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Existe poca duda sobre la eficacia terapéutica de las benzodiazepinas para reducir la ansiedad,
inducir el sueño y sofocar los síntomas de pánico. Como se señaló en un informe de 1990 de la
American Psychiatric Association (APA) sobre la dependencia, toxicidad y abuso de las
benzodiazepinas,1 la eficacia ansiolítica e hipnótica de las benzodiazepinas ha sido bien
establecida por numerosos estudios controlados con placebo.
Las benzodiazepinas también se recetan ampliamente por otras razones, como espasticidad
muscular, trastornos convulsivos, sedación prequirúrgica, trastornos del movimiento
involuntario, desintoxicación del alcohol y otras sustancias, y ansiedad asociada con afecciones
cardiovasculares o gastrointestinales 3 (Tabla 1)
Tabla 1
Desórdenes de ansiedad
Ansiedad aguda
Trastorno de ansiedad generalizada
Trastorno de pánico
Fobias (sociales, simples)
Trastorno de estrés postraumático
Desorden obsesivo compulsivo
Insomnio
Ansiedad asociada a la enfermedad médica.
1
Traducido de: LONGO, LANCE P.; JOHNSON, BRIAN (2000): Addiction: Part I. Benzodiazepines—Side
Effects, Abuse Risk and Alternatives.
Cardiovascular
Gastrointestinal
Trastorno somatomorfo
Trastornos convulsivos
Estado epiléptico agudo
Convulsiones neonatales o convulsiones febriles.
Preeclampsia
Tétanos
Adjunto a otros anticonvulsivos
Amnestico (antes de la cirugía o procedimiento)
Trastornos espásticos y otros tipos de espasmos musculares agudos.
Parálisis cerebral
Esclerosis múltiple
Paraplejia secundaria a traumatismo espinal
Trastornos del movimiento involuntario.
Síndrome de la pierna inquieta
Acatisia asociada al uso neuroléptico
Trastornos coreiformes
Mioclonía
Desintoxicación del alcohol y otras sustancias
Agitación o ansiedad asociada a otros trastornos psiquiátricos
Manía aguda
Enfermedad psicótica
Ansiedad asociada a la depresión
Trastornos de control de impulso
Catatonia o mutismo
Otros usos complementarios
Cirugía
Odontología
Estudios de diagnóstico, como tomografía computarizada, resonancia magnética y
endoscopia
Cardioversión
Quimioterapia
Debido a que las benzodiazepinas son sustancias controladas con potencial de abuso, se debe
prestar atención especial al historial de adicciones del paciente antes de que se receten estos
agentes. Una comprensión de la toxicidad y los efectos secundarios de las benzodiazepinas, los
patrones de abuso y los agentes ansiolíticos e hipnóticos alternativos puede ayudar a los
médicos a maximizar los resultados del tratamiento y reducir los riesgos de responsabilidad
médico-legal.
Neuroquímica
Los receptores de benzodiazepinas son ubicuos en todo el sistema nervioso central. Los
receptores de benzodiazepina están vinculados predominantemente a los receptores de ácido
amino butírico (GABA), que sensibilizan los receptores de benzodiazepina al neurotransmisor
GABA, el neurotransmisor inhibitorio más prominente en el sistema nervioso central. Las
benzodiazepinas aumentan la afinidad del sitio de reconocimiento de GABA al inducir cambios
conformacionales que hacen que la unión de GABA sea más eficaz. La activación del complejo
benzodiazepina-GABA-cloruro de ionófora es responsable de producir los efectos ansiolíticos
terapéuticos de las benzodiazepinas y de mediar en muchos de los efectos secundarios y,
posiblemente, de la dependencia y la abstinencia de estos fármacos. 6
De manera similar, otros sitios para la unión de fármacos y neurotransmisores están asociados
con el complejo del receptor GABA, que sirve como un sitio de acción primario de las
benzodiazepinas, barbitúricos y otros hipnóticos sedantes, como el alcohol.6 Las
benzodiazepinas y los barbitúricos actúan en sitios de unión separados en el receptor para
potenciar la acción inhibitoria de GABA. Lo hacen alterando de forma alostérica el receptor
(cambiando su conformación) para que tenga una mayor afinidad de unión por GABA. El etanol
modifica el receptor al alterar el entorno de la membrana para que tenga una mayor afinidad
por el GABA y los otros fármacos sedantes-hipnóticos. Que las benzodiazepinas, los barbitúricos
y el etanol tienen acciones relacionadas con un tipo de receptor común, lo que explica su
sinergia farmacológica y la tolerancia cruzada. Por lo tanto, las benzodiazepinas se utilizan
durante la desintoxicación del alcohol.
Con el uso prolongado de dosis altas de benzodiazepinas (o etanol), hay una disminución
aparente en la eficacia de los receptores GABA-A, probablemente un mecanismo de
tolerancia.6,7 Cuando las benzodiazepinas en dosis altas o el etanol se suspenden abruptamente,
este estado "regulado a la baja" de la transmisión inhibitoria se desenmascara, lo que lleva a
síntomas de abstinencia característicos como ansiedad, insomnio, hiperactividad autonómica y,
posiblemente, convulsiones.
Como clase de fármacos, las benzodiazepinas comparten muchas propiedades clínicas, aunque
los diferentes agentes de esta clase pueden mostrar diferentes propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas (Tabla 2). Las propiedades farmacológicas, como la potencia, la vida media y
la lipofilicidad, la duración del tratamiento y la tasa de aumento o disminución de la dosis
influyen en la aparición de efectos secundarios.1 El desarrollo de la dependencia fisiológica es
algo predecible y es proporcional a la exposición total a las benzodiazepinas (dosis x duración
del tratamiento), aunque puede existir una variabilidad significativa entre los pacientes.
Tabla 2
Potencia y vida media de varias benzodiazepinas
Benzodiacepinas de alta potencia
RETARDO DE PSICOMOTOR
La desaceleración psicomotora puede ser especialmente profunda después de la administración
inicial de una benzodiazepina o con un aumento repentino de la dosis. También se puede
observar en pacientes, como los ancianos, que tienen tasas disminuidas de metabolismo o
mayor susceptibilidad a la depresión del sistema nervioso central.8 Los síntomas psicomotores
incluyen somnolencia, falta de concentración, ataxia, disartria, falta de coordinación motora,
diplopía, debilidad muscular, vértigo y confusión mental.11 Los estudios de los efectos
psicomotores sugieren que las benzodiazepinas retrasan el tiempo de reacción y afectan las
habilidades de manejo, lo que aumenta el riesgo de accidentes automovilísticos en pacientes
que toman estos agentes.12
IMITACIÓN DE MEMORIA
Las benzodiazepinas inducen amnesia anterógrada, lo que explica los efectos beneficiosos de las
benzodiazepinas como el midazolam (Versed) para la medicación prequirúrgica. Estos efectos
amnésicos específicos parecen estar separados de la sedación.11 La memoria episódica (el
recuerdo de eventos recientes y las circunstancias en que ocurrieron y sus secuencias de tiempo)
está particularmente deteriorado y más notablemente en los bebedores de alcohol que también
usan benzodiazepinas. Las deficiencias específicas en la capacidad visuoespacial y la atención
sostenida también se han descrito en pacientes que han tomado dosis terapéuticas de
benzodiazepinas regularmente durante más de un año.13
DESINHIBICIÓN PARADOXICA
El aumento de la excitación, la irritabilidad, la agresión, la hostilidad y la impulsividad pueden
ocurrir en algunos pacientes que toman benzodiacepinas. Esta desinhibición paradójica puede,
en casos raros, resultar en ataques de rabia o violencia, u otras conductas indiscrecionales o
antisociales.14 Tales reacciones pueden deberse a la desinhibición de las tendencias de
comportamiento normalmente suprimidas por las restricciones sociales (como también puede
ocurrir con el alcohol). Estas reacciones ocurren con mayor frecuencia en niños, ancianos y
personas con discapacidades del desarrollo.
La "anestesia emocional" también se puede ver en la práctica clínica. Este efecto puede ser
buscado por drogadictos que se vuelven progresivamente más incapaces de tolerar sus
emociones y factores estresantes de la vida.
TOLERANCIA
La tolerancia a todas las acciones de las benzodiazepinas puede desarrollarse, aunque a tasas
variables y en diferentes grados. La tolerancia a los efectos hipnóticos tiende a desarrollarse
rápidamente, lo que puede ser beneficioso en la ansiolisis diurna, pero dificulta el tratamiento
a largo plazo del insomnio.17 Los pacientes suelen notar alivio de insomnio inicialmente, seguido
de una pérdida gradual de eficacia.18 La tolerancia al efecto ansiolítico parece desarrollarse más
lentamente que la tolerancia a los efectos hipnóticos, pero existe poca evidencia que indique
que las benzodiazepinas conserven su eficacia después de cuatro a seis meses de uso regular.19,
20
. La terapia con benzodiazepinas a menudo se continúa para suprimir los estados de
abstinencia, que generalmente imitan los síntomas de ansiedad. El aumento de la dosis a
menudo mantiene el ciclo de tolerancia y dependencia, y los pacientes pueden tener dificultades
para interrumpir la terapia con medicamentos.
DEPENDENCIA
El tratamiento con benzodiazepinas puede dar lugar a dependencia fisiológica y psicológica
según la dosis del fármaco, la duración del tratamiento y la potencia.1 Por lo tanto, la
dependencia se desarrollará más pronto (como en uno o dos meses) en un paciente que toma
una dosis alta de un agente de alta potencia como el alprazolam que en un paciente que recibe
una dosis relativamente baja de un fármaco de acción prolongada. Agente de baja potencia
como el clordiazepóxido. Como resultado de la dependencia fisiológica, los síntomas de
abstinencia emergen con una reducción rápida de la dosis o una interrupción brusca del
medicamento.
Se cree que algunos elementos de abstinencia ocurren en la mayoría de los pacientes que han
tomado dosis terapéuticas de benzodiazepinas durante más de unos pocos meses, aunque la
gravedad de los síntomas de abstinencia generalmente depende de la cantidad de la dosis
original, la velocidad a la que la dosis es cónico, la selección de pacientes y la definición de
síntomas de abstinencia.1,18
RETIRADA PROACTIVA
Los psicólogos que están familiarizados con la adicción a las benzodiazepinas han observado un
síndrome de abstinencia prolongada.22 Los síntomas incluyen ansiedad prolongada (por varios
meses), depresión e insomnio. Además, pueden aparecer síntomas físicos relacionados con
efectos gastrointestinales, neurológicos y musculoesqueléticos. Este fenómeno de abstinencia
puede desarrollarse a pesar de una reducción lenta, juiciosa y juiciosa de la dosis y se cree que
es el resultado de una neuroadaptación crónica.
Efectos en pacientes ancianos
Entre los ancianos, se puede amplificar el riesgo de interacciones farmacológicas, ralentización
psicomotora, disfunción cognitiva y desinhibición paradójica. El uso de benzodiazepinas en los
ancianos se asocia con una mayor tasa de caídas que causan fracturas de cadera y fémur y una
mayor probabilidad de accidentes automovilísticos.23,24 El deterioro cognitivo es común, aunque
el deterioro de la memoria puede ser reversible cuando se suspenden las benzodiazepinas.25
Abuso de benzodiazepinas
Las benzodiazepinas rara vez son la droga preferida o la única de abuso. Se estima que el 80 por
ciento del abuso de benzodiazepinas es parte del abuso de drogas múltiples, más comúnmente
con opioides.27 Un estudio de dos años sobre el resultado del tratamiento realizado por el
Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas 28 encontró que el 15 por ciento de los usuarios de
heroína también usaban benzodiazepinas diariamente durante más de un año, y el 73 por ciento
usaba benzodiazepinas con más frecuencia que semanalmente. Los estudios indican que desde
el 5 por ciento hasta el 90 por ciento de los usuarios de metadona también son usuarios
habituales de benzodiazepinas. El abuso de altas dosis de benzodiazepinas prevalece
especialmente en pacientes que toman metadona. 29
Los estudios indican que del 3 al 41 por ciento de las personas alcohólicas informan que
abusaron de las benzodiazepinas en algún momento, a menudo para modular la intoxicación o
los efectos de abstinencia.4 El alcohólico contemporáneo es usualmente un usuario de múltiples
drogas. Hasta el 80 por ciento de los alcohólicos menores de 30 años han sido adictos o usan al
menos otra droga.27
Las recetas médicas constituyen la principal fuente de suministro para las personas que abusan
de las benzodiazepinas. Las recetas también pueden tener un valor en la calle, lo que alienta el
desvío a fuentes ilícitas. Las benzodiazepinas tienen múltiples usos para los adictos a las drogas
múltiples: se usan para mejorar los efectos de euforia de los opioides (como para "aumentar"
las dosis de metadona), para aliviar los síndromes de abstinencia o abstinencia (como los
"arreglos" de heroína), para atenuar los niveles altos de cocaína. aumentar el alcohol
sinérgicamente y modular los estados de abstinencia.
Como posibles drogas de abuso, las benzodiazepinas de acción corta parecen ser preferidas
entre los adictos debido a la rapidez de su acción.30 En general, las sustancias que alteran el
estado de ánimo son más altamente reforzantes en pacientes con dependencia química si el
agente tiene un inicio de acción rápido, una alta potencia, una breve duración de la acción, alta
pureza y solubilidad en agua (para uso intravenoso) o alta volatilidad (Capacidad de vaporizar si
se fuma).31 Los datos sugieren que las benzodiazepinas altamente lipofílicas (por ejemplo, las
que cruzan la barrera hematoencefálica más rápidamente), como el diazepam, y los agentes con
una vida media corta y alta potencia, como el lorazepam o el alprazolam, son las
benzodiazepinas más reforzantes y, por lo tanto, los más propensos a estar asociados con el
abuso.30
Clonazepam es una benzodiazepina de alta potencia con una larga vida media. Se prescribe
ampliamente para una variedad de condiciones psiquiátricas y neurológicas. Aunque el
clonazepam se percibe como "seguro", los especialistas en adicción a la medicina han
descubierto que también se abusa frecuentemente como una droga callejera. Por otro lado, el
oxazepam (Serax), el clorazepato (Tranxene) y el clordiazepóxido parecen tener efectos de
refuerzo más bajos que otras benzodiazepinas.
Alternativas a la benzodiazepina
Los problemas con la dependencia, la tolerancia, el retiro, el rebote y el abuso de las
benzodiazepinas limitan su uso para el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad
en pacientes con adicción al alcohol o drogas. Un creciente cuerpo de literatura ahora apoya la
eficacia ansiolítica de muchos otros agentes (Tabla 3). Se ha demostrado que los antidepresivos,
anticonvulsivos, buspirona (Buspar), ciertos agentes antihipertensivos y neurolépticos más
nuevos son eficaces en subconjuntos de pacientes con ansiedad.32
Tabla 3
Eficacia de los agentes farmacológicos en el tratamiento de los trastornos de
ansiedad
Ansiedad aguda ++ - - - - + +
Trastorno de ansiedad ++ + ++ ± ++ - -
generalizada
Trastorno de pánico ++ ++ ++ + - - -
Fobia social + ++ + - + - -
Trastorno de estrés ± + + + + + -
postraumático
TRASTORNO BZS ISRS ATC ACVS* BU AN† AHTS‡
Desorden obsesivo - ++ + - + ± -
compulsivo
La mayoría de los especialistas en medicina de adicción creen que las benzodiazepinas están
relativamente contraindicadas en pacientes con problemas actuales de abuso de alcohol o
drogas y en pacientes en recuperación. Para elegir una alternativa adecuada a una
benzodiazepina, los médicos deben poder delinear qué subtipo de trastorno de ansiedad existe
en un paciente en particular. Se debe alentar a los pacientes a comprender que el inicio de la
acción de los antidepresivos, la buspirona y los anticonvulsivos no es tan inmediato como el de
las benzodiazepinas. La terapia puede requerir paciencia y, debido a los efectos secundarios,
puede requerirse inicialmente una dosis baja.
INSOMNIO
El insomnio es una secuela común de numerosas afecciones médicas y psiquiátricas, y a menudo
se asocia con trastornos por uso de sustancias, abstinencia temprana o abstinencia prolongada.
El manejo del insomnio incluye atención a las técnicas de higiene del sueño, como mantener un
ciclo regular de sueño y vigilia, evitar las siestas durante el día, evitar la cafeína o las comidas
pesadas por la noche, y realizar ejercicios suaves o utilizar otras técnicas de relajación.
Las farmacoterapias que no son de benzodiazepina para el tratamiento del insomnio incluyen el
antidepresivo sedante trazodona (Desyrel), los antidepresivos tricíclicos terciarios como la
amitriptilina (Elavil) y la doxepina (Sinequan), y los agentes antidepresivos más nuevos como la
nefazodona y la mirtazacina (Presencia). 33
Zolpidem (Ambien), una imidazopiridina, es un agente hipnótico con una estructura química no
relacionada con las benzodiazepinas.34 A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem no
interfiere con las etapas 3 y 4 del sueño, ni disminuye el sueño con movimientos rápidos de los
ojos (REM). Los síntomas de tolerancia y abstinencia no aparecen tan fácilmente con este agente
como con las benzodiazepinas. Sin embargo, el zolpidem se clasifica como una sustancia
controlada en la lista IV (como las benzodiazepinas) y se han observado efectos sinérgicos con
las benzodiazepinas y el alcohol. También se han reportado problemas con sueños vívidos,
pesadillas e insomnio de rebote.34
Comentario Final
Aunque las benzodiazepinas son efectivas en una amplia gama de afecciones médicas y
psiquiátricas, se debe tener precaución con su uso, particularmente cuando estos agentes se
prescriben a pacientes con un historial activo o remoto de abuso de sustancias o adicción. Su
mayor activo es también su mayor responsabilidad: las drogas que funcionan de inmediato
tienden a ser adictivas. En comparación con las benzodiazepinas, los antidepresivos tienen un
inicio de acción más prolongado, pero son los mejores agentes para el tratamiento a largo plazo
de los trastornos de ansiedad. Los anticonvulsivos, los antipsicóticos, los antihipertensivos y la
buspirona también son efectivos, pero tienen un inicio de acción intermedio.
El juicio clínico se basa en una evaluación de los riesgos frente a los beneficios de la terapia.
Dicho enfoque podría tener en cuenta si el abuso de sustancias es activo o remoto, si otros
miembros de la familia u otros profesionales de la salud están involucrados activamente en la
atención del paciente y qué tan bien el médico conoce al paciente. Los médicos también deben
buscar libremente la consulta de especialistas como psiquiatras y especialistas en medicina de
adicciones. La educación, la consulta y la documentación no solo mejoran el nivel de atención
clínica, sino que también proporcionan la gestión de riesgos necesaria y la protección de
responsabilidad legal.
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