrome paranéoplasique courant, mais très peu spécifique, par production de facteurs pro-inflammatoires.
 Les syndromes paranéoplasiques ne se développent que chez 10% des patients.
 Les cancers bronchiques sont de gros pourvoyeurs de syndromes paranéoplasiques ♥ (20% des cas).
C’est également le cas des thymomes.
 Leur intérêt est majeur :
o Premier signe de la maladie (il peut parfois précéder de plusieurs mois le diagnostic du cancer)
o Peut mimer une maladie métastatique et donc modifier une attitude éventuelle curative.
o Marqueur évolutif après traitement (permet un suivi et la détection d’une éventuelle rechute).
o Symptômes parfois particulièrement gênants (traitement spécifique) qui peuvent mettre en jeu
le pronostic vital et même entraîner le décès du patient alors qu’il est guéri de son cancer.
 C’est un diagnostic d’élimination : on ne peut poser le diagnostic de syndrome paranéoplasique
qu’après avoir éliminé les autres causes plus fréquentes.
o Un envahissement direct par la tumeur primaire ou ses métastases ?
o Une obstruction causée par une tumeur ou un produit de tumeur ?
o Des anomalies vasculaires ? Des troubles hydroélectriques ? Un syndrome infectieux ?
o Des effets secondaires des traitements (chimiothérapie, radiothérapie, antibiothérapie,
immunothérapie…) ?
2) Physiopathologie
Il existe différents mécanismes :
 Production par la tumeur de protéines biologiquement actives (protéines physiologiques sécrétées en
excès, ou qui miment d’autres protéines) comprenant : hormones et leurs précurseurs, facteurs de
croissance, cytokines pro inflammatoires (IL6 qui donnent de la température), prostaglandines,
protéines oncofœtales, immunoglobulines, enzymes.
 Production de complexes immuns responsables de manifestations d’auto-immunité. Les syndromes
paranéoplasiques sont plutôt associés à un meilleur pronostic que les cancers sans syndromes
paranéoplasiques (par exemple dans le cas du cancer du poumon). En effet cela signifie que le système
immunitaire a été capable de se mettre en marche et de poursuivre son action.
 Inactivation d’une hormone active par production d’un équivalent biologiquement inactif ou par
production d’un récepteur anormal.
 Relargage d’enzymes dans la circulation normalement absentes.
 Inconnu (le plus souvent)
FGSM3 Lyon Est Sécrétions ectopiques et marqueurs biologiques Page 1 sur 10 .

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II) Manifestations paranéoplasiques

1) Syndromes endocriniens
a. SIADH (Syndrome de Schwartz-Bartter)
Le syndrome de Sécrétion Inappropriée d’ADH est un syndrome classique. Il est dû à une production
anormale d’ADH ou de substance ADH-like par la tumeur. Il n’est symptomatique que chez 3 à 15% des patients.
Causes tumorales : CBPC (cancer bronchique à petites cellules) majoritaire, cancers pharyngés, cancers
pancréatiques, thymomes et lymphomes (LMH ou LMNH).
Physiopathologie :
La liaison de l’ADH à ses récepteurs au niveau du tube collecteur et de la branche ascendante provoque un excès
d’eau réabsorbée et de sodium excrété ainsi qu’un accroissement du volume intravasculaire ET une
diminution de la réabsorption du sodium, donc une hyponatrémie.
Signes cliniques :
Ils sont causés par l’hyponatrémie et sont essentiellement neurologiques +++ (les patients arrivent avec une
suspicion de métastases cérébrales ou de méningite carcinomateuse : si l’IRM est négative et que la natrémie
est inférieure à 120, on peut vite faire le diagnostic) : anorexie, fatigue, céphalées, confusion, délirium, stupeur,
coma et crises comitiales.
Critères diagnostiques du SIADH :

o Hyponatrémie hypotonique.
o Hypertonie urinaire en regard de l’hypotonie plasmatique, liée à l’excrétion importante de
sodium.
o Absence d’hypovolémie, absence d’œdèmes (Attention : des œdèmes peuvent être causés par
des pathologies associées, le syndrome paranéoplasique est rarement « pur »).
o Maintien d’une excrétion sodée adaptée aux apports et à l’euvolémie.
o Fonction rénale normale.
o Absence de dysendocrinopathie thyroïdienne ou surrénalienne.
Diagnostic étiologique de l’hyponatrémie :

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Autres étiologies du SIADH :
o Affections du SNC (hypophysectomie, TC, tumeur, hydrocéphalie, infections, AVC,…).

o Affections pulmonaires non néoplasiques (pneumopathies, tuberculose, abcès pulmonaires).
o Médicaments ou toxiques (AINS, AD tricycliques, IRS, CDDP, Cyclo, Ifo, thiazidiques, ecstasy,
opiacés (morphine fréquemment utilisée chez les patients atteints de cancer),…).
o Autres : périodes péri-opératoires, SIDA, déficit en K.
Traitement :
Il est principalement étiologique et dépend du caractère aigu ou chronique de l’hyponatrémie. Le patient est
mis en restriction hydrique (< 250 mL d’eau par jour) et on lui administre éventuellement des antagonistes des
récepteurs de l’ADH (mais ils sont très peu utilisés car peu efficaces).
b. Syndrome de Cushing paranéoplasique
Rappel : Maladie de Cushing = la tumeur hypophysaire ou surrénalienne bénigne produit du cortisol

Syndrome de Cushing: c’est autre chose qu’une tumeur centrale ou périphérique
10 à 15% des syndromes de Cushing ACTH-dépendants sont d’origine paranéoplasique avec une
production ectopique de POMC-ACTH dans 12% des syndromes de Cushing et une production ectopique de CRH
dans moins de 1% des cas. Il provoque un hypercorticisme.
Causes tumorales : cancers bronchiques (50%) avec CBPC ou tumeurs carcinoïdes, cancers thymiques (15%),
cancers pancréatiques (15%), tumeurs neuroendocriniennes, carcinome médullaire de la thyroïde…
Signes cliniques : Ce sont des signes que l’on observe parfois chez des patients sous corticothérapie au long
cours : HTA, amyotrophie, asthénie, troubles psychiques, OMI, mélanodermie, obésité tronculaire, vergetures,
hyperexcitabilité, œdème des membres inférieurs.
Signes biologiques : Hypokaliémie, alcalose métabolique, hyperglycémie (diabète), élévation du cortisol

plasmatique et urinaire et de l’ACTH. Le test de freinage à la dexaméthasone est habituellement négatif.
Complications : Les infections opportunistes (souvent fongiques) sont une complication majeure, même hors
période d’aplasie et sont une cause de mortalité précoce.
Pronostic : Quand un syndrome de Cushing paranéoplasique apparaît, il est un facteur indépendant de mauvais
pronostic.
Traitement : Chimiothérapie (inhibiteurs de la sécrétion d’ACTH).
c. Hypercalcémie paranéoplasique non métastatique
C’est un syndrome très fréquent. Elle est due à une production de PTH-related peptide (PTH-rp), à une
production excessive de calcitriol (précurseur de la vitamine D) ou à la sécrétion ectopique de PTH. Cette
hypercalcémie n’est pas due à des métastases osseuses (mais c’est un diagnostic différentiel++).
Causes tumorales : Cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), cancer du rein, myélome multiple
(attention aux lésions osseuses, il est difficile de faire la part des choses), lymphomes, tumeurs de la tête et du
cou, œsophage, ovaire, utérus et cancer du sein.
Le traitement est étiologique.
On a une hypercalcémie et une hypercalciurie, le phosphore va être normal ou abaissé, la PTH sera basse
et le PTH-rp est élevé, le calcitriol peut être augmenté si c’est dû à une production excessive.

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d. Hypoglycémie paranéoplasique
Elle est due à la présence en excès d’une forme d’IGF-II (Insulin Growth Factor), une hypersécrétion
d’IGF-I ou une production ectopique d’insuline.
Causes tumorales : cancer du pancréas endocrine (insulinome), tumeurs d’origine mésenchymateuse

(sarcomes), tumeurs épithéliales et hémopathies.
e. Autres
Gynécomastie et plus rarement : hyperthyroïdie, hypersécrétion de calcitonine, acromégalie, hypoglycémie,…
2) Syndromes paranéoplasiques neurologiques

Ils sont très rares (1/10 000). L’incidence et l’âge de survenue dépendent du type de syndrome et du
cancer associé. Les syndromes paranéoplasiques représenteraient 10% des complications neurologiques non
métastatiques des cancers. Une myasthénie paranéoplasique survient chez 10 à 20 % des patients ayant un
thymome (recherche de thymome par scanner lors de myasthénies). Environ 1 à 3% des patients ayant un
cancer du poumon à petites cellules (CPPC) développent un syndrome de Lambert Eaton (LEMS).
 Syndromes myasthéniformes (les plus fréquents)
LEMS est un syndrome myasthéniforme lié à l’hypersécrétion d’un anticorps anti VGCC qui va agir sur les
canaux calciques de la jonction neuromusculaire en présynaptique et empêcher le relargage de l’acétylcholine,
ce qui entraîne une faiblesse musculaire (rare mais souvent fatal).
Dans le cas de la myasthénie, il y a une production d’anticorps dirigés contre les récepteurs
cholinergiques en post synaptique.
Les deux se différencient par EMG.
 Atteinte de la jonction neuromusculaire

o Syndrome myasthénique (Lambert Eaton) surtout dans les cancers du poumon à petites cellules.
o Myasthénie (thymome).
 Atteinte du SNC
o Dégénérescence cérébelleuse subaigüe.
o Démence.
 Atteinte de nerfs périphériques : Neuropathie sensitive ou sensitivomotrice (surtout dans les cancers du
poumon).
 Atteinte de la moelle
o Pseudo Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).
o Myopathie nécrosante.
o Neuropathie motrice subaigüe.
Étiologies :
 Le CBPC est le plus fréquent, il est à l’origine de 2/3 des syndromes paranéoplasiques.
 Les cancers responsables des syndromes paranéoplasiques (SPN) sont variables en fonction du type de
syndrome paranéoplasique et du type d’anticorps onconeuronal présent.
 L’hypothèse physiopathologique est qu’il s’agit d’une pathologie auto-immune satellite de l’immunité
anti-tumorale. Cette auto-immunité serait en rapport avec l’expression ectopique par la tumeur
d’antigènes normalement exprimés par le système nerveux (antigène commun entre la tumeur et le
SNC).

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Conduite à tenir :
 La présence d’un anticorps onconeuronal permet d’affirmer le caractère SPN et guide la recherche de
la tumeur sous-jacente.
 Si SPN + anticorps onconeuronal et bilan radiologique standard normal, on fait un PET scan au 18FDG.
 L’absence d’anticorps onconeuronal n’élimine pas le diagnostic (1/3 des cas).
 Le traitement du cancer sous-jacent est le traitement étiologique.
3) Syndromes paranéoplasiques vasculaires

Ils sont très fréquents.
Signes en faveur d’une thrombophlébite paranéoplasique :
 Survenue après 50 ans.
 Absence de facteurs déclenchants.
 Atteinte de plusieurs territoires veineux et/ou artériels.
 Atteinte de territoires inhabituels : membre supérieur,
thorax,…
 Thromboses récidivantes.
 Signes biologiques de coagulopathie de consommation.
 Absence d’anomalies pro coagulantes connues.
L’association avec des anticorps antiphospholipides est
fréquente.
 Récidives lors du passage aux AVK.
4) Syndromes paranéoplasiques cutanés

Formes très caractéristiques. On distingue
en général les formes en fonction de leur
spécificité d’association avec un cancer :
 Forme « obligatoire » : ces signes cutanés
sont pathognomiques d’un cancer
(bronchique, gastrique ou sphère ORL +++).
 Formes « facultatives ».
 Formes « exceptionnelles ».
Il est rare qu’on puisse reconnaître les
mécanismes.
L’acrokératose et l’acanthosis nigricans
sont les plus classiques.
5) Syndromes paranéoplasiques rhumatologiques

 Hippocratisme digital et ostéoarthopathie pneumique hypertrophiante (de Pierre Marie) +++
 Fasciite palmaire
 Polyarthrite.
 Pseudopolyarthrite Rhizomélique / Horton.
 Connectives : sclérodermie, dermatopolymyosite.
Ces syndromes sont souvent associés à des cancers pulmonaires.

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6) Syndromes paranéoplasiques hématologiques

 Polyglobulie : Adénocarcinome à cellules claires du rein par sécrétion d’EPO, carcinomes
hépatocellulaires, hémangioblastomes cérébelleux.
 Anémie : La plupart du temps aisée à expliquer (infiltration médullaire, chimio/radiothérapies,
saignements). Souvent présente lors de syndromes paranéoplasiques inflammatoires  anémie
inflammatoire, liée au syndrome inflammatoire paranéoplasique.
 Neutrophilie : À différencier d’une leucémie myéloïde chronique (LMC), d’une infection,…. Eosinophilie,
basophilie, thrombocytose (elle peut atteindre chez certains patients plus de 180 fois la normale).
7) Syndromes paranéoplasiques gastro-intestinaux

 Gastrinome : production en excès de gastrine responsable d’ulcères récidivants multiples (syndrome de
Zollinger Ellison).
 Tumeurs carcinoïdes : flush, diarrhée.
8) Syndromes paranéoplasiques rénaux

 Glomérulonéphrite extra membraneuse.
 Glomérulonéphrite à lésions glomérulaires primitives.
III) Traitement
♥
Le traitement est surtout étiologique . Les SPN peuvent parfois permettre un diagnostic précoce du
cancer et donc la mise en place rapide d’un traitement à une phase précoce avec un meilleur pronostic. Ce
n’est pas toujours le cas.
Le traitement consiste essentiellement à traiter la tumeur (traitement étiologique) permettant en cas de
succès une disparition des symptômes (ceci n’est pas systématique).
Exemple : Dans le cas du syndrome de Lambert Eaton ou de la myasthénie, certains patients, bien que guéris de
leur thymome, auront tout au long de leur vie restante des symptômes gênants nécessitant des traitements
parfois compliqués comme des échanges plasmatiques réguliers et passent plus de la moitié de ces années en
salle de réanimation, voire parfois en meurent alors que leur cancer est guéri !
Seul le traitement efficace de la tumeur peut permettre d’envisager une guérison du syndrome
paranéoplasique, cependant il faut toujours penser aux traitements symptomatiques en cas de non contrôle de
la tumeur ou de ses métastases.
IV) Marqueurs biologiques des cancers

1) Marqueurs biologiques sériques
Ce sont des protéines, glycosylées ou non, détectables dans le sérum par immunoanalyse, lors de la
présence d’un cancer et dont la concentration suit l’évolution de la maladie. Ce sont le plus souvent des
« marqueurs médiocres », peu spécifiques et peu sensibles, car le marqueur idéal est :
 Sensible et spécifique.
 VPP et VPN élevées.
 Détecté à des concentrations faibles.
 Reproductible.
 Proportionnel à la masse tumorale.
 Peu onéreux.
Mais cela n’existe que rarement en pratique. Certains sont très intéressants, mais la plupart sont
imparfaits.

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a. Principaux marqueurs biologiques ♥

 Protéines oncofœtales (produites au cours de l’embryogenèse et des premières étapes de la vie mais
normalement absentes ou en plus faible quantité à l’âge adulte) :
o Antigène carcinome embryonnaire (ACE) Cancer épithélial
o α-fœtoprotéine (AFP)  foie, testicule.
 Hormones :
o Hormone chorionique gonadotrope (hCG) qui est un rare marqueur idéal  testicule,
choriocarcinome.
o Hormones ectopiques (ACTH, TSH,…).
 Enzymes intracellulaires produites en excès et relarguées par les cellules tumorales ou lors de la mort de
ces cellules tumorales
o Phosphatase alcaline (PAL)  foie, os.
o Lactico-déhydrogénase (LDH)  tout type de cancers.
o Neurone Specific Enolase (NSE)  cancers épithéliaux (poumons,…).
 Immunoglobulines
 Antigènes associés aux tumeurs (presque idéaux, présents à la surface des tumeurs) :
o Prostatic Specific Antigen (PSA)  spécifique de la prostate, mais pas du cancer.
o Ca 125  ovaire.
o Ca 15-3  sein.
o Ca 19-9  pancréas et tube digestif.
o SCC  col épidermoïde et parfois poumons.
b. Utilisation clinique des marqueurs biologiques
 Dépistage : AUCUN INTÉRÊT DEMONTRE POUR LA SURVIE !

 Diagnostic : Intérêt limité, modéré car le diagnostic se fait par biopsie et anatomo-cytopathologie. Mais
on peut le doser pour le bilan initial (non reproductible d’un patient à l’autre).
 En cas de cancer :
o Bilan initial.
o Détection précoce de récidives +++. ♥
o Évaluation de la réponse au traitement +++. ♥
Une diminution est observée lors d’un traitement ou d’une rémission. Une augmentation est observée
lors d’une rechute.

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c. Marqueurs à valeur de dépistage
Le but du dépistage, comme dans le cas du sein, du côlon et du col l’utérus, est de diminuer la
mortalité. Ceci n’est pas prouvé dans le cas du cancer de la prostate. On a seulement prouvé que le dépistage
permettait un diagnostic précoce (toucher rectal et dosage du PSA), mais pour beaucoup, ces tumeurs
n’entraineraient pas le décès du patient (qui se verrait en revanche proposer un traitement avec des effets
secondaires). Le diagnostic du cancer se fait par des biopsies de prostate.
Le PSA est une protéine spécifique de la prostate mais non spécifique du cancer. Il s’élève :
 Si la prostate augmente de volume (avec l’âge notamment) ;
 En cas d’infection (prostatite) ;
 En cas de tumeur bénigne (Adénome)
 En cas de cancer.
Il s’agit donc d’un marqueur peu spécifique du cancer, comme l’ont montré deux grandes études. Avec
ce dépistage, on a donc un sur-traitement avec des prostatectomies qui auraient pu être évitées ainsi que les
complications de cette chirurgie (urinaire,…). Ce dépistage n’est pas inutile, mais imparfait, car il entraîne un
traitement mutilant, cher et inutile dans de nombreux cas.
Au contraire les dépistages du cancer du col de l’utérus, du sein avec les mammographies et du colon
améliorent la survie des patients qui sont screenés.
d. Marqueurs contributifs à valeur diagnostique
Ce sont de bons marqueurs diagnostiques, mais aucun

marqueur à lui seul ne peut permettre un diagnostic.
e. Problèmes posés par les marqueurs

pour le diagnostic
 Souvent absents alors qu’une tumeur évolue

(sensibilité médiocre) ;
 Peuvent être élevés par une cause non tumorale
(spécificité médiocre) ;
 NON SPÉCIFIQUE / NON SENSIBLE.
 Il faut une biopsie et un examen histologique.
Cas particulier : Femme de 24 ans ayant eu une grossesse

normale 6 mois auparavant, hCG = 850 000 mUI/mL (N<10). Radiographie pulmonaire avec métastases.
Diagnostic = choriocarcinome placentaire.
 Transformation maligne du placenta.
 Guéri par chimiothérapie.
 Rare : 100 cas/an en France.
 Traitement à réaliser dans le cadre d’un centre de référence.
 Mortel si mal traité
Différence entre môle hydatiforme et choriocarcinome (même origine cellulaire  le placenta) :

 Môle hydatiforme : localisée au niveau de l’utérus, le traitement consiste en un curetage simple qui suffit
dans la plupart des cas.
 Choriocarcinome : Capacités de dissémination importantes avec un traitement par chimiothérapies.

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f. Marqueurs et bilan d’extension (intérêt pour le suivi ultérieur)

OUI : à l’échelle individuelle, plus il y a de marqueur, plus le cancer/la masse tumorale augmente, plus
c’est grave ! Mais les marqueurs peuvent également augmenter dans d’autres circonstances : infection, fièvre,
inflammation.
Pour le cancer du sein, l’utilité de ces marqueurs n’a pas été
établie. Mais pour d’autres cancers (côlon, prostate), le suivi reste
important.
g. Marqueurs à valeur pronostique

Certains marqueurs ont une valeur pronostique : hCG et
AFP dans les tumeurs germinales, ACE dans le cancer du côlon et
du rectum, CA-125 dans le cancer de l’ovaire, LDH et β2-
microglobuline dans le lymphome malin.
h. Marqueurs à valeur de surveillance

Tous les marqueurs ont une valeur de surveillance, spécifique (PSA, hCG, AFP) ou non (ACE, Ca 15-3).
Suivi du traitement : Mais est-ce bien l’objectif ? (critère de substitution / outil)
Suivi : Est-ce bien utile ?
Dans le cancer du sein et dans le cancer de l’ovaire, plusieurs études ont montré que les patients
présentant une élévation isolée du marqueur et traités immédiatement avaient une survie identique aux
patients chez qui on attendait une autre preuve de la progression.
La seule question utile : peut-on traiter de manière «plus curative » la rechute lorsqu’elle est
diagnostiquée sur les marqueurs seulement ?
i. Autres marqueurs biologiques

De nouveaux marqueurs émergent, mais nous ne sommes pas encore sûrs de leur utilité.

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2) Marqueurs immunohistochimiques
 Aide au diagnostic anatomo-pathologique (sarcome, carcinome,…) :
o Filaments intermédiaires (cytokératine, vimentine,…)
o Musculaires (actine,…)
o Leucocytaires (CDs)
o Membrane basale
o Différenciation endothéliale
o Différenciation neuroendocrine (NSE, CgA, synaptophysine)
o Mucines (DF3, Ca 19-9, Ca 125,…)
o Autres marqueurs (PSA, hCG, TG,…)
 Parfois pronostiques ou prédictifs de l’efficacité d’un traitement :

o Récepteurs hormonaux : ER et PR prédictifs de réponse à l’hormonothérapie dans le cancer du
sein.
o Ki67 (MIB) : marqueur de prolifération.
3) Marqueurs moléculaires
Ils sont en cours de développement et sont actuellement utilisés pour le diagnostic et le suivi du
traitement.
 Dépistage des cancers. exemple : spectrométrie de masse et cancer de l’ovaire
 Aide au diagnostic : recherche d’une translocation spécifique d’un cancer, par exemple Sarcome Ewing
et translocation t(11; 22).
 Pronostic de la maladie : Signature moléculaire (DNA) (profil d’expression par génomique, ou sur un set
de gènes donnés, par exemple 70 gènes) dans le cancer du sein.
 Prédiction de la réponse au traitement :
o HER-2 : la surexpression de HER-2 est un facteur de mauvais pronostic du cancer du sein. HER-2
est la cible de traitement (Anticorps qui viennent l’inhiber : Trastuzumab sein, estomac)
Positivité en IHC (3+) ou Fish (amplification)
o Recherche du statut de K-Ras dans le cancer colorectal métastatique : une mutation est
prédictive de non réponse aux anti-EGFR (Cetuximab, Panitumimab).
o Mutation d’EGFR dans les CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) : indication Gefitinib
en cas de mutation activatrice.
o Mutation de Kit dans les GIST : résistance à l’Imatinib en cas de mutation de l’exon 13 ou 17.
 Avenir = MARQUEURS MOLÉCULAIRES !
4) Le futur : détection de l’ADN tumoral plasmatique

 Diagnostic moléculaire par prise de sang
 Rémission moléculaire.
 Suivi moléculaire.
 Apprécier l’hétérogénéité.
 Dans le cas de la leucémie myéloïde chronique par des prises de sang régulières on recherche l’absence
ou la présence de la translocation et on peut ainsi mesurer la rémission complète moléculaire.
En anglais
 Paraneoplastic syndrome
 Tumor marker
 Immunohistochemistry (IHC)
 Cancer screening

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UE 19 – Clinique & diagnostic du cancer – F. PILLEUL
Imagerie en oncologie
I) Introduction
Actuellement l’imagerie médicale prend une place importante dans les différentes étapes de la prise en charge en
cancérologie :
 Diagnostic initial : dépistage organisé (mammographie) ou fortuit lors d’autres investigations (radio
thoracique pour une pneumopathie et découverte d’une tumeur).
 Classification et bilan pré thérapeutique : pour caractériser le TNM, par exemple lors d’un bilan
d’extension pour déterminer s’il y a des métastases ou non, et le stade de la maladie.
 Suivi thérapeutique : on suit les patients sous TTT pour voir s’il a y a progression de la maladie,
régression, stabilité, par exemple pour suivre l’efficacité d’une chimiothérapie.
 Traitement : radiologie interventionnelle (RI) : radiothérapie guidée par imagerie.
II) Techniques d’imagerie

1) Rayons X
Radiologie conventionnelle, née à la fin du
XIXème siècle, c’est les rayons X. On obtient une
image en 2D d’un volume en 3D. Le contraste de la
radio est très dépendant de la densité traversée
(image de transmission) : noir pour l’air
(hypodense), blanc pour l’os (hyperdense), densité
intermédiaire pour les tissus mous et les liquides.
On fait plusieurs incidences car on a une image en
2D pour mieux localiser la lésion. L’absorption des
rayons va dépendre de la densité, de l’épaisseur du
tissu et du nombre atomique des composants.
Deux incidences seront toujours nécessaires
afin de pouvoir interpréter l’image : face + profil.
Par exemple sur l’image à droite, on ne peut
pas affirmer qu’il s’agit d’une lésion pulmonaire
sans avoir l’incidence de profil. Cela pourrait être une lésion pleurale ou pariétale.
La radiographie avec contraste améliore le diagnostic. On a ajouté les produits de contraste pour mieux
visualiser des organes : opacifications, en distinguant deux types :
 Opacifications digestives : à l’iode ou à la baryte  TOGD (ajd on préfère la fibroscopie gastrique), transit
du grêle, lavement opaque.
Aujourd’hui on utilise de moins en moins ces examens, on les utilise pour des grandes urgences ou en
post-opératoire pour rechercher des fuites, mais plus pour les polypes du colon pour lesquels on préfère la
coloscopie.
 Opacifications directes : comme les artériographies ou angiographies.
2) L’échographie / US
En échographie le contraste dépend de l’impédance acoustique des tissus traversés. On parle
d’échogénicité des structures : hypo, hyper ou anéchogène.
Un tissu osseux, une calcification et l’air sont hyperéchogènes (avec cône d’ombre ou atténuation postérieur),
l’eau et les liquides sont anéchogènes donc noir (avec renforcement postérieur) et les tissus mous ont une
échogenicité variable. On peut ajouter un doppler au cliché pour observer les flux sanguins (bleu s’éloigne de la
sonde, rouge s’approche).
FGSM3 Lyon Est L’imagerie en oncologie Page 1 sur 6

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3) Scanner (TDM)/ CT
Années 90, c’est le même principe que la
radio mais on a des capteurs qui tournent autour
du patient donc on obtient des images en 3D.
Maintenant on a des capteurs qui tournent
rapidement (un volume thoraco-abdomino-
pelvien est obtenu en 30 secondes et nous donne
1400 images) alors qu’au début c’était une coupe
toutes les 5 min.
Au scanner on parle de densité comme
en radio et on peut injecter de l’iode pour
rehausser les organes. En scanner on parle d’uH
(unités Hounsfield) avec une échelle qui va de
-1000 (air) à +3600 (os) : le 0 étant la référence (eau). La graisse est l’élément le plus difficile à caractériser, se
situe entre l’air et l’eau.
La grossesse est une contre-indication au scanner pour ses effets tératogènes, sauf en cas d’urgence vitale,
ou au cours du troisième semestre de grossesse.
Les produits de contraste donnent des images hyperdenses. Le produit de contraste pose des problèmes
liés aux allergies (mais attention ce n’est pas une allergie à l’iode mais une allergie au produit de contraste), de
plus ces sont des produits néphrotoxiques à surveiller en cas d’insuffisance rénale et de diabète. Les contre-
indications au scanner injecté à l’iode sont la grossesse et l’insuffisance rénale.
4) IRM
Technique radiologique la plus récente. Le contraste en IRM dépend de la densité de protons (% d’H2O) et
de la relaxation tissulaire. On excite les protons avec un champ magnétique de 1.5T et cette excitation créera une
modification du signal. Cette excitation permet d’obtenir des signaux convertis ensuite en images. On peut
visualiser les structures anatomiques de nombreux tissus (IRM anatomique), suivre des aspects du
fonctionnement des tissus (IRM fonctionnelle) et étudier le déroulement de réactions biochimiques dans les tissus
(SRM). Maintenant on est passés a des machines 5T et 7T pour le cerveau et la recherche et on arrive à avoir des
images de dissection virtuelle. En IRM on parle de signal ou d’intensité (hypersignal= hyperintense).
En IRM l’os et les calcifications sont hypointenses, l’eau et liquides sont hyperintenses en T2 et hypointenses
en T1, la graisse est hyperintense (mais peut être saturée à l’image) et les tissus mous ont une intensité variable.
En IRM le produit de contraste est le gadolinium et la prise de contraste donne des signaux hyperintenses.
Il faut être vigilent aux IR mais moins grave que l’iode pour une raison de volume injecté, fixation dans les noyaux
gris centraux chez des patients avec injections répétées sans qu’on ne sache les conséquences de cette fixation à
long terme. Le problème de cette fixation est en oncologie pédiatrique où on utilise beaucoup l’IRM. Cet examen
vient s’ajouter aux autres examens et non pas en substitution comme on l’aurait pensé.
Il existe différents types de pondérations, avec ou sans injection de gadolinium :
- Densité de proton
- T1
- T2
- Saturation de graisse
Les contre-indications sont les implants métalliques, certains pace-makers, les débris métalliques intra-
occulaires (radio des orbites en première intention pour les métiers à risque comme la métallurgie), premier
trimestre de grossesse, claustrophaubie.

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5) La médecine nucléaire
C’est une imagerie aussi bien morpho-fonctionnelle que moléculaire. Elle consiste en l’utilisation médicale
de radioéléments en source non scellée à des fins diagnostiques et thérapeutiques. On a plusieurs types de
rayonnements, des particules  peu pénétrants, des électrons  peu pénétrants et des photons
électromagnétiques  très pénétrants.
La scintigraphie consiste à suivre de l’extérieur une molécule radio-marquée administrée au patient afin
de visualiser le fonctionnement d’un organe ou d’un système.
Le PET-Scan est une imagerie métabolique, en oncologie on utilise notamment le 18FDG comme marqueur
qui permet de suivre la consommation de glucose des cellules et d’en déduire une augmentation du métabolisme
cellulaire. Cependant, le FDG ne détecte pas uniquement des cancers, par exemple on peut avoir des faux positifs
car quand on a une inflammation ou une infection on a aussi une consommation plus importante de glucose. De
la même manière, on peut avoir des faux négatifs face à des cancers qui ont, certes une activité métabolique
augmentée, mais qui ne fixent pas le FDG.
III) Les indications de l’imagerie en Oncologie

1) Diagnostic initial
a. Le dépistage
Chez les hommes les cancers par ordre d’incidence dans
l’année 2000 sont : prostate, poumon, colon-rectum, autre.
Chez la femme on a par ordre d’incidence : sein, colon-rectum,
utérus, autre. Parmi ces cinq cancers, seul trois réunissent toutes
les conditions d’un dépistage organisé : le cancer du sein,
colorectal et de l’utérus (PAS LA PROSTATE !).
Chez la femme, la mammographie permet de faire un
dépistage du cancer du sein à partir de 50 ans jusqu’à 74 ans tous
les deux ans.
Et en ce qui concerne l’utérus on a les frottis du col utérin.
Par contre pour le cancer de la prostate le PSA n’est qu’un
marqueur d’orientation car il est spécifique du tissu prostatique
mais pas du cancer de la prostate, donc ce n’est pas un test de dépistage. Pour le poumon on n’a pas de test de
dépistage.
Pour avoir un bon test de dépistage il faut donc qu’il soit non invasif, afin qu’un maximum de personnes
puisse adhérer au principe : en-dessous d’un certain seuil d’observance le dépistage devient inutile. Le dépistage
du cancer du sein est celui qui marche le mieux.
b. Le diagnostic
La découverte d’une pathologie cancéreuse et donc son diagnostic initial peuvent être fortuits lors d’un
examen d’imagerie ou bien orientés par des symptômes clinico-biologiques. Dans ce dernier cas l’imagerie sera
différente en fonction des symptômes. Per exemple, pour une symptomatologie cervicale (ganglions cervicales,
thyroïde) on fera une échographie cervicale, pour le thorax on utilisera en première intention des rayons X et
ensuite le scanner, et pour l’abdomen on commence avec l’échographie en première intention, suivie si
nécessaire, d’un scanner et/ou d’une IRM. L’IRM arrive souvent en 2ème voire en 3ème intention.

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L’imagerie en diagnostic doit être : Exemples : L’hépato-carcinome du foie ne donne

 Sensible : détecter les lésions. pas de métastases et la plupart du temps est
asymptomatique donc on le découvre à des
 Spécifique : spécifier la nature.
stades très évolués. Le sein, au contraire, donne
 Permettre de faire un bilan d’extension (intra-
des métastases très rapidement. Le cancer du
hépatique et extra-hépatique)
pancréas est un des plus compliqués car une fois
 Reproductible, afin de pouvoir comparer les
symptomatique est incurable.
différents examens.
Le radiologue prend donc une place importante dans la démarche diagnostique. Avant de demander un
examen d’imagerie on doit connaitre les zones d’invasion métastatique en fonction du cancer pour savoir vers
quel examen on va s’orienter.
La médecine actuelle pose un problème majeur : on détecte de plus en plus de lésions suspectes, mais on
ne sait pas forcément les caractériser.
c. Exemple de l’imagerie hépatique en oncologie

Pour comprendre : les différentes lésions du foie :
 Bénignes : l’angiome/hémangiome  commun, hypervasculaire, bien délimitée, pas de capsule,

malformation vasculaire bénigne (lacs veineux qui se remplissent de la périphérie au centre), l’adénome
et l’hyperplasie nodulaire focale (HNF) chez la jeune femme (ne donne aucun symptôme, liée aux
hormones féminines, c’est une lésion hypervasculaire (artérielle) avec une cicatrice centrale qui ne se
rehausse pas, hyperéchogène au temps arteriel ,iso ou hypoéchogène au foie au temps portal,
hypoéchogène au temps tardif, bien délimitée, constituée d’hépatocytes sains).
 Malignes primitives : hépatocarcinome, colangiocarcinome (se développe autour de la V. Porte)
 Malignes secondaires : métastases hypervasculaires, hypovasculaires, hypoéchogène.
 Echographie hépatique : on peut rechercher des lésions et les caractériser

(solide/liquide en regardant l’échogénicité, vascularisation grâce au
Doppler).
Ici on a un hémangiome : lésion tissulaire bénigne du foie, hyperéchogène
très répandue dans la population (20% des personnes) qui ne donne pas de flux
avec un Doppler.
Les 2 diagnostics différentiels :
 Hépatocarcinome
 Métastases du sein ou du rein
Mais les circonstances sont différentes et l’interrogatoire doit nous orienter.
La lésion en haut et à droite présente un signal doppler important, c’est

un flux dans une tumeur microscopique.

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Ici on a trois lésion hypoéchogène dans le foie, tissulaire car pas

de renforcement posterieur. Ce n’est pas rassurant car ça peut
être une métastase d’un cancer du côlon.
 TDM hépatique : Il n’a aucun intérêt sans injection de produit

de contraste car c’est en injectant qu’on a la dynamique
vasculaire. On peut détecter et caractériser des lésions grâce
au rehaussement vasculaire.
Pour la caractérisation des lésions on détermine la densité en
fonction du parenchyme autour. Le rehaussement hépatique est
fonction du temps, au temps artériel on a peu de rehaussement
alors qu’au temps portal on a un fort rehaussement, ceci est dû à
l’irrigation du foie qui est majoritairement portale.
L’hépatocarcinome est irrigué par une artère en TDM il se rehausse au

temps artériel pour ensuite perdre le contraste au temps portal (hypodense), c’est
le phénomène de Wash Out.
La lésion qu’on voit à droite présente une partie hypodense par rapport au
parenchyme hépatique et un contour hyperdense : c’est un hémangiome car on
a une image en motte périphérique (plus on attend, plus la lésion est hyperdense
de manière centripète).
Quand on a une image comme à gauche, avec des lésions hypodenses,

hypovasculaires (jamais de réhaussement) répandues au sein du parenchyme on
est face à des métastases.
Une lésion hypervasculaire avec une cicatrice centrale qui ne se

rehausse pas est un HNF= hyperplasie nodulaire focale chez la
jeune femme, due aux hormones féminines et asymptomatique.
 IRM hépatique : Là aussi on a toujours une injection de produit de Temps arteriel

contraste. On peut détecter des lésions (métastases/tumeur primitive), caractériser la lésion (solide/liquide,
angiome, vascularisation), faire un bilan préopératoire et une analyse topographique/vasculaire. C’est
l’examen utilisé en dernière intention.
Nous avons ici une pondération T2 avec saturation de la graisse qui permet de
voir 3 hémangiomes en hypersignal bien délimités (ce ne sont pas des kystes,
car ces derniers apparaitraient encore plus blancs).

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d. Exemple de l’imagerie biliaire en oncologie (images présentes dans le diapo du prof et à

regarder, mais pas commentées en cours).
Echographie : C’est un examen incontournable devant tout ictère. On peut observer une dilatation des voies
biliaires intra hépatiques, ce qui témoigne d’une cholestase obstructive ; ou une dilatation des VB extra hépatiques
pour laquelle il faudrait rechercher le niveau de l’obstacle. (La dilatation des VBEH résulte difficile à affirmer si
cholécystectomie). La cause de l’ictère est parfois obtenue grâce à l’échographie seule.
Si par contre le mécanisme de l’ictère cholestatique n’est pas affirmé, on aura recours à des examens
complémentaires comme la TDM, l’IRM, la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE), la TDM
de perfusion (CTP) ou l’échoendoscopie. La méthode sera choisie en fonction du contexte, des disponibilités locales
et du geste thérapeutique possible.
2) Bilan d’extension local et à distance (TNM)

On a trois stades à définir : Tumeur, ganglions (Nodes) et Métastases.
En fonction de chaque tumeur la classification n’est pas la même. Souvent la taille est importante afin de
déterminer le terme T, mais difficile à évaluer par exemple dans le cancer du côlon.
N est plus difficile à déterminer à cause des réactions inflammatoires qui se produisent à l’intérieur des ganglions :
on peut croire qu’un ganglion inflammatoire est un ganglion envahit à tort.
3) Evaluation de la réponse au traitement

RECIST = Critères pour évaluer la réponse à un traitement. C’est une technique identique pendant toute la
surveillance du traitement, en utilisant TDM/IRM. Le point le plus important est la détermination de la progression
tumorale de trois façons : lésion cible, lésion non cible, nouvelles lésions.
Quatre réponses différentes sont possibles : réponse complète, stable, partielle et échec.
4) Radiologie Interventionnelle (RI)

Puisque l’on voit bien les lésions en imagerie, pourquoi pas les traiter en imagerie ? C’est une spécialité
nouvelle qui se développe et en oncologie particulièrement pour traiter les patients avec des techniques mini-
invasives, en ambulatoire, avec des techniques d’imagerie moderne : scanner, échographie, rayons X. Le principe
est de détruire la lésion au lieu d’enlever un bout de l’organe en question : diminuer la douleur et les
inconvénients des chirurgies classiques (complications), une récupération plus rapide et avec le meilleur résultat
possible. C’est une technique en pleine expansion qui fait partie du Plan Cancer : ouvrir plus de centres entre 2013
et 2020 pour traiter par radiologie interventionnelle.
On peut utiliser la radiofréquence hépatique ou par exemple de la thyroïde  sur un nodule hyperfixant de
la thyroïde, on le détruit et l’hyperthyroïdie disparaît en 2 jours. On peut utiliser un faisceau d’ultrasons pour
bruler la masse tumorale dans certains cas. On peut aussi congeler la lésion avec la cryothérapie à l’aide d’une
aiguille et le patient gardera l’intégralité de sa paroi musculaire, a différence de la chirurgie classique : on utilise
des images de fusion avec le scanner et IRM, on voit l’activité d’un ganglion et on peut le traiter directement avec
une aiguille par cryothérapie.
Les champs d’application sont nombreux , mais ne concernent pas le cerveau !: foie, os, rein, vessie, ovaire,
thyroïde, sein, utérus, pathologie veineuse occlusive…
La société française de radiologie (SFR) à crée un guide de bon usage des examens d’imagerie médicale
dans tous les domaines et pour beaucoup de pathologies (pas que le cancer).

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UE 19 – Clinique & diagnostic du cancer – I. RAY-COQUARD
Diagnostic des cancers

Signes d’appel, investigations paracliniques, stadification et pronostic
Si en cancérologie, l’activité la plus intéressante réside dans le traitement, la partie où l’on demandera au
médecin d’être particulièrement performant dans son analyse est le diagnostic car, s’il est mal fait, cela entrainera
une perte de chance pour le patient ; si l’on se trompe, on change l’histoire avec bien plus de conséquences graves
et définitives pour le patient que lors de la prise en charge ultérieure.
Les 3 objectifs de ce cours sont :
 Connaître les principaux symptômes de la maladie cancéreuse
 Comprendre l’importance du bilan initial pour la classification et les décisions thérapeutiques qui
suivront
 Comprendre le rôle de la surveillance post-thérapeutique et identifier les notions de diagnostic de
rechute
Ce cours est abordé à travers un cas clinique que nous avons intégré dans les différentes parties, afin de
mieux l’illustrer.
CAS CLINIQUE
Une patiente de 69 ans consulte son médecin généraliste pour un renouvellement d’ordonnance. Dans
ses antécédents, il est noté une légère HTA (ordonnance), une notion d’hypothyroïdie parfaitement stable. Elle
est sous traitement anticoagulant (AVK) pour une fibrillation auriculaire. Une sœur a été traitée pour un cancer
du sein ainsi que sa maman. Sur la mammographie de 2014, il n’y a rien à signaler.
La patiente signale dans la discussion qu’elle est « ballonnée » depuis 3 mois, ce qui avait été mis sur le
compte d’une constipation récente dans le cadre d’une prise de poids. Le médecin traitant examine la patiente et
trouve une matité à la percussion abdominale en faveur d’une ascite de moyenne abondance.
Une échographie abdomino-pelvienne retrouve une masse tumorale ovarienne et un épanchement
liquidien libre pelvien. Un bilan biologique est réalisé et retrouve une VS élevée avec polynucléose (syndrome
inflammatoire), Ca125 augmenté, Ca15-3 (cancer du sein), Ca19-9 et ACE (cancers d’origine digestive) normaux.

 On s’oriente vers un cancer de l’ovaire.
I) Signes d’appel
Il peut s’agir :
 Des signes généraux : non spécifiques et communs à tous les cancers
 Des signes spécifiques dus à la localisation de la tumeur primitive, soit par sa présence sur l'organe
primaire, soit lors de l'envahissement des tissus avoisinants
 Des signes liés à l’extension à distance : adénopathies (ADP), métastases (M+)
 Des syndromes paranéoplasiques, liés aux substances sécrétées par les cellules cancéreuses
1) Les signes généraux

Ce sont des signes d’alerte, non spécifiques. Il s’agit des 3 A : Asthénie, Anorexie, Amaigrissement (perte
de plus de 10% de la masse corporelle en 6 mois). Attention pour l’amaigrissement, il faut toujours demander le
poids du patient antérieur car il ne le dira pas forcément spontanément.
Ils sont liés au retentissement biologique d’une tumeur profonde : sécrétion inappropriée de cytokines de
l’inflammation (Il-6, VEGF, TNFα…) par les cellules tumorales, ce qui induit entre autres un amaigrissement.
L’évolution est longtemps silencieuse.
On observe aussi une fièvre persistante résistante aux antibiotiques, notamment nocturne et sans signe
d’infection : fièvre d’origine centrale, souvent observée en cas de lymphome, de cancer du rein, de métastases
hépatiques…
FGSM3 Lyon Est Diagnostic des cancers Page 1 sur 13 .

Page 63
En règle générale, tout symptôme, qui persiste ou s'aggrave (malgré les traitements habituels ou
s'accompagnant d'une altération de l'état général), doit être pris en compte et déclencher une action (comprend
des symptômes banals ou fréquents comme la constipation).
 Il faut proposer une autre consultation à + 2 mois.
2) Le syndrome tumoral
a. Extension locale
Elle correspond aux signes spécifiques mais non systématiques de la tumeur cancéreuse, celle-ci est :
 Fixe (adhérente au plan profond), non mobile, dure (« pierreuse »), irrégulière et mal limitée
(caractéristique histologique). Ce non-respect des tissus avoisinants est un critère de malignité d'une
tumeur.
 Souvent indolore, ce qui rassure le patient et peut retarder la consultation et donc le diagnostic.
 Évolutive : cette évolutivité est à quantifier : depuis combien de temps la lésion est-elle apparue ? Vitesse
d’évolution ? Si la tumeur est inconstante, « elle vient puis elle repart », elle peut ne pas être pas
cancéreuse (attention tout de même à certains Lymphomes malins non hodgkiniens). Cette évolution va
influencer le traitement (chimio ou chirurgie ?)
o Attention à la culpabilité des patients qui peut les pousser à mentir sur l’évolution en voyant que
l’on s’inquiète.
b. Extension locorégionale
 Douleurs (souvent tardives) : compression ou envahissement de tissus, nerfs… Il n’y a pas de lien avec la
gravité. En revanche, plus la tumeur est grosse ou génère de l’inflammation, plus elle sera douloureuse.
Mais cela dépend également de la localisation (zones innervées,...).
 Hémorragie : hémoptysie, hématurie, rectorragie… Nécessite un bilan même s’il existe une prise
d’anticoagulants ! La cellule tumorale grignote la membrane basale et intègre le système lymphatique et
vasculaire : elle peut s’attaquer à des vaisseaux de toutes tailles.
 Signes fonctionnels : situés à l’endroit où se trouve la tumeur
o Toux, dyspnée, dysphonie (cancer poumon, ORL)
o Dysphagie, constipation (tumeur digestive)
o Ascite (cancer de l’ovaire)
→ L’interrogatoire est très important : l’installation est progressive et les patients ne le diront pas
spontanément
 Compression : URGENCE (pour récupération)  Penser à l’examen neurologique +++ !

o Compression médullaire : urgence médicale ou chirurgicale (laminectomie)
o Compression veineuse : Syndrome cave supérieur = œdème de la face et du thorax avec troubles
respiratoires (cancers du poumon et lymphomes)  Traitement par radiothérapie dans les 24h.
o Hypertension intracrânienne : il peut s’agir d’une tumeur cérébrale (ou de métastases) qui bloquent
l’écoulement du LCR dans les ventricules : c’est une urgence
o Occlusion dans le cadre d’une extension abdominale. Elle est mécanique : soit un gros cancer bouche
la lumière, soit sidération (petites cellules cancéreuses regroupées en amas, réparties sur tout le tube
digestif, qui empêchent le péristaltisme). Peut entraîner une péritonite  urgence à 48h
Il y a des signes d’appels différents selon les systèmes atteints :

 Vasculaire : TVP et EP, signes hémorragiques ou coagulopathie
 Neurologique, SNC, paires crâniennes, HTCI, compression médullaire, radiculalgie, syndrome queue de
cheval
 ORL : dysphonie, dysphagie, otalgie, ulcération muqueuse, saignements, atteintes périphériques paires
crâniennes
 Respiratoire : toux, dyspnée, hémoptysie, épanchement pleural
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 Digestif : troubles transit, diarrhées, syndrome rectal, saignements, ascite, HMG, ictère, masse
 Urologique : hématuries, orchidomégalie, dysfonction érectile, fécalurie, pneumaturie
 Os : douleurs, fracture sans traumatisme
 Dermatologie : modification aspect, (règle de ABCDE: asymétrie, bord irréguliers, couleur non homogène,
diamètres augmentation, érythémateuse)
 Hématologie : adénopathies, signes hémorragiques, purpura, splénomégalie, syndrome anémique
c. Extension à distance
Le plus souvent, elle se fait par les ganglions.
 Diffusion hématogène (métastases osseuses par exemple)
 Extension abdominale
o Le cancer de l’ovaire (cancer épithélial ++, rarement germinal) peut être asymptomatique et peut
se drainer avec le liquide péritonéal et donner des métastases dans le foie (entre autres organes).
 Adénopathies : elles sont palpables dans le territoire de drainage de l’organe concerné. Elles sont dures,
irrégulières, fixées (au plan profond = vaisseaux et muscles), indolores, plus arrondies et leur taille
augmente progressivement. Une adénopathie qui n’est pas fixée peut être pathologique.
o Par exemple, dans le cancer du sein, la palpation des aires ganglionnaires périphériques est
souvent plus sensible que le scanner pour repérer ces ADP de petit volume. Le territoire de
drainage du sein se situe principalement au niveau
axillaire (pronostic plus favorable que si drainage au  Curage ganglionnaire :
niveau sous-claviculaire). o Objectif diagnostic pour savoir
si les ganglions sont atteints
/!\ Attention : une ADP cancéreuse peut avoir un aspect o Intérêt thérapeutique
inflammatoire et toute ADP persistante doit être considérée Pour la chaîne mammaire interne, il y a la
comme suspecte.
même survie avec ou sans curage c’est
 Signes évocateurs de métastase à distance pour cela qu’on ne le fait pas : cela ne
o Hépatomégalie (rare, grâce au diagnostic précoce) change pas le pronostic.
o Métastases cutanées (souvent observées en cas de
cancer du sein, voir photo ci-dessous) : nodule de
perméation = métastase sur la jambe d’un mélanome de
l’épaule (souvent moins infectieux et plus indurée)
o Douleurs osseuses (fractures)
o Troubles neurologiques
o Signes pulmonaires (toux, dyspnée)
3) Le syndrome paranéoplasique
Ce sont des manifestations hétérogènes occasionnées par des tumeurs et qui ne sont dues ni à
l’accroissement local des tumeurs ni aux métastases d’une tumeur primaire. Ils peuvent précéder ou apparaître
simultanément à la découverte d’une tumeur, ou même persister après la guérison.
Le diagnostic d’un syndrome paranéoplasique peut donc contribuer au diagnostic précoce d’un cancer. La
fréquence des syndromes paranéoplasiques varie entre 2 et 15% des patients oncologiques. Ils concernent surtout
les cancers bronchiques, mammaires, gynécologiques et digestifs. Ils peuvent être extrêmement invalidants.
Par exemple, les cancers de l’ovaire peuvent donner des états catatoniques pour des patientes qui sont
laissées dans un service palliatif sans que l’on pense à leur faire une échographie qui aurait permis de détecter le
cancer, de le traiter, et de les faire sortir de ces états.
Ce syndrome paranéoplasique est lié à la production tumorale d’une substance pseudo hormonale ou à
des phénomènes auto-immuns en rapport avec une réaction immunitaire anti-tumorale. Il en existe 2 grandes
catégories : endocrinologiques qui sont fréquents, neuroendocrines comme le cancer poumon (non à petites
cellules), ou les tumeurs du pancréas (insulinome), ou bien dysimmunitaires, plus rare, peut être inauguraux voire
précéder le cancer.

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a. Thrombose profonde
 Première thrombose idiopathique : 7,6% de tumeurs cancéreuses.
 Thrombose récidivante idiopathique : 17 à 20% de tumeurs cancéreuses ;
 Mouvantes et récidivantes : syndrome de Trousseau (cancer du pancréas +++).
b. Syndromes ostéoarticulaires
 Hypercalcémie par sécrétion de PTH-rp (parathyroid-hormone-related peptide) : cancers des VADS (voies
aéro-digestives supérieures), de l’œsophage, du cancer bronchique
non à petites cellules CBNPC.  Les symptômes sont : fatigue,
somnolence, crampes, troubles neurologiques. Elle se traite par
hyperhydratation, Lasilix et traitement du cancer.
 Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique et hippocratisme
digital ++ (hypoxie en lien avec PDGF) dans les CBNPC
c. Syndromes endocriniens
 SIADH = Syndrome de Sécrétion Inappropriée d’ADH (Schwartz-Bartter) qui entraine une hyponatrémie
et des troubles cognitifs (cancer bronchique à petites cellules).
 Gynécomastie (dont la découverte justifie la palpation des testicules  suspicion de K des testicules). Elle
vient de la production d’HCG. Elle peut ne pas toujours régresser malgré le traitement (chirurgie
mammaire).
d. Syndromes neurologiques
 Le Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton est retrouvé dans 1 à 2% des Cancers Bronchiques à
Petites Cellules avec fatigue générale, myalgies, faiblesse musculaire, particulièrement des membres
inférieurs, ptose palpébrale (ptosis) et dysrégulation neurovégétative (par exemple sécheresse de
bouche).
4) Les marqueurs tumoraux

Ce sont des antigènes, des enzymes ou des hormones sécrétés par des cellules tumorales en quantité
anormale (cellules cancéreuses). Ils sont habituellement absents ou présents à l’état de traces chez un sujet sain.
Ces substances sont dosées généralement dans le sang et peuvent évoquer l’existence d’un cancer ou d’une
récidive de cancer.
Un marqueur tumoral n'est jamais totalement spécifique d'un même cancer, il ne peut donc pas servir au
diagnostic de certitude. Il faudra toujours faire une biopsie pour confirmer, SAUF pour le CHC (carcinome
hépatocellulaire  seule tumeur où le marqueur (alphafoetoprotéine) a une valeur diagnostic si associé à une
masse hépatique à l’échographie ou la palpation).
De ce fait, un taux élevé d’un marqueur tumoral ne permet pas de poser le diagnostic d’un cancer (ils
peuvent être augmentés pour d’autres raisons : tabac, inflammation, infection, tumeur bénigne). De même, un
taux normal d’un marqueur tumoral n’exclut pas la présence d’un cancer.
C’est donc une source de confusion importante qui doit être interprétée avec la plus grande vigilance
(prudence face au patient qui accorde beaucoup d’importance aux chiffres : c’est quelque chose qu’il comprend
et qu’il aura donc tendance à exagérer).
 Par conséquent, le dosage de marqueurs tumoraux sera le plus utile à deux occasions : le diagnostic
d’orientation de la localisation (de la tumeur primitive) et le suivi de l’efficacité du traitement.

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Exemple de marqueurs tumoraux utilisés en pratique clinique :
CA = antigène carbohydrate
ACE = antigène carcino-embryonnaire
NSE = Neuron specific enolase
HCG = Hormone chorionique gonadotrope
AFP = alpha foeto-protéine

PSA = antigène spécifique prostatique
Il faut connaitre les marqueurs Ca15,3 ; Ca 19,9 ; ACE, AFP, HCG, PSA, Ca125.
Un marqueur ne sert pas non plus à mettre en évidence une récidive. On a montré que si le Ca125 (cancer
de l’ovaire) réaugmente après un traitement qui a conduit à sa normalisation, il n’y avait aucune amélioration de
la prise en charge si l’on retraitait tout de suite, et qu’il valait mieux attendre l’apparition des cellules cancéreuses.
On fera un suivi du marqueur pour éviter de faire trop d’imagerie, et s’il continue de remonter, on demandera un
scanner.

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5) Signes biologiques
 Signes biologiques liés au syndrome cachectique (dénutrition) et inflammatoire : albumine, pré albumine,
CRP, fibrinogène.
 Signes biologiques liés au syndrome de masse : perturbations de la fonction de l’organe (principalement
hématologie, rénal ou hépatique), LDH, calcémie, syndrome de lyse tumorale spontanée.
- Hématologie : anémie microcytaire, lymphopénie (cachexie ou envahissement médullaire),
hyperleucocytose, thrombocytémie, pancytopénie, anémie hémolytique + thrombopénie dans le
cadre d’une micro angiopathie thrombotique
- Ionogramme : hyponatrémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie
- Autres LDH, diabète (envahissement pancréatique…)
 Signes biologiques du syndrome paranéoplasique
- PTH-rp, Na++, hormones…
6) Imagerie
On fait faire des examens complémentaires en imagerie lorsque :
 un tableau clinique est évocateur (en lien avec syndrome de masse, ou le syndrome polyneuropathique
TEP-TDM)
 une cachexie ou un syndrome inflammatoire (TAP, écho + RP TEP-TDM en 2ème intention) est associé(e)
 c’est un dépistage organisé ou individuel.
A cette occasion on peut avoir une découverte fortuite de pathologie.
RETOUR AU CAS CLINIQUE

2- Que faut-il faire pour avancer sur le diagnostic ?
Un scanner serait nécessaire pour explorer l’ascite et la tumeur. Il faut aussi organiser un prélèvement en
vue d’obtenir la preuve histologique du cancer. On fait un scanner même si on voit déjà une masse tumorale en
échographie car l’échographie ne permet pas de choisir la stratégie
thérapeutique.
Le scanner TAP est en faveur d’une ascite libre importante
associée à une atteinte ovarienne bilatérale avec suspicion de
carcinose péritonéale.
Il y a une volumineuse masse qui compresse la vessie. Il y a du
tube digestif comprimé. Tout ce qui est gris foncé est de l’ascite. Il y a
un épanchement pleural (image de droite) qui n’est pas forcément lié à
une atteinte de la plèvre mais par continuité.
3- Que faut-il faire pour affirmer le diagnostic ?
Une preuve histologique du cancer est nécessaire pour affirmer le diagnostic. On ne réalise pas de
prélèvement percutané pour les atteintes péritonéales gynécologiques, car il existe un risque de dissémination
péritonéale des cellules tumorales, ou un risque de perforation digestive.
De ce fait, une exploration chirurgicale par laparoscopie (la cœlioscopie étant la technique de référence)
est nécessaire pour obtenir le diagnostic histologique de certitude par des biopsies, indispensable avant toute
décision thérapeutique.
On fera de multiples biopsies pour la biologie moléculaire  identifier des anomalies moléculaires pour
développer un traitement.
Dans le même temps, on évalue la faisabilité de la résection complète.
 La cœlioscopie a donc une valeur diagnostique ET pronostique dans le cancer de l’ovaire,.

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II) Investigations paracliniques

Elles servent à faire le bilan d’extension, qui consiste à demander les examens complémentaires qui
permettront d'établir l'extension du cancer, et de proposer ainsi un traitement adapté.
Dans l'absolu, tous les cancers peuvent donner toutes les localisations métastatiques, plus ou moins
facilement selon leurs caractéristiques génétiques et leurs propriétés moléculaires. Cependant, la fréquence de
survenue élective de certaines métastases permet de définir un bilan standard pour la plupart des localisations
cancéreuses.

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Exemples :
 Pour le cancer du côlon, on recherchera des métastases hépatiques (85%).
 Dans le cancer du poumon, ce sera des métastases cérébrales.
 Pour le cancer de la prostate, on cherche des métastases osseuses.
Il faut bien se rappeler que chaque examen a un coût et génère un stress important pour le/la patient(e).
Son indication doit donc être réfléchie et une consultation doit être prévue rapidement après cet examen.
Les principaux examens sont fonctions de la localisation des métastases (M+) que l’on recherche :
 M+ pulmonaires : scanner thoracique injecté avec coupes millimétriques + IRM cérébrale
 M+ hépatiques : essentiellement échographie (seulement si personne jeune et mince), scanner (fait pour
établir un bilan général. Si on a un doute au niveau du foie, on fait une IRM), IRM (pour voir le parenchyme
hépatique, meilleur examen)
 M+ osseuses : scintigraphie osseuse (lésions ostéocondensantes ou mixtes ++, lésions ostéolytiques +/-)
PET scan, scanner centré. Pour les localisations vertébrales (risque tassement), on réalise une IRM (car on
verra bien l’épidurite = inflammation localisée des méninges liées au cellules tumorales).
 M+ cérébrales : scanner cérébral (fait en 1ère intention car on pensera d’abord à un AVC) ou IRM ++
 Sans localisation primitive connue : TAP (scanner)
Le TEP scan est particulièrement utilisé dans le cadre des cancers pulmonaires et gynécologiques (col),
c’est aussi l’examen de référence pour les lymphomes.
On observe des métastases au

niveau sternal sur la scintigraphie
osseuse à gauche, et une lyse de la côte
sur le TEP scan à droite.
Le bilan d’extension peut être
également fait par cœlioscopie
d’exploration pour des cancers de
l’ovaire en cas de carcinose péritonéale
(cf. cas clinique).
III) Stadification
Cette étape est indispensable pour établir le pronostic de la maladie, qui est corrélé à la masse tumorale
et au stade. Elle permet aussi d’adapter le traitement à la situation clinique. On définit des groupes de patients
pour lesquels un protocole thérapeutique adapté, plus ou moins agressif, est proposé, afin de ne pas « sur-
traiter » ni « sous-traiter ».
On pourra alors comparer les résultats entre groupes de malades relativement homogènes, organiser des
études cliniques sur des populations homogènes. Cela permet enfin d’utiliser un langage commun, adapté aux
échanges et à la communication à l’international.
1) La classification TNM
Elle apprécie l'extension anatomique de la maladie et repose sur 3 éléments :
T : Extension locale de la tumeur primitive
N (Node = ganglion) : extension ganglionnaire
M : absence ou présence de métastases à distance.
Chacun des éléments est associé à un chiffre indiquant un volume tumoral, selon une gravité croissante.
Il existe quatre types de classifications TNM données pour chaque localisation, les deux plus utilisées étant :

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 La classification clinique, TNM ou cTNM (clinical classification) : elle s'appuie sur les constatations faites
avant tout traitement : constatations cliniques et paracliniques. Les examens complémentaires minimaux
indispensables requis pour cette classification clinique sont précisés pour chaque localisation.
 La classification pathologique, pTNM (pathological classification) : elle tient compte des observations
supplémentaires recueillies au cours de l'acte chirurgical définitif et de l'examen anatomopathologique
de la pièce réséquée. C’est celle qui donne vraiment l’information.
 La classification échographie, usTNM
 La classification pathologique après traitement néo adjuvant, ypTNM (préchirurgical)
 La classification à l’autopsie, aTNM: basée sur l’examen post-mortem de la tumeur lors de l’autopsie, n’est
pas utilisée en pratique car elle n’a pas d’intérêt en stratégie thérapeutique.
N : adénopathie régionale M : Métastase à

T : Tumeur primitive
(ADP) distance
Tis = épithélioma pré-invasif, in situ. N0 = pas de signe

T0 = pas de signe de tumeur primitive. d'envahissement des
(10% des cas il y a bel et bien une tumeur primitive ganglions lymphatiques M0 = pas de signe de
non détectée : si le cancer est indifférencié et qu’il régionaux. métastase à distance.
métastase, on sera incapable de trouver son N1-N2-N3 = degré croissant M1 = présence de
origine. Dans ce cas, on traite comme un cancer du d'envahissement des métastases à distance.
poumon, car le plus agressif ganglions lymphatiques
Mx = on ne dispose pas
T1-T2-T3-T4 = degré croissant de taille et/ou régionaux. des conditions
d'extension locale de la tumeur primitive. T4 Nx = on ne dispose pas des minimales requises
correspond souvent à une extension dans les conditions minimales pour apprécier la
tissus locaux. requises pour classer les présence de
Tx = on ne dispose pas des conditions minimales ganglions : notamment métastases à distance.
requises pour classer la tumeur primitive  le dans des cas où le curage
bilan n’a pas été fait. serait délétère
Il existe une sous-classification des différents stades T, N et M dans le cas où l’on observe une différence
en termes de survie selon ces différents sous-stades (exemple : les stades T1a, T1b et T1c pour le cancer du sein).
Une tumeur du sein inférieure à 2cm est forcément une

tumeur T1 ou moins.
2) La classification en stades
Une tumeur avec 4 catégories de T, 3 catégories de N et
2 catégories de M a 24 catégories TNM possibles.
Dans un but de simplification, elles peuvent être groupées en
stades homogènes quant à la survie. On distingue en général 5
stades de gravité croissante :
 Stade 0 = cancer in situ, sans extension régionale
 Stade I = tumeur primitive de petit volume, sans adénopathie ni métastase
 Stade II = extension locale plus étendue avec envahissement ganglionnaire minime
 Stade III = tumeur débordant de l'organe atteint et/ou s'accompagnant d'adénopathie(s) importante(s)
 Stade IV = tumeur inopérable car trop étendue s'accompagnant ou non d'adénopathie(s) loco-régionale(s)
importante(s) ou de métastase(s) à distance.
Il existe cependant des classifications pour chaque localisation :

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 Pour le cancer bronchique non à petites cellules, on remarque que les stades sont classés en fonction de
la survie.
 Pour les cancers gynécologiques, on a une classification FIGO réalisée selon l’extension péritonéale.
On remarque que plus le stade est avancé, moins

la survie est élevée.

La patiente n’étant pas opérable (stade IVa), elle a bénéficié d’une chimiothérapie néo adjuvante (avant
la chirurgie de résection) pendant 3 mois. Le Ca125 est passé de 1522 à 56.
4- Que peut-on en conclure ?

Une diminution du Ca125 indique qu’il existe une bonne réponse à la chimiothérapie mais il faut une
confirmation de la réponse par imagerie. De plus, il existe une indication de ré-exploration chirurgicale pour une
chirurgie de débulking : résection complète de tous les foyers tumoraux visibles à l’œil nu.
La patiente est opérée. Le chirurgien a procédé à une chirurgie radicale, à des curages ganglionnaires
pelviens et lombo-aortique. On dit que la résection est CC1, cela signifie que le chirurgien a réalisé une exérèse
quasi-complète de l’ensemble des lésions visibles sauf d’éventuelles lésions microscopiques.
En post opératoire, elle bénéficie de 3 cures de chimiothérapie complémentaires (traitement standard).
À la fin du traitement, le Ca125 est normalisé (< 25) et le scanner TAP est normal : on considère que la
réponse au traitement est complète. Une surveillance biologique est mise en place tous les 4 mois la première
année puis tous les 6 mois. Il y a 75% de récidive pour le cancer de l’ovaire de stade avancé
NB : Prendre en compte l’irradiation potentielle des examens d’imagerie lors des examens de contrôle !
IV) Pronostic
1) Pronostic lié à la tumeur
Les principaux éléments qui jouent un rôle dans l'évaluation du pronostic sont :
 La taille de la tumeur
 La rapidité de progression : temps de doublement
 L’extension locale (T)
 L’extension ganglionnaire (N) et le nombre de ganglions envahis
L’extension à distance (M) : la découverte de métastases est en règle générale un facteur pronostique qui écrase
tous les autres.
2) Pronostic lié au type histologique

 Le type histologique : par exemple, un séminome du testicule est de meilleur pronostic qu’une tumeur
épithéliale (et que les tumeurs non séminomateuses en général).
 Le degré de différenciation : le caractère d'indifférenciation aggrave le pronostic.

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 Le grade histologique : Stade SBR et cancer du sein ; Gleason et cancer de la prostate ; Sylverberg et
cancer de l’ovaire, etc.
 Les emboles lymphatiques ou péri-nerveux.
 L’envahissement vasculaire : extension dans la veine rénale pour le cancer du rein.
 La signature moléculaire (avenir +++) : par exemple, les patientes avec le gène BRCA ont plus de risques
de faire un cancer de l’ovaire, mais si BCRA est muté, le pronostic sera meilleur car elles seront plus
sensibles à la chimio. Idem pour HER2 dans le cancer du sein.
3) Pronostic lié au patient
 L'âge : le cancer du sein est de mauvais pronostic pour les femmes jeunes, ainsi que le cancer de
l’endomètre pour les femmes âgées.
 Le sexe : le cancer du sein est de mauvais pronostic chez l’homme (et la létalité du cancer en général est
plus importante chez l’homme), de meilleur pronostic chez la femme ; le sarcome est de meilleur
pronostic chez la femme.
 Le statut hormonal : une femme ménopausée a un meilleur pronostic pour le cancer du sein.
 L'état général (un des meilleurs facteurs pronostiques) : l'AEG (perte de poids > 10%, ...) limite les
possibilités de traitement. Ceci est notamment dû à la production de cytokines pro-inflammatoire par la
tumeur (IL-6, VEGF…). On a donc tenté d’utiliser des traitements anti-IL-6 : ils n’ont eu aucune efficacité
sur le cancer, mais l’AEG a régressé de façon impressionnante en 48h : nouveau soin de support ?
 Les antécédents personnels médicaux : les comorbidités peuvent fragiliser le patient vis-à-vis de la
maladie et du traitement. Par exemple, on ne pourra pas opérer un cancer du poumon chez un patient
souffrant déjà d’insuffisance respiratoire.
 Les antécédents familiaux de cancers : par exemple, les mutations BRCA1 et BRCA2 entraînent
un risque de cancer supérieur à la population générale, mais pas de gravité supérieure car ces
cancers sont souvent plus sensibles aux traitements.
 Les facteurs psychologiques (un syndrome dépressif entraînerait une baisse de l’immunité) et
l’observance aux traitements, qui peuvent être lourds (notamment pour les adolescents !).
4) Pronostic/Prédictif lié à la biologie

 Dosages sériques des marqueurs tumoraux (PSA et cancer de prostate)
 Dosages tissulaires des récepteurs hormonaux dans le cancer du sein (récepteurs aux
œstrogènes et à la progestérone) permettent une efficacité de l’hormonothérapie qui induit
ainsi une meilleure survie des patientes qui en bénéficient.
 Analyse de l'amplification et/ou de l'expression de certains gènes dans la tumeur : ERBB2 et
cancer du sein.
La biologie peut révéler des anomalies de mauvais pronostic, mais aussi définissant un facteur
prédictif d’efficacité du traitement. Exemple de la mutation HER2+ qui permet un traitement à base
d’Herceptine (anticorps monoclonal), améliorant ainsi la survie.

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12 mois après la fin du traitement, la patiente va bien, n’a aucun symptôme, mais le Ca125 est passé
de 15 à 70.
5- Que faites-vous ?
On ne peut encore rien déduire de cette augmentation car elle est faible, on ne se base pas
que sur un seul dosage. Il faudra recontrôler le dosage de Ca125 un mois plus tard. En effet, on ne
peut donner une information au patient que si l’on est sûr de ce que l’on dit, car cela aura des
conséquences pour lui.
La question à se poser est : Qu’est-ce que le patient veut savoir ?

« Vais-je mourir rapidement ? » : On peut répondre d’après son état général.
« Ai-je une chance de guérir ? » : C’est peu probable si la maladie est métastatique (ce qui concerne
moins de 10% des patients). Cela dit, même dans ce cas, le patient peut encore vivre plus de 10 ans.
Les courbes de survie ne tiennent pas compte des nouveaux traitements ni de la réponse des
patients à ces nouvelles thérapeutiques.
Un mois plus tard, le Ca125 est passé de 70 à 154.

6- Que faites-vous ?
On suspecte une reprise évolutive de son cancer, et par ailleurs les examens radiologiques
sont souvent sans particularité lorsque le ca125 est inférieur à 100. Dans ce cas-là, il faut prévoir un
scanner TAP ou PET afin de confirmer la rechute probable.
Résultat du TEP Scan :
On voit une ADP médiastinale et une carcinose péritonéale. La récidive
ayant eu lieu un an après la fin du traitement, on va pouvoir ré introduire une
chimiothérapie similaire, le cancer étant considéré comme sensible à ce
traitement
NB : Pour le cancer de l’ovaire, si une récidive a lieu un an après la fin
d’un traitement, on aura à nouveau 75% de chance de réponse à ce même
traitement. Si elle avait eu lieu moins de 6 mois après, la tumeur n’aurait pas
été considérée comme sensible et il aurait fallu changer de traitement.
V) Conclusion
Trois points importants sont à retenir de ce cours :
1- L’importance de penser au cancer : prenons l’exemple du sarcome ; c’est un cancer rare, mais
qui atteindra un taux de récidive de 50% et un risque de décès multiplié par 6 s’il est mal opéré
et sans avoir été diagnostiqué et évalué correctement.
2- L’importance d’un bilan d’extension adapté à la pathologie cancéreuse : c’est ce qui
permettra d’estimer correctement le pronostic de la maladie.
3- L’importance d’une classification exacte du cancer pour une prise en charge adaptée.
La classification et le bilan d’extension doivent être réalisés avant tout traitement. Si les
données sont incomplètes, une fois les différentes thérapies médicamenteuses ou chirurgicales
débutées, certains éléments ne seront plus visibles ou interprétables et on ne reviendra pas en arrière !

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Page 76
UE 19 – Epidémiologie et facteurs de risque – A. DUPRE
Epidémiologie et facteurs de risque des cancers

MCV : Maladies Cardiovasculaires THM : traitement Hormonal substitutif de
FdR : Facteur de risque ménopause
VADS : Voies aéro-digestives supérieures RR : Risque relatif
Objectifs ECN
 Décrire l’épidémiologie des cancers les plus  Argumenter les principes du dépistage du cancer
fréquents (sein, colon-rectum, poumon, (sein colon-rectum, col utérin).
prostate).  Décrire les principales étiologies professionnelles
 Connaître et hiérarchiser les facteurs de risque de des cancers et expliquer les principes de
ces cancers dépistage des cancers professionnels
 Expliquer les principes de prévention primaire et
secondaire
I) Épidémiologie descriptive : incidence, mortalité, tendances évolutives

1) Introduction
Tous les chiffres et toutes les tendances étudiées dans ce cours concernent la France mais sont
globalement applicables aux autres pays développés, et, de plus en plus, aux pays en voie de développement
qui nous rattrapent très rapidement.
Le cancer est un problème majeur de santé publique. C'est maintenant la première cause de mortalité
et la première cause de mortalité prématurée (on parle de mortalité prématurée en pays industrialisé lorsque
le décès survient avant 65 ans).
Il y a une surmortalité masculine assez forte (qui tend à se stabiliser). C’est une particularité de notre
pays par rapport à d'autres pays européens (notamment à cause du cancer du poumon).
On observe une tendance globale à l’augmentation des taux d'incidence et à la baisse des taux de
mortalité. Cela signifie que dans la pratique clinique, on aura une augmentation du nombre de patients à
soigner mais moins de décès par cancer.
On note également que le cancer est en train de devenir une maladie chronique avec des traitements
qui ne guérissent pas mais qui rallongent la vie (il y a quand même des cancers dont on guérit).
Les risques de cancers et de décès par cancer sont différents selon les cohortes de naissance : les
personnes qui ont aujourd’hui 70 ans ne sont pas soumises aux mêmes risques que nous le serons quand nous
aurons 70 ans.
2) Étude de la mortalité et de l’incidence par cause

a. Causes de mortalité en France en 2009
Les données datent de 2009 car il faut du temps pour contrôler puis analyser les données avant de les publier.
On décompte 530 000 décès en 2009 en France :
 160 000 : Cancer (30%)
 140 000 : Maladies cardio-vasculaires (27%). Ça ne fait pas très longtemps que les MCV sont passées de
la première à la deuxième place.
 37 000 : Morts violentes (7%). Elles intègrent les accidents de la route et les suicides. Elles restent des
causes beaucoup moins fréquentes. Les autres causes, moins importantes, ont tendance à diminuer.
Globalement dans la population, 1 décès sur 3 est dû au cancer. Plus précisément et 1 décès sur 3 chez
l'homme (première cause), 1 décès sur 4 chez la femme (deuxième cause derrière les MCV).
On peut voir que le croisement des courbes (cancer, MCV) est très récent (année 2000). Pendant très
longtemps, les maladies cardio-vasculaires étaient largement au premier rang, mais leur mortalité a beaucoup
baissé.
FGSM3 Lyon Est Épidémiologie et facteurs de risques des cancers Page 1 sur 12 .
Page 77
b. Évolution de la mortalité par cause (1950-2000)

Dans les 2 sexes, la mortalité par maladies
cardiovasculaires diminue grandement : ce n’est
pas lié à la prévention mais à une meilleure prise en
charge en urgence des infarctus du myocarde et
des AVC.
Chez l’homme, la courbe de mortalité par
maladies cardio-vasculaires a croisé celle de la
mortalité par cancer aux alentours des années 80.
Chez la femme, cela ne s’est pas encore produit
mais c’est attendu dans quelques années.
On note aussi que globalement, la mortalité
(pour chacune des causes) est plus faible chez la
femme que chez l’homme.
Aux âges extrêmes (>75 ans), la mortalité par MCV redevient prédominante.
c. Taux de mortalité et incidence par cancer en 2012 par tranches d’âge
Carré = Homme ; Triangle = Femme ; Rouge = incidence ;
Bleu = mortalité
On peut voir une augmentation importante des
taux de décès et d’incidence à partir de 50 ans.
On a une augmentation du risque avec l’âge, mais
on a une tendance à la stagnation pour les gens plus âgés.
Ceci s’explique car les gens qui ont 90 ans aujourd’hui sont
nés en 1910-1920 et sont des cohortes à moindre risque de
cancer par rapport aux cohortes plus jeunes. Il n’est pas
certain que cet effet de stabilisation pour les personnes les
plus âgées soit aussi net dans quelques années.
On observe également un sexe-ratio : 2 hommes meurent d’un cancer pour 1 femme.
d. Évolution de la mortalité et du risque de décès par cancer

La mortalité (qui correspond au
nombre de décès) a augmenté de 10%
chez les hommes et de 20% chez les
femmes dans les 30 dernières années. Par
contre, le taux de décès (qui modélise le
risque de décès) a diminué.
Cela s’explique par le fait que :
 Le nombre de décès (mortalité) est en partie lié à la structure démographique de la population et à son
évolution. En France, on a un accroissement et un vieillissement de la population entre 1980 et 2012, ce
qui explique que la mortalité ait augmenté. La mortalité augmente parce que la population augmente
mais la proportion reste la même.
 Le taux de mortalité est « standardisé » pour annuler les effets de ces évolutions : il représente donc
l’évolution qui est directement imputable au cancer. Ce taux diminue. On peut donc affirmer que l’on
meurt moins de cancer aujourd’hui qu’il y a 30 ans.
Il faut bien garder en tête cette notion de modification démographique qui influe sur la mortalité.
Pour voir l’influence des

changements démographiques, on
modélise les parts attribuables.
Page 78
Chez l’homme, l’augmentation du taux de mortalité s’explique pour 16% par l’accroissement de la
population et 43,3% par la modification des structures d’âge. Mais le véritable risque de décès lorsque l’on est
atteint d’un cancer est en baisse de 48,7%. Chez les femmes, on a à peu près le même phénomène.
Le nombre de décès (mortalité) est inférieur à ce qui serait attendu en lien avec les évolutions
démographiques si le risque avait été constant. Le risque de décès par cancer a donc diminué sur la période
1980-2012
e. Évolution de l’incidence et du risque de cancer
L’incidence a énormément
augmenté chez les hommes et
chez les femmes entre 1980 et
2012 (+ 100%). Cela donne
l’impression qu’on a une épidémie
de cancer. Si on regarde les taux d’incidence, on voit que l’augmentation est beaucoup moins importante.
Comme pour la mortalité,
le nombre de nouveaux cas de
cancer (incidence) est en partie lié
à la structure démographique de la
population et à son évolution. Le
taux d’incidence « standardisé » annule les effets de ces évolutions démographiques et correspond à l’évolution
globale du risque de cancer (qui augmente
modérément).
*Le nombre de nouveaux cas de cancer
(incidence) est supérieur à ce qui serait attendu en
lien avec les évolutions démographiques si le risque
avait été constant. Le risque de cancer a donc
augmenté sur la période 1980-2012.
/!\ : Cette augmentation du risque de cancer n’est pas

due uniquement à une augmentation de fréquence
des facteurs de risques connus ou à l’émergence de
En résumé : sur la période 1980-2012
nouveaux risques, mais en partie à l’essor et aux
(Courbe en haut : incidence)
performances des pratiques médicales (notamment
de dépistage et de diagnostic  PSA pour la prostate). On voit la tendance à la baisse de la mortalité et à
l’augmentation de l’incidence entre 1980 et 2012.
f. Mortalité et incidence par cancer par cohortes de naissance
A gauche : L’incidence et la mortalité dues au cancer
augmentent avec l’âge.
A droite : Le risque cumulé (les deux premières
courbes en 1950) de cancer à 74 ans augmente pour les
cohortes les plus jeunes mais le risque de décès (les deux
dernières courbes en 1950) par cancer diminue.
C’est-à-dire que les cohortes les plus jeunes ont plus
de risques de développer un cancer mais moins de risque
d’en mourir.
(Attention, ces tendances peuvent être modifiées dans les années futures – chez les femmes notamment –
à cause des évolutions des risques de cancer du poumon qui risquent de modifier les courbes…)
Page 79
3) Étude par localisation

On a positionné le cancer par rapport à la mortalité globale. On peut de même étudier les caractéristiques
des cancers en fonction de leur localisation dans l’organisme. (à chaque fois : retenir les 3 premiers)
♥ Chez la femme (chiffres de 2012) ♥

1er Sein 50k/an :
prédominant, le
double du 2ème
2ème Côlon-rectum 20k
Incidence
3ème Poumon Son incidence est en

hausse et tend à se
rapprocher de celle
des hommes. 10k
Autres Ovaires, thyroïde, mélanome,
pancréas, endomètre (équivalents)
Evolution de l’incidence (1980 – 2012)

L’augmentation d’incidence du cancer du
sein a tendance à se stabiliser sur les dernières
années, mais la mortalité diminue (accentuation de
cette diminution sur les dernières années).
L’incidence a tendance à se stabiliser pour le
cancer colorectal et de l’endomètre mais augmente
pour le cancer du poumon et de la thyroïde.
Globalement, la mortalité de tous les cancers

féminins diminue (même du cancer de l’ovaire,
pourtant de mauvais pronostic, grâce à une diminution de l’incidence). La seule exception est le cancer du poumon :
la mortalité augmente de 4%/an avec une accentuation de cette augmentation dans les dernières années.
/?\ : On anticipe que le cancer du poumon va prendre dans les 15 prochaines années une place prépondérante dans
la pathologie cancéreuse chez la femme. En pratique, attention à ne pas négliger une symptomatologie pulmonaire
persistante ou inexpliquée chez une femme fumeuse ou ex-fumeuse même avant 50 ans ! L’évolution sociétale fait
que les femmes ont commencé à fumer plus tardivement que les hommes d’où l’augmentation de l’incidence du
cancer du poumon chez la femme tandis que l’on constate plutôt une stabilisation chez les hommes.
1er Sein Reste de plutôt bon

pronostic (rémission
dans 50 % des cas)
2ème Poumon Tend à passer devant
celui du sein d’ici 15 ans
Mortalité
(mortalité très proche de

l’incidence !)
3ème Côlon- Son pronostic tend à
rectum s’améliorer
Autres Ovaire (4ème : mauvais pronostic) ;
endomètre (5ème)
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♥ Chez l’homme (chiffres de 2012) ♥

1er Prostate La hausse de son incidence
est due à l’augmentation du
dosage de la PSA : sur-
diagnostic ! 60k
Incidence
2ème Poumon Incidence en baisse (inverse

des femmes) 30k
3ème Côlon-rectum 20k
Autres Vessie (4ème), lèvres/bouche/pharynx (5ème :
moins fréquent qu’il y a 30 ans)
Evolution de l’incidence (1980 – 2012)

Les épidémiologistes de l’INVS (Institut National
de Veille Sanitaire) n’ont pas réalisé d’estimation de
l’évolution de l’incidence du cancer de la prostate en
2012 (car ils ont considéré qu’il y avait une grosse part
qui n’était pas réelle mais seulement due au dépistage
intensif). Avant, sur les estimations de 2005, on était à
3-4% par an d’augmentation. Si on faisait une biopsie à
tous les patients de + de 90 ans on trouverait un cancer
de la prostate chez tous.
Globalement, l’incidence se stabilise ou
diminue. La diminution notable des cancers L CB Ph (lèvre, cavité buccale, pharynx) est expliquée par une diminution
d’un facteur de risque : l’alcool. En effet, la consommation d’alcool a diminué depuis 50 ans et on sait que l’association
alcool-tabac est très propice au développement de ces cancers (le tabac seul a un effet faible).
Pour les cancers du poumon : les cohortes qui ont commencé à moins fumer arrivent à l’âge où ils devraient
faire un cancer du poumon et comme le risque est moindre, cela entraîne une amorce de la diminution de l’incidence.
En corollaire, la mortalité quant à elle diminue, ce qui diffère avec les femmes.
Globalement, la mortalité est à la baisse partout avec une accentuation de cette diminution récemment.
1er Poumon + de 20k décès/an

2ème Côlon-rectum
3ème Prostate Grosse différence incidence
versus mortalité, « jugée
anormale ». Si
l’augmentation d’incidence
Mortalité
était vraiment liée à une

augmentation du risque de
cancer, on aurait observé
aussi une augmentation de
la mortalité. Il y a de fait
augmentation de cancer de
très bon pronostic.
Autres Vessie (4ème ) ; estomac (5ème)
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Évolution de la mortalité par localisation depuis 1950

 Chez l’homme (A) : On voit que le cancer du
poumon amorce une diminution de mortalité à partir
des années 1990 (grâce à une diminution d’incidence,
due à une diminution de consommation de tabac chez
l’homme).
 Chez la femme (B) : On retrouve les grandes
tendances précédemment décrites : diminution de la
mortalité par cancer du sein mais augmentation de la
mortalité par cancer du poumon.
On remarque également la très grande
diminution de mortalité par cancer de l’estomac dans
les deux sexes : il était la première cause de mortalité
par cancer dans les années 50 !
Il existe une augmentation de l’incidence, quasiment
doublée, ainsi qu’une augmentation de la mortalité dans le cas du cancer du pancréas, et on ne sait pas trop
pour quelle raison en dehors du tabagisme.
4) Synthèse
La baisse de mortalité chez l’homme correspond à celle des VADS, de l’œsophage et de l’estomac (et
dans une moindre mesure du poumon, du colon-rectum, et de la prostate). Elle est due surtout à une baisse de
l’incidence (peu d’amélioration de la survie ou améliorations pas encore observables). Elle a un impact
populationnel de par l’importance quantitative de ces cancers.
Mais attention, la mortalité masculine par cancer en France reste de loin la plus élevée en Europe !
La baisse de mortalité chez la femme est

moins importante. Elle correspond à une diminution
de la mortalité par cancer du sein, du colon-rectum,
de l’ovaire, de l’utérus et de l’estomac ; due à une
baisse de l’incidence et à une amélioration de la
survie (l’amélioration des traitements du cancer du
sein se fait déjà ressentir et ira en s’accentuant dans
le futur). Cette diminution est toutefois atténuée
par l’augmentation de la mortalité par cancer du
poumon.
L’augmentation d’incidence est due :
 Aux cancers étroitement surveillés (sein,
prostate) : on dépiste beaucoup de cas de
très bon pronostic
 et/ou aux cancers ayant bénéficié du
progrès des techniques diagnostiques (thyroïde, SNC), grâce notamment aux progrès de l’imagerie
médicale et de la radiologie interventionnelle à visée diagnostique (pour exemple : échographie
thyroïdienne et ponction à l’aiguille fine ; IRM cérébrale et
prélèvement stéréotaxique). /?\ Il faut penser aux impacts de l’évolution
des pratiques de diagnostic et de dépistage
La mortalité évolue dans des sens variables : elle augmente quand on observe une modification assez
(pour les cancers du poumon chez la femme) ou diminue (dans le brutale de l’incidence d’un cancer (et aussi à
cancer de prostate par exemple). On observe que les 2/3 de l’impact d’un changement de classification !).
l’incidence de cancer chez la femme sont dus à l’incidence des Cela oblige à raisonner en termes de balance
cancers du sein et du poumon. Au contraire chez l’homme bénéfice-risque au moment de prescrire un
l’incidence est faussée par l’incidence du cancer de la prostate. examen à visée diagnostique et surtout s’il
s’agit de dépistage.
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La létalité : survie relative à 5 ans

Survie relative à 5 ans = probabilité d’être en vie 5 ans après
le diagnostic.
On a un groupe de cancers peu agressifs, de bon pronostic :
testicule, hémopathies (lymphome de Hodgkin), thyroïde, sein,
prostate, utérus : ce sont des cancers que l’on détecte tôt dans leur
développement et/ou pour lesquels on maîtrise la maladie par des
traitements efficaces.
Les cancers dits « agressifs », de mauvais pronostic ont un
taux de survie faible (< 50%) et sont ceux dont le taux de mortalité
est proche du taux d’incidence. Il s’agit des cancers du pharynx, de
l’ovaire, de l’estomac, du cerveau, du poumon, de l’œsophage, du foie
et du pancréas. Toutefois le pronostic du cancer du poumon est en
train de s’améliorer du fait de l’avènement de l’immunothérapie.
Les cancers du rein, du colon-rectum, de la vessie et du larynx ont un taux de survie qui tend à
s’améliorer. A noter que les cancers les plus fréquents sont globalement des cancers de bon pronostic ; ce qui
explique la baisse globale des taux de mortalité par cancer.
II) Épidémiologie analytique : Les facteurs de risques (FdR)

L’identification des facteurs de risque dépend à la fois de l’épidémiologie, qui permet de suspecter des
relations causales, et de la recherche fondamentale, qui est nécessaire pour valider un potentiel facteur de
risque (validation d’une hypothèse physiopathologique issue de l’étude épidémiologique).
1) Définition d’un facteur de risque

Un facteur de risque peut être initiateur ou promoteur. On peut déterminer cette différence dans les
études épidémiologiques :
 Un facteur de risque promoteur entraîne l’augmentation de l’odds-ratio ou du risque relatif dès le
début de l’exposition (car il est en présence de cellules « initiées » et accélère leur transformation en
tumeur). Le risque diminue dès l’arrêt de l’exposition. C’est le cas du traitement substitutif de la
ménopause qui augmente le risque de cancer du sein en accélérant le développement de cellules déjà
activées. Le THM ne crée donc pas de cancers du sein, mais favorise le développement des préexistants.
 Un facteur de risque initiateur va contribuer à l’initiation des cellules. Ils sont plus préoccupants
(notamment lorsque l’exposition touche les plus jeunes) car une fois que la cellule est « initiée », il n’y a
plus de retour en arrière possible. Dans ce cas, le risque augmente à distance de l’exposition, et ne
diminue pas (ou lentement) après l’arrêt de l’exposition. C’est le cas du tabac : un cancer se développe
généralement 10-15 après le début de l’exposition, et persiste au même niveau même si la personne a
arrêté de fumer depuis 5 ans. (L’arrêt du tabac a un effet immédiat sur les maladies cardio-vasculaires
mais pas sur les cancers ; il existe toutefois une réduction du risque à distance de l’arrêt du tabac – cf.
cours FDR cancer du poumon).
2) Les facteurs de risque de cancer reconnus et suspectés ♥

a. L’âge
Le cancer est un événement peu fréquent avant 30 ans. On voit une augmentation progressive de la
prévalence après 35 ans et une accentuation de la courbe à partir de 50 ans. Jamais la courbe ne redescend.
Si un cancer survient chez quelqu'un de jeune, on peut suspecter une exposition in-utéro ou dans la petite
enfance (< 10 ans), voire une hérédité.
Plus l’on vieillit plus l’on a de chances que des mutations de l’ADN surviennent et ne soient pas réparées.
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b. Tabac et alcool
Le tabac est un facteur de risque des cancers :
 Pulmonaires ++
 Oropharyngés et laryngés, surtout en cas d’association avec l’alcool.
 Vésicaux et rénaux. Ils sont dus aux métabolites toxiques du tabac.
 Du pancréas et du col de l'utérus, sans que l'on ne sache pourquoi.
L'alcool est un facteur de risque des cancers :
 Oropharyngés, laryngés et oesophagiens.
 De l'hépatocarcinome, qui est la complication de la cirrhose.
Vous noterez que l’association tabac-alcool est beaucoup plus dangereuse et délétère que chacun de
ces facteurs de risque pris séparément. Cette association est notamment responsable de nombreux cancers ORL.
Le tabagisme entraine une inflammation chronique qui va provoquer de nouvelles modifications
épigénétiques.
c. Agents infectieux
 Le virus de l’hépatite augmente les risques de cancer du foie (HBV>HCV). C’est surtout dû à la
chronicité de l’atteinte hépatique qui induit une évolution cancéreuse des cellules.
o L’association de l’exposition au virus avec une alimentation riche en aflatoxine (comme dans
certains pays africains) augmente très fortement le risque d’hépatocarcinome. La vaccination
des populations africaines contre HBV permet de diminuer grandement l’incidence de
l’hépatocarcinome (programme du CIRC (centre international de recherche sur le cancer) en
Gambie).
 Le papillomavirus : les souches 16 et 18 sont responsables de 70% des cancers du col de l’utérus. Cela
montre bien l’importance du vaccin en prévention et en complément du frottis en dépistage.
 Le virus d’Epstein Barr (EBV) : c’est un facteur inducteur de 2 cancers rares en France mais assez
importants au Maghreb : le lymphome de Burkitt et le cancer du rhinopharynx.
 Le virus HTLV-1 de la famille des rétrovirus, responsable du lymphome à cellule T.
 La bactérie Hélicobacter Pylori (agent de l’ulcère gastrique en cas de portage à l’âge adulte) entraîne
des gastrites chroniques qui risquent d’évoluer en cancer de l’estomac. C’est pourquoi on recherche
systématiquement H. Pylori en cas de symptomatologie évocatrice d’ulcère ou gastrite, et on traite les
patients qui le portent par antibiotiques (macrolides). On peut aussi retrouver des cancers à la jonction
oeso-gastrique à cause des reflux qui entrainent une modification de la muqueuse,
l’endobrachyoesophage.
d. Facteurs de la vie reproductive
De manière générale, l'exposition aux œstrogènes augmente le risque de cancer. (Plus la durée
d’exposition est longue, plus on augmente les risques, c’est la durée de la vie sexuée qui compte)
 La puberté précoce augmente le risque de cancer du sein, de l'endomètre, et peut-être de l'ovaire.
 La nulliparité augmente le risque de cancer du sein, de l'endomètre et de l'ovaire.
 Une première grossesse tardive après 35 ans augmente le risque de cancer du sein, par sensibilité plus
importante aux carcinogènes des cellules mammaires, qui n’acquièrent leur différenciation terminale
qu’après la première grossesse.
 Une ménopause tardive augmente le risque de cancer du sein et de l'endomètre.
C’est important de connaître ces FdR en santé publique mais à l’échelle individuelle, cela a peu d’impact.
e. Exposition solaire
Les UVB sont des agents carcinogènes initiateurs (UVA le sont aussi mais dans une moindre mesure car ils
pénètrent moins profondément). Aussi, une exposition trop intense et trop répétée dans l'enfance (coups de
soleil), augmente le risque de mélanome.
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L’exposition solaire globale au cours de la vie augmente le risque de cancer de la peau (à type de
carcinomes baso-cellulaires). Cela est d'autant plus vrai que la peau est claire et bronze mal. Une seule séance
d’UV augmenterait le risque de cancer.
f. Exposition professionnelle
L’amiante, par exemple, peut donner un
mésothéliome pleural ou péritonéal.
Il est important de connaître ces expositions
professionnelles (peu fréquentes mais classiques) :
 Pour mettre en place des mesures de protection
des travailleurs
 Pour indemniser les travailleurs exposés (ou leur
famille)
 Pour avoir une orientation diagnostique quand on
rencontre un patient ayant été exposé au cours de
sa vie professionnelle.
g. Agents médicamenteux (les exemples sont donnés à titre indicatif)
Les traitements hormonaux :
 La pilule est neutre sur les cancers du sein après 50 ans, mais augmente le risque de cancer du sein avant
50 ans. C’est un carcinogène promoteur qui ne ferait « que » accélérer l’apparition de la tumeur. D’autre
part, la pilule diminue le risque de cancer de l'ovaire (qui est de très mauvais pronostic). Donc
globalement la pilule est plutôt positive (balance bénéfice-risque favorable quant au risque de cancer
chez la femme).
 Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THSM) : dans sa version combinée (œstrogènes et
progestérone), il augmente modérément le risque de cancer du sein. Mais dans sa version œstrogène
seule, il augmente considérablement celui de l'endomètre. C’est pourquoi on n’utilise plus la version
œstrogène seul et on limite le temps de prescription de la formule combinée (5 ans maximum).
 Le distilbène : C'était une molécule donnée aux femmes enceintes dans le but de prévenir des fausses
couches. Cependant, il augmentait le risque de cancer du vagin chez la fille. Il n’est donc plus prescrit
dans cette indication.
Les traitements anticancéreux peuvent être des facteurs de risque d'autres cancers :
 Les chimiothérapies contenant des alkylants augmentent le risque de leucémies aiguës dites
secondaires. Aussi, évite-t-on désormais de les prescrire.
 Les radiothérapies médiastinales utilisées dans les maladies de Hodgkin (il y a 20 ans) peuvent
secondairement provoquer des cancers du sein. Aujourd’hui, les taux d’irradiation ont diminué et ne
devraient plus provoquer de cancer… souvenez-vous pour autant toujours du rapport bénéfice-risque
particulier pour la plupart des traitements utilisés en oncologie
 Le Tamoxifène : il diminue et prévient le cancer du sein par effet anti-œstrogène, mais augmente le
risque de cancer de l'endomètre par effet inverse, pro-œstrogène. On l’utilise donc en adjuvant dans le
traitement du cancer du sein, mais on ne peut pas l’utiliser dans la prévention de ce cancer (balance
bénéfice-risque favorable en traitement du cancer du sein mais jugée défavorable en prévention du
cancer du sein chez des femmes indemnes).
h. Hérédité
Il peut y avoir une anomalie génétique constitutionnelle à transmission autosomique dominante
touchant, par exemple, un des gènes suppresseurs de tumeur. Bien que ce soit rare, les personnes possédant ce
gène à risque sont des personnes à très haut risque de cancer et qui vont généralement les déclarer bien avant
l'âge moyen observé en population générale.
Cette hérédité est d'autant plus suspectée qu'il existe une répétition des cas d’un même cancer sur
plusieurs générations successives d'une même famille.
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On trouve ce genre de situation pour : (il s’agit d’exemples, de nombreux autres gènes sont impliqués en
oncogenèse, cf le cours d’oncogénétique).
 Le cancer du sein. Si le gène BRCA1 ou BRCA2 est muté, il existe un risque majoré de cancer du sein
après 30 ans, et, un risque majoré de cancer de l'ovaire après 40 ans.
 Le cancer du côlon. Ce sont les gènes hMLH1, hMSH2 et hMSH6 qui peuvent être responsables, lors de
mutations, de cancer du côlon avant 50 ans et de cancer de l'endomètre. On parle de syndrome de
Lynch ou syndrome HNPCC (Human Non Polypomatous Colo-Rectal Cancer).
 Le mélanome peut survenir plus facilement lors de mutation du gène p16. /!\Dans les familles connues
pour avoir une mutation de p16, même les sujets n’ayant pas l’allèle muté sont plus à risque de
développer un mélanome.
Lorsque l’on est face à ce genre de situation, on propose une consultation d’oncogénétique qui conduit à
une prise en charge préventive spécifique.
i. Alimentation (cf. cours sur la nutrition en cancérologie)
On parle de plus en plus du rôle de l'alimentation dans la survenue de cancer et on suppose très
fortement qu'il existe un lien, mais sans pour autant réussir à le prouver ou à le caractériser. En effet, beaucoup
d'études observationnelles (notamment cas-témoins) ont été réalisées et ont montré des relations significatives
entre le mode de vie alimentaire et la survenue de cancer, sans pour autant que cette relation n'ait été
retrouvée lors d'études interventionnelles (comme par exemple les essais randomisés de supplémentation
vitaminiques dont les résultats sont négatifs).
Il existe tout de même des facteurs de risque reconnus et liés à l'alimentation, tels que :
 Une alimentation trop riche en graisses animales saturées : elle entraîne une obésité qui augmente le
risque de cancer du sein et de l’endomètre (car conversion de différentes hormones en œstrogènes par
le tissu adipeux). De plus, ce type d’alimentation augmente la sécrétion de sels biliaires qui sont des
carcinogènes pour la paroi colique : d’où une augmentation du risque de cancer du côlon.
 Une alimentation pauvre en fibres, en fruits et en légumes frais
serait liée à une augmentation des risques de cancers colorectaux et NB : C'est la carence en
des VADS. Les fibres permettraient d'inactiver les sels biliaires, et antioxydants qui augmente le
donc leur manque augmenterait la quantité du carcinogène (cancer risque de cancer. Un apport
du côlon). D’autre part, les fruits et légumes frais étant sources supplémentaire chez une
d'antioxydants, leur manque augmenterait la concentration de personne non carencée n'aura
radicaux libres, non neutralisés. aucun effet de prévention
(voire un effet contraire).
 La présence de nitrosamines (trouvés sur les plats fumés ou
conservés par salaison) augmente le risque de cancer de l'estomac. Ce cancer est en très nette
diminution depuis les années 50 notamment grâce au réfrigérateur et au passage à un mode de
conservation des aliments par le froid.
j. Rayonnements ionisants
Les agents ionisants sont des agents initiateurs, à fortes doses. Ils restent cependant une cause mineure.
Les survivants des bombes atomiques après la guerre avaient plus de risque de développer des leucémies
aiguës. De plus, chez les jeunes survivantes (< 40ans), il existait un risque accru de cancer du sein. Chez les
enfants irradiés par Tchernobyl c’est le cancer de la thyroïde qui a vu son incidence augmenter fortement.
Les mineurs d'uranium de Silésie sont quant à eux plus à risque de cancers pulmonaires. Ces différents
effets ont été étudiés pour de fortes doses de rayonnements. Il est capital de s’y intéresser pour évaluer les
risques de l’irradiation médicale (scanner++).
On connaît par contre peu l’impact des rayonnements électromagnétiques sur le processus de
carcinogenèse. L’impact des téléphones portables, des antennes… Ce sont des expositions à des rayonnements
faibles mais répétés et prolongés. Comme ces rayonnements peuvent provoquer un échauffement tissulaire, il
n’est pas à exclure qu’ils entraînent des modifications cellulaires. On dispose pour l’instant de très peu
d’informations.
Page 86
k. Obésité – Surpoids
L'obésité et le surpoids sont des facteurs de risque de la survenue de cancers de l'œsophage (favorisé par
le reflux mais également par la métaplasie d’un épithélium épidermoïde en un épithélium glandulaire), du colon-
rectum, du rein, de l'endomètre et du sein chez la femme ménopausée (car il existe une conversion périphérique
des androgènes surrénaliens par les aromatases du tissu adipeux. Ainsi, la concentration en œstrone et œstradiol
est plus élevée chez les femmes ménopausées en surpoids).
Cependant, le risque relatif est inférieur à 2, ce qui est considéré comme faible. (On considère qu’un
facteur aura un impact en prévention si son RR est > 4. Par exemple, le tabac a un RR à 30 ou plus).
l. Inactivité physique
La sédentarité est un facteur de risque du cancer du sein et du côlon, par deux mécanismes :
 Indirectement par le surpoids
 Directement car l’activité physique diminue le taux de facteur de croissance (comme l’Insuline Growth
Factor IGF ou le taux de récepteur à IGF par exemple).
3) Synthèse
a. Les causes avérées ♥
 Le tabac et l'alcool, qui sont des facteurs évitables (sur lesquels on a une influence), sont à l'origine
d'environ 1/4 des décès par cancer dans la population française.
 L'excès de poids et l'insuffisance d'exercice physique expliquent (sur les estimations de 2000) 2% des
cancers chez l'homme et 5% chez la femme. Cependant, on prévoit que les cohortes plus jeunes nées
après 1950 ont tendance à moins faire d'exercice, et donc le risque de cancer va probablement être plus
important dans les années à venir.
 Les expositions professionnelles sont responsables de 4% des cancers chez l'homme avec une tendance
à la diminution.
 Les traitements hormonaux de la ménopause sont à l’origine de 2% des décès par cancers (du sein
essentiellement).
 L’exposition aux rayons solaires serait à l’origine de 1% des décès par cancers.
 La pollution de l’air, de l’eau et des aliments n’a qu’un impact faible (0,5%) sur les cancers. Cela
augmenterait à 0,8% si les tendances d’augmentation des particules fines dans l’air se confirmaient
(problème des moteurs diesel en zones urbaines).
b. Le rôle de l’alimentation : incompris mais certain ♥
On sait que l’alimentation joue un rôle dans le développement des cancers, cependant on est incapable
d’être très précis (certains effets bénéfiques ou délétères de certains aliments ont pu être mis en évidence dans
des études cas-témoins, sans pour autant qu'ils ne soient retrouvés dans les études de prévention. Cela explique
que les recommandations soient actuellement peu précises et surtout davantage orientées sur le bénéfice cardio-
vasculaire que sur la prévention du cancer.)
Cependant on sait que :
 La richesse en calories de l'alimentation augmente le risque de cancer dans les modèles animaux, et cela
mérite des investigations plus approfondies chez l'homme, car on s'aperçoit que cela expliquerait des
différences d'incidence de cancers, notamment colorectaux, entre pays.
 La consommation de viande rouge et de charcuterie à l’âge adulte augmente modérément le risque de
cancers colorectaux (RR 1,3).
 Le rôle préventif des facteurs nutritionnels (fruits et légumes, teneur en fibre, agents oxydants) n'a pas
été confirmé, ni dans les études cohortes, ni dans les essais de prévention. Ils ne seraient bénéfiques
que chez les personnes carencées.
Le problème majeur de ces études est qu'elles ne s'intéressent qu'à l'alimentation à l'âge adulte. Or, on
suppose que c'est ce que l'on mange pendant l'enfance ou l'adolescence qui peut avoir un rôle sur la survenue
de cancer.
Page 87
c. Les facteurs de risque suspectés

Certaines relations de causalité, bien que fortement suspectées, n'ont pas encore pu être démontrées
et sont encore en étude. Par exemple :
 Les personnes habitant près de sources polluantes (industrie, déchetterie, incinérateur, pesticides).
 L'exposition à la dioxine.
 Les rayonnements non ionisants (l'exposition résidentielle au radon, comme en Bretagne).
 Les ondes électromagnétiques (OEM). Les études les mieux menées, les plus informatives, ne montrent
pas d'augmentation du risque de tumeur cérébrale chez l’adulte. Cependant, elles ont été classées
comme carcinogènes par l’OMS, par principe de précaution, afin d'essayer de limiter l'exposition dans la
petite enfance dont on suppose qu'elle pourrait être un facteur de risque de certains cancers.
On suppose que les doses sont trop faibles pour avoir un effet sur l'homme bien que la plupart soit
reconnue sur modèle cellulaire.
d. Causes inconnues
1 cancer sur 2 n’est pas expliqué par un facteur de risque scientifiquement établi. Chez les non-fumeurs,
c’est 85% des cancers qui restent non expliqués. Le seul facteur de risque dont on est certains face à ces cas-là,
est le vieillissement cellulaire donc l’âge.
Toutefois, on suppose qu'il y a un impact très longtemps sous-estimé de certains facteurs comme :
 Les infections (virales et bactériennes), qui entraînent un état d'inflammation, dont les conséquences
pourraient être une augmentation de risque de cancer.
 Les états d'inflammation chronique dus au surpoids ou à d’autres pathologies.
 Le rôle de l'alimentation (notamment chez l’enfant).
L'effet carcinogène peut-être plus important pendant de l'enfance (notamment avec les carcinogènes
initiateurs). Il se peut donc que l'on n’ait pas étudié dans les études épidémiologiques les bonnes périodes
d'exposition (études en cours sur les expositions dans l’enfance).
On sait aussi qu'il existe des facteurs épigénétiques ou génétiques. Les polymorphismes du génome
auraient différentes conséquences dans la détoxification de carcinogènes et donc auraient un impact dans la
survenue du risque.
e. Quantification du risque de cancer
C'est par volonté de hiérarchisation des facteurs de risque que l'on quantifie le risque. On a ici deux
exemples, un en 1985 sous forme de diagramme et un tableau fait en 2007 sur les risques estimés. De manière
générale, le tabac et alcool dominent largement dans les deux représentations.
En 1985 :
 On estimait que 35% des cancers étaient dus à la nutrition. Cette estimation tenait compte des études
écologiques, c'est-à-dire que l'on a comparé entre eux des pays dont l'alimentation différait.
 Sous-estimation de nombreux
facteurs de risques.
En 2000 :
 La nutrition n'a pas été étudiée,
par manque de données
suffisamment précises.
 Le tableau montre les incidences
des cancers en fonction de
l'exposition subie en 1980. Puis, a
été réalisée une part attribuable,
c'est-à-dire combien de cancers
sont expliqués par tel ou tel FdR.
(Cela montre la hiérarchisation des facteurs
de risque et la part prédominante des facteurs de risque « évitables » : tabac et alcool)
Page 88
UE19 – Epidémiologie et facteurs de risque –A. DUPRE
Facteurs de risque et prévention des cancers

Ce cours s’inscrit dans la continuité du premier cours d’oncologie sur l’épidémiologie et les facteurs de risque des cancers.
FdR  Facteurs de risque - FdP  Facteurs de protection - ACTD  Antécédents
I) Cancer du sein
1) Épidémiologie
Le cancer du sein est une pathologie plurifactorielle, dont le développement est complexe et lié à de
nombreux facteurs environnementaux interagissant avec un fond génétique particulier. L'étiologie de ce cancer
n'est que partiellement connue, mais on sait déjà que les facteurs hormonaux (hormones stéroïdes) y ont un rôle
clé.
Il existe peu de FdR (ou alors ils sont rares) de haut risque, hormis l'âge. Les FdR les plus fréquents ne
modifient que peu le risque de cancer du sein au niveau individuel.
C'est aujourd'hui un problème majeur de santé publique. La prévalence mondiale de femmes confrontées
au diagnostic de cancer du sein (encore en traitement ou en rémission) est de 4,4 millions en 2008. En France, il y
a environ 49 000 nouveaux cas par an et presque 12 000 décès, selon les dernières estimations (2012).
Les taux les plus élevés de cancer du sein sont présents dans les pays industrialisés (RR = 5 par rapport
aux pays en voie de développement). Mais il touche aussi, et est en augmentation dans les pays en développement.
Le cancer du sein est au 2ème rang de l'ensemble des cancers dans la population (après celui de la prostate).
Et c'est le 1er cancer féminin (31,4 % des cas de cancer chez la femme). C’est la première cause de mortalité
féminine par cancer.
C'est une cause majeure de mortalité prématurée (13% des décès avant 65 ans et 1ère cause de décès
chez les femmes entre 45 et 64 ans).
Les évolutions sont divergentes entre l'incidence et la mortalité. L'incidence augmente alors que la
mortalité diminue. La diminution de la mortalité est due à l'amélioration des thérapeutiques et au dépistage
précoce par mammographie, qui permet de prendre en charge beaucoup plus tôt des cancers, avant qu'ils ne
soient trop agressifs.
L'incidence augmente en partie à cause d’une modification des expositions aux FdR et en partie à cause
du dépistage qui peut entraîner un sur-diagnostic (on dépiste des cancers du sein qui n'auraient jamais eu de
conséquences cliniques, on considère qu’un cancer du sein sur 10 est dû au sur-diagnostic) mais aussi parce que
sa mise en place entraîne une augmentation transitoire de l’incidence en raison d’un diagnostic qui devient plus
précoce (c’est l’effet recherché). La tendance récente est tout de même à la baisse de l'incidence de – 1,5 % entre
2005 et 2012 (c’est ce qu’on observe à chaque fois que l’on met en place un plan de dépistage : une augmentation
de l’incidence les premières années, puis une stabilisation voire une diminution de l’incidence ensuite).
2) Facteurs de risque et de protection établis

a. Risques liés à l'âge :
Le risque de développer un cancer du sein (taux d’incidence) et le risque de décéder d’un cancer du sein
(taux de mortalité) augmentent avec l'âge (cf. courbe de gauche page 2). C’est pour cela qu’on propose un
dépistage systématique à partir de 50 ans.
Le risque dépend aussi de l'année de naissance : les cohortes les plus récentes ont un risque cumulé plus
important de développer un cancer du sein mais n’ont pas plus de risque d’en mourir (mortalité stable voire en
diminution). Ceci est dû au fait que les cancers diagnostiqués sont de meilleur pronostic car détectés plus tôt, et
que les thérapeutiques sont plus efficaces.
FGSM3 Lyon Est Facteurs de risque et prévention des cancers Page 1 sur 8 .
Page 89
Si on s'intéresse au risque cumulé de cancer à 74

ans (courbe de droite), on remarque que les
cohortes nées en 1910 ont un risque de 5% (1
femme sur 20) alors que celles nées en 1950 ont un
risque de 12% (1 femme sur 8).
Incidence : courbe du haut

Mortalité : courbe du bas
b. Effet carcinogène des œstrogènes :

Ils ont un effet majoritairement indirect car ils stimulent la division du tissu mammaire, ce qui augmente
le risque d'erreur de réplication. Il existe aussi un effet direct par l’effet génotoxique d’un des métabolites des
œstrogènes. Les œstrogènes ont un effet carcinogène promoteur (donc l’augmentation du risque s’arrête
rapidement après l’arrêt de l’exposition).
 L’obésité de la femme ménopausée est donc un FdR important, car les stéroïdes surrénaliens sont
transformés par l’aromatase du tissu adipeux en œstrogènes.
 Les facteurs qui diminuent le nombre de cycles ovariens sont des facteurs protecteurs.
La première grossesse menée à terme entraîne une différenciation terminale de l'épithélium mammaire.
Les cellules seront donc moins sensibles aux carcinogènes et auront une réparation plus efficace (car une
réplication plus ralentie). Donc, plus la femme est jeune lors de sa première grossesse, mieux elle est protégée
contre le cancer du sein. A l’opposé, une première grossesse tardive est un FdR de cancer du sein.
Facteurs de la vie reproductive

FDR (augmentation du risque) → augmentation de FDP (diminution du risque) → diminution de
l’imprégnation œstrogénique l’imprégnation œstrogénique
Age < 12 ans lors des premières règles 5 grossesses (ou plus) menées à terme
Nulliparité Allaitement pendant 12 mois au moins
Age > 35 ans lors de la première grossesse Ovariectomie avant 40 ans
Age > 55 ans lors de la ménopause Activité physique régulière (en diminuant l’insulino-
Taux élevés d’œstradiol sérique résistance des tissus, ce qui diminue la sécrétion des
IMC > 30 en post ménopausique facteurs de croissance)
Tous ces facteurs ont un risque relatif inférieur à 2 : ils ont donc un faible impact au niveau individuel.
Toutefois, on considère que la sédentarité et la surcharge pondérale de la femme ménopausée pourraient
expliquer jusqu’à 1 cancer du sein sur 4. Cela justifie donc des conseils de prévention (cf. cours nutrition).
On remarque également que tous les facteurs protecteurs (mis à part l’activité physique) sont très peu
fréquents dans la population française, et difficiles à encourager.
c. Histoire personnelle de pathologie mammaire :
 Risque faible (équivalent aux femmes sans hyperplasie) : Hyperplasie proliférative sans atypie cellulaire.
 Risque modéré : Hyperplasie proliférative avec des cellules atypiques.
 Risque élevé :
o Hyperplasie proliférative avec des cellules atypiques et ATCD familiaux de cancer du sein.
o ATCD personnel de cancer du sein, invasif ou canalaire in-situ.
o ATCD personnel de cancer lobulaire in-situ.
 On doit tenir compte des ATCD de lésions bénignes du sein (hyperplasie avec atypie) car d’une part ce sont des
lésions précancéreuses qui peuvent éventuellement évoluer en lésions cancéreuses, et d’autre part car ce sont
des marqueurs de patientes à risque.
Page 90
La surveillance spécifique n'a lieu que s'il y a un risque modéré ou élevé et doit se faire par une
mammographie annuelle pendant 10 ans, puis au rythme normal biennal. (Recommandations HAS Mai 2014)
Histoire familiale : le risque est lié au degré de parenté, au nombre d'apparentés atteints et à l'âge au
diagnostic.
Surveillance habituelle : Le risque relatif est < 2.
o 1 apparenté au troisième ou deuxième degré.
o 1 apparenté au premier degré mais dont le diagnostic a été posé après 50 ans.
Surveillance spécifique : Le RR va de 5 à 14.
o 1 apparenté au premier degré, dont le diagnostic est posé avant 50 ans.
o 2 apparentés (ou plus) au premier degré.
Dans ces 2 derniers cas, on doit proposer une consultation d’oncogénétique lors de laquelle il sera décidé
si une recherche de mutation de BRCA1-2 est nécessaire ou non.
d. Facteurs héréditaires (consultation d’oncogénétique indispensable) :
Environ 5 à 10% des cancers du sein surviennent dans un contexte de prédisposition génétique. C'est une
transmission autosomique dominante. La probabilité d'un contexte génétique est d'autant plus élevée que l'âge
au diagnostic est jeune. Il est en effet très rare d'avoir un cancer avant 30 ans en dehors de ces contextes
génétiques. Deux gènes sont régulièrement retrouvés mutés dans ces contextes de cancers familiaux : BRCA1 et
BRCA2. On peut aussi en trouver d'autres moins fréquents comme p53 et pTen (gènes atteints dans plusieurs
cancers).
Si on a connaissance d’une prédisposition chez une patiente, on doit mettre en place un suivi spécialisé
avec IRM mammaires annuelles à partir de 30 ans et suivi des ovaires ; on doit également discuter d’une prise en
charge chirurgicale préventive.
On classe les femmes selon leur niveau de risque. Celles qui sont exposées à des FdR faibles seront
soumises au dépistage classique. Celles qui sont exposées à des FdR modérés ou élevés feront l’objet de
surveillances plus spécifiques.
 Les FdR faibles sont fréquents et ne sont pas utiles en prévention individuelle. Par contre, ils expliquent
une part non négligeable des cancers du sein. Ils regroupent essentiellement les facteurs de la vie
reproductive.
 Les FdR élevés ou modérés sont moins fréquents (impact faible en population) mais ont un important
impact sur le risque au niveau individuel. En mai 2014, la HAS a émis des recommandations pour la
surveillance spécifique des femmes ayant un haut risque (mammographie et/ou IRM mammaire annuelle
pendant 10 ans puis dépistage classique tous les 2 ans).
Page 91
3) Facteurs de risque reconnus mais controversés
a. La contraception orale
La contraception orale est un FdR de cancer du sein avant 50 ans (avant la ménopause). Le risque relatif
est de 1,25 pendant la période d'utilisation et les 10 années suivant l'arrêt du traitement, c’est un effet promoteur
qui disparaît rapidement.
On note cependant que les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes sous pilule sont de bon
pronostic, car dépistés tôt du fait de la régulière consultation d'un médecin. La pilule est classée carcinogène par
le CIRC, mais avec la précision de la modeste augmentation du risque de cancer du sein, et surtout de la balance
B/R globale favorable qui ne permet pas de remettre en cause son
/?\ Remarque : La densité nodulaire > 75%
utilisation. En effet, bien que carcinogène pour le tissu mammaire, la
à la mammographie ne fait pas partie des
pilule prévient le cancer de l'ovaire (en diminuant par 2 le RR) critères retenus par la HAS pour proposer
(beaucoup plus grave mais beaucoup plus rare) en mettant ce dernier une surveillance spécifique car la
au repos ainsi que le cancer de l’endomètre. classification entre haute densité et faible
densité n’est pas standardisée et, d’autre
Ainsi, la pilule peut être prescrite même en cas d’ATCD de part, parce qu’il y aurait beaucoup trop de
cancer du sein. (On reste cependant prudent chez les femmes jeunes femmes classées dans le groupe « haut
porteuses de la mutation BRCA1/BRCA2, ainsi que chez les jeunes filles risque » avec ce critère.
de moins de 15 ans).
b. Le Traitement Hormonal Substitutif à la Ménopause (THSM)
C'est un effet promoteur qui augmente modérément le risque pendant les périodes d'utilisation
(uniquement si utilisation pendant plus de 5 ans). Il semblerait qu'il y ait des risques différents selon le type de
traitement et que les protocoles français (œstrogènes transdermiques couplés à la progestérone naturelle
micronisée) aient un RR = 1 (donc pas d'augmentation du risque, au final).
Actuellement, il n'y a pas de recommandation pour empêcher la prescription, mais il en existe pour limiter
les prescriptions (plus de prescriptions en systématique : on n’utilise ce médicament que chez les femmes
symptomatiques) et surtout leur durée (< 10 ans avec réévaluation à 5 ans). Ce médicament peut être utilisé
même dans les cas d’ATCD de cancer du sein.
4) Facteurs de risque controversés

Les résultats sont discordants en ce qui concerne l’alimentation. Il existe probablement une augmentation
du risque par la consommation de graisses saturées ou une diminution du risque grâce aux légumes verts. Il y a
aussi un potentiel rôle protecteur des phyto-œstrogènes ou de certaines vitamines.
Cependant, on est sûr d’une chose : l'alcool en forte dose est un FdR reconnu. En effet, il augmente les
taux sériques d'œstrogènes et est un co-carcinogène dans la mesure où il augmente la perméabilité membranaire
des cellules aux carcinogènes.
5) Parts attribuables à chaque FdR

FdR Part attribuable Évolution
Surpoids/Obésité 5,6 % Augmentation
Inactivité physique 10,1 % Augmentation
THSM 18,8 % Grosse diminution (car changement des pratiques)
Stabilisation (ou légère diminution grâce aux pilules
Contraception orale 7,8 %
micro-dosées)
Changement des facteurs
reproductifs (diminution nombre 6,7 % Augmentation
d’enfants, retard de 1ère grossesse)
Alcool 9,4 % Augmentation
Page 92
6) Facteurs associés à l’augmentation d’incidence

Facteurs associés à une augmentation de l'incidence du cancer du sein autres que le vieillissement :
 Le dépistage par mammographie. Il a donné une petite part de sur-diagnostic.
 Les FdR individuels, tels que le surpoids, les traitements hormonaux.
 Le changement de mode de vie (alcool et sédentarité).
 Les facteurs de la vie reproductive. On sait que le nombre d'enfants par femme diminue et que l'âge du
premier enfant est plus tardif. Ce sont des changements sociétaux.
II) Cancer colorectal

1) Physiopathologie
Le développement d'un cancer du côlon se fait souvent par un processus séquentiel connu associant des
mutations génétiques et effets phénotypiques. C'est un processus long qui nécessite une douzaine d'années.
Mutation de l'oncogène
Perte du gène APC Mutation de p53
Ras
(suppresseur de tumeur) (suppresseur de tumeur)
→ Prolifération aboutissant
→ formation de petits → L'adénocarcinome du
à la formation de grands
polypes bénins colon devient invasif
polypes (> 1 cm)
2) Épidémiologie
Dans le monde, c'est le 2ème cancer le plus fréquent chez les femmes, et le 3ème chez les hommes avec plus
d'un million de personnes touchées. Plus de la moitié (60%) des cas se trouvent dans les pays développés et le
taux d'incidence dans ces pays peut être dix fois plus élevé qu'en Afrique, par exemple.
C'est un cancer plus fréquent chez les hommes : sex-ratio de 1,4. On se demande si l’imprégnation œstro-
progestative ne serait pas un facteur protecteur.
Ce cancer entraîne plus de 600 000 décès dans le monde. Il est la 4ème cause de mortalité par cancer.
L'âge médian au diagnostic est de 72 ans (Hommes) et 75 ans (Femmes). Moins de 5% sont diagnostiqués avant
50 ans et en général, lorsque c'est le cas, on se pose la question de l'hérédité (Syndrome de Lynch).
On remarque une évolution dissociée entre incidence et mortalité (le premier augmente quand le second
diminue). Cependant, on voit une tendance récente (2005-2012) à la baisse de l'incidence. La baisse de la mortalité
est due à un bon système de diagnostic par coloscopie qui permet des diagnostics plus précoces et à une avancée
des thérapeutiques (ce n’est pas un effet du dépistage qui a été lancé trop récemment pour avoir des effets et qui
est trop peu suivi par la population).
3) Facteurs de risque
 Âge et sexe masculin
 ATCD personnels de cancers colorectaux
 ATCD personnels de polypes adénomateux
bénins : car d'une part, ce sont les lésions
précurseurs des cancers colorectaux (CCR) et,
d'autre part, car leur fréquence augmente avec
l'âge. On estime qu'après 65 ans, ils touchent
1/3 des hommes et ¼ des femmes. Se pose donc
la question de savoir si l'on doit aller rechercher
ces polypes dans la population générale.
Page 93
Le risque de transformation d'un polype en cancer augmente avec l'âge, avec la taille du polype, avec l'état
de dysplasie (grade de sévérité) de celui-ci et l'existence d'une composante villeuse. Lorsqu'il y a un ATCD de
polype, des coloscopies de contrôle sont réalisées.
 Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin (Recto-colite hémorragique (RCH), Maladie de Crohn). Les
MICI étendues prédisposent au cancer, après 15 ans d'évolution. Elles expliquent environ 1% des cancers
colorectaux.
 ATCD familiaux : le risque est d'autant plus élevé que le lien de parenté est proche, que le nombre
d’apparentés touchés est élevé et que l'âge de diagnostic est jeune. Une part est liée au risque héréditaire,
et l’autre part aux risques familiaux classiques.
o Risque faible : o Risque élevé :
o 1 apparenté au 1er degré o 2 apparentés au 1er degré
o Diagnostic > 60 ans o Diagnostic < 45 ans
Prédispositions héréditaires :
 Syndrome de Lynch (HNPCC) expose à un risque cumulé d'au moins 60%. Ce sont des patients surveillés
par coloscopie tous les 2 ans.
 Polypose adénomateuse familiale (PAF) : maladie générale du côlon s'installant dans l'enfance. Elle est
due à une mutation constitutionnelle du gène APC. Ce sont des enfants dont le côlon se tapisse de petits
polypes qui, si on ne fait rien, donneront une évolution cancéreuse obligatoire avant 30 ans. La prévention
ne se fait que par chirurgie : on retire le côlon et parfois le rectum avant 20 ans.
Alimentation et style de vie : Aujourd’hui on sait que :
 La viande rouge est un FdR car les graisses saturées augmentent la sécrétion de sels biliaires qui sont de
probables carcinogènes pour le colon.
 La charcuterie est un FdR.
 Un IMC élevé est un FdR car il provoque une insulino-résistance ce qui entraîne une augmentation des
facteurs de croissance.
 Une grande taille à l’âge adulte est un FdR, on ne sait pas pourquoi (peut-être à cause d’une plus grande
production de facteurs de croissance dans l’enfance).
 L'alcool est un FdR.
4) Facteurs de protection
 L’activité physique est un FdP en diminuant l’insulino-résistance.
 La consommation de fibres, de lait, de calcium, d’ail sont de probables FdP.
III) Cancers liés au tabac

1) Épidémiologie
Chez l'homme, l'incidence et la mortalité du cancer du
poumon sont à la baisse. Chez la femme, l'incidence et la
mortalité du cancer du poumon sont à la hausse. ♥ Cette
différence est due aux dates de début de consommation du
tabac. En effet, les hommes ont commencé le tabac dès les
années 1900, tandis que les femmes n'ont commencé que 50
ans plus tard. Depuis les années 1990, on voit une diminution
de la consommation chez les hommes. Il y a une augmentation
de 4,2% de la mortalité lié au cancer du poumon chez la
femme. Courbes d’incidence (haut) et de
mortalité (bas) chez l’homme (à droite) et
Le nombre de décès attribuables au tabac en France est chez la femme (à gauche) de 1980 à 2005.
d'environ 66 000, dont plus de la moitié sont la conséquence de cancers.
Page 94
2) Localisations des cancers liés au tabac

On retrouve les cancers des poumons, de l'oropharynx,
du larynx, de l'œsophage, des lèvres, et de la bouche qui sont les
organes directement au contact des agents carcinogènes du
tabac. Les cancers du foie, de la vessie et des reins peuvent être
dus aux métabolites filtrés. Le tabac serait aussi un facteur de
risque pour les cancers du pancréas sans que l'on ne sache très
bien pourquoi et récemment (depuis 1999), celui du col de
l'utérus.
Le tabagisme est responsable de la majorité des
/?\ Les cancers des VADS sont essentiellement cancers du poumon : 85% chez l'homme, 70% chez la
favorisés par l’association tabac/alcool, car l’alcool femme (donc si tout le monde arrêtait de fumer, on
potentialise l’action carcinogène du tabac en n’aurait presque plus de cancer du poumon dans 30 ans).
augmentant la perméabilité membranaire des
cellules aux agents carcinogènes. La consommation Même un tabagisme limité augmente
d’alcool étant en diminution en France, cela considérablement le risque de cancer bronchique, et le
explique la diminution de ces cancers malgré la taux de survie à 5 ans avec traitement de ces cancers est
persistance du tabac. très faible.
3) Facteurs de risque
La durée du tabagisme est un facteur plus important dans la détermination du risque que la quantité
fumée. On a longtemps quantifié le tabac en paquets-année, mais ce qui importe le plus, c'est la durée
d'exposition. C'est l'exposition chronique au carcinogène initiateur qui est mauvaise. Par exemple : fumer 20
cigarettes par jour, pendant 10 ans (1*10 = 10 paquet-année) est moins mauvais que de fumer 10 cigarettes par
jour pendant 20 ans (0,5*20 = 10 paquet-année). L’incidence annuelle du cancer du poumon est
approximativement proportionnelle à la durée du tabagisme en année à la puissance 4 ou 5 et au nombre de
cigarette par jour à la puissance 1 ou 2.
Le tabagisme passif (1/3 des non-fumeurs sont concernés) est la 7ème cause de décès par cancer dans le
monde (600 000 décès par an = 1% de la mortalité mondiale). Ce sont les enfants qui sont les plus concernés
(40%) : on s’en rend compte car ils développent souvent de l’asthme. Il agit aussi rapidement sur les cardiopathies
ischémiques. De plus, on doit en tenir compte car ce sont souvent les enfants qui sont les plus exposés. De plus,
le fait de fumer devant les enfants augmente la probabilité de tabagisme chez eux plus tard.
Le tabagisme féminin est en hausse avec 40% des femmes en âge de procréer qui fument et 22% des
femmes enceintes fument au moins 1cg/j alors que la cigarette est très nocive pour le développement cérébral
du fœtus.
En moyenne, les fumeurs meurent 10 ans avant les non-fumeurs. Mais l'arrêt du tabac avant 30 ans
permet de rattraper la courbe des non-fumeurs et donc un gain de vie de 10 ans. L'arrêt vers 40 ans permet un
gain de vie de 9 ans, et l'arrêt vers 50 ans permet un gain de vie de 6 ans (cf. courbes de survie selon l’âge).
On peut penser que les 2/3 des fumeurs réguliers mourront à cause de leur tabac.
Page 95
IV) Cancer du col de l’utérus

1) Épidémiologie
En France, il se situe au 10ème rang des cancers de la femme et au 15ème rang des décès. C'est un cancer
peu fréquent en occident, car son incidence et sa mortalité ont beaucoup diminué grâce :
 Au début des frottis de surveillance dans les années 60 : donc les états précancéreux ont été pris en
charge beaucoup plus efficacement et rapidement (mesure de prévention secondaire).
 Une amélioration de l'état sanitaire de la population entraînant une diminution de la prévalence du virus
HPV.
Cela a beau être un cancer peu fréquent, il n'en demeure pas moins qu'il ne devrait même plus exister si
toutes les femmes faisaient régulièrement leur frottis.
Le risque selon l'âge : on voit un pic de fréquence chez les femmes jeunes (40 ans), et un second chez les
femmes plus âgées, car il y a un relâchement du suivi gynécologique.
2) Physiopathologie
La présence chronique du virus HPV est responsable de quasiment tous les cancers du col (99,7 %). Ce
cancer est donc une maladie infectieuse à évolution lente.
L'ensemble de ses souches peuvent donner un cancer du col de l'utérus, mais 18 d'entre elles (sur les 45)
ont un tropisme génital à haut risque oncogénique. On distingue 2 souches impliquées dans 70% des cancers : la
16 et la 18. Ce sont d'ailleurs contre elles que le vaccin est ciblé.
La contamination se fait lors des premiers rapports sexuels. Cependant, c'est un virus que l'on élimine
spontanément. La prévalence chronique ne concerne que 10% à 20% des personnes, mais ce sont elles qui vont
être à risque du cancer du col.
L'infection chronique va entrainer des lésions histologiques précancéreuses : néoplasie cervicale intra-
épithéliale de différents grades (1 à 3) avec un état ultime qu'est le cancer du col. Le frottis va permettre la
détection des états précancéreux et la mise en place d'un traitement (conisation ou laser). Le risque évolutif des
lésions dépend de son grade et de la présence du virus (on fait une PCR pour vérifier). S’il s’agit d’un grade 2 ou 3,
on traite. S’il s’agit d’un grade 1, on recherche HPV et on ne traite que si HPV positif et âge > 30 ans.
A retenir ♥
FdR établis FdP
 Age  Les facteurs qui diminuent le nombre
 Œstrogènes : tout ce qui augmente le de cycles ovariens :
nombre de cycles ovariens o Grossesses multiples
Cancer du sein  Obésité post-ménopause o Allaitement
 Inactivité physique o Ovariectomie avant 40 ans
 ATCD familiaux et perso. de pathologie  Activité physique régulière
mammaire
 Alcool
 Age, Sexe masculin
 ATCD perso. et familiaux
Cancer du côlon  Viande rouge, charcuterie, alcool  Activité physique régulière
 Obésité/grande taille adulte/ inactivité
physique
Cancer du poumon  Tabac
Cancer du col de
 Présence chronique du virus HPV
l’utérus
Page 96
UE19 – Epidémiologie et facteurs de risque – A. DUPRE
Dépistage et prévention des cancers

Objectifs : Connaître les stratégies de prévention, de dépistage, de diagnostic des principales tumeurs bénignes et malignes.
I) Prévention primaire et secondaire : principes

1) Définitions et objectifs ♥
La prévention est l’ensemble des mesures
(individuelles et collectives) visant à éviter ou à réduire
le nombre et la gravité des maladies.
 Prévention primaire : réduire les causes et les

facteurs de risque des maladies (ex : vaccination). Le
but est de diminuer la fréquence des nouveaux cas
(l’incidence).
 Prévention secondaire : réduire la durée et
l’évolution des maladies. Le but est de diminuer le
nombre de sujets malades (prévalence). Elle
comprend le dépistage et les traitements précoces
de la maladie.
 Prévention tertiaire : diminuer les complications et
les rechutes ou les conséquences (incapacités,
handicaps) des maladies ou des accidents.
Le dépistage est une action de prévention secondaire.
DGC  Diagnostic clinique
2) Prévention du cancer
a. Tabac
 Restriction de ventes aux mineurs
 Interdiction de fumer dans les lieux publics
 Aide au sevrage tabagique +++ qui sera de plus
en plus pris en charge par la sécurité sociale.
b. Alimentation et alcool
 La consommation d’alcool est déconseillée, quel que soit le type de boisson alcoolisée (vin, bière,
spiritueux…).
 En cas de consommation d’alcool, afin de réduire le risque de cancers, limiter la consommation autant
que possible, tant en termes de quantités consommées que de fréquence de consommation. En cas de
difficulté, envisager un accompagnement et éventuellement une prise en charge.
 Les enfants et les femmes enceintes ne doivent pas consommer de boissons alcoolisées.
c. Surpoids / obésité et activité physique

 Maintenir un poids normal (IMC entre 18,5 et 25 kg/m2).
 Pour prévenir le surpoids et l’obésité :
- Pratiquer au moins 5 jours par semaine au moins 30 minutes d’activité physique d’intensité
modérée comparable à la marche rapide ou pratiquer 3 jours par semaine 20 minutes d’activité
physique d’intensité élevée comparable au jogging, et limiter les activités sédentaires (ordinateur,
télévision…).
- Consommer peu d’aliments à forte densité énergétique et privilégier les aliments à faible densité
énergétique tels que les fruits et légumes.
FGSM3 Lyon Est Dépistage et prévention des cancers Page 1 sur 8 .

Page 97
 Surveiller le poids de façon régulière (une fois par mois).

 Pour les sujets présentant un surpoids (IMC > 25 kg/ m2), une obésité (IMC >30 kg/ m2) ou une prise de
poids rapide et importante à l’âge adulte, un accompagnement et éventuellement une prise en charge
sont à envisager.
Voir cours « nutrition et cancer » pour plus de détail sur la nutrition.
d. Vaccination HPV
Cette vaccination se fait en prévention du cancer du col de l’utérus, par une transsudation des anticorps
sériques dans les muqueuses utérines, ce qui crée une barrière contre le virus HPV. Il existe 2 vaccins : Gardasil
contre les génotypes 6, 11, 16 et 18 et Cervarix contre 16 et 18.
Schéma vaccinal : il y a 3 injections à 0-2-6 mois ou 0-1-6 mois en intramusculaire. L’efficacité a été
montrée dans les essais de phase III avec un recul de 5 ans. Il existe des effets secondaires locaux (rougeurs,
démangeaisons, douleurs) dans environ 1% des cas et de la fièvre, allergie dans moins d’1% des cas.
C’est le premier vaccin indiqué contre le développement d’un cancer. Il y a 100% d’efficacité sur le cancer
du col associé aux types HPV 16 et 18, qui sont responsables de 70% des cancers du col.
Recommandations de vaccination de 2013 :

 Jeunes filles de 11 à 14 ans
 Entre 15 et 19 ans révolus en rattrapage, sans connaissance préalable de l’entrée dans la vie sexuelle car
trop compliqué à savoir.
Cette vaccination ne dispense pas du dépistage par frottis du col de l’utérus car il y a d’autres génotypes
qui peuvent donner un cancer.
II) États des lieux du dépistage des cancers

1) Définitions et objectifs du dépistage
Selon l’OMS : le dépistage consiste à identifier présomptivement à l’aide de tests, susceptibles d’une
application rapide, les sujets atteints d’une maladie, passée jusque-là inaperçue. L’idée est de détecter la
maladie au stade préclinique.
Les tests de dépistage doivent permettre de faire le partage entre les personnes apparemment en bonne
santé mais qui ont probablement la maladie et celles qui ne l’ont probablement pas. Ils n’ont pas pour objet de
poser un diagnostic : les personnes pour lesquelles le résultat est positif ou douteux doivent être soumises à une
vérification du diagnostic et, si besoin, à un traitement. Les personnes ayant un résultat négatif ne subiront pas
d’autres examens.
Le dépistage est une démarche particulière, différente de la démarche diagnostique classique car il
concerne une population en bonne santé. Il permet de détecter à un stade précoce infra-clinique une maladie ou
une anomalie pour permettre une thérapeutique précoce, de façon à améliorer le pronostic et l’état de santé
des individus et de la population.
On peut évaluer un test par ses qualités : sa sensibilité et sa spécificité. Le test idéal serait parfaitement
sensible et spécifique : mais cela n’existe pas, on doit donc faire des compromis. En pratique de dépistage, on
privilégiera la sensibilité car on considère que les faux négatifs sont plus graves que les faux positifs.
Le dépistage a des inconvénients : il peut entraîner des explorations invasives chez des personnes qui
n’avaient pas de maladie, il peut également entraîner du stress.
Ce n’est pas parce qu’un test permet de détecter une maladie avant les signes cliniques qu’on va le mettre
en place  le bénéfice du dépistage doit être démontré en population. Pour cela, il faut que ce dépistage
permette de diminuer la mortalité spécifique (et non la mortalité globale, car les personnes pendant leur
traitement peuvent mourir d’une autre cause).

Page 98
2) La situation actuelle en France

a. Dépistages recommandés ♥
Le dépistage recommandé va concerner 3 types de cancer : sein, colon et col de l’utérus.
Dépistages organisés : à l’initiative des autorités de santé, invitations systématiques.
 Pour le cancer du sein, c’est une mammographie tous les 2 ans chez les femmes de 50 à 74 ans. 2
incidences sont réalisées et une double lecture est appliquée si la première lecture donne un résultat
négatif. Il est pris en charge à 100% par la sécurité sociale (Plan cancer 2007).
 Pour le cancer du côlon, un test immunologique remplace le test Hémocult (recherche de sang occulte
dans les selles tous les 2 ans, chez les hommes et les femmes de 50 à 74 ans), dont les résultats sont lus
dans un centre de lecture centralisé. Il est pris en charge à 100% (Plan cancer 2007). Attention, s’il existe
des FdR (antécédents familiaux) on ne fait plus le test Hémocult, mais une surveillance par coloscopie tous
les 5 ans.
Dépistages « opportunistes » : à l’initiative du médecin, sur prescription.
 Pour le cancer du col de l’utérus : frottis cervico-utérin à partir des premiers rapports (mais maintenant
on conseille seulement à partir de 25 ans, pour éviter les faux positifs) jusqu’à 65 ans, tous les 3 ans, après
plusieurs frottis normaux à 1 an d’intervalle. Grâce au Plan cancer 2007, une invitation est envoyée aux
femmes n’ayant pas eu de frottis depuis 3/5 ans. Le test HPV est pris en charge à 100% lorsque le frottis
est incertain.
b. Dépistage non recommandé♥

Dépistage « opportuniste » dans le cadre du cancer de la prostate : dosage du PSA sérique, chez les
hommes de 50/55 ans à 69 ans, tous les ans ou 3 ans selon le taux. Ce dépistage n’est pas recommandé mais il
est beaucoup pratiqué car facilement réalisable. Il faut expliquer au patient la balance bénéfice-risque.
C’est une source de débats et de controverses. Il n’est recommandé par les autorités de santé dans aucun
pays du monde. Les résultats sur la survie des patients soumis à ce type de dépistage sont contradictoires. Il
semble qu’il ait peu d’impact, à part un sur-diagnostic d’environ 1 patient sur 2.
Le dépistage du cancer du poumon n’est pas encore recommandé (en réflexion au niveau de la HAS) : une
étude a été menée sur des gros fumeurs (30 PA) actuels ou ayant arrêté depuis moins de 15 ans, testant un scanner
thoracique spiralé basse dose. Elle a montré une baisse de la mortalité de 20% mais un taux important de faux
positifs (nodules bénins).
III) Principes du dépistage du cancer et balance bénéfice-risque

1) Les prérequis
Pour qu’un test de dépistage soit recommandé, il faut :
 Que le test existe.
 Qu’il serve à détecter une maladie ayant un impact en santé publique (grave et/ou fréquente).
 Qu’il détecte la maladie à un stade infra-clinique : il faut donc que la période avant le stade clinique soit
suffisamment longue.
 Qu’il permette un diagnostic et des traitements précoces.
 Qu’il serve à améliorer le pronostic et l’état de santé des individus et de la population. A l’échelle
individuelle, il est possible qu’il n’y ait pas d’avantage, mais à l’échelle de la population, cela a un avantage.
L’objectif recherché en cancérologie est de réduire le risque de décès, la mortalité par cancer au niveau
individuel et au niveau collectif (objectif de santé publique +++). Il faut donc prouver l’effet bénéfique par un
essai contrôlé et randomisé +++: dans un groupe on fait le dépistage et dans l’autre non. On regarde le nombre
de décès lié au cancer dans les deux groupes. Si on a significativement moins de décès dans le groupe dépisté, on
montre un bénéfice.

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Pour prouver l’efficacité d’un test de dépistage, il

faut montrer qu’il permet de retarder ou d’éviter des décès
par rapport au groupe contrôle.
Pour qu’un test soit validé, il faut prouver que la
balance bénéfice/ risque du dépistage est favorable (plus
d’avantages que d’inconvénients).
Il faut quantifier les effets néfastes :

 Faux négatifs (tests négatifs/maladie présente) : sujets rassurés à tort. Il ne faut donc pas faire de
dépistage chez un patient asymptomatique.
 Faux positifs (tests positifs/maladie absente) : anxiété, examens inutiles.
 Allongement inutile de la durée de la maladie : si le pronostic n’est
pas modifié (avance au diagnostic inutile), le fait de la prendre en
charge plus tôt ne va pas changer le pronostic.
 Sur-diagnostic : détection de lésions qui n’auraient pas évolué
cliniquement.
Un test de dépistage doit être accepté par la population. S’il est trop contraignant, ça ne marchera par car
il n’y aura pas d’adhésion de la population à ces tests de dépistages.
2) Inconvénients du dépistage des cancers

a. L’absence de bénéfice
« Dépister n’est pas seulement détecter ».
Disposer d’un test de détection du cancer ne justifie pas en soi son utilisation, il faut démontrer le
bénéfice : diminution du risque de décès (mortalité).
La détection précoce d’un cancer peut ne rien changer à son évolution (décès non retardés) : dans ce cas
on ne tire aucun bénéfice de l’utilisation du test. Le seul effet est de connaître plus tôt le diagnostic de maladie
grave.
b. Les erreurs du test
« Dépister est une pratique médicale imparfaite » : un test de dépistage peut se tromper.
Quel que soit le test utilisé, on aura toujours des faux positifs (que l’on identifiera rapidement grâce aux
examens complémentaires à visée diagnostique) et des faux négatifs (qui passent entre les mailles du filet et
risquent de déclarer un cancer de l’intervalle → cancer non dépisté qui survient cliniquement après un dépistage
négatif et avant la date du dépistage suivant).
c. Le sur-diagnostic
Certains cancers commencent leur évolution et puis s’arrêtent ou ont un développement extrêmement
long. Le cancer ne se développe jamais suffisamment pour conduire à des signes cliniques et au diagnostic.
Le test de dépistage détecte ces cancers qui n’auraient pas été diagnostiqués en l’absence de dépistage.
Il annonce une maladie grave que le patient aurait ignoré toute sa vie. Le traitement alors mis en place est inutile
avec parfois des effets secondaires. Il y a un coût humain : préjudice émotionnel et physique, et un coût financier.
C’est en partie pour ça que le dépistage du cancer de la prostate par le PSA n’est pas recommandé.
Exemple : Cancer de la prostate et dosage du PSA : Un homme sur 4 a un cancer microscopique à 50 ans et près de
100% à 90 ans. Seule une minorité de ces cancers seront évolutifs. Le dépistage va révéler un cancer de la prostate
chez presque tous les hommes. Les risques liés à la chirurgie ou à la radiothérapie peuvent être sérieux
(impuissance, incontinence urinaire, …).

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3) Les biais dans l’évaluation du dépistage

a. Efficacité non prouvée
Certains indicateurs ne sont pas validés pour évaluer l’effet du dépistage :
 Observer plus de cancers de stades moins avancés (c’est normal, c’est le but du dépistage).
 Observer une durée de vie plus longue des cas dépistés (c’est normal, on pose le diagnostic avant donc la
survie après diagnostic est nécessairement augmentée).
La seule preuve de l’efficacité d’un dépistage est l’essai randomisé en population (randomisation pour
attribution ou non du test de dépistage) et comparaison de la mortalité des deux groupes. Il permet d’éliminer
les erreurs de mesure de l’efficacité : biais d’avance au diagnostic, biais de sélection des tumeurs de meilleur
pronostic, sur-diagnostic.
Tout dépistage n’ayant pas montré dans un essai randomisé une baisse de la mortalité spécifique
ne peut être considéré comme efficace.
C’est un critère de plus en plus difficile à obtenir en raison de la diffusion des innovations technologiques.
b. Temps d’avance au diagnostic (« lead time »)

On a ici un dépistage qui montre un
allongement du temps de survie. Pourtant,
il n’est pas efficace (pas d’amélioration du
pronostic, date de décès inchangée). Le
temps entre la date du dépistage et la date
à laquelle le cancer se serait manifesté
cliniquement est l’avance au diagnostic ou
lead time. C’est pour cela que le critère d’efficacité du dépistage est l’âge au décès donc la mortalité et non la
durée de vie.
c. Temps de séjour dans la phase préclinique ou durée d’évolution (« lenght time »)
Les tumeurs à évolution plus lente (généralement de meilleur pronostic) restent plus longtemps en phase
préclinique. Elles ont donc une probabilité plus élevée d’être détectées par un test de dépistage comparées aux
tumeurs à développement rapide. Le dépistage sélectionne donc préférentiellement des cancers dont la survie
est longue : biais de sélection des malades de meilleur pronostic.
d. Le sur-diagnostic ++++
Le dépistage peut révéler des lésions tumorales qui n’auraient jamais évolué. Ces lésions non
diagnostiquées en l’absence de dépistage ont une meilleure survie, il y a donc sélection de cancers de bon
pronostic.
IV) Conséquence pour la pratique médicale

1) Dépistage du cancer de la prostate
Le dépistage n’est pas recommandé par les experts de santé publique, mais conseillé par les sociétés
savantes d’urologie. Cette divergence est notamment liée au coût du dépistage par mesure du PSA et de la
perspective des autorités de santé qui se bases sur de grandes études qui ne montrent pas un bénéfice avéré du
dépistage à l’échelle de la population. La balance bénéfice/risque est peu/pas favorable : avantage non clairement
démontré et un inconvénient majeur : le sur-diagnostic. Plus d’un cancer sur deux détecté par le dépistage
n’aurait pas émergé. Depuis la mise en place du dépistage dans les années 1980, on a vu une augmentation très
importante et régulière de l’incidence. On n’a pas vu ça pour les autres cancers.
L’attitude proposée est « wait and see » : on détecte un cancer mais on ne le traite pas, on fait une
surveillance active des patients. C’est un nouveau paradigme : on n’avait jamais fait ça pour le cancer, on veut
toujours l’enlever. Est-ce acceptable au niveau éthique ? Est-ce accepté par les médecins et les patients ?

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2) Gérer le paradoxe du dépistage du cancer

L’intérêt majeur est collectif : impact de santé publique par réduction de la mortalité à l’échelle d’une
population.
Le bénéfice individuel est toujours minime :
 La prévalence est faible (risque individuel peu élevé). Pour le cancer du sein entre 50 et 69 ans, le risque
cumulé est de 0,3%/an environ, soit 1 femme/350.
 Certains cancers détectés n’auront pas un pronostic amélioré (le dépistage n’aura rien changé).
 Les inconvénients inhérents à la procédure de dépistage sont fréquents : faux négatifs, faux positifs et sur-
diagnostic.
Communiquer sur le dépistage est parfois difficile !
Exemple du dépistage du cancer du sein :
Sur 1000 femmes de plus de 50 ans ayant une mammographie tous les 2 ans pendant 10 ans :
 32 femmes développeront un cancer du sein.
 29 pourront être dépistées et recevront un traitement plus limité (vrai positif).
 4 décès sur 12 seront évités (bénéfice du dépistage).
 200 femmes subiront des examens complémentaires inutiles dont 40 une biopsie chirurgicale (faux
positifs).
 25 femmes auront un diagnostic connu 3 ans plus tôt sans modification du pronostic.
 3 femmes seront rassurées à tort (faux négatifs).
 1/250 a un bénéfice réel (décès évité).
 1/40 au plus a un bénéfice potentiel.
 1/23 a un inconvénient notable.
Pourtant l’impact de santé publique est important : réduction de 30% du nombre de décès par cancer du sein. Si
on donnait ces chiffres-là aux patients, beaucoup le refuseraient mais ce dépistage est enfaite efficace sur la
population générale.
3) Rôle du médecin
a. Identifier les groupes à hauts risques de cancer
Le médecin doit identifier les personnes à hauts risques de cancer ne relevant pas du dépistage organisé.
Exemple pour le cancer colorectal : Le test de gaïac qui détectait l’hémoglobine (il détectait aussi l’hémoglobine
animale consommée) a été remplacé par un test immunologique, plus spécifique.

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b. Information individualisée, gestion des inconvénients

Le médecin doit :
 Identifier les groupes à hauts risques de cancer justifiant des protocoles de surveillance spécifiques.
 Relayer, expliquer, préciser les informations reçues.
 Expliquer la notion de balance bénéfice/risque.
Pour :
 Permettre une adhésion « éclairée » au dépistage.
 Convaincre en évitant les attentes trop fortes (le dépistage n’est pas une prévention, ce n’est pas parce
qu’on fait le test qu’on n’aura pas de cancer).
 Induire un comportement adapté vis-à-vis du résultat du test.
 Expliquer le sur-diagnostic et ses conséquences.
c. Acteur de la décision partagée

Ce qu’il faut dire aux patients :
 Dépister c’est améliorer le pronostic d’un cancer qui pourrait survenir : cette approche est validée pour
certains cancers, pas pour d’autres cancers.
 Le dépistage est utile même s’il s’agit d’une procédure imparfaite.
 Un test positif ne signifie pas toujours « cancer » mais demande confirmation par d’autres examens.
 Il faut consulter en cas de symptômes même après un test négatif, même s’il est récent.
 Dans certains cas, on peut proposer de ne pas traiter un cancer détecté.
d. Acteur de promotion de santé

Objectif de santé publique : améliorer la santé de la population (réduire la mortalité par cancer).
Cout financier : financement de la gestion et du pilotage du dépistage.
La participation élevée au dépistage organisé est la condition nécessaire à l’atteinte des objectifs et
l’optimisation des coûts. Le rôle du médecin est important pour promouvoir le dépistage. Cette pratique de
prévention fait partie de l’exercice médical. Il y a une nécessité de concilier l’enjeu de santé publique avec
l’approche individuelle de prise en charge des patients.
4) Dépistage du cancer du sein

On détecte 6-7 cancers pour 1000 femmes dépistées. Il faudrait une participation de 70% des femmes.
Inconvénients possibles :
 Une inquiétude  Des frais supplémentaires
 Une douleur  Risque rayons X
 Des examens en plus/Peut-être une biopsie  Un cancer non vu
Avantages :
 En cas de cancer, diminuer le risque de décès de 40 à 26 %.
 En cas de cancer, conserver son sein.
 En cas de cancer, éviter une chimiothérapie.
 Augmenter les chances de trouver un cancer de petite taille grâce à la double lecture (qui détecte 15-20%
des cancers).
 Ne pas avancer les frais de la mammographie.
5) Dépistage du cancer colorectal

a. Les caractéristiques du nouveau test
Test Hémocult : En population à risque moyen, le test est positif dans 2 à 3 % des cas.
Sa sensibilité est de 50%, soit le diagnostic d’un cancer sur 2. C’est un test de sélection de la population.
Sa spécificité est de 98%, soit une positivité erronée dans 2% des cas, ce qui permet de limiter les
coloscopies inutiles.

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Sa valeur prédictive positive est élevée : si le test est positif : 1 coloscopie sur 10 découvre un cancer et 3 à
4 coloscopies sur 10 découvrent un adénome.
Le nouveau test immunologique est plus simple (un seul prélèvement de selles contre 6 anciennement),
plus performant (meilleure sensibilité), plus fiable (lecture automatisée), disponible (depuis début 2015) et
toujours gratuit (pris en charge à 100% par l’assurance maladie et le patient n’a pas à avancer les frais). Le but
étant que plus de 5% de la population concernée fasse le test (contrairement à ce qui était le cas pour Hémocult).
b. Informer sur la conduite à tenir selon le résultat
Si le test est négatif (97 à 98% des cas) cela signifie qu’aucun saignement n‘a été détecté mais une lésion
ne saigne pas tout le temps. Il est très important de refaire le test 2 ans plus tard (les lésions évoluent lentement)
et de surveiller les signes d’alerte dans l’intervalle (en présence de symptômes, coloscopie).
Si le test est positif (2 à 3% des cas) cela signifie que du sang a été détecté dans les selles. Il faudra donc
pratiquer une coloscopie, pour en déterminer l’origine :
 Dans 6 cas sur 10 : rien.
 Dans 3 cas sur 10 : adénome (qui pourra être retiré durant la coloscopie, évitant ainsi qu’il ne se
transforme en cancer).
 Dans 1 cas sur 10 : cancer (qu’on soignera d’autant mieux qu’il est détecté à temps).
L’avantage du dépistage précoce, c’est que souvent les patients sont en forme et donc les traitements
seront plus efficaces, il y aura moins de complications en cas de chirurgie et la récupération sera plus rapide.
c. Les risques de la coloscopie
Les principales complications sont la perforation (1/10 000) et les complications liées à l’anesthésie. En
population dépistée, il existe un risque de perforation de 2,5/1 000 000 tests. La mortalité est nulle lors des
campagnes de dépistage organisé.
d. En conclusion de la consultation
Le cancer colorectal est fréquent et grave. Le dépistage est un bon moyen d’éviter des cancers colorectaux
en détectant et en retirant les lésions précancéreuses ou de soigner très bien des cancers débutants. Environ 3 000
décès sont évitables chaque année.
Le test est simple, sans danger, à faire tranquillement chez soi. Il est peu onéreux, son coût et sa lecture
sont pris en charge à 100% par l’Assurance Maladie.
6) Médecin : acteur de promotion de santé

Exemple : Si distribution du test Hemoccult par le médecin généraliste  86 %sont réalisé
Si la distribution se fait par envoi postal ou en officine  moins de 30% des test sont réalisés (dérisoire).
Le rôle du médecin dans la pratique du dépistage est essentiel mais particulière. Il y a une nécessité de
concilier l’enjeu de santé publique avec l’approche individuelle de prise en charge des patients.
Cette pratique de prévention fait partie de l’exercice médical
A retenir
Dépistage du cancer :
 Approche de prévention intéressante : éviter le décès par cancer.
 Inconvénients potentiels : faux négatifs, faux positifs, sur-diagnostic, sur-traitements.
 Rôle du médecin essentiel pour informer, expliquer le bénéfice-risque, promouvoir les dépistages
organisés.
 Enjeux de santé publique.
 Pour le futur : enjeux de la surveillance active ? Stratégie de « see and wait »

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UE 19 – Epidémiologie et facteurs de risque – P. BACHMANN
Nutrition et cancer
I) La nutrition
1) Définition
La nutrition est l’ensemble des processus par lesquels les êtres vivants transforment les aliments pour
construire et maintenir leur structure et pout assurer leur fonctionnement : L’étude de la relation nutrition-
cancer concerne donc non seulement ce que l’on ingère (aliments, boissons, toxiques) , la façon dont on
transforme ce que l’on mange, mais aussi notre composition corporelle, résultante de notre histoire et de notre
comportement (activité physique, sédentarité, croissance, aléas pathologiques…). Cette étude ne se limite pas
seulement à l’alimentation !
NB : Des éléments nutritifs protecteurs peuvent devenir nocifs en trop grande quantité : Un antioxydant
à forte dose devient pro-oxydant.
Notre « nutrition » a une influence sur le risque de développer et sur l’évolution de la maladie cancéreuse.
Pour les facteurs de risques nutritionnels de cancer, cette influence, favorable ou défavorable, n’est pas très
différente de celle concernant d’autres affections chroniques comme le diabète, les maladies métaboliques ou
cardiovasculaires…
Les facteurs de nutrition associés au risque ou à l’évolution des cancers sont :
 L’alimentation et les boissons : seuls ou en tant que vecteurs.
Les relations entre notre organisme et ce que l’on mange peuvent être multiples : ce sont des sources
d’énergie, des nutriments indispensables à la constitution ou au maintien de notre structure, des facteurs
protecteurs (antioxydants par exemple), des vecteurs d’agents carcinogènes éventuels (par exemple des virus
ou champignons, des toxiques issus de l’environnement ou du mode de préparation des aliments…).
 Nos fonctions physiologiques ou pathologiques : l’activité physique en grande partie, mais aussi
l’inflammation, la croissance (dont la croissance tumorale qui est une croissance anormale), la réparation
tissulaire…
 La composition corporelle : le fonctionnement et la structure des cellules sont influencés par leur
environnement qui interfère avec elles et peut les transformer, modifier leur fonction. Par exemple, une
adiposité anormale (excès d’adiposité abdominale) a une influence non négligeable.
o Pour un individu d’une taille donnée, on le classe en fonction de sa corpulence. Pour un individu avant
70 ans ayant un IMC (poids/taille² en m²) compris en 18,5 et 25, on le considère en corpulence
normale, au-dessus de 25 en surpoids et au-dessus de 30, en obésité. Si son IMC est inférieur à 18,5
on le considère comme maigre voire dénutri car en cas de pathologie ou traumatisme, en dessous de
cette valeur de 18,5 le pronostic est plus défavorable. Un patient qui entre à l’hôpital avec un IMC de
18,5 aura peu de réserve énergétique, donc peu d’énergie mobilisable pour se réparer, lutter contre la
maladie, etc. Après 70 ans, l’IMC classant un individu hospitalisé comme dénutri n’est plus de 18,5
mais de 21, et plus on s’avance en âge, plus l’IMC associé à un meilleur pronostic s’élève.
o La composition corporelle est donc un enjeu très important. Cela dit, attention car l’IMC est un
indicateur imparfait : par exemple, pour un IMC de 25, on verra des patients très sportifs et ayant une
très grande masse musculaire, alors que d’autres auront plus de graisse abdominale. Malgré leur IMC
équivalent, ces deux patients n’ont pas du tout la même composition corporelle, et vont présenter
des risques de cancer ou d’évolution plus défavorable différents ! L’inflammation associée à un excès
d’adiposité abdominale est un des facteurs impliqués.
2) Lien entre nutrition et cancer

Le cancer a longtemps été considéré comme une maladie génétique, car il provient d’un déséquilibre
entre les gènes promoteurs de la division cellulaire anormale et les gènes qui sont répresseurs de cette division.
Il existe deux types de gènes impliqués dans le cancer : ceux favorisant la division anarchique de la cellule, dits
oncogènes et ceux l’inhibant, appelés anti-oncogènes.
A l’état normal, il existe un équilibre entre les oncogènes et les anti-oncogènes. Ce déséquilibre induit une
prolifération anormale à l’origine du processus cancéreux si la tolérance de l’organisme le permet.
FGSM3 Lyon Est Nutrition et cancer Page 1 sur 12 .

Page 105
Certains cancers sont liés à des agressions extérieures qui « endommagent » notre ADN (génome) en
créant une mutation, qui peut par la suite être transmise à la descendance et être à l’origine d’un risque accru de
cancer (il faut toujours plusieurs de ces modifications pour cela et un déséquilibre entre oncogènes et anti-
oncogènes).
Mais il n'y a pas que le matériel génétique en lui-même qui peut transmettre un risque à la descendance
et influencer le développement d'un cancer : le matériel génétique est supporté dans les chromosomes par
d'autres protéines de la chromatine, dont certaines peuvent être modifiées par l’environnement (par
phosphorylation, méthylation…). Ces modifications entrainent des changements de l’expression des gènes, et
peuvent également être transmises à la descendance par conservation au cours du cycle cellulaire. On appelle
ces informations l’épigénome.
Les histones peuvent par exemple être méthylées et être
transmises à la descendance, modifiant ainsi l'expression des gènes
associés.
Les agressions à l’origine de ces modifications peuvent
provenir de l’alimentation, mais pas seulement : on peut aussi être
confronté à des facteurs externes (radiation) ou internes
(inflammation). Ces agressions s’attaquent donc soit à l’appareil
nucléique, soit aux protéines de support (histones).
Les facteurs nutritionnels peuvent aussi agir sur tous les stades
de la multiplication cellulaire (cf. schéma)
II) Les méthodes d’étude de la relation entre nutrition et cancer

1) Les études d’épidémiologie descriptive
Les premières études portaient notamment sur l’incidence des tumeurs. On avait constaté une tendance
dans les pays industrialisés à une augmentation du risque de cancer. Cette augmentation était en partie due au
vieillissement de la population (parce que plus on est âgé, plus on a de risque de développer un cancer), mais
cela n’expliquait que la moitié de cette augmentation. Le dépistage plus large est un autre facteur d’augmentation
de l’incidence des cancers. Les facteurs nutritionnels liés à cette augmentation d’incidence ont été évoqué très
tôt (augmentation des apports énergétiques, des lipides et en particulier des graisses saturées…). On a mis en
évidence d’autres facteurs de risque (diminution de l’activité physique par exemple), qui sont également associés
à la survenue de maladies chroniques, dont les cancers.
Notre matériel génétique ne s’est que très peu modifié depuis que l’homme existe mais notre
comportement nutritionnel et de vie s’est radicalement transformé. La révolution agricole il y a plusieurs milliers
d’années n’a que peu modifié les caractéristiques de notre alimentation, essentiellement d’origine végétale, en
termes de qualité. Par contre, la révolution industrielle (années 1830-1850) a fondamentalement modifié les
habitudes alimentaires des populations avec la nécessité de fournir une alimentation plus riche en produits
d’origine animale puis une qualité différente de ces produits alimentaires industriels (nécessité de production, de
conservation. Associées à une abondance alimentaire, à une réduction des besoins nutritionnels liés à la réduction
de l’activité physique, ces changements ont conduit à une modification du phénotype général (augmentation de la
prévalence du surpoids et de l’obésité).
Parmi les études épidémiologiques descriptives on trouve les études de corrélation : l’augmentation de la
consommation de certains types d’aliments est corrélée à l’augmentation du risque de certains cancers.
Malheureusement, l’épidémiologie descriptive de ce type ne fait que donner des pistes pour poser des
hypothèses. Elle est souvent source de grands titres chocs dans les journaux, mais elle n’offre aucune preuve
scientifique.
Exemple : Une étude récente d’épidémiologie descriptive a montré qu’il existait une très bonne corrélation
entre la consommation de chocolat et le fait d’avoir un prix Nobel : ceux qui mangent du chocolat auraient, selon
cet article, plus de chance d’obtenir un prix Nobel que ceux qui n’en consomment pas (Messerli NEJM 2013). Mais
en réalité, cette étude est biaisée (sans blague !) : il existe des facteurs de confusion évidents. En Chine, on
consomme peu de chocolat certes, mais le niveau d’études est inférieur par rapport à celui des Suisses, et ces deux
évènements (prix Nobel et consommation par habitant de chocolat) sont sans aucun rapport !

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2) Les études d’épidémiologie analytique

a) Les études cas-témoins
Le début de l’épidémiologie analytique marque une grande avancée. A partir des années 80 environ, on
dispose déjà de nombreuses études cas-témoins. Il s’agit de comparer des patients atteints d’une maladie à des
sujets indemnes appareillés (même âge, origine ethnique, …) : la comparaison porte sur leur comportement en
amont de leur maladie : leurs habitudes et consommations alimentaires, l’activité qu’ils ont eue (d’où la difficulté
d’obtention de données fiables sur des recueils remontant à plusieurs dizaines d’années). On compare ensuite
ces données à celles concernant des appareillées indemnes de la maladie, et on cherche les différences. Pour le
cancer du côlon, les malades avaient manifestement un régime plus riche en viande que les témoins.
Il existe cependant des biais :
 Biais d’anamnèse : En réalité, les gens ne se souviennent pas très précisément de ce qu’ils ont mangé.
 Biais de confusion : La composition de certains aliments s’est parfois modifiée dans le temps
(industrialisation). Il est également difficile d’interroger les patients sur tous les comportements et un
facteur alimentaire peut refléter un autre comportement alimentaire particulier. Par exemple, les sujets
consommant régulièrement un ou deux verres de vin rouge en France ont une alimentation très différente
de ceux consommant d’autres boissons alcoolisées, ou ayant des consommations plus élevées. D’autre
part, pendant de nombreuses années on ne s’est que peu intéressé à l’activité physique, et on s’est aperçu
secondairement de son rôle primordial. Par exemple, il était plus facile d’obtenir des données
anthropométriques (poids, taille) et le rôle de l’obésité apparaissait au premier plan, alors que l’obésité est
le plus souvent une des conséquences du manque d’activité physique.
 Biais de sélection, surtout à propos du groupe de témoins : Les deux groupes doivent pouvoir être
comparables, et il est difficile de s’en assurer.
b) Les études de cohorte ++
Dans les années 80 sont constituées de grandes études de cohorte, qui correspondent au suivi de
personnes soit en bonne santé (études des facteurs de risque d’une maladie), soit atteintes ou guéries d’un
cancer. L’analyse globale de ces études est en grande partie la source des recommandations actuelles. Pour les
cohortes de sujets sains, on attend en fait qu’ils développent une maladie, et pendant ce temps de suivi, on réalise
un grand nombre d’analyses sur leur alimentation, notamment à l’aide de questionnaires de mesure, d’analyses
biologiques… Les données sont donc beaucoup plus fiables que dans les études cas-témoins.
On utilise ces données pour les classer en fonction de leur exposition aux facteurs de risque étudiés
(groupe des exposés et groupe des non-exposés).
Exemples :
Cependant, ces études présentent encore des
 Une des premières études de cohorte sur l’alimentation
inconvénients :
et le cancer est celle de la cohorte MGEN : elle était
 Le résultat dépend là-encore des
composée de femmes enseignantes ou travaillant dans
hypothèses avancées : si on se limite à
l’éducation nationale, c’est-à-dire possédant toutes
certains facteurs de risque, on peut en
probablement un niveau de culture et de revenus
occulter d’autres qui jouent pourtant un
particuliers, éloignés de ceux de la population française
rôle primordial.
moyenne. Il est donc difficile de tirer des conclusions
 Biais de sélection : il faut avoir un
extrapolables à la population française à cause de biais
échantillon représentatif de la
de sélection.
population.
 L’étude de cohorte Nutrinet : il s’agit de remplir
régulièrement de courts questionnaires sur internet,
donc on a un biais de sélection. Les personnes qui
s’inscrivent sont des personnes ayant régulièrement
accès à internet et qui ont le temps de remplir des
questionnaires régulièrement, ce qui ne correspond pas
à la totalité de la population française.

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D’autre part, les délais sont assez longs pour obtenir des résultats : dans la cohorte de la MGEN, on a
obtenu en une dizaine d’années un nombre suffisant (qq centaines ou milliers) de cancers du sein. Un tel effectif
(sur une cohorte de 50 000 femmes) permet d’obtenir des résultats fiables. Pour les cancers rares (thyroïde,
sarcomes), le nombre de cas sera très faible les premières années et insuffisant pour pouvoir en déduire quelque
chose sur le plan statistique. Il faut donc des cohortes très grandes et on aura donc peu de données.
En Europe, la cohorte EPIC rassemble l’ensemble des grandes cohortes de divers pays européens et donne
des résultats plus solides pour la population européenne.
3) Les essais randomisés

Ils représentent les études les plus fiables en médecine (Gold standard), cependant :
 Ils sont difficiles à réaliser en expérimentation nutritionnelle. De plus, cela coûte très cher !
 Il existe également un biais de confusion, car en incitant les gens à modifier leur comportement
alimentaire sur certains points (par exemple, en augmentant la quantité de fruits et légumes), on agit
également sur d’autres (en conséquence, les gens vont manger moins de viande et donc de graisses
animales).
 De la même façon, il peut exister un biais de sélection et une mauvaise observance de l’intervention : il
est très difficile de changer radicalement et sur une longue période le comportement alimentaire du
groupe intervention, et on est toujours face au risque que le groupe contrôle modifie également son
alimentation, parfois de manière identique au groupe intervention.
Exemple : Dans l’étude Women’s Health Initiative, il a été montré que la diminution de moitié de l’apport
énergétique en graisses par l’alimentation (en augmentant la proportion de fruits et légumes et de céréales)
pourrait diminuer le risque de cancer chez la femme ménopausée. L’objectif était de réduire de 35% en moyenne à
20% l’apport énergétique en graisses (15% de cible). On a comparé les deux groupes, et les courbes de cancer du
sein s’éloignent avec à 10 ans de suivi une différence non significative mais constante de près de 10%. Mais le
résultat n’était pas encore significatif, cela donnait juste une tendance.
4) Les Méta-analyses
Les méta-analyses (de bonne qualité) ont un niveau de preuve maximum et vont permettre d’étudier la
qualité des études.
Ex : Méta-analyse des essais randomisés sur la supplémentation en antioxydants. Elle a montré qu’on
augmentait le risque de cancer, particulièrement avec le bêta-carotène et les vitamines A et E. Toutes les études
n’étaient pas significatives, mais en regroupant toutes les études, on peut trouver une tendance ou un effet
significatif lié au plus grand nombre de cas analysés.
1) En première intention, on réalise des méta-analyses d’essais randomisés bien conduits.
A retenir ♥ : 2) Si ce n’est pas possible, on peut faire des méta-analyses d’études de cohorte.
3) Enfin, en dernier recours, on pourra réaliser des méta-analyses d’études cas-témoins.
5) Etude des mécanismes d’action

Avant l’étude d’intervention, il est important de déterminer le mécanisme d’action. Celui-ci est obtenu
en laboratoire, ou chez l’animal, plus rarement dans des essais cliniques. Les mécanismes de ces facteurs peuvent
être communs à toutes les localisations : par exemple, l’acétaldéhyde est un puissant oxydant et un producteur
de radicaux libres (source d’agression de l’ADN et du matériel nucléaire). D’autre part, la consommation
importante d’alcool est souvent associée à des déficits nutritionnels en facteurs protecteurs (folates, vitamines A
et E…).
Les mécanismes peuvent aussi différer selon la localisation. La consommation d’alcool entraîne :
 Augmentation de la perméabilité muqueuse, ceci augmentant le risque d’autres carcinogènes (cancer des
VADS). Cet effet explique en grande partie la potentialisation du tabac par l’alcool.
 Augmentation du taux de stéroïdes (cancer du sein) par transformation d’hormones dans les tissus
graisseux : androgènes en œstrogènes.
 Développement de pathologies à risque : on peut notamment penser aux cirrhoses, aux stéatoses
hépatiques ou aux hépatites alcooliques qui augmentent le risque d’hépatocarcinome.

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Cependant, chaque individu peut réagir de manière différente à un même facteur de risque. Ceci est dû
en grande partie à des facteurs génétiques : certains patients vont par exemple moins bien éliminer les toxines,
ce qui va potentialiser leurs effets chez eux. Dans l’organisme, l’alcool est métabolisé en acétaldéhyde par l’alcool
déshydrogénase (ADH), puis en acétate par l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH). Ces deux enzymes font l’objet de
polymorphismes génétiques se traduisant par des activités enzymatiques augmentées ou diminuées et modifiant
la capacité des individus à consommer des boissons alcoolisées. Les données scientifiques actuellement
disponibles montrent que certains polymorphismes des gènes ADH1B et ALDH2 exposent les consommateurs
d’alcool à un risque majoré de développer un cancer des voies aérodigestives supérieures. Ces variations peuvent
être la source de facteurs confondants, il faut donc penser à les prendre en compte.
III) Etablissement de recommandations en santé publique

1) Classification
La classification des différents agents
cancérogènes est réalisée en fonction des
données d’exposition, des études sur le cancer
chez l’Homme, des études de cancérogenèse
expérimentale, des mécanismes d’action et du
niveau de preuve du lien de causalité.
Classification Facteur Origine alimentaire
Cancérogènes Helicobacter pylori Bactérie transmise en partie par l’eau et les aliments
pour l’Homme souillés
(Groupe 1)
Aflatoxines Toxines produites par des moisissures poussant sur les
denrées alimentaires
Arsenic Contaminant de l’eau de boisson
Boissons alcoolisées Boissons de consommation courante

Ethanol (dans boissons alcoolisées)
Acétaldéhyde (dans boissons alcoolisées)
Poisson salé Poisson salé façon chinoise
Probablement 2-Amino-3-methylimidazo[4,5-f]-quinoline (IQ) Composé néoformé provenant des traitements

cancérogènes culinaires
pour l’Homme
(Groupe 2A)
Nitrate et nitrite ingérés Produit issu de l’activité agricole (nitrate), agent de
conservation en salaison (sels nitrités)
De ce fait, il existe assez peu d’agents présents dans le groupe 1 ♥ (agents cancérigènes à risque absolu) :
H. pylori (ce n’est pas un facteur nutritionnel pur, mais il dépend de notre mode d’alimentation), les aflatoxines
(agents contaminants des céréales), l’arsenic, les boissons alcoolisées et certains modes de préparation (dont la
salaison). On peut ainsi voir que les « facteurs nutritionnels » cancérigènes ne sont pas que des aliments
proprement dit, mais peuvent aussi être des contaminants, ou des modes de préparation alimentaire.
2) Etablir les recommandations officielles

a) Classification des recommandations
Avant d’être divulguées au grand public, les recommandations s’établissent sur un faisceau d’arguments,
et ce dans une démarche d’expertise scientifique collective évaluant l’ensemble des données disponibles selon
une méthodologie rigoureuse précisant le niveau de preuve. Une seule étude ne suffit pas, et encore moins l’avis
d’un seul expert !

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Le WCRF (World Cancer Research Found), associé à l’AICR (Association for International Cancer Research),
a étudié à deux reprises l’ensemble des données publiées avec un bon niveau de preuve, ce qui a permis d’établir
des rapports (1997 et 2007). Ils ont mis 6 ans à les obtenir, avec la collaboration de plus de 200 scientifiques. Ils
ont réalisé une revue systématique des articles publiés, en réalisant une évaluation indépendante et en évaluant
les niveaux de preuve. Plus récemment vient de paraitre sur le WEB le 3éme rapport téléchargeable et avec des
outils pratiques de consultation (https://www.wcrf.org/dietandcancer/interactive-cancer-risk-matrix)
Depuis, ils mettent à jour régulièrement les données mondiales permettant d'établir des
recommandations (Continuous Update Project du WCRF) et ont classé les facteurs en différents niveaux :
 Convaincant : si toutes les études vont dans ce sens, c’est alors une certitude ;
 Probable : si on a beaucoup d’arguments. Certaines études peuvent donner des arguments contraires
o C’est uniquement à partir de ces deux premiers niveaux de preuve que l’on peut établir des
recommandations.
 Limité : on a quelques données, mais elles restent discordantes, notamment en fonction des populations ;
 Effet substantiel ou peu probable.
Ces rapports sont téléchargeables sur le site internet du WCRF CUP.
Les recommandations s’appliquent principalement en prévention primaire (pour limiter le risque de
développer un cancer chez les personnes saines), mais également en prévention tertiaire (pour limiter le risque
de récidive, ou limiter le risque de développer un deuxième cancer).
Bien se représenter qu’1/4 sujet de la population française aura un cancer. Par exemple, pour le cancer du
sein, il touche environ 1 femme sur 10 !
b) Augmentation du risque : prévention primaire

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A retenir ♥ : Les principaux facteurs qui sont associés de manière convaincante à un risque accru de
certains cancers (sein, colon, poumon) : boissons alcoolisées, surpoids et obésité, viandes rouges et charcuteries,
sels et aliments salés, compléments alimentaires à base de bêta-carotène. On note cependant que ces facteurs
peuvent avoir des niveaux de preuve variables en fonction des différentes localisations de cancer.
On constate que la supplémentation en bêta-carotène augmente le risque de cancer du poumon, surtout
si la personne est à risque (fumeur) ou exposée à des toxiques (amiante). Bien retenir que la supplémentation par
complément alimentaire a un effet globalement néfaste sur le risque de cancer. Supplémenter est facile,
modifier le comportement alimentaire bien plus difficile, mais c’est la seule chose qui peut être bénéfique de
façon certaine pour le patient.
En France, l’étude SUVIMAX initiée en 1994 (Pr C. Hercberg) a comparé une supplémentation d’un cocktail
d’antioxydants (vitamines, oligoéléments) à des doses supra physiologiques (proche des doses recommandées
pour la population française) contrairement à d’autres études de supplémentation en un antioxydant à forte dose.
Les premiers résultats ont été publiés en 2004 (Hercberg C. et al., Arch Int Med, 2004) : on observe une réduction
de la mortalité et du risque de cancer chez l’homme et a priori pas d’effet chez la femme. On suppose que cette
différence est due au fait que les femmes ont globalement une alimentation plus équilibrée, avec un statut initial
en antioxydants meilleur, et donc la supplémentation ciblée a moins d’effet chez elles. Cela dit, après 10,5 ans de
suivi, il n’y avait plus de différence de mortalité, mais le risque de mélanome semblait augmenté chez la femme
et peut-être également le cancer de la prostate chez l’homme.
c) Réduction du risque : prévention primaire
A retenir ♥ : Les principaux facteurs qui sont associés de manière convaincante à la réduction du risque sont :
l’allaitement, l’activité physique, la consommation de fibres, la consommation de fruits et légumes.

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3) Adapter les recommandations au niveau national

Pour établir des recommandations nationales, les experts se fondent tout d’abord sur ces facteurs de
risque et leur niveau de preuve, mais également sur les études nationales d’exposition, c’est-à-dire de
consommation alimentaire ou les rapports sur les comportements (baromètres santé, étude individuelle de
consommation alimentaire…).
Exemple : Certes le maté (boisson type décoction végétale
/!\ Attention à notre langage devant
préparée très chaude dans un récipient spécial en métal) est très
les patients : ces recommandations
cancérigène, mais comme une proportion anecdotique de la population
préconisent une alimentation qui a des
française en consomme, contrairement aux habitants d’Amérique
chances de provoquer une meilleure
latine, il n’y a pas d’intérêt à souligner ce facteur de prévention en
santé, et non une alimentation anti-
France, contrairement à l’alcool.
cancer !
Actuellement, les recommandations françaises sont
régulièrement diffusées par l’institut national contre le cancer (INCA). La brochure est à lire et télécharger sur le
site e-cancer.fr/diffusion.
Il est préférable de limiter le nombre de recommandations pour mieux les appliquer.
IV) Les recommandations actuelles en France

1) Facteurs protecteurs
a) L’activité physique
L’activité physique correspond à un mouvement secondaire à une contraction musculaire accroissant la
dépense énergétique.
L’activité physique diminue de manière convaincante le risque de cancer du côlon-rectum, et de manière
probable le risque de cancer du sein et de l’endomètre.
Exposition : L’activité physique (AP) moyenne des français a fortement diminué par rapport à celle de nos
ancêtres : il y a 2 siècles, elle était d’environ 8h par jour pour une AP modérée à intense. Aujourd’hui, elle est
descendue à moins d’1h par jour en moyenne. On estime qu’environ 21 à 37% de la population est exposée au
manque d’activité physique, c’est à dire moins de 30 minutes d’activité modérée au moins 5 jours par semaine.
L’insuffisance d’activité physique est considérée comme la 4ème cause de mortalité dans le monde.
Mécanismes : L’inactivité physique est associée à une augmentation de la graisse abdominale, ce qui entraine une
insulinorésistance et une augmentation des médiateurs de la prolifération cellulaire (augmentation de la leptine,
facteur de prolifération cellulaire et favorisant la néovascularisation, et baisse des taux d’adiponectine…) et de
l’inflammation, ce qui favorise le développement tumoral. Elle augmente également le risque de maladies cardio-
vasculaires et le risque de maladies métaboliques. L’activité physique diminue donc le risque de surpoids et
d’obésité.
Recommandations en prévention primaire ♥ :

 Limiter les activités sédentaires (notamment liées aux écrans)
 Chez l’adulte, pratiquer au moins 5 jours par semaine au moins 30 minutes d’activité physique
d’intensité modérée (c’est-à-dire de la marche un peu rapide, à la limite de l’essoufflement) ou pratiquer
3 jours par semaine 20 minutes d’activité physique d’intensité élevée comparable au jogging.
 Chez l’enfant et l’adolescent, pratiquer un minimum de 60 minutes par jour d’activité physique d’intensité
modérée à élevée sous forme de jeux, d’activités de la vie quotidienne ou de sport.
Ceci est également vrai en prévention tertiaire.

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Il vaut mieux avoir une activité régulière quelle qu’elle soit : passer l’aspirateur est par exemple considéré
comme une activité modérée. Une part non négligeable de l’activité physique est liée à l’activité professionnelle
(bien penser à la prendre en compte). Il faut donc faire attention aux arrêts de travail que l’on prescrit : si un
patient vient d’apprendre qu’il a un cancer et qu’il interrompt son activité physique professionnelle, on induit un
changement de comportement majeur avec parfois une réduction du niveau d’activité physique !
Souvent, le patient va augmenter son temps passé devant l’écran en particulier l’ordinateur (et en plus
aller chercher des informations sur sa maladie ce qui ne va pas l’aider à aller mieux !), ce qui risque d’altérer ses
capacités fonctionnelles, induisant une réduction de la masse et de la fonction musculaire, avec des conséquences
sur l’évolution de sa maladie et son risque de complications.
Il faut donc que nous adoptions un discours mobilisateur, chez les gens bien portants comme chez les malades.
Pour mémoire, 60% des femmes traitées pour un cancer du sein vont prendre du poids. Et ceci aggrave le pronostic
de la maladie. La réduction d’activité physique est probablement un facteur important de cette prise de poids !
b) Fruits et légumes
Cela ne concerne que les légumes et non les féculents (pomme de terre et légumes secs).
La consommation de fruits et légumes diminue de manière probable le risque de cancer des VADS et de
l’œsophage et estomac, et le cancer des poumons pour les fruits seuls.
Mécanismes : Ce sont des agents protecteurs, notamment en raison de leur faible densité énergétique. Ils évitent
le surpoids et l’obésité. De plus, ils contiennent de très nombreux antioxydants et vitamines variés nécessaires à
la protection de notre matériel génétique.
Exposition : On estime que 57% de la population a une consommation insuffisante de fruits et légumes et 35% de
la population sont même de faibles consommateurs (< 3,5 portions par jour) !
Recommandations ♥ :
 Consommer chaque jour au moins 5 fruits et légumes variés (quelle que soit la forme : crus, cuits, frais,
en conserve ou surgelés) pour atteindre au minimum 400 g par jour. Ce qui compte, c’est bien la diversité,
le bénéfice est nettement supérieur si on varie nos fruits et légumes.
 Consommer aussi chaque jour d’autres aliments contenant des fibres tels que les aliments céréaliers peu
transformés et les légumes secs.
 Satisfaire les besoins nutritionnels par une alimentation équilibrée et diversifiée sans recourir aux
compléments alimentaires.
c) Allaitement (Cette partie n’a pas été détaillée)
2) Facteurs associés à un risque accru

a) Boissons alcoolisées
La consommation d’alcool augmente de façon convaincante le risque de cancer de la bouche, du pharynx,
du larynx, de l’œsophage, du côlon-rectum chez l’homme, du sein et de façon probable le cancer du foie et du
côlon-rectum chez la femme. Pour les mécanismes, voir la partie II)4).
Exposition : On mesure l’exposition en faisant une moyenne par semaine : ainsi, on considère qu’on a un risque
équivalent pour les cancers en buvant 1 verre par jour (1 dose = 10 g), ou en buvant 7 verres le samedi soir. Le
risque de cancer augmente de manière significative dès une consommation moyenne d’un verre par jour. On
considère une dose (10 g) équivalente à un verre ballon de vin (10 cL à 12°), un demi de bière (25 cL), un verre
d’alcool fort (3 cL).
 La consommation d’alcool est déconseillée, quel que soit le type de boisson alcoolisée (vin, bière,
spiritueux…).
 Ne pas inciter les personnes abstinentes à une consommation d’alcool régulière, même modérée, car
toute consommation d’alcool régulière est à risque.

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 En cas de consommation d’alcool, afin de réduire le risque de cancers, limiter la consommation autant
que possible, tant en termes de quantités consommées que de fréquence de consommation. En cas de
difficulté, envisager un accompagnement et éventuellement une prise en charge.
 Les enfants et les femmes enceintes ne doivent pas consommer de boissons alcoolisées.
A 2 doses par jour, on augmente le risque de cancer du sein de 10% par rapport à 1 dose par jour et le
risque de cancer des VADS de 168%. Donc chaque verre compte !
De plus, les conséquences d’une consommation sont difficilement réversibles puisque l’arrêt réduit le
risque de cancer des VADS seulement après 10 ans, et le risque se rapproche d’une population abstinente après
seulement 20 ans !
b) Surpoids et obésité
L’obésité et le surpoids augmentent de manière convaincante le risque de cancer de l’œsophage, de
l’endomètre, du rein, du côlon-rectum, du pancréas et du sein (en post-ménopause), et de manière probable le
risque de cancer de la vésicule biliaire, foie, ovaire, prostate, hémopathies malignes.
Exposition : Elle se mesure en grande partie par l'IMC. D'autres indicateurs relèvent de mécanismes associés à un
excès d'apport énergétique et parfois à un manque d'activité physique : tour de taille (> 102 cm chez l’homme et
> 88 cm chez la femme), prise de poids à l’âge adulte, taille à l’âge adulte… On considère qu’environ 39% des
hommes et 26% des femmes sont concernés par le surpoids. Pour l’obésité, environ 16% des femmes et 14% des
hommes en sont atteints.
Mécanisme : Cette augmentation de risque est liée à la mise en place d’une insulinorésistance, à une production
de facteurs de croissance et de cytokines, à l’induction de l’aromatase et l'excès œstrogènes libres, etc.
 Maintenir un poids normal (IMC entre 18,5 et 25 kg/m²).
 Pour prévenir le surpoids et l’obésité :
o Pratiquer au moins 5 jours par semaine au moins 30 minutes d’activité physique d’intensité modérée
comparable à la marche rapide ou pratiquer 3 jours par semaine 20 minutes d’activité physique
d’intensité élevée comparable au jogging, et limiter les activités sédentaires (ordinateur, télévision…).
o Consommer peu d’aliments à forte densité énergétique et privilégier les aliments à faible densité
énergétique tels que les fruits et légumes.
o Surveiller le poids de façon régulière (une fois par mois).
o Pour les sujets présentant un surpoids (IMC > 25 kg/m²), une obésité (IMC > 30 kg/m²) ou une prise de
poids rapide et importante à l’âge adulte, un accompagnement et éventuellement une prise en charge
sont à envisager.
c) Viande rouge et charcuterie
L’augmentation de risque concerne surtout le cancer du côlon-rectum pour lequel le lien est convaincant.
On suppose qu’il y a également un risque lié à d’autres localisations, mais celles-ci n’ont pas encore été
démontrées.
Exposition : Concerne environ 25% de la population qui consomme plus de 500 g de viande rouge par semaine,
et/ou plus de 50 g de charcuterie par jour.
Mécanismes : Divers facteurs sont impliqués dont l’augmentation de fer héminique, la formation de composés N-
nitrosés et aux amines hétérocycliques (lors de cuisson à forte température). Il est également associé à la forte
densité énergétique de ces produits (favorisant la surcharge pondérale).
 Limiter la consommation de viandes rouges à moins de 500 g par semaine. Pour compléter les apports
en protéines, il est conseillé d’alterner avec des viandes blanches, du poisson, des œufs et des
légumineuses.
 Limiter la consommation de charcuteries, en particulier celles très grasses et/ou très salées.

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 En cas de consommation de charcuteries, afin de diminuer le risque de cancers, réduire autant que
possible la taille des portions et la fréquence de consommation.
d) Sel et aliments salés
L’augmentation de risque est jugée probable pour le cancer de l’estomac (et évidemment le risque cardio-
vasculaire !).
Exposition : Environ 2/3 des hommes et ¼ des femmes consomment plus de 8 g par jour, et ¼ des hommes
consomment plus de 12 g par jour. Les aliments particulièrement salés sont le pain, les biscottes, les charcuteries,
les plats composés, les fromages, les soupes, les pizzas, les quiches, les sandwichs…
Mécanismes : Le sel agit par altération de la muqueuse gastrique, par la colonisation plus fréquente par
l’Helicobacter Pylori et par la synergie avec les composés N-nitrosés.
 Limiter la consommation de sel en réduisant la consommation d’aliments transformés salés (charcuteries,
fromages…) et l’ajout de sel pendant la cuisson ou dans l’assiette.
 On peut également agir en limitant de façon légale la quantité de sel dans certains aliments en vente,
comme dans le pain par exemple. Cependant, pour d’autres types d’aliments, la manœuvre est plus
compliquée car le sel agit comme un conservateur (par exemple dans les charcuteries) et est également
un rehausseur de goût.
e) Compléments alimentaires à base de bêta-carotène
L’augmentation du risque est convaincante pour le cancer du poumon chez les personnes exposées à des
facteurs de risque (comme le tabac ou l’amiante).
Exposition : Concerne environ 27% des femmes qui consomment des compléments alimentaires, ce qui leur
apporte une quantité bien supérieure à leurs AJR.
Mécanismes : Le bêta-carotène activerait l’effet pro-cancérigène du tabac, avec un effet pro-oxydant. La
consommation d’aliments contenant du bêta-carotène diminue le risque de cancer de l’œsophage de manière
probable, la supplémentation à forte dose l’augmente.
 Ne pas consommer de compléments alimentaires à base de bêta-carotène.
 Sauf cas particuliers de déficiences et sous le contrôle d’un médecin, la consommation de compléments
alimentaires n’est pas recommandée. Il est conseillé de satisfaire les besoins nutritionnels par une
alimentation équilibrée et diversifiée sans recourir aux compléments alimentaires.
Si la consommation d’aliments contenant du bêta-carotène diminue de manière probable le risque de
cancer de l’œsophage, la supplémentation en bêta-carotène à forte dose ne diminue pas le risque de cancers et
peut augmenter ce risque dans certains cas.
3) A propos de la prévention tertiaire

Concernant le risque de rechute et le risque de second cancer, il y a peu d’études épidémiologiques
disponibles. Des études randomisées existent et des études de cohorte sont débutées. Cependant, certains
facteurs ont une association suggérée :
 Notamment les boissons alcoolisées après un cancer des VADS sont associées à une augmentation du
risque de seconds cancers (des VADS ou d’autres localisations).
 De même, l’obésité après un cancer du sein est associée à une augmentation du risque de seconds
cancers (du sein et de l’endomètre, mais aussi pour toutes les localisations)
 Il faut également éviter les compléments alimentaires riches en antioxydants.
 L’activité physique paraît être un facteur protecteur en particulier dans le cancer du sein et du colon.

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La réalisation d’essais randomisés est difficile est couteuse dans ce cas mais les nombreuses études
cliniques sur l’activité physique, en particulier dans le cancer du sein et du colon, objectivent une modification
favorable des facteurs de risque, à la fois anthropométriques (excès de poids, tour de taille) et biologiques
(amélioration de l’insulinorésistance, des taux hormonaux, de l’inflammation).
Conclusion
L’ensemble de ces facteurs convaincants de protection et de risque du cancer sont regroupés en 3 grandes
catégories :
 Réduire la consommation de boissons alcoolisées
 Avoir une alimentation équilibrée,
préférentiellement à base d’aliments d’origine
végétale (diminuer la consommation de viandes
rouges et charcuteries, de sel et aliments salés,
augmenter la consommation de fruits et légumes,
limiter le surpoids et l’obésité), et éviter la
consommation de compléments alimentaires à base
de bêta-carotène
 Pratiquer une activité physique régulière.
On considère qu’environ 1/3 des cancers sont
évitables par l’observation au long cours de telles recommandations.
Sur ce schéma, la bande grise (la plus à gauche) représente la proportion non modifiable de l’incidence de cancers
dans l’hypothèse d’une modification au long cours de ces facteurs nutritionnels. Cela signifie donc que les deux
autres bandes représentent des cancers évitables en tenant compte des recommandations nutritionnelles liées
au cancer.
(Vous pouvez aller voir ce schéma sur claroline pour mieux visualiser les couleurs)
Si ce sujet vous intéresse, vous pouvez vous inscrire sur le site du réseau NACRE, pour recevoir les alertes sur les
nouveaux rapports liés à la nutrition ou consulter.
http://www.wcrf.org/int/research-we-fund/continuous-update-project-cup
(Rapport 1997-2007 et CUP agence internationale de recherche contre le cancer)
http://www6.inra.fr/nacre
(Inscription gratuite, alerte de rapport, recommandations…)
http://www.e-cancer.fr/prevention
(Rapport français en cours de réévaluation)

Page 116
UE 19 – Cancer en pratique médicale – M. RIVOIRE
Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP)

Objectifs :
• Comprendre l’évolution spontanée habituelle d’un • Comprendre la nécessité du partage du dossier
cancer localisé médical
• Comprendre l’évolution spontanée habituelle d’un • Comprendre la nécessité d’un langage commun en
cancer métastasé cancérologie
• Intégrer les principes généraux de la • Expliquer les avantages pour le malade de la
pluridisciplinarité pluridisciplinarité
• Expliquer les raisons poussant les thérapeutes à • Expliquer les avantages pour le médecin de la
associer leurs moyens pluridisciplinarité
• Expliquer la notion d’Unité de Concertation • Comprendre la nécessité de la publication des
Pluridisciplinaire résultats thérapeutiques
• Expliquer la notion de Réseau de soins • À partir d’un exemple de protocole, expliquer la
• Expliquer les éléments pluridisciplinaires d’un pluridisciplinarité au quotidien
protocole thérapeutique • Indiquer les principales sources de protocoles
• Comprendre les modalités pluridisciplinaires d’un thérapeutiques pluridisciplinaires
traitement en cancérologie
I) Prise en charge d’un cancer localisé

1) Traitements
Le traitement est presque toujours la chirurgie
radical (exérèse à visée curative + curage) qui peut être
complétée par de la radiothérapie et par une
chimiothérapie adjuvante en cas d’atteinte
ganglionnaire. Dès qu’il y a un ganglion atteint, le risque
que des cellules se soient disséminées existe. Il faut
discuter de la mise en place d’une chimiothérapie
adjuvante.
2) Notion de maladie infra clinique

Le cancer est dit infra-clinique si le patient n’a aucun symptôme clinique. Ce cancer peut déjà être invasif
et les ganglions envahis, il faut alors discuter de la mise en place d’un traitement adjuvant.
3) Notion de traitement adjuvant

Le traitement adjuvant (chimiothérapie en général) est basé sur le risque d’évolution vers les métastases.
Il est donc utilisé pour prévenir l’évolution et le développement de métastases. L’élément décideur de la mise
en place de ce traitement est le ganglion envahi.
4) Surveillance
La surveillance est surtout utile pour améliorer la qualité de vie ou prolonger la survie mais est une source de
stress régulier pour le patient.
5) Guérison
Le médecin ne peut pas être complétement sûr de la guérison d’un cancer, mais il peut dire à un patient
qu’il est probablement guéri s’il le pense, même si le risque de se tromper existe.
FGSM3 Lyon Est Réunion de concertation pluridisciplinaire Page 1 sur 5 .

Page 117
II) Prise en charge d’un cancer métastatique

1) Traitement
Les traitements sont différents de ceux du cancer localisé : chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies
ciblées. On retrouve également la radiothérapie et la chirurgie.
2) Notion de sensibilité au traitement

Il existe des tumeurs chimio-sensible, radiosensible et hormono-sensible. La tumeur du testicule (tumeur
germinale) est l’exemple d’une tumeur chimio sensible, les patients en guérissent quasiment toujours.
3) Traitements palliatifs
Quand le cancer ne peut être guéri (métastase ou récidive non-opérable), l’équipe médicale met en place
un traitement palliatif visant à améliorer la qualité de vie du patient. C’est un traitement symptomatique
(chirurgical, traitement de la douleur…).
Pour faire comprendre cela au patient on peut utiliser l’exemple de l’hypertension artérielle : quand on la
traite on n’en a plus mais dès qu’on arrête le traitement, l’HTA réapparaît.
III) Principes généraux de la pluridisciplinarité

Un médecin ne peut pas tout savoir, il a besoin de l’avis d’autres spécialistes d’où la nécessité de réunions
pluridisciplinaires.
La pluridisciplinarité est importante dans la prise en charge (PEC) du cancer. Ses principes généraux sont :
• Interdépendances des soignants : tout le monde, quel que soit son statut, a sa place et sa responsabilité
dans la prise en charge des patients.
• Discussion pluridisciplinaire : elle doit réunir au moins trois spécialistes : un radiothérapeute, un
chimiothérapeute et un chirurgien au minimum. Il y a souvent également un radiologue, un
anatomopathologiste, une infirmière d’annonce… pour avoir une prise en charge la plus globale possible.
• Avant toute action : Tous les nouveaux cas (standards ou non...) doivent être traités : on n’a pas le droit
de faire d’erreur sur un cas facile ! La cancérologie n’est pas une urgence, le cancer est présent depuis
plusieurs années. Donc on ne traite/opère pas en urgence, on réfléchit avant.
• Un problème, plusieurs solutions. Il est important d’en discuter et d’oublier son amour propre.
• Adapter la réponse aux particularités et aux attentes du patient. Il y a dans le groupe de professionnels
quelqu’un qui représente le patient, qui le connaît bien, qui défend ses particularités.
• Réseau régional de cancérologie : le but est de coordonner les soins et de définir des protocoles de
traitements régionaux (il existe des variations de PEC entre les régions en fonction des équipements
matériels des établissements). Il faut avoir une uniformité dans les décisions.
La médecine factuelle se définit comme l'utilisation consciencieuse et
judicieuse des meilleures données actuelles de la recherche clinique dans la
prise en charge personnalisée de chaque patient :
• Pertinence : est-ce qu’on a une preuve scientifique montrant que le
traitement qu’on veut utiliser est bon ?
• Expérience : savoir quelles sont les meilleures données actuelles de la
recherche
• Préférence : le patient veut une PEC adaptée à son cas particulier
A partir de l’analyse du contexte clinique, le médecin pose des
questions et pour y répondre, il s’appuie sur les données de la recherche. Le patient reçoit ensuite une
information intelligible, compréhensible, ce qui lui permettra d’énoncer ses préférences. La décision se trouve au
centre de tout ça. Le patient a le droit de refuser ce qui lui est proposé.
A l’heure actuelle l’âge n’est plus un paramètre qui exclut d’emblée la prise en charge chirurgicale ou tout
autre traitement cancérologique (oncogériatrie).

Page 118
IV) Les outils de la pluridisciplinarité

Les abords scientifiques du traitement :
• Classification des cancers (TNM). Il faut savoir précisément de quoi on parle.
• Dossier médical unique (toutes les infos du patient dans un seul et même dossier pour tous les services) :
le dossier n’appartient pas au médecin mais au patient.
• Collaboration, mise en commun (par l’informatisation, aujourd’hui pb lié à la confidentialité) : pour
faciliter l’accessibilité des données.
• Organisation du traitement : protocoles standards, options, référentiels (ex du cancer du sein :
mammectomie ou tumorectomie + radiothérapie)
• Organisation du suivi : Complications, Survie, Survie sans récidive
• Prise en compte de tous les aspects : information psycho-oncologie, soins de support, bonne prise en
charge sociale, PEC de la douleur assurée ou non, s’il y a plusieurs traitements possibles …
• Recherche clinique : quand on n’a pas de traitement connu, le patient peut participer à des essais
cliniques. C’est un critère de qualité pour les services et profitable pour les patients. (Les patients inclus
vivent en général plus longtemps car dans les essais tout est cadré)
A Léon Berard, 15/20 % des patients participent à des essais thérapeutiques.
V) Pour bien traiter une maladie, il faut bien la connaître

• L’Histoire naturelle (sein, côlon, mélanome...) : chaque cancer est différent.
• Les examens nécessaires et suffisants. Ex : scintigraphie osseuse pour le cancer du sein mais pas le cancer
du colon
• La définition des stades, ex : TNM
• Les facteurs pronostics (sein, côlon, mélanome...)
• Les traitements efficaces (avis des différents spécialistes)
• Le meilleur suivi, notamment après le traitement (on pense que c’est bien pour le patient, mais c’est aussi
une source d’angoisse pour lui et son entourage).
VI) Réalisation pluridisciplinaire du traitement

• Le traitement doit être adapté à chacune des étapes et avec le bon interlocuteur (radiothérapeute,
chirurgien)
• Les compétences nécessaires doivent être présentes.
• Il faut savoir passer la main ! ET avant qu’il ne soit trop tard. Il faut former les gens suffisamment pour
qu’ils sachent jusqu’où ils sont capables ou non d’aller. C’est un problème majeur en chirurgie.
• Notion de compétence du médecin
• Notion de compétence de la structure : une bonne structure aura de bons médecins et plus l’hôpital aura
une grande activité dans un domaine, meilleurs seront ses résultats.
Les anglais ont un hôpital « référent », le plus proche
de chez eux, duquel ils dépendent s’ils ont besoin de soins
hospitaliers. Seulement, les hôpitaux anglais sont très
hétérogènes. Cela peut être à l’origine d’une inégalité
sociale.
On mesure ici la survie globale en fonction de volume
du chirurgien et du volume de l’hôpital, c’est-à-dire du
nombre de cas. De même, il existe une grande variabilité en
fonction du chirurgien sur la conservation sphinctérienne ou
non.

Page 119
VII) Les référentiels

Un référentiel de pratique doit définir clairement les interventions sur la santé qui sont appropriées,
celles qui ne le sont pas, et celles pour lesquelles il existe une équivoque. Il est important de le respecter ++.
En fonction des maladies, il existe des :
• Standards de traitements : c’est à dire que ce sont des absolus, obligatoires à respecter : des méthodes
pour lesquelles les résultats sont connus et considérés comme bénéfiques, inappropriés ou nuisibles à
l’unanimité. Ce sont l’équivalent d’indications ou de contre-indications absolues. (Ex. radiothérapie
préopératoire pour le cancer du rectum).
• Options : en cas de deux traitements équivalents : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus et
considérés comme bénéfiques, inappropriés ou nuisibles par la majorité. Ce sont les équivalents
d’indications ou de contre-indications relatives.
• Recommandations : quand il n’y a pas de preuve : jugements et choix effectués par la communauté des
médecins à partir des différentes méthodes évaluées. Leur but est de classer les différentes méthodes
utilisées en fonction du niveau de preuve.
Exemples de référentiel :
• Oncolor (Réseau de cancérologie de Loraine). Il

s’agit d’un référentiel très strict des Sarcomes des
tissus mous. Une étude franco italienne a été
menée pour voir si la PEC conforme au référentiel
(imagerie pré opératoire ? preuve anatomo-
pathologique ?) était respectée, et voir si cela
avait un impact sur la convalescence. On obtient
deux populations : une population qui respecte la
PEC du référentiel, l’autre dans laquelle au moins
un des critères n’est pas respecté. Il est constaté
plus de décès et plus de récidives locales dans la population pour laquelle n’avait pas été respectée la PEC.
• Le Thésaurus cancérologie de la SNFGE  cancérologie digestive
• Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
• Réseau Espace Santé (Réseau de cancérologie Rhône alpes)
VIII) La Réunion de Concertation Pluridisciplinaire

• Une réunion hebdomadaire (dans les établissements spécialisés en cancérologie il y en a 3 à 5 par jour,
car il y a une réunion pour chaque organe, spécialité etc…)
• En présence de tous les spécialistes (rappel au moins 3 : chirurgien, radiothérapeute, chimiothérapeute
mais il y a souvent un anatomopathologiste, des spécialistes d’organes…)
• Tous les dossiers doivent y être discutés (standard ou non...)
• A tous les stades de la prise en charge (initiale à métastatique)
• Une fiche standardisée de présentation du dossier
• Bien individualiser la question posée
• Donner la réponse en fonction d’un référentiel (conforme ou non au référentiel)
• Enregistrer la réponse (formalisation). La traçabilité est indispensable.
• Définir la stratégie thérapeutique (avec possibles rediscussions)
• Informer les médecins correspondants (médecin traitant) et le patient
• Evaluer la RCP (comment l’améliorer…)

Page 120
IX) Avantages de la pluridisciplinarité

1) Pour le malade atteint de cancer 2) Pour le médecin
• Certitude d’obtenir le meilleur traitement • Collaboration effective entre spécialistes
sans querelles d’écoles… • Discussion des dossiers difficiles
• Certitude d’avoir toujours LA personne • Lutte contre l’isolement
compétente • Lutte contre le burn-out par le partage des
• Renforce la confiance dans l’équipe angoisses et des difficultés
• Tout en gardant un médecin responsable. • Possibilité de prendre en charge a plusieurs
un patient difficile
A retenir
Le traitement des cancers est multimodal, il fait appel à différents types de traitements locaux ou systémiques
qui peuvent être utilisés de manière concomitante ou séquentielle. Il est donc nécessaire de discuter et d’établir
la prise en charge du patient au cours d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) constituée d’un
minimum de 3 spécialistes : un oncologue, un radiothérapeute, et un chirurgien.
Multidisciplinary approach of cancer patients

• Localized cancer, local relapse • Carers interdependency
• Metastatic cancer, metastatic relapse • Regional oncology network
• Multidisciplinary patient care • Weekly Multidisciplinary meeting
• Common medical record, regular follow-up • Social worker
• Metaphorically speaking, in daily medical • There is no point in talking in terms of
practice, we only have a few cartridges medical ethics if there is no scientific
available for killing cancer. treatment and if all the necessary measures
• We therefore need to be very careful not to are not taken to benefit from scientific
waste our ammunition. progress.
• Experienced physicians • Experimental protocol, experimental trial

Page 121
Page 122
L’information du patient, l’annonce
Il faut avoir du tact, être en confiance et ne pas avoir un discours trop technique.
I) Aspects médico-légaux
1) Le droit à l’information du patient

Extrait du Code de Santé publique :
Art. L. 1111-2 al 1 « Toute personne a le droit d'être informée sur son état de
santé. Cette information porte sur les différentes investigations, traitements ou
actions de prévention qui sont proposés, leur utilité, leur urgence éventuelle,
leurs conséquences, les risques fréquents ou graves normalement prévisibles
qu'ils comportent ainsi que sur les autres solutions possibles et sur les
conséquences prévisibles en cas de refus. »
Nul n’est censé ignorer la loi. Ce texte de loi reprend tout ce qui a été vu à propos de la prise en charge
du patient. Il permet au patient de pouvoir participer aux décisions thérapeutiques.
2) L’obligation des médecins (code de santé publique)

Le médecin en charge du patient est « celui qui est légalement ou contractuellement tenu d’une
obligation particulière [et qui] doit rapporter la preuve de l’exécution de cette obligation. » C’est au médecin de
prouver qu’il a bien informé le patient. Exemple : courrier au médecin traitant, discussion de RCP, délai de
réflexion entre la consultation et la prise en charge…
A propos de tous les médecins prenant en charge le patient : « chaque médecin informe le patient de
l’ensemble des éléments relevant de sa discipline, en situant ces derniers dans la démarche générale de soins. Il
ne doit pas supposer que d’autres ont déjà donné l’information au patient». ANAES, mars 2000
(Pluridisciplinarité)
3) Code de déontologie
Le médecin doit à son patient une information loyale, claire et appropriée (à la personnalité du malade et
aux enjeux de la situation).
4) Plan Cancer (dispositif d’annonce)

Tout patient atteint de cancer doit pouvoir bénéficier, au début de sa maladie et/ou en cas de récidive,
d’un dispositif d’annonce organisé, qui doit être mis en place dans tous les établissements traitant des patients
atteints de cancer.
FGSM3 Lyon Est Information du patient et annonce Page 1 sur 4 .

Page 123
II) La communication
1) Guide de Buckmann en 6 étapes
« Before you tell, ask »
Le Pr. Insiste bien sur l’importance, avant tout, de demander au patient ce qu’il sait, afin dévaluer ses
connaissances sur sa maladie, et ainsi adapter son discours.
C’est un exemple d’annonce en 6 recommandations :

1. Il faut se préparer au contexte. On ne peut pas annoncer une nouvelle aussi importante en faisant
d’autres choses en même temps, en étant mal installé. Il faut connaitre le dossier et essayer d’être
homogène : c’est le respect des autres. Il faut être un professionnel qui y croit.
2. On commence par des questions ouvertes : d’où vient le patient, que sait-il, qu’a-t-il compris ? Ne pas
imaginer que le patient sait tout. Il s’agit alors d’ÉCOUTER.
3. Etre neutre, utiliser les mots du patient, être objectif : le problème n’est ni gros, ni petit, ni dramatique
Il faut donc INFORMER, EXPLIQUER.
4. Etape émotionnelle. Elle s’exprime de manière très différente en fonction des personnes. Les patients
peuvent faire preuve d’agressivité, mais c’est vis-à-vis de ce qui arrive et non vis-à-vis du médecin. Il faut
légitimer les réactions du patient.
5. Après l’émotion et les explications, il faut demander au patient ce qu’il a compris, voire réexpliquer. Il y
a souvent des surprises, les patients n’écoutent pas ou interprètent d’une certaine manière du fait de
leur état émotionnel. Le médecin doit s’intéresser à toutes les questions mais il n’est pas obligatoire de
répondre à tout (« est ce que je vais mourir ? »). Il faut à ce moment QUESTIONER le patient.
6. Il faut expliquer qu’il y a une solution aux problèmes et leur proposer des stratégies thérapeutiques,
indiquer que la vie continue.
 Il faut terminer sur une note optimiste +++.
2) Conseils pour une meilleure communication

Aspects émotionnels :
• Montrer votre disponibilité
• Souligner les aspects positifs
• Manifester votre implication personnelle
Les problèmes du patient :

• Ne pas approfondir immédiatement le premier problème évoqué (« est-ce que je vais guérir ? »)
• Hiérarchiser les enjeux actuels, clarifier les attentes (ex. cancer du rectum : l’enjeu des patients est de
ne pas avoir de stomie mais en réalité le premier enjeu est la guérison)
III) La procédure d’annonce depuis 2002-2003

En 1998, la ligue nationale contre le cancer réunit les états généraux des malades (réunion de patients
qui ont eu un cancer). A partir de ces réunions, la décision d’améliorer l’annonce du diagnostic de cancer a été
prise. La procédure d’annonce est maintenant encadrée par le Plan Cancer (depuis 2000). Le médecin ne doit
jamais faire une annonce :
• Par téléphone (mais pendant un RDV)
• En fin de semaine
• En vitesse

Page 124
Il existe maintenant des infirmières d’annonce qui discutent avec les patients, répondent aux questions
qu’ils n’osent pas poser aux médecins, essaient de dédramatiser la situation, etc.
1) Les temps pour l’annonce
 Consultation d’annonce proprement dite : rendez-vous avec le médecin qui fait l’annonce
 Consultation paramédicale, reformulation (infirmière, secrétaire, personnel formé)
 Consultation de présentation du plan personnalisé de soins (PPS), souvent après la RCP, important car
les patients ont besoin d’échéances précises :
o Proposition thérapeutique
o Différents bilans prévus
o Noms et coordonnées du Médecin Responsable
o Coordonnées des associations de patients
 Temps des soins de support (diététiciens, psychologues, etc.)
 Temps de relation avec le médecin traitant
2) Concept de l’annonce
L’annonce est un évènement défini et limité dans le temps +++. L’annonce n’est pas forcément faite au
début de la prise en charge, elle peut intervenir après une intervention chirurgicale diagnostic. L’annonce du
diagnostic doit être basée sur des données chirurgicales (CROp), des données anatomo-pathologiques, une
concertation pluridisciplinaire. Le patient doit savoir que toutes ces procédures sont obligatoires.
Il faut évaluer l’état d’information du patient et l’informer en conséquence. La loi stipule que
l’information délivrée au patient doit être claire (le patient doit comprendre tout ce qui lui est dit), loyale
(adapter la communication en fonction de niveau du patient) et appropriée (liée à l’état du patient).
Le médecin doit reprendre les éléments diagnostiques devant le patient et faire une approche
descriptive de la prise en charge. La procédure chirurgicale doit être expliquée ainsi que ce qu’il peut en être
attendu (diagnostic, traitement palliatif ou curatif, etc.).
3) Dispositif d’annonce
Il est indispensable de pouvoir tracer l’information, de prouver qu’un document explicatif a été remis au
patient. Il faut un relai par un tiers, c’est-à-dire qu’il faut demander à une autre personne (soignant,
psychologue) de compléter l’information. Il est important pour le patient d’être accompagné en consultation
pour avoir une personne de confiance qui en cas de problème pourra prendre une décision. L’information se
porte à plusieurs.
Le contenu de la consultation :
 Compréhension du malade
 Le malade exprime son « état d’âme »
 Un grand besoin d’écoute et de partage

Page 125
Actuellement, il existe deux types de prise en charge qui s’opposent, celle dite « traditionnelle » et celle
dite « centrée sur le patient ». On tend à adopter cette dernière, qui se veut à l’écoute du patient qui participe à
sa prise en charge thérapeutique. Cette nouvelle prise en charge considère le patient dans sa globalité en tant
qu’entité à part entière.
A retenir
 L’information est un droit du patient (code de santé publique). Si le patient demande son dossier on doit
lui donner.
 Elle doit être dispensée par tout médecin.
 Elle doit être claire, loyale et appropriée (code de déontologie).
 L’annonce est un temps fondamental de la prise en charge des patients.
 Elle doit être menée avec professionnalisme (savoir-faire et savoir-être).
 L’organisation du dispositif d’annonce a été définie par le Plan Cancer 1 (mesure 40).
 Il existe différents temps à la consultation d’annonce.
En Anglais: Announcing diagnosis

 Diagnosis announcement consultation
 50% survival rate
 The patient flees from the truth
 The patient avoids asking some questions
 The truth for the patient is not the whole truth and nothing but the truth
 Ambivalence in the patient’s vision of the ‘truth’
 Adaptation difficulties
 Information given to patients should be clear and, at the same time with a hint of hope
 To encourage the patient to accept the appropriate treatment
 Explore what the patient has understood about his illness

Page 126
UE 19 – Cancer en pratique médicale – A. COUILLET
Soin de support et psycho-oncologie

I) Soins de Support - Définition
Les soins de support correspondent à l’ensemble des soins dont la cible est la qualité de vie, la tolérance
au traitement, l’adaptation à la situation. Il s’agit de la globalité du soin autour de l’axe de discipline qu’est la
cancérologie. Ils prennent en compte à la fois le patient et son entourage. Ils se distinguent des soins spécifiques
du cancer (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie). On dit supportive care en anglais.
Selon la DHOS (Direction Générale de l’Offre des Soins) ce sont « l’ensemble des
soins et soutiens nécessaires aux personnes malades tout au long de la maladie
conjointement aux traitements spécifiques oncologiques s’il y en a. »
D’après une circulaire de 2005, les objectifs des soins de support sont de diminuer les effets secondaires
des traitements et des effets de la maladie et d’assurer une meilleure qualité de vie aux patients ainsi qu’à leurs
proches ; que ce soit sur les plans physiques, psychologique et social ; en prenant en compte la diversité de leurs
besoins.
Les soins de support sont devenus une priorité dans le cadre du Plan Cancer (tous les 5 ans, le
gouvernement détermine les priorités liées à l’oncologie). Ils s’intègrent dans une approche globale de la personne
malade. C’est une prise en charge biopsychosociale.
Il s’agit d’une coordination des compétences qui sont au service du patient. Il faut faire travailler des
professionnels de différentes spécialités, de différents statuts (prise en charge de la douleur, les soins palliatifs, les
kinésithérapeutes, les psycho-oncologue…), on parle de pluridisciplinarité.
II) Psycho-oncologie- Définition

La discipline comporte 2 axes majeurs :
 Tout d’abord la prise en charge des réactions psychologiques et sociales des personnes confrontées au
cancer.
 Ensuite comprendre les facteurs psycho-sociaux influençant l’apparition, la récurrence du cancer ou
encore la survie des patients.
Les Champs d’actions possibles de la psycho-oncologie :
 La psychologie médicale :  La psychiatrie de liaison :
o Travail sur la relation médecin/malade. o Nécessité d’adapter les soins pour les patients
o Comprendre la représentation et l’adaptation souffrant de troubles psychiatriques.
à la maladie propre à chaque patient. o Prévenir et accompagner les décompensations
o Légitimer la souffrance psychique dans le psychiatriques
contexte de cancer.
o Perspective institutionnelle.
1) Travail d’élaboration psychique

Le cancer n’est pas une maladie comme les autres et nécessite une approche particulière.
 Il a y a un travail d’élaboration autour du traumatisme que représente le cancer. Le cancer bouleverse la

vie des patients qui doivent apprendre à composer avec.
 C’est aussi l’occasion de travailler sur des traumatismes anciens qui n’ont pu être mentalisées jusque-là.
En effet certains traumatismes ressurgissent au moment de la prise en charge du cancer.
 Il faut accompagner et observer le patient qui négocie la situation de souffrance dans laquelle il se trouve.
 Les patients ont besoin d’une écoute bienveillante et d’un espace où mettre en œuvre ce travail
d’adaptation à la maladie.
 Il est nécessaire de mettre en place un accompagnement psychologique pour les fins de vie mais aussi
pour tout le processus de réhabilitation.
FGSM3 Lyon Est Soins de support et Psycho-oncologie Page 1 sur 4 .

Page 127
2) Le traumatisme de l’annonce
C’est tout d’abord une confrontation à l’impensable, à sa propre mort. (Freud : on sait tous que l’on va
mourir mais on fait comme si cela n’allait pas nous arriver, on ne veut pas y penser).
Le cancer fait effraction dans la vie du sujet qui provoque un bouleversement identitaire et des angoisses
de mort. Certaines personnes vont être bloqués par l’annonce, se braquer et développer un état de déni de la
maladie qui peut aller jusqu’au refus de soins et de traitement. Il faut donc les aider à dépasser ce stade.
De plus, l’annonce peut faire écho à un traumatisme antérieur qui se réveille à ce moment précis. (Viol
chez les femmes).
La préparation de la consultation d’annonce est donc primordiale. (Généralement elle dure au moins 40
min, il faut prendre le temps nécessaire avec chaque patient).
3) Donner du sens à la maladie

Les patients se sentent complètement impuissant face à l’annonce de la maladie. Il faut donc réduire ce
sentiment.
Face à cette impuissance les patients essayent légitimement de trouver un sens à ce qui leur arrivent
(pourquoi moi ?). Il y a un sentiment d’injustice. Ils composent avec leurs croyances et les représentations
individuelles et collections de la maladie.
On assiste souvent à un sentiment de culpabilité et d’attribution interne (« je suis responsable ») de la
maladie ou externe (« c’est le stress causé par ma mère »).
Exemple d’une dame ayant un cancer du col de l’utérus et qui s’est convaincue que c’était de sa faute car elle avait
fait une IVG quelques années auparavant (sensation de punition). Dans un cas comme celui-ci il faut rassurer le
patient en lui disant qu’il est normal de vouloir chercher un sens à la maladie.
Il est donc important de comprendre quel sens le patient met derrière sa maladie car sa théorie est en
générale bien loin de la théorie médicale !
4) Faire face à la maladie

 Le patient met en place un processus d’adaptation = principe de résilience.
L’adaptation est dynamique et plurifactorielle. Le but est de préserver au mieux l’intégrité physique et
psychologique du sujet. L’adaptation est fonction des ressources du sujet. On parle de stratégie d’ajustement :
coping. Cela correspond aux mécanismes de défense que le patient va mettre en place. (Exemple : déni,
déplacement des angoisses sur quelques chose de plus supportable.)
5) Atteinte de l’image du corps

L’image du corps est la perception, représentation que l’on se fait de soi et est différent du simple schéma
corporel. Notre vision est très subjective.
Certaines parties du corps ont une signification symbolique (par exemple testicule et masculinité).
Certaines déformations du corps sont vécues comme de véritables traumatismes. Ex une grosse tumeur au niveau
du sein ou la perte de cheveux suite à une chimiothérapie sont vécues comme une atteinte à la féminité.
La blessure organique renvoie à une blessure narcissique (atteinte du moi et de l’égo).
6) La reconstruction
A l’heure actuelle près de 50% des cancers sont guérissables.
Mais même une fois le cancer « guérit », une longue période de reconstruction psychologique est
nécessaire.

Page 128
En effet, après un cancer il a y reprise du travail (92% des femmes reprennent leur activité professionnelle
après leur cancer du sein) et il faut faire face aux regards des autres. Que raconter à ses collègues ? Comment
expliquer ce que l’on a vécu ? Il y a la peur de la stigmatisation. Les proches également ne savent pas toujours
comment se positionner.
Il persiste des symptômes résiduels, on ne retourne jamais à l’état antérieur de la maladie : asthénie,
troubles cognitifs (des neuropsychologues peuvent aider à des entraînement cognitifs) , douleurs chroniques,
cicatrices dues à la chirurgie, dysfonctionnements hormonaux (dues aux hormonothérapies) qui peuvent
engendrer une stérilité, crainte de la rechute…
Il n’est pas rare d’observer un effondrement psychologique après l’arrêt des traitements, même si la
personne s’est montrée très combative pendant la durée des soins. Les patients s’habituent à leurs traitements
quotidiens, aux rendez-vous réguliers à l’hôpital…et l’arrêt des soins peut être vécu comme un abandon.
Il y a également la difficulté d’ordre professionnel il est compliqué de mettre sur un CV que l’on a eu un
cancer pour expliquer la période sans travail. C’est aussi un frein financier pour obtenir des prêts.
 Nouvelle loi (c’est le droit à l’oubli) avec non obligation de déclarer un cancer qui date de plus de 5 ans
pour une demande d’assurance.
III) Troubles psychiatriques

1) Troubles de l’adaptation
L’augmentation du stress chez les personnes atteintes de troubles psychiatriques peut provoquer un
débordement de leurs ressources qui impacte fortement la prise en charge en oncologie :
 Symptômes anxieux  Syndromes anxio-dépressifs  Effondrement dépressif
Il faut faire une évaluation complète : premier épisode ou atcd, nombre de symptômes, intensité,
permanence du trouble, caractère inhabituel, conséquences relationnelles, durée…
2) La confusion mentale
Les patients ont une atteinte organique à masque psychiatrique. C’est-à-dire une manifestation de
symptômes psychiatriques due à un dérèglement somatique (exemple troubles ioniques). Elle se manifeste chez
des patients n’ayant pas forcement d’antécédent psychiatriques. La confusion mentale est plus fréquente chez les
personnes âgées en post opératoire.
L’installation est brutale, rapide et transitoire.
Quelques exemples de symptômes :
 Troubles de la vigilance  Agitation psychomotrice
 Troubles cognitifs (désorientation temporo spatiale)  Délire de persécution
 Symptomatologie polymorphe  Hallucinations
Il faut rechercher l’étiologie (trouble métabolique, corticoïdes…) qui est souvent plurifactorielle. Il est
important d’expliquer à l’entourage que le patient n’est pas atteint de vrais troubles psychiatriques. On peut
envisager des traitements à court terme pour calmer le patient si nécessaire.
3) Décompensation de pathologies psychiatriques

La décompensation concerne les patients souffrants de pathologies psychiatriques lourdes moins suivis
sur le plan somatique. Par exemple les traitements oncologiques à base de corticoïdes peuvent décompenser
(augmenter) la pathologie psychiatrique.
Il y a une double crainte, de la part des patients qui ont une mauvaise image des hôpitaux mais aussi une
crainte de la maladie mentale chez les soignants.
Il faut donc bien connaître les caractéristiques de ces maladies pour :
 Adapter les soins aux patients  Aider les soignants à soigner
 Comprendre les réactions possibles  Eviter les contre attitudes

Page 129
Exemples de pathologies : (les pathologies psychiatriques sont référencées dans le DSM V)

 Troubles de la personnalité : organisation rigide de la personnalité (patient Border Line). On peut avoir
des troubles obsessionnels qui complexifient la mise en place du traitement. Ces patients ont besoin de
tout contrôler et il faut passer du temps à leur expliquer l’organisation de leur traitement.
 Troubles psychotiques chroniques : schizophrénie, trouble bipolaire. Par exemple il sera difficile de poser
une chimiothérapie à un patient schizophrène qui ne supportent pas le contact et peut le rendre agressif.
Certains patients peuvent développer un syndrome dépressif suite à l’annonce de la maladie. Ils
présentent des crises d’angoisses, une perte de contrôle avec l’impression de devenir fou, troubles du sommeil…
(il faut au moins 15 jours de symptôme pour déclarer la dépression).
Il est important de recevoir également l’entourage pour avoir leur point de vue lors de l’interrogatoire.
3) Les résistances à voir le psy

Voir un psy est souvent vécue comme un signe de faiblesse. « Je n’ai pas besoin, je suis fort », « je ne suis
pas fou ». Il faut du courage pour oser demander de l’aide. Pourtant le psychiatre ne voit pas que des gens fous !
En France 1/3 de la population à recours à un moment donné une consultation psy.
De plus les patients craignent d’être confronté à leurs angoisses. Il y a aussi une appréhension de se voir
prescrire des psychotropes (antidépresseurs, benzodiazépines). Il faut effectivement être prudent sur la
prescription des psychotropes (problème de dépendance) mais sur une courte durée ils peuvent être utiles pour
les patients.
Il faut donc travailler sur l’image du psychiatre et aborder directement les patients. Questionner et
demander au patient « qu’est-ce qui vous gêne » suffit souvent à vaincre la résistance.
4) Relation médecin malade :

Nécessite une relation de confiance réciproque pour la remise d’informations et la prise de
décisions médicales.
Elle se fonde sur un modèle de « décision partagée ».
Pour finir, elle nécessite un accompagnement par le psycho-oncologue qui est possible lors des
consultations d’annonces ou pour des prises de décisions complexes.
Quelques exemples de cas :

 Madame F, 80 ans, en rémission de son cancer du sein apprend qu’elle souffre de dépression. Elle a
pourtant été battante pendant toute la durée du traitement mais elle fait un contre coup de la fin des
soins.
 Découverte d’un trouble du spectre de la bipolarité au cours de la prise en charge d’un myélome. Ce
monsieur n’avait jamais vu de psychiatre auparavant et ses épisodes maniaco-dépressifs n’ont pas été
diagnostiqué comme tel.
 Décompensation maniaque dans les suites d’une chirurgie certainement due à l’anesthésie générale.
Références
• S Dolbeault, S Dauchy, A Brédart, SM Consoli. La psycho-oncologie. John Libbey Eurotext Paris 2007
• D Razavi, N Delvaux. Précis de psycho-oncologie de l’adulte. Masson 2008
• http://www.e-cancer.fr/
• http://www.afsos.org/les-soins-de-support/mieux-vivre-cancer/

Page 130
UE 19 – Cancer en pratique médicale – M-P. STEINEUR
Hospitalisation à domicile et prise en charge sociale

Ce que le médecin généraliste doit savoir en oncologie
Introduction
Tout médecin devrait savoir comment s’organisent les soins à domicile, il y a des enjeux économiques et
de société. Les patients sont plus souvent pris en charge en ambulatoire, en parallèle d’hospitalisations qui sont
techniques et spécifiques. Les soins sont alors de plus en plus gérés à domicile.
Il y a plus de 300 HAD en France. Elles ont toutes une organisation assez spécifique avec des modalités de
fonctionnement variables. Les objectifs principaux restent les mêmes :
 Éviter les allers-retours à l’hôpital, ce qui permet de soulager les patients avec des parcours de soins
complexes.
 Réserver les hospitalisations pour des cas graves ou spécifiques. On ne peut pas accueillir tout le monde
à cause du manque de lits à l’hôpital.
On ne peut évidemment pas tout faire à domicile : la poly-chimiothérapie ou les chimiothérapies à

conduire sur plusieurs jours ne peuvent être suivies qu’à l’hôpital. De même, les soins nécessitants une équipe
infirmière 24/24h ne sont pas possibles non plus.
I) Historique
Les prémices de la prise en charge à domicile des soins en cancérologie concernent la chimiothérapie.
L’externalisation des soins en cancérologie vient des États-Unis dans les années 1990.
Une étude avait été faite pour recueillir l’avis des patients sur la nécessité de faire la chimiothérapie à
l'hôpital (Trouvaient-ils leur compte ? Avaient-ils envie de venir toutes les semaines à l'hôpital ? ...). Finalement,
50% des patient étaient pour et 50% étaient contre la chimiothérapie à l’hôpital.
La chimiothérapie à domicile est alors devenue courante en France et elle évolue dans un cadre très
structuré.
Le Département de Coordination des Soins Externes et des Interfaces (DCSEI) du Centre Léon Bérard gère
les SAD (Soins à domicile) et HAD (Hospitalisation à domicile) depuis plus de 20 ans. En 1995, il a été demandé une
“Externalisation des patients” pour des raisons de fermeture de lits. En effet, on tend vers une médecine
ambulatoire où on réserve les lits à des cas plus ciblés.
Aujourd'hui, 160 patients de l’hôpital sont en HAD et 460 patients disposent des soins à domicile.
Lorsque le projet a été mis en place, le début de la prise en charge a comporté des soins qui n’étaient pas
très techniques (hydratation) : on parlait plus de “soins à domicile” que “d’hospitalisation à domicile”. Puis le
besoin d’externalisation des patients s’est fait de plus en plus ressentir et on a commencé à faire des soins plus
techniques comme des chimiothérapies, des antibiothérapies, et même des ponctions de pleurex (drain
thoracique en place) pour des pleurésies récidivantes (les ponctions pleurales ne sont pas réalisées à domicile car
nécessitent une radio de contrôle) …
En parallèle des soins techniques il y a tout un accompagnement de structure avec un passage des
infirmiers du SSIAD (Service de Soin Infirmier À Domicile) 2 à 3 fois par jour, une mise à disposition de matériel
médical, d’aides psychologiques…
FGSM3 Lyon Est L’hospitalisation à domicile et la prise en charge sociale Page 1 sur 4 .
Page 131
II) Hospitalisation à domicile (HAD)

1) Types de prise en charge
La prise en charge est très large : des soins de base jusqu’aux gestes les plus techniques.
Profil des patients pris en charge en HAD:
 20% en chimiothérapie
 30% en soins de support intercurrents (pansements, pleurx= drainage pleural )
 50% en soins palliatifs
 Chimiothérapie
La chimiothérapie à domicile est une pratique devenue courante en oncologie, mais elle nécessite une
articulation continue du soin pour que tout se passe bien.
Étapes de la chimiothérapie à domicile :

 Validation de la chimiothérapie par l’oncologue
 Fabrication et conditionnement à la pharmacie
 Envoi au domicile de manière sécurisée
 Évaluation clinique et biologique (leucocytes, plaquettes…) du patient) effectuée par le médecin traitant
lorsque cela est possible
 Le médecin traitant est en lien avec le centre de soins et donne le feu vert pour démarrer la chimiothérapie
 Pose de la perfusion pour administrer la chimiothérapie par l’infirmière.
 Stockage des déchets de façon spécifique à part des autres déchets, et création d’un réseau de
récupération des déchets particulier
 Suivi de dispositif spécifique

On effectue aussi de plus en plus à domicile la prise en charge de plaies complexes en chirurgie vasculaire.
Notamment la VAC-thérapy (Vacuum Assisted Closure) : pour que ces plaies cicatrisent il faut mettre en place un
appareillage technique qui délivre une pression négative continue au niveau de la plaie afin de faciliter la
cicatrisation (cette technique n’est pas seulement utlisée en chirurgie vasculaire).
 Soins palliatifs
Gérer un soin palliatif à domicile, en particulier dans les cas de cancers métastatiques, est assez courant.
On suit les patients de manière chronique : le suivi est personnalisé et adapté.
On va prendre en charge :
o la douleur
o les symptômes liés au cancer,
o la dénutrition avec des alimentations parentérale pour éviter au patient de perdre trop de poids et lui
éviter une fragilité liée aux traitement lourds.
/!\ L’alimentation parentérale favorise le risque d’infections, elle nécessite donc un suivi médical avancé et un
suivi clinique rapproché.
 Prise en charge antalgique complexe

Les traitements antalgiques sont aussi beaucoup gérés à domicile. Ce sont surtout des traitements
continus comme des pompes de morphine.
 Traitements continus (antibiothérapie)
L’antibiothérapie se déroule très bien à domicile. Par exemple sur une thrombose septique ou une voie
centrale infectée on va faire une antibiothérapie qui dure 6 semaines : on ne va pas garder le patient aussi
longtemps à l’hôpital !
Les patients en chimiothérapie sont en aplasie. Auparavant, une aplasie fébrile nécessitait une
hospitalisation le temps d’effectuer les prélèvements et de faire l’antibiothérapie. Aujourd’hui, les gens qui
arrivent avec une aplasie fébrile repartent pour la majorité du temps chez eux avec un traitement adapté.
Page 132
Le score de MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) discrimine les patients à faible
risque de complication en cas de survenue d’une neutropénie fébrile dans un contexte néoplasique. Il est utilisé
pour identifier les patients qui pourront être traités chez eux, ou bien à l’hôpital s’il y a présence de signes de
gravité.
NB: Il y a moins de chance d’être en contact avec des bactéries chez soi plutôt qu’à l’hôpital !
2) Organisation
a) Générale
L’HAD est une organisation très spécialisée, libérale et régionale : le domaine d’action est donc très large.
La mise en place d’une HAD peut être très rapide (à peine quelques heures). Une HAD peut aussi s’enlever très
vite : par exemple, à la fin d’une antibiothérapie, on rebascule vite sur un mode de suivi standard à l’hôpital
Ce n’est pas le patient qui va dans un service mais le service qui va au patient.
L’HAD a toujours besoin d’être en lien direct 24/24h avec l’hôpital ou le centre qui suit le patient. Les
infirmières doivent pouvoir se déplacer au domicile du patient de jour comme de nuit. Il y a une réactivité du soin
qui est extrêmement rapide.
Une équipe logistique est formée pour coordonner les soins, elle est composée :
 Des infirmières qui chaque jour suivent les réactualisations des soins, les modifications...
 De médecins
 Du médecin traitant quand c’est possible car celui-ci a une meilleure connaissance de son patient.
Malheureusement, ce n’est pas le cas partout parce qu’il y un certain nombre de médecins qui ne sont
pas encore formés aux soins palliatifs.
 Des assistantes sociales
L’organisation sociale est un réel souci : en effet un suivi social est très important pour les patients âgés,
les patients très peu entourés, ou de moins en moins autonomes. L’aide d’assistantes sociales est précieuse, elles
gèrent la mise en place et suivent le dossier des patients. La famille joue aussi un grand rôle : il est exceptionnel
qu’une personne bénéficiant de l’HAD vive seule.
NB: La tarification à l’activité pose des problèmes économiques (pas développé dans ce cours)
b) UGEI (Unité de Gestion des Entrées Imprévues)
A Léon Bérard, une UGEI (Unité de Gestion des Entrées Imprévues) ou unité post urgences reçoit les
urgences des patients hospitalisés à domicile. Cette unité permet de gérer les problèmes aigus qui ne pourront
pas être pris en charge à la maison.
Au Centre Léon Bérard 25 à 30 patients par jour y sont reçus et 84% d’entre eux rentrent à leur domicile
dans la journée.
Dans cette unité, lorsqu’elle est nécessaire, la durée d’hospitalisation est brève (3-4 jours) en comparaison
à une hospitalisation standard. On hospitalise les patients le temps qu’ils aillent mieux lorsque le retour n’est pas
possible dans la journée (environ 16% des patients).
3) Échecs de l’HAD
En oncologie, la durée moyenne d’une HAD est d’environ 1 mois avec une grande disparité. Certaines
personnes en bénéficient plusieurs mois tandis que certains patients vont l’avoir seulement 2 jours souvent à
cause d’un échec, ils doivent alors retourner à l’hôpital.
Échecs de l’HAD :
Page 133
 Urgence médicale vraie : l’HAD n’est pas adaptée et le patient doit être hospitalisé pour recevoir des soins
techniques
 Urgence médicale vécue
 Contrôle de symptômes
 Projet thérapeutique insuffisamment élaboré
 Intolérance psychologique : la peur de ne pas avoir une équipe à disposition 24/24h autour de soi peut
être une angoisse chez certaines personnes
L’HAD nécessite une quantité importante de matériel médical à la maison et cela peut faire peur. Les
personnes vivant avec une famille nombreuse dans des petits appartements peuvent vite être “envahis” par le
matériel et l’HAD peut devenir compliquée.
De plus, certains patients ne se voient pas rester à domicile lorsqu’ils deviendront trop dépendants ou
lorsqu’ils seront en fin de vie afin d’éviter à leur famille de les voir ainsi. Il faut anticiper ce problème avec toute
l'équipe de soins pour rediriger ces patients vers les unités de soins palliatifs au moment adéquat.
4) Perspectives
a) La transfusion à domicile
Les transfusions à domicile ont disparu à Lyon en 1989. En effet, il fallait une présence médicale assurée
par des médecins venant des centres de transfusion à domicile le temps de transfuser le patient.
Aujourd’hui il y a de nouveau réflexion autour de ce sujet, la transfusion étant un traitement de base en
hématologie et en cancérologie. Les caisses de sécurité sociales ont envie de relancer la mise en place de ce soin
en HAD.
b) Une maison de répit ouverte en septembre 2018

Un autre problème a été soulevé, il faudrait la possibilité d’une prise en charge de “répit” pour que la
famille puisse souffler quand les soins du patient sont très lourds.
Début septembre a été ouvert à Écully une “Alternative à l’HAD”, les gens en HAD ont un potentiel de
jours de répit sur l’année qu’ils organisent comme ils le souhaitent. Les patients ont alors la possibilité d’être
acteurs dans leur parcours de soin en organisant ces périodes en fonction de leur vie de famille.
c) Vers une HAD séquentielle
Aujourd’hui, avec l’évolution des chimiothérapies et des traitements en ambulatoire, on évolue vers des
HAD séquentielles : par exemple, les patients seront en HAD 4 jours tous les 15 jours.
/!\ Il peut être difficile pour les patients de savoir s’ils sont en période d’HAD ou pas.
NB : La chimiothérapie à domicile a tendance à s’étendre à l’heure actuelle à la suite de l’avancé scientifique et à

la découverte de traitements spécifiques. En effet l’association de la chimiothérapie et des nouveaux traitements
prometteurs sera moins contraignante et sera sans doute plus facile à mettre en place à domicile.
Conclusion
 Continuité des soins
 Coordination spécialisée quel que soit le mode de prise en charge
 Réorganisation de l’hôpital
 Alternative à l’hospitalisation
 Impact économique majeur
 Chimiothérapie à domicile
Page 134
UE 19 – Traitement des cancers – M. RIVOIRE
Chirurgie des cancers

Ce cours porte sur le traitement des tumeurs solides pour lesquels la chirurgie est envisageable. Pour les tumeurs
hématopoïétiques les traitements seront seulement médicamenteux (chimiothérapie et radiothérapie).
/!\ Des images supplémentaires sont disponibles sur le diaporama de l’enseignant.
Objectifs :
 Connaître les principes de discussion  Expliquer les principes de la chirurgie de
pluridisciplinaire préopératoire réduction tumorale
 Comprendre l’importance de la connaissance  Expliquer l’intérêt de la chirurgie d’évaluation
préopératoire de l’histologie  Comprendre les principes de la chirurgie
 Comprendre l’importance de la préparation curatrice des métastases
préopératoire du patient  Comprendre les principes de la chirurgie des
 Décrire ce que doit comprendre un compte- récidives
rendu opératoire en cancérologie  Comprendre les principes de la chirurgie
 Décrire les principes généraux de la biopsie palliative (métastases osseuses, dérivations,
chirurgicale de diagnostic propreté)
 Expliquer les principes de la chirurgie radicale  Expliquer l’intérêt de la chirurgie de
 Comprendre l’intérêt et les buts du curage reconstruction
ganglionnaire  Expliquer l’intérêt de la chirurgie à visée
 Expliquer les principes de la chirurgie limitée hormonale
 Expliquer l’intérêt de la chirurgie de la douleur
Ce cours s’inscrit dans le cadre de l’item 291 de l’ECN : « Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie,
chimiothérapie, hormonothérapie. La décision thérapeutique multidisciplinaire et l’information du malade »
Introduction
Quand on est traité en France, la survie à 5 ans sans récidive approche les 60% chez les femmes et les
50% chez les hommes. Ce n’est pas synonyme de guérison, puisqu’on peut avoir une récidive après 5 ans.
La « guérison » est due à :
 60% chirurgie seule (elle est indiquée pour les cancers localisés et donc sans extension).
 25% radiothérapie seule ± chirurgie. (Radio préopératoire
/?\ Avant les années 1980, les patients
pour réduire la taille de la tumeur)
atteints du cancer du testicule
 10% chimiothérapie ± chirurgie ± radiothérapie. mourraient dans les 6 mois. A partir des
 5% chimiothérapie seule : le cancer du testicule (tumeur années 1980-1990, avec le
germinale) est le seul cancer solide qui guérit presque développement du « platine » tout le
toujours par la chimiothérapie seule. Les hémopathies se monde guérit.
traitent également par chimiothérapie seule mais ce ne
sont pas des tumeurs solides.
La chirurgie nécessite une expertise technique mais également une évaluation individuelle et globale
(techniques, résultats).
Dans les pays à haut niveau social, comme les pays anglo-saxons, les gens veulent des résultats. C’est
bien de se faire opérer par un chirurgien, mais quels sont ses résultats à 5 ans ? En France, l’évaluation et la
publication des résultats de l’équipe, de l’hôpital, etc., commence à se développer.
I) Généralités
Connaître l’histoire naturelle du cancer est essentiel pour comprendre la chirurgie des cancers, et de
manière générale leur traitement. A une maladie donnée et à un stade donné, on aura un type de traitement qui
ne sera pas valable pour un autre stade.
FGSM3 Lyon Est La chirurgie des cancers Page 1 sur 8 .

Page 135
1) Place de la chirurgie dans le traitement du cancer

La chirurgie des cancers est utilisée dans plusieurs buts :
 Diagnostique (rare aujourd’hui car il existe d’autres moyens diagnostiques moins invasifs, comme la
biopsie sous guidage radiologique)
/?\ Exemple du cancer du rectum :
 Pronostique (exemple : curage ganglionnaire).
Ce qui inquiète principalement les patients atteints
 Thérapeutique (curatif, palliatif, …) +++
de ce cancer, c’est la peur d’avoir un anus artificiel
Les objectifs en sont : (colostomie, poche). L’objectif du médecin (guérir,
 Assurer la guérison. qui est le premier objectif si possible) peut donc ne
 Augmenter la durée de vie (quantité de vie) pas être en phase avec celui du patient (image
 Préserver la qualité de vie : corporelle) et il faut donc essayer de présenter au
o Fonctionnelle (ex. douleur, handicap patient les priorités dans le bon ordre. En d’autres
suite à la chirurgie) termes, à quoi bon conserver son anus et éviter la
o Image corporelle « poche » si cela conduit à une récidive et au décès.
2) Intégration dans une stratégie pluridisciplinaire

Le traitement s’inclue forcément dans un plan thérapeutique : adopter la meilleure attitude face à la
maladie. Il faut envisager toutes les possibilités : peut-on faire mieux d’une autre manière ? Peut-on faire aussi
bien à moindre coût pour le patient ? Il faut comparer les différentes thérapeutiques possibles (chirurgie,
chimiothérapie, radiothérapie) : c’est là toute l’importance de la pluridisciplinarité en cancérologie. Ceci doit
être fait a priori et non pas le lendemain de l’intervention.
Ex : Une patiente est opérée alors que le diagnostic n’a pas été déterminé. Au cours de l’opération, on lui
retire le rectum et les organes génitaux internes (utérus et annexes) en la traitant pour un cancer du rectum, or il
s’agissait d’un cancer de l’ovaire pour lequel le traitement n’est pas adapté.
Ces choix, ces décisions, doivent être validés dans une
Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP). Il est possible
d’être en opposition les uns par rapport aux autres. Il faut
également connaître au préalable l’anatomopathologie. On
définit alors un protocole chirurgical précis qui doit être
respecté. Si on n’a pas de diagnostic, on peut faire des
hypothèses qu’il faut expliquer au patient.
/!\ On n’opère jamais sans avoir la preuve de la présence du

cancer : examen anatomopathologique nécessaire.
La RCP est une instance de décision obligatoire, inscrite dans le plan cancer !
Il y a trois décisions qui peuvent être prises à l’issue de la RCP :
 Protocoles standards (référentiel) : pour les cancers communs (ex. sein, côlon)
Exemple de référentiel – ONCOLOR : il s’agit du référentiel présenté dans la diapo pour l’exemple du
cancer du poumon. Il est très généraliste et très didactique. Il existe de nombreux autres référentiels.
 Essais thérapeutiques : le taux d’inclusion en France est de 10% (pour les établissements spécialisés
dans le cancer, on a un taux d’inclusion de 15 à 20%). Cela peut amener un gain en termes de prise en
charge grâce à un respect très strict des organisations.
 Protocoles personnalisés : ils sont mis au point en discutant avec le patient lorsque l’on ne peut pas
proposer un protocole standard ou l’inclure dans un essai thérapeutique.

Page 136
3) Planification de l’acte chirurgical

Il faut un chirurgien spécialisé en cancérologie faisant partie d’une équipe pluridisciplinaire et avec une
bonne connaissance des atouts et des limites de la chirurgie. Il faut également une préparation du patient, par
l’information et la préparation physique, et de l’équipe, au geste chirurgical. Cette équipe doit aussi pouvoir
gérer les suites post-opératoires (les complications, le retour à domicile, le retour à la vie professionnelle) car le
risque de décès est surtout dû aux suites post-opératoires et aux complications (embolie pulmonaire, IDM…)
ainsi qu’à la prise en charge de celles-ci.
Aux Etats-Unis, ils s’intéressent à la mortalité opératoire (depuis les années 2000). Quelle est la mortalité
en fonction du nombre d’interventions/an de l’hôpital ? On note que plus le geste chirurgical est difficile à
réaliser, plus on observe des disparités en termes de mortalité entre les hôpitaux qui effectuent souvent ce geste,
et donc capables de faire face aux complications, et ceux qui l'effectuent plus rarement. Pour les interventions
lourdes comme les œsophagectomies et les pancréatectomies on a 1/5 de risque de décéder contre 1/10. Ceci
entraîne une centralisation des actes médicaux aux Etats-Unis.
Les grosses structures, bien organisées et avec un nombre majeur d’interventions présentent une mortalité
plus faible (polyfactorielle).
4) Le compte-rendu opératoire
Il s’agit d’un document essentiel du dossier de cancérologie qui contient :
 Identification du patient.
 Arguments de l’indication opératoire et définition des objectifs de l’intervention.
 Particularités pathologiques associées.
 Constatation diagnostiques peropératoires, description détaillée des lésions observées (taille,
localisation, structures de voisinage, ganglions de proximité, …).
 Description du geste réalisé et des gestes associés.
 Particularité du geste opératoire (ses limites, …).
 Bilan des lésions résiduelles.
 Appréciation objective sur la qualité de l’intervention (R0, R1, R2) : c’est une obligation.
(Points rouges)
(Contour du cercle « cancer »)
Dès que possible, il faut qu’on s’entraîne à lire ces comptes-rendus.
5) Préparation de l’étude anatomopathologique

Il s’agit également d’une étape importante de la prise en charge chirurgicale du patient. Il doit préciser:
 Identification du patient.
 Données concernant le geste chirurgical.
 Degré d’urgence.
 Recueil dans des containers adaptés (ne pas étiqueter le couvercle mais bien le flacon).
 Pièces bien orientées : càd Ht, Bs, D et G (au cas où il y a des marges envahies de lésions microscopiques,
il faut pouvoir les retrouver au niveau du site opératoire) et non fragmentées (une pièce fragmentée est
directement considérée R2).
 Pièce fraiche transmise immédiatement ou dans du formol, sous peine de dégradation des protéines qui
ne seront plus identifiables.
 Demandes de techniques spéciales (biologie moléculaire, banque tissulaire après cryoconservation pour
des études ultérieures, …) Notion de prise en charge personnalisée +++.
Les prélèvements sont de plus en plus centralisés également dans des Centres de Ressources Biologiques (CRB).

Page 137
II) Chirurgies dans la prise en charge des cancers

1) Chirurgie préventive
Le but est qu’il y ait le moins de cancers possibles. On opère des états « précancéreux » dans un cadre
de prévention secondaire. Le traitement à ce stade doit être limité (socialement acceptable), non-mutilant et
efficace à 100%.
/?\ La mastectomie est une chirurgie préventive pour les
Indications : femmes ayant une mutation BRCA1 et BRCA2 causant une
 Carcinome In situ. prédisposition génétique au cancer du sein. Cependant cette
 Cancer Intra-Canalaire (CIC) du sein chirurgie est MUTILANTE.
(raison des mammographies régulières).
 Néoplasie Intra-Cervicale (CIN) du col utérin : conisation préventive.
 Polypose du côlon.
 Leucoplasie de la bouche : il peut être traité par laser sur les cordes vocales par exemple sachant que
dans ce cas, on n’aura pas de prélèvements anatomopathologiques.
2) Chirurgie de diagnostic = biopsie

Elle permet d’affirmer la malignité et préciser le type histologique. Si on ne fait pas correctement une
biopsie, ne faisant pas un prélèvement au bon endroit, on peut conclure à tort à l’absence de cancer ce qui est
préjudiciable à la prise en charge du patient, d’où l’existence de règles très strictes. Cela engage la
responsabilité du chirurgien vis-à-vis de toute l’évolution ultérieure de la maladie. Aujourd’hui la plupart des
biopsies sont endoscopiques ou radiologiques.
Ne pas oublier que la biopsie est un échantillonnage, donc si elle revient négative ce n’est pas pour
autant qu’on puisse exclure le cancer +++.
a. Recommandations OMS
Le prélèvement doit être suffisant et représentatif sans être trop agressif. Il doit toujours se faire à la
périphérie de la tumeur, à la zone de jonction tissu sain - tissu pathologique car le centre de la cellule est
souvent nécrotique avec des cellules hypoxiques. Elle se fait par abord direct avec un traumatisme minime et
une bonne hémostase.
On peut également faire un contrôle extemporané, c’est-à-dire pendant l’opération, mais pas pour un
diagnostic, qui nécessite 24h à 5j. Ce contrôle permet de déterminer si le prélèvement est exploitable.
b. Objectifs
Elle permet de réaliser les études anatomopathologiques nécessaires à une bonne
On peut également
classification tumorale :
réaliser une
 Différenciation tumorale. laparoscopie
 Grade histologique (exemple : grading SBR (1 à 3) pour le cancer du sein). (=coelioscopie), ou une
 Mise en évidence de récepteurs hormonaux (récepteurs aux œstrogènes, laparotomie
progestérone (sein) ou androgènes (prostate)). exploratrice
 Présence d’emboles lymphatiques ou veineux.
 Etude de la vascularisation.
 Importance de la stroma-réaction.
 Mise en évidence de facteurs de croissance (récepteurs) par immunohistochimie
(récepteur HER2 pour le cancer du sein).
 Etude des oncogènes par hybridation in situ, etc.
Exemple : une jeune étudiante de 20 ans se plaint de douleur dans la cuisse après un jogging. Elle consulte son
médecin et un chirurgien qui diagnostiquent un hématome. Le chirurgien opère ! Seulement un hématome spontané de la
cuisse sans choc violent, ça n’existe pas. Il s’agissait d’un sarcome. La patiente perd son nerf sciatique et donc la
fonctionnalité de sa jambe. Une biopsie préalable aurait été souhaitable et aurait évité une intervention inappropriée.
CONCLUSION : Toujours évoquer la possibilité d’une lésion cancéreuse avant l’intervention chirurgicale !

Page 138
3) Chirurgie radicale d’exérèse à visée curative

Le but de cette chirurgie est la guérison. On opère les zones à risque : tumeurs + ganglions. On se pose
la question de la conservation de l’organe, de la fonction et de l’image corporelle. Il faut évaluer l’efficacité des
autres thérapeutiques. A l’issue de cette chirurgie, on pourra faire une classification pTNM.
a. Concept d’exérèse large monobloc (années 50-60)
Définition : Enlever en un seul bloc la tumeur, l’organe et les relais ganglionnaires principaux. (« Au-delà de ce
que l’on voit et au-delà de ce que l’on palpe »)
Il faut se baser sur des critères anatomiques précis. On va discuter des marges de sécurité éprouvées
pour ne pas laisser de cancer. On vérifie l’éventuelle présence de zones précancéreuses ainsi que l’intégrité des
limites de l’exérèse. Les inconvénients de l’exérèse large monobloc sont qu’elle est inefficace contre un stade de
cancer métastatique et que, étant une chirurgie lourde, elle fragilise le système immunitaire, ce qui peut
favoriser le développement tumoral.
b. Rôle du curage ganglionnaire

On fait un curage des ganglions du groupe anatomique représentatif du risque ganglionnaire. Par
exemple, pour le cancer du sein, on cure les ganglions axillaires, mammaires internes et sus-claviculaires.
Du moins sélectif au plus sélectif, et du plus agressif au moins agressif, on peut faire :
 Curage de nécessité : rare aujourd’hui, on le fait sur des ganglions énormes et nombreux, on le voit peu
car on fait des diagnostics précoces, on voit rarement des tumeurs du sein avec une adénopathie
axillaire d’une telle ampleur.
 Exérèse monobloc (T+N) : sein et ganglions axillaires.
 Curage de principe limité : sein et quelques ganglions axillaires pour limiter le risque de lymphœdème
du bras.
 Curage sélectif : ganglion sentinelle (+), on injecte un traceur autour de la tumeur pour évaluer son
extension. On effectue de plus en plus ce curage car il est plus spécifique et permet d’obtenir de
Diminution meilleures analyses. En effet, l’anatomopathologiste passe plus de temps sur un nombre réduit de Augmentation
agressivité
ganglions. spécificité
c. La chirurgie limitée
Le problème du cancer est surtout le risque de
dissémination métastatique. La récidive locale peut être évitée par
un geste adapté : ce n’est pas en enlevant plus large qu’on fera
mieux. La chirurgie limitée est la conception conservatrice de la
chirurgie d’exérèse à visée curative. Pourquoi enlever tout le sein
si on a le même résultat en enlevant juste la tumeur ? Aujourd'hui,
on fait des diagnostics précoces, on connait le mode de
dissémination locorégionale et on a l’évolution des traitements
associés (chimiothérapie et radiothérapie).

Page 139
Si on fait une tumorectomie simple ou large, il faut associer une radiothérapie en plus. Pour la
mastectomie totale, la radiothérapie n’est pas nécessaire mais il n’y a plus de sein. Les préférences des patientes
varient selon des « modes ». Aujourd’hui, 70%
des patientes veulent garder leur sein. Mais au
cours de l’année 1996, la tendance s’est
inversée aux Etats-Unis pour faire comme la
femme de l’ancien président américain Ronald
REAGAN. Finalement, les deux traitements ont
un résultat identique, c’est une question de
sensibilité individuelle et de décision partagée.
/!\♥ : cTNM (clinique)

 pTNM (anatomopathologie)
 ypTNM (anatomopath. après ttt adjuvant)
T= tumeur
N=nodes (ganglions)
M=métastases
Ce schéma est à retenir car il représente la prise

en charge de nombreux cancers. La chirurgie a un intérêt
différent selon la présence de métastases (palliative) ou
non (curative).
/!\ En cancérologie l’urgence n’est pas d’opérer mais de

faire un bilan complet de la situation !
4) Chirurgie de réduction tumorale

C’est une chirurgie rare. On diminue la masse tumorale pour faciliter l’action de la chimiothérapie
et/ou de la radiothérapie. Cette chirurgie R2 est utilisée pour les tumeurs chimiosensibles, radiosensibles ou
sécrétantes (comme les tumeurs endocrines qui secrètent beaucoup d’hormones : le problème majeur sont les
hormones, pas la tumeur elle-même).
5) Chirurgie des masses résiduelles ou chirurgie d’évaluation

Après avoir fait de la chimiothérapie ou de la radiothérapie efficace, on veut savoir ce qu’il reste :
 Résidus tumoraux (col utérin, …).
 Nécrose ou fibrose (métastases de tumeurs germinales).
 Tumeur mature (tératome).
Pour cela on enlève ce qu’il reste, on l’analyse (anatomopathologie) et on va pouvoir gérer les phases
ultérieures du traitement.
Exemple : Jeune homme de 20 ans avec un cancer au testicule. Il reçoit un traitement très efficace
(chimiothérapie BEP (= bléomycine + étoposide + cisplatine) avec trois cures) mais également très toxique et on
veut savoir s’il faut prolonger le traitement. Le taux de mortalité de ce traitement est de 1%. Après quatre cures
on ne pourra plus jamais en faire à cause d’une toxicité pulmonaire. On vérifie par imagerie et s’il reste quelque
chose on fait de la chirurgie. Si c’est de la nécrose alors tout va bien, on va juste surveiller le patient pendant
deux ans. On peut également avoir une stratégie identique dans les cancers ORL.

Page 140
6) Chirurgie des métastases

Ce n’est pas parce que on a des métastases qu’on ne peut pas guérir.
On tient compte :
Des lésions uniques ou multiples Des objectifs
 Unité anatomique fonctionnelle ou non  Curatif (foie, cerveau)
 Intervalle de temps, vitesse de doublement  Palliatif (menace fonctionnelle ou vitale)
On évalue les chances de succès sur :

 La tumeur primitive a été traitée.
 Intervalle libre suffisamment long entre le traitement de la tumeur primitive et la métastase.
 Métastase unique.
 Acte chirurgical facile à réaliser.
/!\ : Une métastase peut être plus grosse que la tumeur primitive.
Exemples :
 Exérèse : foie (50% de survie à 5 ans), peau, cerveau, poumon, surrénale.
 Décompression : laminectomie (ablation des lames des vertèbres lorsqu’une métastase osseuse sur une
vertèbre augmente le risque de compression de la moelle épinière avec un risque de paraplégie ; la
laminectomie consiste à retirer les arcs vertébraux afin d’ouvrir le canal médullaire en arrière),
compression VCI. On évite la survenue de complications graves.
 Prévention de la fracture : os.
7) Chirurgie des récidives ou de rattrapage

 Poursuite évolutive malgré un traitement médical à visée curative, par exemple dans les traitements
des cancers : anus, sein, tumeurs ORL, col utérin.
 Récidive locorégionale sans évolution métastasique : sein, sarcome des membres.
Exemple : une patiente a eu un cancer du sein qui a été traité par mastectomie gauche totale. Après une
récidive, le chirurgien doit reprendre la mastectomie en enlevant un lambeau de peau important. Pour le
combler, il doit prendre un lambeau au niveau du muscle grand dorsal homolatéral.
8) Chirurgie reconstructrice
a. Reconstruction immédiate
Le but est d’élargir l’exérèse et de réduire les séquelles sans nuire au résultat carcinologique. Parfois, on a
une nécessité vitale (reconstruction de paroi, appareil digestif, appareil urinaire). On a deux cas de figure :
 Une altération majeure (sein, maxillaire, plancher de bouche  reconstruction de mandibule à partir de
la fibula, vessie, muscle, anus).
 Esthétique (nez).
b. Reconstruction différée
Les séquelles fonctionnelles ou esthétiques :
 Maxillaire inférieur : lambeau, orthèse.
 Sein : prothèse, lambeau.
 Œil : prothèse.
9) Chirurgie palliative
Le but est de soulager et de maintenir la qualité de vie. :
 Chirurgie des métastases osseuses : prévenir la fracture, éviter l’état grabataire, prévenir la paralysie.
 Chirurgie de dérivation (ou radiologie, endoscopie) : trachéostomie, colostomie, dérivations urinaires…
 Chirurgie de propreté : mastectomie, résection intestinale, …

Page 141
/!\ : Ne pas confondre colostomie (anus artificiel) avec jéjunostomie d’alimentation qui permet de nourrir les
patients ayant subi une œsophagectomie.
10) Chirurgie des complications et des séquelles (abordé rapidement)

 Chimiothérapie : extravasation + nécrose sur site d’accès vasculaire.
 Radiothérapie : grêle radique, vessie radique, radionécrose (paroi thoracique, peau).
11) Chirurgie à visée hormonale (abordé rapidement)

Le but est de supprimer une sécrétion hormonale connue pour favoriser la croissance du cancer.
 Cancer du sein : ovariectomie chirurgicale bilatérale ou médicamenteuse ++.
 Cancer de la prostate : pulpectomie bilatérale (on laisse l’albuginée).
12) Chirurgie (anesthésie) de la douleur (abordé rapidement)

Il s’agit de situations particulières et exceptionnelles, quand les antalgiques habituels n’ont plus d’effets.
 Neurostimulation transcutanée.
 Analgésie médullaire.
 Blocs régionaux.
 Neurochirurgie d’interruption : cordotomie, section des racines postérieures.
A retenir
1. La chirurgie est le traitement principal des tumeurs solides.
2. Diagnostiquer, évaluer, traiter
3. Objectifs du traitement d’un cancer : guérison, quantité et qualité de vie
4. Nécessaire association de la chirurgie des cancers avec les autres modalités (chimiothérapie et
radiothérapie) = pluridisciplinarité
5. L’analyse des marges de résection permet de définir la qualité de la chirurgie (R0, R1, R2)
6. Bonne collaboration nécessaire entre le chirurgien et l’anatomopathologiste
7. Le compte-rendu opératoire et le compte-rendu anatomopathologique sont les 2 pièces médico-
légales majeures pour la prise en charge ultérieures.
8. Classification selon le pTNM à l’issue de la chirurgie
9. Nombreux aspects de la chirurgie
10. La plupart des chirurgies sont réalisées à visée curative.
11. La chirurgie radicale curative traite la tumeur primitive et ses relais ganglionnaires.
Termes en anglais : Surgical for cancer

 Pre-surgical multidisciplinary discussion
 Therapeutic protocol
 Patient’s cancer file
 Completeness of surgery
 Surgical specimens
 Large “en bloc” resection
 Lymph node dissection, lymphadenectomy
 Mastectomy, lumpectomy
Reference du professeur :
Référentiel ONCOLOR : www.oncolor.org
Institut National du Cancer (INCA)
Réseau Espace Santé Rhône Alpes
NCCN nord-américain …

Page 142
UE 19– Traitement des cancers – G. CHVETZOFF
La douleur en cancérologie
Objectifs :
 Connaître les fondements anatomiques et les différents aspects constitutifs de la douleur
 Avoir une première approche des principes d’évaluation et de prise en charge de la douleur en
cancérologie
Introduction
Définition internationale de la douleur : Sensation physique et émotionnelle désagréable en rapport avec une
lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrite en des termes évoquant une telle lésion.
Il y a plusieurs notions à retenir de cette définition. Un patient qui dit avoir mal, a mal. La première chose
à faire est de croire à la plainte du patient. La question de savoir si le patient simule sa douleur n’est pas pertinente.
On a toujours tendance à mettre en doute et à sous-estimer la douleur de l’autre. « La douleur de l’autre, ça ne
fait pas mal ». Il n’existe pas d’examen (d’imagerie) qui met en évidence la douleur. Nous sommes donc obligés
d’écouter et de croire le patient. Dire aux gens que ça ne fait pas mal ne va pas les soulager !
Pour autant, il faut une analyse précise et une évaluation fine de la douleur. La douleur est toujours une
sensation incarnée, dans le corps, physique et émotionnelle. On ne peut pas dissocier le physique du psychique.
La douleur est désagréable et en lien avec une lésion réelle ou potentielle. On doit commencer par
soulager le patient avant de faire le diagnostic. L’idée de garder la douleur pour conduire l’examen clinique est
dépassée. Il est bien plus aisé d’examiner un patient soulagé qu’un patient douloureux.
Enfin, ce n’est pas parce que l’on ne trouve pas d’explication rationnelle à une souffrance que l’on doit
conclure que celle-ci n’existe pas, « qu’elle est dans la tête ». Par exemple, un patient se plaint de lombalgie, on
l’envoie à l’IRM mais celle-ci ne met en évidence aucune lésion suspecte. On aura montré qu’il n’y a pas
d’anomalie, mais aucunement démontré que le patient n’a pas mal.
I) Fondements anatomiques et composantes

1) Fondements anatomiques
La douleur est transmise par des récepteurs périphériques mono et multimodaux (= transportent
plusieurs types de sensation : chaleur, douleur etc.) : leurs terminaisons sont libres. Il existe des fibres Aδ peu
myéliniques et des fibres C amyéliniques.
/?\ Mécanisme de gate control : en stimulant les
Si on se pique le doigt, on ressent :
mécanorécepteurs, on arrive à atténuer le message
 En premier, la sensation de piqûre douloureux. Par exemple, si on se tape le doigt avec un
provenant des récepteurs sensitifs ; marteau, le fait de frotter le doigt va soulager un peu la
 Puis les fibres Aδ transmettent un signal douleur. Les fibres de la sensibilité transmettent leur
douloureux intense et de localisation message plus vite que les fibres Aδ et C jusqu’à la corne
précise ; postérieure et empêchent le passage du message
 Enfin les fibres C transmettent un signal douloureux qui arrive plus lentement.
plus sourd et plus diffus.
Ces fibres sensitives font leur premier relai dans la corne postérieure de la moelle. Ce premier relai est un
lieu de contrôle physiologique de la douleur : on peut à la fois atténuer ou amplifier la douleur. En réalité, en
situation normale, il existe un équilibre entre signaux de douleur et signaux « anti-douleur ». La douleur résulte
d’un déséquilibre entre ces signaux antagonistes. C’est aussi le lieu d’action de médicaments comme les
morphiniques, les antidépresseurs et les antiépileptiques qui génèrent des signaux d’absence de douleur.
FGSM3 Lyon Est La douleur en cancérologie Page 1 sur 8 .

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Les relais médullaires croisent et rejoignent le faisceau spinothalamique controlatéral. Au passage,

quelques fibres se projettent sur le mésencéphale, en particulier sur le centre neurovégétatif. Le deuxième relai
se fait dans le thalamus. À partir de là, on trouve de nombreuses projections corticales sur les aires de la
sensibilité, mais aussi sur les aires motrices, frontales, sur l’hippocampe (mémoire), l’insula, etc. La douleur peut
ainsi interférer avec le système endocrinien, la mémoire, les émotions, la cognition, la sensibilité, la motricité, etc.
Il existe une convergence entre les neurones de différentes zones du corps, ce qui explique les douleurs
projetées (exemple : infarctus du myocarde et douleur dans le bras gauche).
À partir du cortex, on retrouve des voies

descendantes grâce auxquelles le cortex aura des /?\ Chez un patient ayant perdu un membre, avec un
contrôles sur la douleur à chaque niveau miroir on fait apparaitre le membre manquant à partir du
médullaire. Par exemple, un état d’inquiétude à membre réel restant et on demande au patient de se
propos de la douleur aura un effet d’amplification concentrer sur le membre amputé et de le faire bouger.
sur celle-ci. À l’inverse, l’hypnose (qui est une On va ainsi créer de l’activité dans la zone corticale, ce qui
forme de détournement de l’attention) est un va améliorer la perception de la douleur.
moyen de contrôle cortical favorable sur le
message de la douleur. La motricité est également Autre exemple : rester assis longtemps devrait
capable de contrôler la douleur : en créant de la faire mal aux fesses car les terminaisons libres sont
motricité dans un membre (même amputé), on stimulées en permanence. Il y a un contrôle supérieur
peut soulager la douleur. (contrôle inhibiteur diffus) venant du tronc cérébral qui
permet d’enlever le bruit de fond. C’est seulement au bout
Il y a d’autres voies descendantes qui d’un certain temps, quand la douleur devient
passent notamment par les récepteurs suffisamment importante, qu’elle sera perçue.
sérotoninergiques, expliquant l’efficacité des
antidépresseurs dans le traitement de la douleur.
2) Les 4 composantes ♥
D’un point de vue clinique, on distingue quatre composantes de la douleur :
 Sensitivo-discriminative (ou sensori-discriminative) : c’est la partie qui permet de localiser la douleur, de

caractériser son type (torsion, brûlure, décharge électrique, etc.), son intensité, son évolution dans le
temps, etc.
 Affectivo-émotionnelle : donne la tonalité, son caractère désagréable, insupportable, déprimant,

anxiogène. Elle peut être affectée par le contexte. La tolérance a la douleur est variable d’un individu à
l’autre.
 Cognitive : correspond à l’interprétation de la douleur par le patient. Chacun a son monde dans lequel il
intègre sa douleur (par rapport à ses expériences, son histoire, l’histoire de sa famille), qui n’est pas
forcément le monde du médecin. Cette composante interfère avec la façon dont le patient parle de sa
douleur. En sport, elle ne sera pas acceptée de la même façon si l’on gagne ou si l’on perd un combat, une course,
un match, etc.
 Comportementale : correspond à la manifestation physique observable et verbale de la douleur (à la

limitation des activités quotidiennes, au retentissement sur l’appétit, le sommeil, la sexualité, à la façon
de prendre les médicaments). Elle est extrêmement variable et ne préjuge pas de l’intensité de la douleur.
Le patient peut sembler calme et avoir très mal, ou inversement. Il y a une influence de la culture sur
l’expression de la douleur.
Il y a un modèle comportemental dominant dans notre société dans lequel on doit se comporter de manière
stoïque face à la douleur et ne rien laisser paraître. La conséquence directe est que les personnes qui ont tendance
à trop exprimer leur douleur sont cataloguées comme « syndrome méditerranéen », par exemple. Or, il ne faut
jamais juger les patients sur leur façon d’exprimer la douleur et se souvenir que le comportement. En effet, la
douleur s’inscrit aussi dans un modèle culturel, sans supériorité de certains de ces modèles sur d’autres.

Page 144
Une étude américaine a montré que les patients les plus bruyants, qui sortent du modèle dominant,
recevaient moins d’antalgiques de la part de leur médecin.
Chez l’enfant, une douleur aiguë aura une manifestation bruyante (cris, pleurs) alors qu’une douleur
chronique rendra un enfant calme, trop calme, figé. On peut parfois entendre dans les services : « Oh, il n’a pas le
faciès douloureux » en parlant d’un patient, or cette expression n’a pas de sens ! Il faut donc se méfier du
comportement d’un patient qui ne traduit pas forcément l’intensité de sa douleur.
Le rôle du médecin est donc de décrypter la douleur du patient, d’identifier la composante

comportementale et de s’en méfier, sans donner un jugement de valeur. Ce n’est pas toujours facile, on a le droit
d’être agacé par un patient mais il faut toujours rester objectif.
3) Douleur aiguë et douleur chronique ♥

On distingue la douleur aiguë et la douleur chronique.
La douleur aiguë, c’est la douleur symptôme :
 Elle se développe sur un support physio-pathologique.
 Elle a valeur d’alarme.
 Elle est sensible à un traitement médical simple bien conduit.
La douleur chronique, c’est la douleur syndrome :
 Elle dure plus de 6 mois malgré un traitement bien conduit.
 Elle s’organise en maladie autonome (douleurs musculo-squelettiques, céphalées, etc.).
 Elle s’inscrit dans un contexte psychologique et social.
 Elle nécessite une prise en charge multidisciplinaire (médecin, kiné, infirmière, psychologue, etc.).
En cancérologie, on se retrouve souvent avec des « douleurs aiguës qui durent ».
4) Nociception et neuropathie♥
Il faut également dissocier douleur nociceptive et douleur neuropathique.
La douleur nociceptive :
 Elle est provoquée par un excès de stimulation des nocicepteurs. Elle est transmise par un système
nerveux normal.
 Cliniquement, elle est retrouvée dans les douleurs mécaniques, inflammatoires, sans déficit neurologique
associé, au site de la lésion.
 Elle est sensible aux traitements paliers de l’OMS.
 C’est la majorité des douleurs aiguës.
 En cancérologie, elle représente 2/3 des douleurs. Les cancers pancréatiques, osseux et ORL sont les
cancers les plus grands pourvoyeurs de douleur.
La douleur neuropathique :
 Elle est liée à l’altération du système nerveux à quelque niveau que ce soit (compression, section,
problème de contrôle descendant, etc.).
 Cliniquement, elle se traduit par des brûlures, décharges électriques, allodynie (= douleur déclenchée par
un contact normalement non douloureux), abolition de réflexes, troubles de la sensibilité ; déficit
neurologique associé à un territoire, zona, polynévrite.
 Elle est peu sensible aux morphiniques, elle se traite par anticonvulsivants, antidépresseurs,
anesthésiques locaux etc.
 C’est la douleur qui se chronicise, d’où l’importance de bien la repérer.

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5) La souffrance psychologique
En cancérologie, on retrouve fréquemment une crise existentielle au moment de la prise de conscience
du pronostic qui ne se fait pas forcément au moment de l’annonce. À ce moment-là, la douleur vient se cristalliser
sur un terrain déjà douloureux. À cela s’ajoutent colère, peur, dépression, anxiété mais on retrouve bien une
douleur physique ressentie. C’est le concept de « total pain ».
6) Epidémiologie en cancérologie
 On compte 400 000 nouveaux cas de cancers par an en France.
 80% des patients hospitalisés en urgence ont mal.
 75% des personnes en stade avancé ont mal (la douleur reste soulageable la plupart du temps).
 30 à 45 % des personnes en stade précoce ont mal.
 50% des patients auront mal à un moment ou à un autre.
7) Etiologie des douleurs en cancérologie

La douleur peut être liée à la maladie en elle-même : tumeur initiale, évolution locale, métastases (surtout
osseuses), surinfection.
Elle peut être liée aux traitements : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, soins de support, gestes
diagnostiques ou de soins.
Enfin, d’autres douleurs indépendantes du cancer peuvent s’ajouter.
II) Principes d’évaluation et prise en charge

1) Conduire l’évaluation d’une douleur
À chaque fois que cela est possible, c’est le patient lui-même qui doit évaluer sa douleur. Il faut rechercher
les éléments suivants : Auto-évaluation
 Historique de la maladie et de la douleur. Comment est-elle arrivée ? Depuis quand ?
 Topographie (schéma corporel) : Où ?
 Description : décrire la douleur (Echelle DN4).
 Intensité : échelle visuelle analogique (EVA), échelle numérique (EN), échelle verbale simple.
 Facteurs favorisants, facteurs calmants (chaud, froid, mouvement, position, etc.).
 Traitements entrepris, comment, quels effets ? (Les patients confondent souvent inefficacité et effets
indésirables).
 Retentissement psycho-social, interprétations, etc.
 Si le patient avait déjà un traitement pour des douleurs : demander si c’est la même douleur que
d’habitude.
2) Echelles d’évaluation
a) Echelle visuelle analogique (EVA)
C’est une sorte de « thermomètre » de la douleur. Elle possède deux

faces, une graduée pour le médecin et une non graduée pour le patient. Le
résultat est lu en millimètres (0 à 100). Elle est intéressante lorsque l’on répète
les mesures.
b) Echelle numérique (EN)
On demande au patient de côter l’intensité de sa douleur entre 0 pour aucune douleur et 10 pour une
douleur maximale inimaginable. EN et EVA ne sont pas superposables.

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c) Echelle DN4
C’est un questionnaire en 10 items, répartis en 4 questions. Lorsque le patient répond « oui » à au moins
4 items, il y a une très forte probabilité que ce soit une douleur neuropathique. Elle est très facile à utiliser (voir
diaporama pour trouver le questionnaire entier).
d) Autres échelles plus complexes
 Questionnaire de Saint-Antoine (plus approfondi)
 Échelle d’anxiété et de dépression
 Échelle de qualité de vie
 Sujets âgés non communicants : Doloplus 2, ECPA, algoplus
 Enfants : DEGR
L’échelle algoplus étudie le comportement d’une personne âgée non communicante. Elle doit être
mesurée par deux soignants qui connaissent bien le patient. Elle s’intéresse au visage, au regard, aux plaintes
orales, au corps et au comportement (cf. diapo).
3) Traitements médicamenteux ♥
a) Douleurs nociceptive
On les traite par les paliers de l’OMS.
 Palier 1 : antalgiques non opioïdes (paracétamol et AINS) ;
 Palier 2 : antalgiques opioïdes faibles (tramadol, codéine, opium) ;
 Palier 3 : opioïdes forts (morphine, oxycodone, fentanyl, hydromorphone).
En réalité, la différence entre le palier 2 et le palier 3 n’est pas la nature de l’antalgique mais plutôt la dose.
On considère qu’à partir d’une dose journalière équivalente à 60 mg de morphine orale, on est en palier 3. Il n’est
pas logique d’associer ces deux types d’antalgiques. On peut associer pallier 1+3 ou pallier 1+2.
À partir du palier 2, il faut être vigilant aux effets secondaires comme la constipation.
b) Douleurs neuropathiques
On s’oriente en première intention vers les antiépileptiques : gabapentine et prégabaline. En deuxième
intention, on utilisera les antidépresseurs tricycliques ou mixtes. Enfin, on peut utiliser des anesthésiques locaux
à placer sur la zone douloureuse.
c) Douleurs provoquées
Il s’agit ici des douleurs liées aux soins. Il est important de les anticiper et de les prévenir. On pourra utiliser
des anesthésiques locaux, du MEOPA, une prémédication antalgique ou encore l’hypnose (qui fonctionne très
bien).
4) Traitements spécifiques en cancérologie

Le premier traitement de la douleur reste le traitement du cancer. La chirurgie, la radiothérapie, la
chimiothérapie ou l’hormonothérapie peuvent par exemple réduire la taille de métastases à l’origine de
compressions douloureuses.
D’autres techniques se sont développées, ce sont des traitements locorégionaux à visée antalgique. En
radiologie interventionnelle, on peut faire : cimentoplastie (= mettre du ciment dans une vertèbre qui s’est tassée
pour la solidifier), radiofréquence, alcoolisation (attention on ne parle pas d’alcoolisme pour oublier la douleur.
Mais d’une thérapie visant à détruire les centres neuronaux provoquant la douleur avec de l’alcool. Exemple du
cancer du pancréas, où l’on va détruire le plexus solaire qui devient douloureux avec de l’alcool), cryothérapie.
Quand tout cela ne marche pas, on emploie des techniques d’anesthésie, comme l’analgésie péri-
médullaire (on met le médicament directement dans le liquide céphalo rachidien).

Page 147
5) Traitements non médicamenteux

Ils sont employés en particulier (mais pas uniquement) dans la prise en charge des séquelles. Le retour à
un état antérieur à la maladie est impossible. Le patient doit apprendre à vivre avec les changements causés par
le cancer. Il y a la mise en place de psychothérapie de soutien. Les techniques de relaxation, de sophrologie,
d’hypnose connaissent un regain d’intérêt. La kinésithérapie, l’appareillage ou encore l’ostéopathie peuvent se
montrer utiles. Une activité physique adaptée est importante pour le reconditionnement musculaire, l’arrêt des
activités quotidiennes au cours du traitement entrainant une fonte musculaire importante. D’autres techniques
comme l’acupuncture ou l’auriculothérapie sont utilisées.
Ces traitements doivent rester en lien avec les équipes médicales. Il faut se méfier des traitements de
fortune qui conduisent à l’arrêt du traitement habituel.
6) Clefs pour l’utilisation de la morphine ♥

Notion très importante !!!
La morphine est le traitement de référence pour les douleurs sévères.

On y recourt :
 En cas de douleurs cancéreuses aiguës ou chroniques
 En cas de douleurs aiguës non cancéreuses de type infarctus, colique néphrétique
 Généralement quand les paliers 1 et 2 ont échoué.
On peut les employer assez facilement dans un contexte aigu et dans les douleurs cancéreuses.
L’utilisation de la morphine en traitement de la douleur chronique non cancéreuse doit se faire avec précaution à
cause des effets secondaires importants (on craint l’escalade des doses à long terme).
L’administration se fait par voie orale de préférence (même à l’hôpital). On prescrira un traitement de
fond accompagné d’interdoses.
Traitement de fond :
On emploie une forme à libération prolongée, à heure fixe toutes les 12h. On débute à 60 mg/j. La dose
sera augmentée si nécessaire.
Interdoses de secours :
On emploie une forme à libération immédiate. Elle sera disponible à la demande en cas de douleur ou
en prévention d’un soin douloureux. La dose correspond à 1/6 à 1/10 de la
dose journalière par intervalles minimum d’une heure, sans dépasser 4 /!\ L’intervalle n’est pas de 4h
doses en 4 heures. Le pic plasmatique est atteint au bout de 30 à 45 comme on peut nous le dire dans
minutes, donc si le soulagement n’est pas arrivé au bout d’une heure, on a certains services. 4h, c’est la
le droit de redonner une interdose. demi-vie de la morphine
Réajustement du traitement :
On réajustera le traitement au bout de 48-72h. Si le patient prend plus de 4 interdoses par jour, alors on
recalculera la dose de fond : on prend tout ce que le patient a consommé (fond + interdoses) et on le répartit
matin et soir.
Exemple : un patient prend 30 mg matin et soir. Il a également pris 6 interdoses de 10 mg par jour. On va
réajuster sa dose de fond en lui donnant 60 mg matin et soir et on réajuste également l’interdose en fonction. On
n’a pas doublé la dose de morphine, on l’a simplement répartie.
Il n’y a pas de dose maximale, on ajuste la dose en fonction du soulagement obtenu, des effets
indésirables retrouvés.
La prescription se fait sur ordonnance sécurisée pour 28 jours maximum.

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Les principaux effets secondaires retrouvés sont : constipation, nausées, vomissement, somnolence
(principalement au début du traitement, mais il peut être normal que le patient somnole car il récupère),
hallucination et prurit (en particulier chez les enfants). Il faut systématiquement prescrire un laxatif pour
prévenir la constipation même s’il n’y en a pas. Les autres effets indésirables seront traités si besoin.
Il faut être prudent en cas d’insuffisance rénale, car un surdosage est possible. La morphine peut aggraver
l’insuffisance respiratoire chronique, la BPCO ou l’apnée du sommeil. En revanche, une tachypnée est une
indication à la morphine : le ralentissement de la fréquence respiratoire va améliorer la ventilation du patient.
On se méfiera des insuffisances hépatiques très sévères et surtout des co-médications. Attention ce sont des
mesures de prudence et non des contre-indications.
Il ne faut en aucun cas arrêter brutalement un traitement de morphine sous peine de provoquer un
syndrome de sevrage (sueurs, crampes abdominales, etc.). L’arrêt progressif est très bien toléré et les syndromes
de dépendance à la morphine sont rares.
Le principal danger est le surdosage important, entraînant une dépression respiratoire (FR < 8/min). Le
traitement d’urgence est la naloxone. Ce problème reste rare et est surtout lié aux surdosages volontaires.
À retenir
 La douleur est subjective, mais ça ne veut pas dire irréelle
 Quatre composantes : sensitivo-discriminative, affectivo-émotionnelle, cognitive et comportementale
 La douleur aiguë est un symptôme
 La douleur chronique devient une maladie en elle-même et requiert une prise en charge pluridisciplinaire
 Une évaluation rigoureuse est le 1er temps indispensable à toute prise en charge de la douleur
 L’auto-évaluation est privilégiée chaque fois que possible, notamment avec une EVA, une EN ou une
échelle verbale
 La douleur en cancérologie peut être liée au cancer (ou à ses métastases) ou induite par les gestes et
traitements
 Le traitement médicamenteux des douleurs nociceptives repose sur les paliers de l’OMS
 Le traitement médicamenteux des douleurs neuropathiques repose sur les antiépileptiques et les
antidépresseurs
 Ne pas négliger la prise en charge non médicamenteuse

Page 149
Schéma bilan de la douleur :

Page 150
UE 19 – Traitements des cancers –S. NEGRIER
Traitements médicaux des cancers

Objectifs :
 Comprendre et connaitre le rôle des traitements médicaux du cancer selon leurs indications et vis-à-vis
des autres modalités de prise en charge.
 Comprendre les principaux modes d’action des différentes catégories de traitements et pouvoir justifier
aussi les indications d’un certain nombre d’entre eux.
 Connaitre les principaux effets secondaires des chimiothérapies notamment les plus à risque (toxicité
pour les patients).
Le traitement du cancer nécessite une compréhension de la maladie cancéreuse dans sa totalité. Il existe
trois types de traitements du cancer : chirurgie, radiothérapie et médical. Parmi ce dernier on distingue
chimiothérapie, hormonothérapie et thérapies ciblées ainsi que depuis peu, immunothérapie.
I) Masse tumorale et effets thérapeutiques

Le cancer est une maladie d’origine génétique. Avec le temps, une cellule accumule des anomalies
génétiques qui aboutissent à une prolifération incontrôlée. Le cancer devient alors détectable à partir d’une
certaine masse cellulaire qui correspond au seuil de détection (dépistage), arbitrairement fixé à 1 g soit 109
cellules (dépend du type de cancer). Actuellement, nous ne sommes pas en mesure de dépister avec fiabilité
des cancers en-dessous de ce seuil.
Pour information :
 109 cellules tumorales (1 g) : seuil de dépistage
 1010 cellules tumorales (10 g) : seuil de détection clinique
 1012 cellules tumorales (1 kg) : décès
Évidemment, selon la localisation de la

tumeur, le décès peut survenir plus ou moins
précocement. Le cancer du cerveau ne
métastase pas (ou très rarement), c’est le seul
cas ou la mort est dû à la tumeur primitive.
Généralement elle est causée par les métastases.
Dans la majorité des cas, les cancers ne
sont pas dépistés précocement mais détectés par
l’apparition de signes cliniques (10 g). Une fois le
diagnostic posé, on met en place un traitement
qui a pour but d’éliminer le plus grand nombre
possible des cellules tumorales, avec deux
possibilités :
 Guérison : toutes les cellules cancéreuses sont éliminées
 Maladie résiduelle : il reste un certain nombre de cellules en dessous du seuil de détection pour un
temps donné, c’est la rémission. Puis les cellules qui ont résisté proliféreront jusqu’à ce qu’elles soient à
nouveau détectées, c’est la récidive (peut avoir lieu des années après).
Il est impossible de savoir si le traitement a éliminé toutes les cellules cancéreuses ou uniquement une
partie, seul le temps peut déterminer s’il s’agit d’une rémission ou d’une guérison. Les traitements doivent être
maximalistes en termes d’effets dès la première prise en charge afin d’éviter le plus possible la persistance de
cellules résistantes (ou métastases) responsables de récidives. Les tumeurs métastatiques ne se guérissent pas
(sauf exceptions comme le cancer du testicule) mais donnent une « rémission clinique ». Ex. : tumeur du sein de
1 cm : 90% de guérison et 10% de rechute.
FGSM3 Lyon Est Traitements médicaux des cancers Page 1 sur 10 .

Page 151
Heureusement, la majorité des cancers sont détectés au stade non-métastatique (ex : cancer du sein),
c’est-à-dire alors que la tumeur est isolée dans un organe. Cependant, il y a alors moins de 15% de risque de
récidive locale isolée contre plus de 85% de risque de métastases à distance (ex : cancer du poumon). Les
métastases se localisent préférentiellement dans des organes filtres (possédant de très petits capillaires) :
poumon, foie, MO, os.
Les quatre types de produits disponibles sont ♥ :

 Chimiothérapie (IV ++, parfois PO) : Classe historiquement la plus utilisée et la plus ancienne. Il s’agit
d’agents cytotoxiques qui visent l’ADN au sens large et les cellules en prolifération. La chimiothérapie
vise toutes les cellules en division sans faire de distinction entre les cellules saines et les cellules
cancéreuses, d’où la présence d’importants effets secondaires. L’effet thérapeutique reste néanmoins
positif, la prolifération des cellules cancéreuses étant plus importante, elles sont plus sensibles à la
chimiothérapie. Son utilisation tend néanmoins à diminuer d’ici une dizaine d’années.
 Hormonothérapie (PO, ou IM/SC) : Concerne essentiellement les cancers du sein et de la prostate dont
la croissance est hormonodépendante. L’objectif est de bloquer l’action des hormones sur le
développement du cancer. À l’instar de la chimiothérapie, elle ne cible pas uniquement les cellules
cancéreuses.
 Les produits (=thérapie) ciblés : Ils agissent sur un mécanisme spécifique de la croissance tumorale et
représentent la nouvelle génération de produits en développement.
 L’immunothérapie : Il s’agit de la dernière classe d’agents développés, rendant les cellules tumorales
accessibles aux attaques du système immunitaire. A l’inverse des produits ciblés, il s’agit d’un
mécanisme transversal qui pourrait s’appliquer à un grand nombre de cancers.
II) Chimiothérapie anticancéreuse

Si le mécanisme d’action de la chimiothérapie est toujours le même, tous les cancers ne sont pas aussi
sensibles. En effet, la sensibilité aux agents cytotoxiques varie en fonction de l’origine tissulaire de la tumeur.
Les cancers les plus chimio-
sensibles (mais aussi les plus rares) sont :
 Les cancers du sang et de la moelle osseuse
(leucémies, lymphomes sont guéris dans
70% des cas uniquement par
chimiothérapie) ♥
 Les cancers des tissus germinaux (ovaires
et testicules) et des résidus de tissus
embryonnaires (cancers fréquents chez
l’enfant). Plus de 70% des tumeurs solides
de l’enfant sont guéries par la
chimiothérapie. Pour le testicule, on guérit
90% des cancers localisés ou métastatiques
par cisplatine.
Dans ces deux cas, la chimiothérapie est curative.
Les cancers des tissus épithéliaux (glandulaire ou kératinisant) représentent entre 80 et 90% des cancers
de la population générale mais ne peuvent être guéris uniquement par chimiothérapie, du fait de leur sensibilité
intermédiaire à celle-ci. Il faut généralement y associer une chirurgie et/ou une radiothérapie. ♥
Enfin, les cancers des tissus mésenchymateux, neuroectodermique (surrénales, cellules d’origine
nerveuse disséminées) et nerveux sont les moins sensibles à la chimiothérapie, du fait de leur faible prolifération
cellulaire.

Page 152
1) Mécanismes d’action des cytotoxiques

Il s’agit de médicaments antinéoplasiques car ils stoppent la
multiplication cellulaire. Les cellules sont insensibles en G0 (cellule au
repos). Suivant sa catégorie, un agent agit à un moment déterminé du
cycle cellulaire.
Retenir qu’il y a 4 types de cytotoxique liés chacun à un mécanisme

d’action différent :
 Les agents intercalants : bloquent la compaction de l’ADN en

prophase. L’agent chef de file est l’Adriamycine (anthracyclines)
 Les poisons du fuseau : bloquent le fuseau mitotique utile à la
migration des chromosomes en mitose. L’agent chef de file est le Rappel :
Paclitaxol (Taxol). G1 : phase stationnaire, chromosomes simples
S : réplication de l’ADN
 Les anti-métabolites : l’incorporation de ces analogues de bases
G2 : phase stationnaire, chromosomes doubles
azotées bloque la réplication de l’ADN. L’agent chef de file est le M : mitose
Méthotréxate.
 Les agents alkylants : altération des bases azotées naturelles
perturbant la réplication de l’ADN par coupure et cassure. Le chef de
file est le Cisplatine. Ils agissent en début G1 ou en mitose.
Il faut surtout retenir qu’en
pratique, lors de la réalisation de chimiothérapie, on combine différentes molécules pour atteindre plusieurs
cellules à différents stades du cycle, augmentant ainsi l’efficacité du traitement.
2) Toxicité de la chimiothérapie
Tous les médicaments de chimiothérapie sont toxiques. En effet, il y a peu de différences entre les
cellules cancéreuses et les cellules saines, d’où la difficulté de trouver un traitement actif sans toxicité. Presque
toutes les drogues agissent préférentiellement sur les cellules en division, d’où la plupart des effets toxiques
généralement rencontrés :
 Signes digestifs (cisplatine++) : vomissements, diarrhées/constipation (renouvellement rapide des
entérocytes et centre vomitif cérébral)
 Leucopénie (PNN ++) et risque d’infection
 Stomatite (ulcérations buccales : aphtes)
 Alopécie (renouvellement des bulbes capillaires) –> Survient à deux-trois semaines après le traitement,
de manière brutale, et est la plupart du temps résolutif
De nombreux produits agissent aussi directement au niveau cérébral et causent principalement nausées
et vomissements par action sur le centre du vomissement (situé dans le plancher du 4ème ventricule).
L’amélioration des traitements antiémétiques (famille de Setron, ou corticothérapie) a permis de minimiser ces
effets secondaires, sans toutefois les supprimer.
3) Cytotoxiques à toxicité particulière

a. Dose Cumulative Limite (DCL)
À partir d’une certaine quantité de traitement reçu, on sait qu’il existe un risque accru de toxicité
viscérale. L’apparition de l’effet toxique peut arriver au cours du traitement ou de manière différée. On définit
une dose cumulative limite pour réduire les risques toxiques. Une fois cette dose administrée, le patient ne
pourra plus jamais recevoir ce traitement : il faudra choisir un nouveau traitement. ♥ Car les risques encourus
perdurent toute la vie.
 Adriamycine  DCL = 450 mg/m² car anthracyclines : toxicité cardiaque (donne une IC)
 Cisplatine  pas de DCL systématisée car variable selon les personnes, toxicité rénale (donne une IR)

Page 153
 Bléomycine  DCL = 300 mg car poisons du fuseau : toxicité pulmonaire sévère (fibrose pulmonaire,
insuffisance respiratoire menant au décès tardif)
 Taxols  neuropathies périphériques
b. Toxicité hématologique : définitions (important !)

La chimiothérapie bloque notamment la prolifération cellulaire de précurseurs des lignées
hématopoïétiques, d’où une toxicité hématologique :
 Leucopénie : chute des globules blancs à distance de la chimiothérapie (+/- J7) (transfusion de GB
inefficace)
 Neutropénie : la baisse des PNN augmente considérablement le risque d’infection. Les PNN jouent
un rôle majeur dans la défense bactérienne. Risque majeur d’infection si PNN < 500/mm3 (norme à
2000): on parle alors d’aplasie.
 Thrombopénie grade IV < 20 000/mm3, risque hémorragique sévère. On transfuse des plaquettes si
on a moins de 20 M/mm3 ou si on a moins de 60 M/mm3 avec des signes hémorragiques associés ou
des métastases cérébrales.
 Anémie, notamment lors du stade métastatique.
La complication principale à redouter est la neutropénie fébrile ou aplasie fébrile. ♥ En effet, la fièvre
signe une infection non collectée (=pas d’abcès retrouvé) que l’organisme ne peut plus combattre. Il y a alors un
risque de dissémination des bactéries dans l’organisme, soit une bactériémie pouvant conduire au choc septique
qui peut être fatal. Les 2 portes d’entrée sont la peau (Staphylocoque par exemple, lors de la pose d’une VVC) et
le tube digestif (bactéries commensales).
En cas d’aplasie non fébrile, on surveille la température et la NFP du patient et on le renvoie chez lui afin
d’éviter au maximum une infection nosocomiale. En cas d’aplasie fébrile, on met rapidement en place un
traitement antibiotique à large spectre après des prélèvement systématiques à visée bactériologique en gardant
le patient le moins longtemps possible à l’hôpital. Une hospitalisation n’est recommandée que si l’on observe
des signes de gravité évoquant un choc septique (hypotension artérielle). Ces évènements arrivent entre 2
chimiothérapies : il faut bien éduquer le patient pour qu’il surveille sa température régulièrement.
Toujours faire une NFS avant une chimiothérapie !
4) Traitement adjuvant (cancer isolé)

De nombreux patients atteints de cancers (sein, côlon, prostate,…) ne présentent pas, au diagnostic, de
signes de métastase à distance. Cependant, des métastases peuvent se développer plusieurs mois voire
plusieurs années après l’intervention chirurgicale (+/- radiothérapie) à partir de micro-métastases présentes au
moment de la chirurgie. La chimiothérapie (ou le traitement hormonal du cancer) utilisée en adjuvant, c'est-à-
dire en complément suite à un traitement local, peut éliminer d’éventuelles micro-métastases et accroître les
chances de guérison. ♥
Une méta-analyse de la survie de patientes atteintes de cancer du sein traitées par chimiothérapie
adjuvante versus chirurgie unique montre une survie à 10 ans significativement augmentée. On remarque aussi
que, quelle que soit la prise en charge thérapeutique, la survie des femmes présentant des ganglions envahis est
inférieure à la survie des femmes ne présentant pas de ganglions envahis.
5) Traitement néo-adjuvant (cancer isolé)

Le traitement médical (chimiothérapie) est dans ce cas réalisé avant le traitement local de la tumeur. ♥
L’objectif n’est pas d’augmenter le taux de guérison mais de réduire la masse tumorale afin de permettre un
geste chirurgical plus simple et d’avoir la possibilité d’un traitement plus conservateur (ostéosarcomes ou
cancers du sein de plus de 2 cm : réduire la tumeur et permettre une tumorectomie plutôt que la mastectomie).

Page 154
6) Traitement palliatif
La chimiothérapie seule peut permettre la guérison des tumeurs métastatiques de certains types de
cancers uniquement (cancers disséminés ++) :
 Leucémie aiguë de l’enfant (80% de guérison)
 Tumeurs pédiatriques variées (70% de guérison)
 Lymphome de Hodgkin (70% de guérison) et autres lymphomes.
 Cancer du testicule et autres tumeurs germinales (90% de guérison, le cisplatine est le médicament de
choix)
La double immunothérapie semble pouvoir guérir un faible pourcentage de patients atteints de
mélanomes métastatiques. Malheureusement, ces cancers ne sont pas majoritaires et après dissémination
métastatique, la plupart des tumeurs solides ne peuvent plus être guéries par chimiothérapie ou traitement
hormonal seul. L’intérêt du traitement n’est alors plus curatif mais uniquement palliatif, c'est-à-dire qu’il vise à
permettre l’accroissement de la durée et/ou l’amélioration de la qualité de vie mais il ne correspond pas non
plus à des soins palliatifs. On cherche à retarder le plus longtemps possible le développement du cancer, tout en
sachant qu’on ne pourra plus le guérir.
Dans le cadre d’un traitement palliatif, il est important de trouver l’équilibre entre l’effet bénéfique des
médicaments (réduction de la tumeur et soulagement des symptômes) et l’effet négatif des médicaments
(toxicité). On peut donc diminuer les doses, espacer les prises pour favoriser la qualité de vie et diminuer le
risque de complications sévères, ce qui est moins faisable avec un traitement à visé curative et correspond
plutôt à une perte de chance pour le patient.
 NB : Attention à ne pas confondre traitements palliatifs et soins palliatifs !
Les patients sensibles initialement au traitement peuvent développer ensuite une résistance aux
drogues. Une sensibilité à des médicaments différents (ou agents hormonaux) est encore possible, mais la
probabilité de réponse est plus faible qu’en première intention.
7) Chimiorésistance
Quel que soit le médicament utilisé, le problème majeur est le développement de résistances acquises
des cellules à la chimiothérapie. ♥ Les cellules cancéreuses ont une capacité d’adaptation supérieure aux
cellules saines. Cette chimiorésistance peut être due à plusieurs facteurs :
 Altérations génétiques (mutations) au niveau des cellules cancéreuses conduisant au développement

du phénotype de résistance à la drogue.
 Modifications transitoires des propriétés des cellules cancéreuses.
 Concentration insuffisante du médicament= région d’hypoxie au niveau des cellules cancéreuses
pour permettre leur élimination (particulièrement dans les régions peu irriguées par les vaisseaux
sanguins tumoraux).
 Prolifération de cellules tumorales résiduelles entre deux cycles de traitement.
Exemple : On utilise le CA-125 comme marqueur pour suivre l’évolution du cancer ovarien.
Après chirurgie, on a une diminution nette de la
concentration du marqueur, puis on a une alternance de
phases de rémission clinique de plus en plus courtes et de
récidives de plus en plus sévères. Après chaque rechute, on
change de médicament pour lutter contre la résistance.
Finalement, le cancer échappe complètement au contrôle des
oncologues. On pourrait penser qu’en combinant tous les
médicaments dès la première chimiothérapie, on
parviendrait à éliminer toutes les cellules et guérir la maladie
mais en réalité il n’en est rien. On obtient une meilleure
survie en utilisant ces différents traitements successivement.
On observe une perte d’efficacité des traitements utilisés
avec un temps de rechute de plus en plus court.

Page 155
III) Hormonothérapie
Il existe deux grands types de cancers hormonodépendants : sein et prostate. ♥ Pour le sein, la
croissance du tissu sain, et plus fortement du tissu cancéreux, est stimulée essentiellement par les œstrogènes.
Pour la prostate, la croissance cellulaire est stimulée par les androgènes.
On peut parler de manière assez abusive de « traitement hormonal » du cancer mais en réalité, le
principe de l’hormonothérapie est d’administrer une anti-hormone pour inhiber la stimulation de la croissance
des cellules. Dans le cancer du sein les traitements hormonothérapeutiques permettent de réduire la tumeur
dans 50% des cas. Dans le cancer de la prostate, ce chiffre atteint 80%.
Comme la chimiothérapie, l’hormonothérapie peut s’utiliser aussi bien en adjuvant de la chirurgie ou de
la radiothérapie que dans les cancers avancés au stade métastatique.
1) Récepteurs hormonaux
Les hormones stéroïdes se fixent sur des récepteurs spécifiques de la cellule. L’activation de ces
récepteurs régule la prolifération ainsi que d’autres mécanismes de la cellule. Ces mécanismes d’action sont
surexploités par la cellule cancéreuse pour croître.
2) Hormonothérapie des cancers du sein

Il existe plusieurs stratégies d’hormonothérapie.
Le Tamoxifène, qui est l’anti-hormone la plus ancienne dans le traitement du cancer du sein, est un
antagoniste des récepteurs aux œstrogènes. Sa fixation sur les récepteurs aux œstrogènes fortement exprimés
par les cellules tumorales mammaires empêche l’œstrogène de stimuler leur croissance. L’efficacité est liée à la
surexpression des récepteurs hormonaux des cellules tumorales par rapport aux cellules saines ♥ (notion
d’index thérapeutique). Certaines maladies (ex : ostéoporose) sont aggravées à la ménopause.
Une autre stratégie consiste à employer des inhibiteurs de l’aromatase (Anastrozole, Letrozole) afin de
bloquer totalement la synthèse des œstrogènes. 99% des œstrogènes sont fabriqués au niveau des ovaires et
une petite partie est produite au niveau du tissu adipeux (d’où l’augmentation des rechutes du cancer du sein
avec l’obésité) à partir des corticoïdes surrénaliens. Cette stratégie agit sur ces deux mécanismes et l’effet est
donc plus important (mais attention au risque de majoration d’une ostéoporose ou d’un cancer de
l’endomètre !)
Lorsqu’on réalise une biopsie, l’étude des récepteurs hormonaux doit figurer sur le compte-rendu
anatomo-pathologique. ♥ L’efficacité de l’hormonothérapie dépend de la présence ou non de récepteurs aux
œstrogènes (ER) et des récepteurs à la progestérone (PR).
Un tissu cancéreux qui exprime des récepteurs aux deux types
d’hormones a 70% de chances d’être sensible à l’hormonothérapie. Un tissu
qui n’exprime aucun des deux récepteurs ne répondra très probablement
pas à l’hormonothérapie. Dans ce cas, on n’en fera pas.
Une méta-analyse de la survie de patientes atteintes de cancer du sein traitées par chirurgie avec
hormonothérapie versus chirurgie seule montre une survie à 5 ans significativement supérieure pour les
patientes ayant reçu une hormonothérapie adjuvante.
3) Hormonothérapie des cancers de la prostate

Le principe est globalement le même qu’avec le cancer du sein. Étant donné que 95% des cancers de la
prostate expriment des récepteurs aux androgènes, on ne procède pas à l’étude de récepteurs hormonaux. On
traite d’emblée par un traitement anti-hormonal. ♥
Les androgènes sont produits d’une part par le testicule sous forme de testostérone et d’autre part par
la glande surrénale sous forme de DHEA. La testostérone est convertie par la 5 α-réductase prostatique en DHT
qui est l’hormone localement active. En amont, la production de testostérone est stimulée par l’axe
hypothalamo-hypophysaire qui sécrète de la LH-RH et la LH.

Page 156
Aujourd’hui on préfère bloquer les récepteurs à la LH-RH ou à la LH

et utiliser des inhibiteurs de l’aromatase afin d’arrêter la production
surrénalienne et testiculaire des androgènes.
Une étude randomisée de patients traités par radiothérapie associée
à une hormonothérapie contre radiothérapie seule montre une survie
moyenne de 6 ans contre 3 ans pour le groupe témoin. On ne fait pas de
chimiothérapie adjuvante.
IV) Les traitements ciblés

1) Oncogenèse
Ce sont des traitements surtout utilisés en phase
de cancers métastasés.
a. 6 mécanismes fondamentaux
Il existe 6 grands mécanismes
fondamentaux de l’oncogenèse, conséquences
directes de l’instabilité génétique :
 Autosuffisance en signaux de croissance
 Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
 Invasion tissulaire et métastases
 Potentiel illimité de réplication
 Néo-angiogenèse
 Perte des capacités apoptotiques
b. Facteurs de croissance tumoraux
Une thérapie ciblée est un traitement actif sur une cible biologique identifiée et impliquée dans la
cancérogenèse (facteurs de croissance et leurs récepteurs, gènes impliqués dans la néo-angiogenèse, dans la
capacité d’invasion tissulaire et métastatique ou dans la réparation/réplication de l’ADN), avec un effet
spécifique épargnant les cellules normales ( moins de toxicité). Il peut être utilisé seul ou en association avec
d’autres traitements (chimiothérapie, radiothérapie).
Les cellules tumorales utilisent des « facteurs de
croissance » physiologiques en modifiant leur fonctionnement pour
leur donner un avantage : augmentation de la prolifération et de la
survie cellulaire (par blocage de la voie de l’apoptose).
Contrairement aux cellules saines, les cellules cancéreuses utilisent
à outrance ces facteurs de croissance et sur-expriment les
récepteurs de ces facteurs. Certaines cellules deviennent auto-
suffisantes : elles produisent elles-mêmes leurs propres facteurs de
croissance.
Les thérapeutiques ciblées visent à empêcher l’action de ces
facteurs de croissance par 2 voies principales :
 Blocage du récepteur cellulaire, ou du facteur de croissance lui-même parfois

 Blocage de la transduction du signal
2) Les anti-récepteurs Her2/Neu (Trastuzumab) ♥

On a mis en évidence que dans 15% des cancers du sein, il existait une surexpression des récepteurs
Her2/Neu. Il s’agit d’un récepteur transmembranaire. La fixation d’un facteur de croissance sur son domaine

Page 157
extracellulaire provoque une cascade de signalisation aboutissant à l’activation de gènes nécessaires à la

prolifération cellulaire. On le retrouve le plus souvent chez des femmes jeunes, non ménopausées.
Cette surexpression permet alors aux cellules
cancéreuses de se multiplier d’avantage et bien plus
rapidement que des cellules saines. Le traitement par
Herceptin consiste à bloquer les récepteurs Her2/Neu
sur les cellules du cancer mammaire par un anticorps
monoclonal, empêchant alors la fixation du ligand
naturel et bloquant ainsi les signaux intracellulaires
stimulant la prolifération. Cette stratégie thérapeutique
est indiquée dans le traitement adjuvant ou
métastatique du cancer du sein Her2/Neu positif.
Lorsqu’on réalise une biopsie de tissu mammaire, l’étude des récepteurs Her2 doit figurer sur le
compte-rendu anatomo-pathologique. Cette recherche est réalisée le plus souvent par immunohistochimie
voire hybridation in situ en cas de doute. La mise en place du traitement par Herceptin est éligible à partir du
score 2+ en IHC. Ce traitement dure 6 mois.
Les patientes ayant une tumeur Her2+ ont une survie globale moins longue que celles présentant une
tumeur Her2-, il s’agit donc d’un facteur de mauvais pronostic, mais avec l’ajout d’un traitement par Herceptin,
la survie moyenne passe de 18 à 27 mois. En effet, les cancers du sein Her2+ touchent généralement les femmes
plus jeunes et sont responsables de tumeurs de haut grade, le plus souvent sans surexpression de récepteur
hormonal. On observe également plus de rechutes, de métastases et de décès que dans les cancers du sein
Her2-
3) Les anti-récepteurs EGFR (Cetuximab et Erlatinib)

Le récepteur EGFR (Epidermal Growth Factor) est une protéine monomérique transmembranaire qui
transduit le signal consécutif à sa liaison au facteur de croissance épidermique. Il s’agit d’une protéine à activité
tyrosine kinase intrinsèque.
Le récepteur EGFR est exprimé dans de très nombreuses tumeurs solides épithéliales, c’est le cas de :
 60 à 80% des cancers colorectaux  14 à 91% des cancers du sein
 95 à 100% des cancers de la tête et du cou  35 à 70% des cancers de l’ovaire
 40 à 80% des cancers du poumon (CPNPC)  50 à 90% des cancers du rein
L’expression de ces récepteurs spécifiques permet d’envisager un traitement ciblé en complément d’un
traitement plus classique. Actuellement, il existe deux grandes classes d’inhibiteurs du récepteur EGFR :
 Les anticorps anti-récepteur : ils empêchent la fixation naturelle du facteur de croissance épidermique
sur son récepteur, aucun signal intracellulaire ne peut alors être envoyé (toujours IV car trop grosses
molécules)
 Des petites molécules inhibitrices des tyrosines kinases dépendantes du récepteur : après fixation du
facteur de croissance épidermique sur le domaine extracellulaire de son récepteur, l’action des tyrosines
kinases est stoppée par ces petites molécules inhibitrices, bloquant totalement la cascade de
signalisation intracellulaire. Elles peuvent être données en PO.
L’erlatinib est indiqué chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR.
Lorsque l’utilisation d’erlatinib est envisagée en tant que traitement ciblé, il est important que la
mutation de l’EGFR à partir du tissu tumoral soit recherchée pour tous les patients.
L’Erlatinib est un inhibiteur sélectif de l’EGFR – TK qui bloque l’activité des tyrosines kinases, empêchant
toute transduction du signal malgré la fixation du ligand sur le récepteur EGFR. Cette action permet donc de
diminuer la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et par conséquent la formation de métastases.

Page 158
Le Cetuximab est indiqué dans le traitement des

patients présentant un cancer colorectal métastatique
avec gène RAS de type sauvage exprimant le récepteur
du facteur de croissance épidermique (EGFR). La
détermination du statut mutationnel des gènes RAS de
type sauvage est désormais impérative avant
d’instaurer un traitement par Cétuximab. Ce traitement
est donc contre-indiqué pour tous les patients atteints
d’un CCRm avec RAS muté (exons 2, 3 et 4 des gènes
KRAS et NRAS).
Il s’agit d’un anticorps monoclonal anti-EGFR, le
blocage du récepteur inhibe son activité : aucun signal de
transduction n’est envoyé, diminuant entre autres la
prolifération et la survie des cellules cancéreuses.
Certaines thérapeutiques ciblées nécessitent l’analyse de la présence d’un récepteur spécifique à la

surface des cellules tumorales et de plus en plus souvent son séquençage. En effet on sait que selon l’existence
de mutations ou non dans des régions précises et connues du gène du récepteur, le traitement sera efficace ou
non (loi du tout ou rien). Il y a actuellement beaucoup de travaux qui portent sur le séquençage des tumeurs, ce
qui permet de sélectionner un médicament pour 30% des tumeurs.
Les laboratoires qui produisent les traitements ciblés se trouvent confrontés à des problèmes de
rentabilité des investissements faits en recherche et en développement : en identifiant précisément le
déterminant de l’activité d’un produit, on ne peut que réduire le nombre de patients éligibles au traitement …
donc ça fait rentrer moins d’argent pour des molécules qui sont chères à produire.
Exemples : La mutation du gène Braf au niveau de l’exon V600 permet un traitement spécifique par une
molécule ciblant ce gène muté (Vemurafenib, Dabrafenib) dans le mélanome métastatique. A l’inverse, la
présence d’une mutation sur les gènes Kras ou Nras dans les cancers colorectaux empêche l’activité des
molécules anti-EGFR (Cetuximab) en phase métastatique.
4) Les anti-angiogéniques (Sutent®)

Une des particularités des cellules cancéreuses réside dans leur capacité à induire la néo-angiogenèse.
En créant de nouveaux vaisseaux sanguins, elles bénéficient alors de plus d’oxygène et de nutriments
indispensables à leur croissance. C’est donc une cible intéressante dans la stratégie de lutte contre le cancer,
car il s’agit d’un véritable support à la croissance tumorale et au processus métastatique mais il fonctionne
principalement sur les tumeurs assez développées pour être passées au stade néo-angiogenèse.
L’angiogenèse est régulée par un
équilibre complexe entre divers facteurs
naturels pro- et anti- angiogéniques, parmi
lesquels le facteur de croissance vasculaire
endothélial (VEGF) apparaît comme un
élément clé de la vasculogenèse et de
l’angiogenèse durant la vie embryonnaire. Les
cancers dits « angiogéniques » sont
caractérisés par une forte densité tumorale de
microvaisseaux et des taux élevés de VEGF.
Bien évidemment, il existe d’autres facteurs
angiogéniques (FDGF, angiopoïétine, etc.)
Sutent est indiqué, entre autres, dans le traitement des cancers du rein avancés/métastatiques (MRCC)
chez l'adulte. Il inhibe plusieurs récepteurs à tyrosine kinase impliqués dans la croissance tumorale, la néo-
angiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer. En interférant avec l’activité des TK, il
bloque les signaux intracellulaires destinés à activer les gènes pro-angiogéniques.

Page 159
5) Les effets secondaires

Les effets secondaires des traitements ciblés sont différents de ceux de la chimiothérapie. Ils sont
généralement de faible gravité (lésions cutanéomuqueuses par exemple : œdème palpébral, aphtes,…) mais
gênants. Il y a un donc impact sur la qualité de vie. Les traitements sont longs et les effets secondaires durables.
Ils reflètent le métabolisme du patient pour un patient donné, on peut donc adapter le traitement en
fonction.
V) Immunothérapie
Elle a un développement très rapide et représente la dernière génération de traitement médical dans
l’arsenal thérapeutique du cancer. Il y a de grandes chances que cela fonctionne bien dans les tumeurs isolées
(adjuvants). Cela a été développé grâce à une meilleure connaissance des marqueurs tumoraux.
Actuellement, Il y a 2 types de produits qui sont des inhibiteurs des points de contrôle du système
immunitaire : inhibiteurs d’immune check points : anticorps anti CTLA4 ou anticorps anti PD1/PDL1. Pour qu’il y
ait une réponse immunitaire, il y a une interaction avec les complexes d’histocompatibilité (NHC), le récepteur
des cellules T qui déclenche la réaction et un certain nombre d’autres signaux (Rc de co-stimulation) que sont
CTLA4 ou PD1, PDL1. On a donc développé des anticorps qui vont bloquer ces récepteurs spécifiquement.
Les nouvelles molécules de l’immunothérapie désactivent une des protections de la cellule tumorale : on
obtient des réactions du système immunitaire contre les tumeurs.
On est capable d’associer deux molécules qui agissent sur deux récepteurs différents : cela a permis
d’augmenter considérablement le taux de survie (x2), même chez les patients métastasés, moyennant des effets
secondaires importants. Contrairement aux thérapeutiques ciblées, les effets sont durables.
Ex. : dans le mélanome métastatique, la survie est augmentée si on utilise l’Ac anti PD1 Nivolumab, avec aucun
effet secondaire dans 75% des cas.
Aujourd’hui, ces traitements sont ou vont être approuvés pour le traitement du mélanome
métastatique, du cancer bronchique en phase avancée et du cancer du rein métastatique. Des résultats
prometteurs ont été observés dans les cancers ORL, du foie, de l’ovaire, etc. Pour le cancer bronchique, il y a un
gain de survie chez 2/3 des patients. Cela fonctionne le mieux dans les cancers du fumeur, qui sont connus pour
être les plus agressifs. Elles ont un fort taux de mutations et sont donc capables de produire de nouveaux
antigènes, plus facilement reconnus par le système immunitaire. On utilise ces médicaments après une 1ère
chimiothérapie ou on peut les utiliser seuls.
Il faut également apprendre à gérer les effets secondaires auto-immuns. Les organes les plus touchés
sont la thyroïde, la peau, poumon, colon-rectum et le foie. D’autres sont également touchés mais plus rarement.
On notera la grande efficacité du Nivolumab mais aussi sa grande toxicité dans le CBNC par exemple,
avec apparition de diabète insulino-dépendant et d’hypophysite auto-immune nécessitant l’arrêt du traitement.
Conclusion
En conclusion, les traitements médicaux du cancer évoluent :
De la chimiothérapie, hormonothérapie aux thérapies ciblées et à l’immunothérapie de plus en plus
efficaces, leur importance dans la prise en charge des cancers et leurs indications augmentent.

Page 160
UE 19 – Traitements des cancers – L. CLAUDE
Radiothérapie externe et curiethérapie

Principes généraux
I) Généralités
Actuellement, il y a à peu près 385 000 nouveaux cas de cancer par an en France (2015), et 2/3 des patients
seront traités à un moment ou à un autre de leur trajectoire par radiothérapie, que ce soit à visée curative ou
palliative.
1) Aspects physiques
Il existe deux grandes classes de radiothérapie :
 La radiothérapie externe (RTE) : la source d’irradiation est située à l’extérieur du patient, un accélérateur
projette le rayonnement. La majorité des patients sera traitée de cette manière-là.
 La curiethérapie : la source d’irradiation est située directement au contact de la tumeur. Ce sont des
sources scellées (=solides) ou non scellées (=liquides) radioactives placées directement au contact de la
tumeur (ex : fils d’iridium, grains dans la prostate, iode marqué pour la thyroïde…)
La RTE est délivrée par un accélérateur linéaire. Le rayonnement consiste en un faisceau de photons dirigés
vers la tumeur du patient, les photons étant produits par une accélération d’électrons dans l’accélérateur. Celui-
ci est muni de collimateurs multi-lames qui permettent de donner au faisceau la forme souhaitée, correspondant
à la forme de la tumeur. L’accélérateur est capable de tourner autour du patient, offrant la possibilité de varier
les incidences pour un meilleur ajustement du rayonnement à la forme de la tumeur, tout en minimisant les lésions
des organes voisins.
On trouve différents types d’irradiations :
 95% sont délivrées avec des photons : ils sont utilisés la plupart du temps et pour les tumeurs profondes
car ils sont pénétrants.
 5% sont délivrées par des protons : ils ne sont utilisés que dans des centres très spécialisés (Orsay et Nice).
L’efficacité est la même que celle des photons, tout en limitant mieux les dommages occasionnés aux
tissus biologiques environnant la tumeur. Cependant, ils sont extrêmement difficiles et chers à produire,
c’est pourquoi on les réserve en priorité aux enfants et à des cas où le bénéfice thérapeutique est montré.
 Anecdotiquement, on peut utiliser des électrons pour les tumeurs superficielles car ils sont peu
pénétrants, mais ils sont très peu employés en pratique.
Il est possible de faire varier l’énergie du rayonnement pour faire varier la profondeur du dépôt
d’énergie.
La plupart des irradiations se font par photons.
2) Action biologique
Quelle que soit la nature du faisceau, il dépose beaucoup d’énergie, ce qui entraîne une ionisation, une
excitation moléculaire. Les molécules excitées vont interagir avec les molécules voisines, ce qui va donner lieu à
une phase chimique. L’irradiation a principalement un effet sur l’ADN. Le faisceau, qu’il soit orienté vers une
cellule tumorale ou une cellule saine, va engendrer des cassures simple brin, des cassures double brin (dans une
moindre proportion) et des altérations de bases.
La mort cellulaire principale par irradiation est la mort mitotique : la division des cellules en mitose est empêchée.
Ceci explique la toxicité de la radiothérapie : les cellules saines en division sur le trajet du faisceau seront
également concernées par la mort mitotique.
La principale cible de la radiothérapie en termes d’efficacité est l’ADN pour engendrer la mort
mitotique.
FGSM3 Lyon Est Radiothérapie externe et curiethérapie Page 1 sur 7 .

Page 161
Les lésions de l’ADN sont :

 Soit des lésions létales d’emblée, notamment les lésions double brins
 Soit des lésions sublétales, plus fréquentes. Si elles sont réparées, la cellule survit mais peut
éventuellement garder une mutation (cancer radio-induit). Si elles ne sont pas réparées et qu’elles
s’accumulent, elles conduiront à la mort cellulaire. Il faut attendre plusieurs divisions cellulaires
(accumulation de lésions sublétales) avant d’observer la mort mitotique : l’effet n’est donc pas immédiat.
La radiothérapie est efficace sur des cellules en division, donc principalement en phase G2 ou en phase
M du cycle cellulaire et principalement sur les cellules à division rapide. Actuellement, on considère que l’effet
létal pourrait être lié aux MLDS (« Multiple Localized Damaged Sites »), c’est-à-dire à la concentration dans un
volume réduit de plusieurs lésions, excédant les possibilités de réparation de l’ADN.
Le faisceau a les mêmes effets sur les cellules normales qu’il
Tissu tumoral Tissu sain
traverse pour atteindre les cellules tumorales, notamment
% de cellules si elles se divisent vite (cellules des muqueuses notamment).
Important Faible
en division
L’intérêt de la radiothérapie est qu’elle joue sur l’effet
Capacités de différentiel, c’est-à-dire la capacité des cellules saines à
Plus
réparation de Moins bonnes mieux se réparer et globalement à moins se diviser que les
performantes
l’ADN cellules cancéreuses. Pour une même dose d’irradiation, les
dommages seront plus conséquents dans une cellule
Délai de tumorale que dans une cellule saine.
Long Court
réparation On fera donc de manière générale une dose par jour pour
laisser le temps aux cellules saines de récupérer.
II) Radiothérapie externe (RTE)

1) Indications
La RTE est un traitement locorégional à visée curative ou palliative.
a. Visée curative (60 – 70%)
L’objectif est de détruire de manière définitive la totalité des cellules tumorales dans un objectif de
guérison, en évitant toute récidive locale. On distingue plusieurs situations :
 RTE exclusive : Le traitement local consiste uniquement en la RTE, le patient n’est pas opéré. Elle peut
être accompagnée d’une chimiothérapie. On a recours à ce mode de traitement quand la chirurgie serait
trop délabrante, que le patient a une contre-indication opératoire, ou que la chirurgie n’est pas nécessaire.
Exemples : maladie de Hodgkin, petite tumeur ORL...
 RTE néo-adjuvante : Le patient subit une irradiation avant l’opération chirurgicale. Cela permet une
réduction et une stérilisation tumorale optimale.
Exemples : cancer du col de l’utérus ou cancer du rectum (pour conserver le sphincter et éviter la stomie).
 RTE adjuvante : Le patient subit une irradiation après l’opération chirurgicale pour un meilleur contrôle
locorégional par stérilisation de la maladie infraclinique résiduelle.
Exemple : tumorectomie mammaire suivie d’une irradiation du sein pour pouvoir conserver celui-ci,
cancer ORL, de l’endomètre, du poumon… pour éviter les récidives.
b. Visée palliative (30 – 40%)
L’objectif ici est de freiner l’évolution de la maladie et de soulager les symptômes (douleur/saignements
++) en évitant au maximum la toxicité. L’idée est de soulager rapidement avec le moins de séances possibles. La
RTE à visée palliative n’est pas rare, elle concerne 1/3 des patients adressés dans ces services :
 Les tumeurs très évoluées localement (inopérables) ou métastatiques qui sont douloureuses ou
hémorragiques (vessie, ORL).
 Les métastases : cérébrales, méningites carcinomateuses, osseuses, compressives (type compression
médullaire non opérable = traitement en urgence <6h ; ou syndrome cave supérieur).

Page 162
Les doses délivrées en situation palliative sont habituellement plus faibles que les doses délivrées en
situation curative, et ce afin d’éviter la toxicité. Par exemple, pour un patient atteint d’une tumeur douloureuse
de la mâchoire, il faut éviter de provoquer chez lui par l’irradiation l’apparition d’une mucite (pour mémoire, les
cellules muqueuses se divisent vite).
Ci-dessous, des exemples de schémas hypo-fractionnés dans une RTE à visée palliative :
 30 Gy en 10 séances (15 j de ttt) : métastases osseuses, métastases cérébrales, compression médullaire…
 20 Gy en 5 séances (7 j de ttt)
 8 Gy en 1 séance (1 jour)
Ces trois schémas sont équivalents : ils ont la même efficacité au niveau antalgique. En revanche, une très
forte dose est moins bien tolérée (vomissements). Le choix du schéma dépend de la tumeur traitée, de sa taille,
de l’état général du patient et de l’effet attendu.
2) Quelle dose ? Quel fractionnement ?

Une dose en RTE s’exprime en Gray (Gy) (quantité d’énergie délivrée dans la matière (J/kg)).
La dose délivrée dépend :
 De l’objectif : curatif ou palliatif
Du type histologique : les séminomes (25 à 35 Gy) et les lymphomes (20 à 30 Gy) sont des tumeurs
radiosensibles tandis que les carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes, les mélanomes ou les tumeurs
rénales sont des tumeurs radiorésistantes (50 à 70 Gy). ♥
 Il existe globalement plus de tumeurs radiorésistantes que radiosensibles.
 De la quantité de cellules tumorales, de la situation : notamment si le patient a été opéré ou non, c’est-
à-dire s’il reste peu ou beaucoup de tumeur.
En RTE, une dose totale n’a aucune signification si l’on ne précise pas son fractionnement (dose par
séance) et son étalement (nombre total de séances). Par exemple, l’effet d’une dose totale de 60 Gy ne sera pas
le même si celle-ci est délivrée en une fois ou si elle est délivrée de manière fractionnée et étalée.
En règle générale, le fractionnement et l’étalement de la RTE classique sont entre 1,8 et 2 Gy par jour, 5
jours par semaine. ♥ Pour une même dose totale, on parle d’irradiation :
Normofractionnée Hypofractionnée Hyperfractionnée
comprise entre 1,8 et 2 Gy par jour supérieure à 2 Gy par jour inférieure à 1,8 Gy par séance (par
exemple 1 Gy matin et soir)
Il est important de savoir qu’on peut calculer des équivalents de doses.

L’efficacité est différente selon le fractionnement : plus on va vers l’hypofractionné, plus les doses par
fraction sont importantes, plus l’équivalent dose est élevé. On gagne alors en efficacité mais aussi en toxicité.
Les traitements actuels dits de stéréotaxie, c’est-à-dire des traitements très focalisés sur des tumeurs
délimitées radiorésistantes, se permettent d’être hypofractionnés, de même que la RTE à visée palliative.
 En curatif, il vaut mieux faire des doses hyperfractionnées car on veut moins de séquelles à long terme.
 En palliatif, on ne recherche pas la stérilisation de la tumeur, mais à soulager vite tout en évitant les effets
secondaires et en assurant le confort du patient. La dose totale est plus faible, mais on favorise souvent
l’hypofractionnement pour diminuer le nombre de séances.
On joue avec la radiosensibilité, la dose totale, l’étalement et le fractionnement
Notion de boost intégré : on irradie tous les jours les différentes zones à traiter selon des doses différentes
en fonction de la zone, au lieu d’irradier chaque zone séparément en fonction de la dose voulue. On garde donc
le même nombre de fractions, mais à différentes doses.

Page 163
4) Déroulement pratique
a. Première consultation
La consultation du radiothérapeute est rarement une consultation d’annonce. (Pour info : il s’agit d’une
surspécialité d’oncologie). Dans certains cas les patients ne sont pas vraiment au courant qu’ils ont un cancer : il
faut alors réexpliquer la situation.
Elle consiste en un examen clinique et une synthèse de tout le bilan et elle dure en moyenne une trentaine de
minutes. Le médecin détaille au malade les objectifs de la RTE (bénéfices), curatifs ou palliatifs, les modalités, les
effets secondaires aigus ou tardifs (risques).
b. Préparation du traitement
Contention : l’objectif de la contention est d’installer chaque jour le patient exactement dans la même
position, la position de référence. Il ne faut pas perdre de vue que la contention n’est pas toujours confortable,
mais c’est non douloureux. On peut avoir recours à l’hypnose, entre autres, pour un meilleur déroulement de la
séance.
 Le matériel de contention permet à la fois d’assurer la reproductibilité de la position de traitement et d’installer
le malade dans une position qui expose le moins de tissu sain aux rayons.
 Pour la tête, par exemple, on utilise un repose tête et un masque thermoformé (plaque ramolie dans de
l’eau chaude, puis moulée et redurcie sur visage du patient et fixée à la table). Dans ces conditions, la
mobilité maximale est de 3 à 5 mm. On place également des repères (des croix) sur ce masque pour
repositionner le patient toujours au même endroit. Il est possible d’étendre le masque aux épaules,
notamment quand il s’agit de repositionner la moelle épinière ; la mobilité maximale est alors de 2 mm.
 Pour les tumeurs thoraciques ou abdominales, on utilise un matelas personnalisé à billes, dans lequel on
fait le vide.
 Il existe d’autres méthodes de contention : des plans inclinés avec repose-bras (tumeurs du sein), des
repose-genoux et des cale-pieds (tumeurs pelviennes).
 Il est possible de sédater les plus jeunes (moins de 3 ans) pour éviter leurs mouvements.
 Pour les tumeurs respiratoires, on peut se servir d’un blocage respiratoire actif : le patient visualise son
cycle respiratoire et bloque sa respiration en phase inspiratoire à la demande du radiothérapeute
(reproductibilité de la position de la tumeur, poumon sain moins irradié).
Acquisition d’imagerie en position de traitement (scanner dosimétrique intégré à la tête d’irradiation) :
il est réalisé uniquement pour la radiothérapie et dans la position de référence du patient. On fait une acquisition
de coupes scannographiques dans la zone d’intérêt et on dessine à la peau des repères pour assurer un bon
repositionnement du patient ultérieurement.
On n’injecte pas le scanner dosimétrique ! ♥
Contourage des volumes cibles et à risque : le radiothérapeute délimite sur les coupes les volumes cibles,
la tumeur, les territoires prophylactiques (territoires de drainage ganglionnaire, extensions par contiguïté), et les
marges de sécurité liées aux mouvements internes (mouvements des organes) et externes (mouvements du
patient) et aux erreurs de repositionnement. Il délimite également les organes à risque à protéger si possible. C’est
une étape très importante :
 Si le volume est trop petit, il y a un risque d’échec et donc de rechute

 Si le volume est trop grand, il y a un risque de toxicité
Le radiothérapeute peut être amené à s’aider d’images d’autres examens, en les fusionnant avec les
images de scanner dosimétrique. Par exemple, on utilise des images IRM pour les tumeurs cérébrales ou ORL, ou
des images de scintigraphies pour les tumeurs pulmonaires. Le scanner permet de dresser le plan de traitement.

Page 164
Quels volumes cela concerne-t-il ? ♥
Le radiothérapeute définit différents volumes cibles :

 Le volume cible (GTV : Gross Tumor Volume) : c’est la tumeur en place
 Le volume de l’extension microscopique (CTV : Clinical Target Volume) :
volume comprenant la part de la tumeur qu’on ne voit pas en imagerie
 Le volume du mouvement du volume cible (ITV : Internal Target
Volume) : volume comprenant les mouvements supposés des organes à
l’intérieur du corps (ex : respiration)
 Le volume d’incertitude de repositionnement du patient et précision
des appareils (PTV : Planning Target Volume) : volume comprenant les
éventuelles erreurs de repositionnement, et l’incertitude de précision de
l’appareil. C’est le PTV qui est irradié.
Planification et étude dosimétrique : le

radiothérapeute, en collaboration avec des physiciens, met en
place les faisceaux d’irradiation avec des formes, des angulations
et des énergies variées pour couvrir de manière la plus juste
possible le PTV en épargnant au maximum les tissus sains. Il
s’agit de déterminer le meilleur compromis entre irradiation de
la tumeur et préservation des tissus sains.
Le fruit de ce travail est la dosimétrie, c’est une
représentation graphique de la dose délivrée, sur une coupe de
scanner, avec des lignes représentant les isodoses. C’est une
étude en trois dimensions. La dosimétrie permet de calculer la
dose reçue par chaque organe et ainsi d’évaluer la toxicité (par
exemple, la moelle épinière ne doit pas être irradiée à plus de 45
Gy).
Ci-dessus, un exemple de dosimétrie. Le nombre important d’angulations différentes du faisceau
d’irradiation permettent de délivrer la dose prévue à la tumeur en épargnant le plus possible le tissu sain.
Transfert des paramètres de traitement sur la console de l’accélérateur

Première séance : cette étape nécessite le bon positionnement du patient dans la position de référence (à l’aide
d’une radiographie ou d’un mini-scanner), le bon positionnement de l’appareil par rapport au patient et une
vérification des faisceaux d’irradiation. Alors, le traitement peut démarrer.
Le patient est surveillé pendant toute la durée de la séance, qui est de quelques minutes en moyenne (de cinq à
quinze minutes). Elle peut monter à plus d’une heure, notamment quand il s’agit d’hypofractionnement.
5) Evolution de la radiothérapie
La radiothérapie s’est d’abord pratiquée en 2D par irradiation au Cobalt. Elle a évolué vers la radiothérapie
conformationelle (3D) quand les accélérateurs ont acquis la possibilité de tourner autour du patient et de
fonctionner avec des lames. Vers les années 2000 est apparue la radiothérapie par modulation d’intensité
(IMRT) : les lames peuvent désormais bouger en cours de traitement pour modifier la dose reçue par les
différentes régions (la différence de dose créé la forme). Cela permet de délivrer des doses sur des formes
complexes, notamment sur des formes concaves, et donc d’être beaucoup mieux conformé à la tumeur et de
mieux protéger les structures voisines.
Cependant, se rapprocher autant de la forme de la tumeur demande, en parallèle, d’être très précis quant
au repositionnement ; on a moins de marge d’erreur. L’augmentation de la précision de la radiothérapie nécessite
d’autant plus de rigueur dans le repositionnement du patient ; on multiplie pour cela les examens d’avant séance.
Depuis les années 2010, on pratique la radiothérapie guidée par l’image (IGRT) dans la mesure où la salle
de radiothérapie est également munie d’un scanner qui permet d’acquérir des coupes dosimétriques avant
chaque séance pour un bon repositionnement interne.

Page 165
III) Effets secondaires de la radiothérapie

1) Effets secondaires aigus
Les réactions aiguës sont dues à la mort mitotique des cellules normales. On parle de réactions aiguës
quand celles-ci surviennent dans les trois mois qui suivent la radiothérapie. Ces effets sont réversibles et
régressent souvent complètement dans ces trois mois.
 On joue sur l’effet différentiel pour que les patients récupèrent.
Le premier mécanisme de toxicité aiguë est la réaction inflammatoire des tissus sains irradiés (œdème,
rougeur, douleur). Ce sont par exemple les œsophagites ou les mucites.
Le deuxième mécanisme de toxicité aiguë est la mort mitotique des cellules saines. La toxicité aigüe est
d’autant plus importante que le tissu sain irradié présente un renouvellement rapide (pour mémoire, ce sont les
cellules en division qui sont sensibles à la radiothérapie). Elle concerne notamment l’épiderme, la muqueuse des
voies aéro-digestives supérieures, la moelle osseuse ou les cellules gonadiques. Elle dépend du territoire irradié
(présence d’organes sensibles dans les champs d’irradiation), de la dose totale, du fractionnement, de l’étalement,
de la dose par fraction, de l’état général du patient, des comorbidités et de l’association à d’autres thérapeutiques
(chirurgie, chimiothérapie, etc.).
On distingue notamment les toxicités :
 Cutanées : on note l’apparition d’un érythème à partir de 15-20 Gy. Au-delà peut apparaître une épithélite
exsudative. Le traitement est local, à base de pommade hydratante.
 Muqueuses : mucites, xérostomies (glandes salivaires), œsophagites, agueusies (perte du goût) pour la
toxicité ORL ; ténesmes, diarrhées, anites, poussées hémorroïdaires, rectites pour la toxicité digestive ;
cystites radiques pour la toxicité vésicale et urétrale.
 Hématologiques : pancytopénies par exemple.
 Digestives : vomissements, diarrhées.
 Pulmonaires : pneumopathies radiques aiguës.
 Neurologiques : hypertensions intracrâniennes.
2) Effets secondaires tardifs

Les réactions tardives sont dues à de la fibrose et une perte d’élasticité du tissu. On parle de réaction
tardive quand celles-ci surviennent plus de trois mois après la radiothérapie. Elles sont habituellement
irréversibles.
La toxicité tardive est due à la destruction de la microvascularisation des organes et au développement

d’une fibrose voire d’une nécrose de la région concernée. On distingue les toxicités :
 Cutanées : pigmentation modifiée, fibrose,  ORL : xérostomie, ostéoradionécrose,

alopécie. séquelles trophiques.
 Cardiaques : insuffisance cardiaque,  De croissance : notamment chez les enfants
péricardite, ischémie coronarienne. avec l’irradiation osseuse et hypophysaire 
 Digestives : sténose post-radique de baisse de la GH.
l’œsophage, grêle radique, recto-colite  Endocriniennes : panhypopithuitarisme,
radique. hypothyroïdie, stérilités (ovaires/testicules
 Urologiques : vessie radique, sténose irradiés à 3 Gy)
urétérale (rare).  De cancers radio-induits : sarcomes, cancers
 Neurologiques : encéphalopathie radique de la thyroïde, du sein… Ils surviennent très
(trouble de la mémoire ++), radionécrose tardivement, souvent plusieurs années après
cérébrale, myélopathie radique (obsession), le traitement et sont dus aux lésions
plexite radique. sublétales non réparées (et non à la dose !)
Les patients ayant subi une irradiation sont surveillés. Ils doivent également être informés de ces risques.

Page 166
IV) Curiethérapie (pour la culture générale)

La source d’irradiation est interne. On va mettre des radiations ionisantes directement au contact de la
tumeur, dans la cavité naturelle qui contient la tumeur. Dans le lit tumoral sont implantés soit des fils d’iridium
soit des sources radioactives qui vont permettre d’irradier directement la tumeur en contact. Les sources les plus
souvent utilisées sont le césium 135, utilisé notamment pour la prostate, ou des fils d’iridium.
L’avantage de la curiethérapie c’est que l’on irradie sur quelques milimètres à forte dose donc c’est très
intéressant pour protéger les organes à risque (toujours dans le cas de la prostate on a le tube digestif devant, le
rectum qui est postérieur, il faut essayer de les protéger des irradiations).
L’inconvénient de cette méthode c’est qu’on a des contraintes techniques (toujours dans le cadre d’une
tumeur de prostate il faut que la tumeur soit petite et il ne faut pas non plus qu’on ait besoin de traiter les
ganglions). On ne peut donc pas toujours proposer une curiethérapie.
 On peut mettre des implants permanents, par exemple dans la prostate, l’intervention se fera sous
anesthésie générale et en une seule fois.
 On peut également mettre en place des sondes, par exemple au niveau de l’utérus, ORL etc.., dans ce cas
les patients sont hospitalisés 3-4 jours avec ces sondes. Ensuite un système va aller dans les sondes et va
délivrer la radioactivité pendant un laps de temps. Cela aboutit à un cumul de doses au bout de quelques
jours.
La durée du TTT va être déterminer en fonction de l’activité de la source et de la dose que l’on veut
délivrer.
ATTENTION le patient est alors radioactif il faut donc mettre en place certaines mesures de précaution :
o Chambre seule
o Radioprotection vis-à-vis du personnel
o Limiter les visites
o Ne pas mettre de femmes enceintes ni d’enfants à son contact
Les effets indésirables sont identiques à la RTE, aigues ou toxicité tardive. Mais ce sont des risques
moindres par rapport à la radiothérapie.
A retenir :
 La majorité des irradiations se font en photons, et les principales cibles sont l’ADN pour engendrer la mort
mitotique.
 La RTE concerne une source à l’extérieur du patient, alors que la curiethérapie concerne une source
d’irradiation directement au contact de la tumeur.
 La RTE peut avoir une visée curative (elle peut alors être exclusive, néo-adjuvante, ou adjuvante) ou
palliative, auquel cas son but est de freiner l’évolution de la maladie, de soulager le patient.
 Les différents schémas d’administration et leur équivalence
 Les différents volumes (GTV, CTV, ITV, PTV)
 Le déroulement de la radiothérapie
 Les effets secondaires, bien différencier les effets secondaires aigus (< 3mois) et tardifs (>3 mois).

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UE 19

Année universitaire 2019-2020

Physiologie des cancers Lu Fiché

Clinique et diagnostic du cancer Lu Fiché

Epidémiologie et facteurs de risque Lu Fiché

Cancer en pratique médicale Lu Fiché

Traitements des cancers Lu Fiché

Co-responsables ronéos : Anaïs AOUIFI, Guillaume CRUSSY-ALLEYSSON

Vice-Présidents de l’ACLE, en charge du pôle IPE²: Anas MAHMOUDI et Félix BOIVIN

Co-responsables ronéos pour l’année 2019-20 : Sophie CAVEGLIA, Jean-Côme BOIVIN

Histoire naturelle des cancers

 Comprendre l’évolution naturelle du cancer

 Comprendre la physiologie du cancer pour :

FGSM3 Lyon Est Histoire naturelle des cancers Page 1 sur 10 .

 la capacité de prolifération (elle se divise sans aucun contrôle)

2) Classification anatomopathologique des cancers ♥

FGSM3 Lyon Est Histoire naturelle des cancers Page 2 sur 10 .

II) Histoire naturelle du cancer

FGSM3 Lyon Est Histoire naturelle des cancers Page 3 sur 10 .

1) Etape 1 : Initiation tumorale

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3) Etape 3 : Prolifération incontrôlée

La prolifération incontrôlée aboutit à l’autonomie des cellules cancéreuses.

4) Etape 4 : Invasion tumorale ♥

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b. Mécanismes (vu rapidement)

Coupe histologique d’une tumeur du colon

Le début de l’angiogenèse, et donc le caractère invasif ou non, dépend de la taille de la tumeur.

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 L’hypoxie centro-tumorale: l’hypoxie de la tumeur stimule la perméabilité des cellules endothéliales ce

A partir du moment où une tumeur a réalisé

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6) Etapes 6 et 7 : Les métastases ♥

L’étape ganglionnaire n’est pas obligatoire.

Dans les cancers du sein, 25% sont métastatiques sans qu’il

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Exemples de lieux fréquents de métastases pour différents cancers (à retenir +++)

A l’avenir, le pronostic des métastases se fera via une simple

III) Evaluation clinique de la prolifération tumorale

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La prolifération tumorale en chiffres :

La croissance tumorale se fait sur un modèle Gompertzien.

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I) Caractéristiques de la cellule tumorale

2) Qu’est-ce que le cancer ?

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II) La carcinogenèse : un processus multi-étapes

b. La transformation du proto-oncogène en oncogène

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2) Les gènes suppresseurs de tumeur (les freins)

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3) Les gènes de réparation de l’ADN (les systèmes d’entretien)

III) L’environnement tumoral

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b. Les étapes de la néo-angiogenèse

c. Les facteurs angiogéniques

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La production de ces facteurs par les cellules

VEGF est donc un carrefour puisqu’il est induit par

2) Les cellules résidentes du tissu conjonctif et de la MEC

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b. Effets de l’immunothérapie face au cancer