Genética y epigenética de la adicción1

Genética: el modelo de salud y enfermedad

¿Por qué algunas personas se vuelven adictas mientras que otras no? Los estudios familiares
que incluyen gemelos idénticos, gemelos fraternos, adoptados y hermanos sugieren que hasta
la mitad del riesgo de una persona de volverse adicto a la nicotina, el alcohol u otras drogas
depende de su composición genética. Encontrar la base biológica para este riesgo es una
importante vía de investigación para los científicos que intentan resolver el problema de la
drogadicción.

La genética es el estudio de los genes. Los genes son unidades funcionales de ADN que forman
el genoma humano. Proporcionan la información que dirige las actividades celulares básicas del
cuerpo. La investigación sobre el genoma humano ha demostrado que, en promedio, las
secuencias de ADN de dos personas son el 99.9 por ciento iguales. Sin embargo, esa variación
del 0.1 por ciento es profundamente importante: ¡representa tres millones de diferencias en los
casi tres mil millones de pares de bases de secuencia de ADN! Estas diferencias contribuyen a
variaciones visibles, como la altura y el color del cabello, y rasgos invisibles, como un mayor
riesgo o protección contra ciertas enfermedades como ataques cardíacos, derrames cerebrales,
diabetes y adicción.

Algunas enfermedades, como la anemia falciforme o la fibrosis quística, son causadas por un
cambio, conocido como mutación, en un solo gen. Algunas mutaciones, como las mutaciones
BRCA 1 y 2 que están vinculadas a un riesgo mucho mayor de cáncer de mama y de ovario, se
han convertido en herramientas médicas críticas para evaluar el riesgo de enfermedades graves
de una paciente. Los investigadores médicos han tenido un éxito sorprendente al desentrañar
la genética de estos trastornos de un solo gen, aunque encontrar tratamientos o curas no ha
sido tan simple. La mayoría de las enfermedades, incluida la adicción, son complejas y las
variaciones en muchos genes diferentes contribuyen al nivel general de riesgo o protección de
una persona. La buena noticia es que los científicos están buscando activamente muchos más
caminos para el tratamiento y la prevención de estas enfermedades complejas.

Vinculación de genes a la salud: estudios de asociación de todo el genoma

Los avances recientes en el análisis de ADN están ayudando a los investigadores a desenredar
interacciones genéticas complejas al examinar todo el genoma de una persona a la vez. Las
tecnologías como los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), la secuenciación del
genoma completo y la secuenciación del exoma (observando solo los genes que codifican
proteínas) identifican variaciones sutiles en la secuencia de ADN llamadas polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP). Los SNP son diferencias en una sola letra del código genético de una
persona a otra. Si un SNP aparece con más frecuencia en personas con una enfermedad que en
aquellos que no lo tienen, se cree que afecta directamente la susceptibilidad a esa enfermedad
o es un marcador de otra variación que sí lo hace.

1
Traducido de NIDA (2019): Genetics: The Blueprint of Health and Disease. Nationale Institute on Drug
Abuse. Revised August 2019
El GWAS y la secuenciación son herramientas extremadamente poderosas porque pueden
encontrar una conexión entre un gen o genes conocidos y un trastorno, y pueden identificar
genes que pueden haber sido pasados por alto o previamente desconocidos.

A través de estos métodos, los científicos pueden reunir más evidencia de las familias afectadas
o utilizar modelos animales y experimentos bioquímicos para verificar y comprender el vínculo
entre un gen y el riesgo de adicción. Estos hallazgos serían la base para desarrollar nuevos
enfoques de tratamiento e intervención.

Avance de la investigación: un gen vinculado al trastorno por consumo de cannabis

Se estima que el 30% de los usuarios de marihuana tienen un trastorno por consumo de
cannabis, lo que representa un uso problemático y, en algunos casos, adicción. El riesgo
de trastorno por consumo de cannabis tiene un fuerte componente genético, pero la
arquitectura genética no ha sido clara. Los científicos realizaron recientemente un
estudio de asociación de todo el genoma 11 para tratar de identificar genes que podrían
poner a las personas en riesgo de consumo problemático de cannabis. Estudiaron 2.387
casos y 48.985 controles, y replicaron sus hallazgos en otro grupo grande. Identificaron
un locus genético en el cromosoma 8 que controla los niveles del gen CHRNA2 expresado
en el cerebro. Los bajos niveles de expresión del gen CHRNA2 en el cerebelo están
asociados con el trastorno por consumo de cannabis, incluido el diagnóstico a una edad
más temprana. Además, se descubrió que los factores genéticos asociados con el logro
educativo protegen contra el trastorno. Los hallazgos sugieren que la expresión de
CHRNA2 en el cerebelo (y probablemente en otras regiones cerebrales) está involucrada
en los trastornos por consumo de cannabis y proporciona un objetivo potencial para
futuras estrategias de prevención, terapias y medicamentos.

El papel del medio ambiente en enfermedades como la adicción

Ese viejo dicho "naturaleza o crianza" podría expresarse mejor como "naturaleza y crianza"
porque la investigación muestra que la salud de una persona es el resultado de interacciones
dinámicas entre los genes y el medio ambiente. Por ejemplo, tanto la genética como los factores
del estilo de vida, como la dieta, la actividad física y el estrés, afectan el riesgo de presión arterial
alta. La investigación de NIDA ha llevado a descubrimientos sobre cómo el entorno de una
persona afecta el uso de drogas en particular.

Por ejemplo, se ha demostrado que una comunidad que ofrece actividades saludables después
de la escuela reduce la vulnerabilidad a la adicción a las drogas, y los datos muestran que el
acceso al ejercicio puede desalentar el comportamiento de búsqueda de drogas, un efecto que
es más pronunciado en los hombres que en las mujeres. 1-3

Los estudios sugieren que el consumo de drogas de un animal puede verse afectado por el de
su compañero de jaula, 4, 5, lo que demuestra que algunas influencias sociales pueden aumentar
el riesgo o la protección. Además, la exposición a las drogas o al estrés en el entorno social o
cultural de una persona puede alterar tanto la expresión como la función de los genes, que, en
algunos casos, pueden persistir durante toda la vida de una persona. La investigación también
sugiere que los genes pueden desempeñar un papel en la forma en que una persona responde
a su entorno, colocando a algunas personas en mayor riesgo de enfermedad que otras.
 La promesa de BIG DATA en investigación genética

Los científicos que realizan investigación genética han recopilado millones de puntos de
datos ("big data") que podrían ser útiles para otros científicos. Sin embargo, diferentes
sistemas de software y formatos de medición han dificultado el intercambio de
conjuntos de datos. Los NIH han creado el programa Big Data to Knowledge (BD2K) para
apoyar la investigación y el desarrollo de enfoques y herramientas innovadores y
transformadores para ayudar a los científicos a utilizar big data y ciencia de datos en su
investigación (https://commonfund.nih.gov/bd2k). Cuando los datos se pueden
combinar y armonizar, un proceso llamado integración de datos, se amplifican las
posibilidades de identificar nueva información genética que podría dar lugar a nuevos
conocimientos sobre la enfermedad.

Epigenética: donde los genes se encuentran con el medio ambiente

La epigenética es el estudio de cambios funcionales, y a veces heredados, en la regulación de la
actividad y expresión génicas que no dependen de la secuencia génica. 6 "Epi-" en sí mismo
significa "arriba" o "además de". Las exposiciones o elecciones ambientales que las personas
hacen pueden "marcar", o remodelar, la estructura del ADN a nivel celular o incluso a nivel de
todo el organismo. Por lo tanto, aunque cada tipo de célula en el cuerpo humano contiene
efectivamente la misma información genética, los sistemas reguladores epigenéticos permiten
el desarrollo de diferentes tipos de células (p. Ej., Células de la piel, el hígado o los nervios) en
respuesta al medio ambiente. Estas marcas epigenéticas pueden afectar la salud e incluso la
expresión de los rasgos transmitidos a los niños. Por ejemplo, cuando una persona usa cocaína,
puede marcar el ADN, aumentando la producción de proteínas comunes en la adicción. Los
niveles elevados de estas proteínas alteradas se corresponden con los comportamientos de
búsqueda de drogas en animales.

Las histonas, como otro ejemplo, son como los carretes de proteínas que proporcionan una
estructura organizativa para los genes. Los genes se enrollan alrededor de las histonas,
apretando o aflojando para controlar la expresión génica. La exposición a drogas puede afectar
histonas específicas, modificando la expresión génica en regiones cerebrales localizadas. 7 La
ciencia ha demostrado que la manipulación de enzimas modificadoras de histonas y proteínas
de unión puede ser prometedora en el tratamiento de trastornos por uso de sustancias. 8-10

El desarrollo de conjuntos de datos multidimensionales que incluyen e integran información

genética y epigenética proporciona información única sobre los procesos genéticos moleculares
subyacentes a las causas y consecuencias de la drogadicción. Estudiar y usar estos tipos de datos
para identificar los factores biológicos involucrados en el abuso de sustancias es cada vez más
importante porque los avances tecnológicos han mejorado la capacidad de los investigadores
para identificar genes individuales o procesos cerebrales que pueden informar nuevas
intervenciones de prevención y tratamiento.

Genética y medicina de precisión

Los médicos a menudo encuentran una variabilidad sustancial en la forma en que los pacientes
individuales responden al tratamiento. Parte de esa variabilidad se debe a la genética. Los genes
influyen en los números y tipos de receptores en los cerebros de las personas, qué tan rápido
sus cuerpos metabolizan las drogas y qué tan bien responden a diferentes medicamentos.
Aprender más sobre las bases genéticas, epigenéticas y neurobiológicas de la adicción
eventualmente avanzará la ciencia de la adicción.

Los científicos podrán traducir este conocimiento en nuevos tratamientos dirigidos a objetivos
específicos en el cerebro o en enfoques de tratamiento, llamados farmacogenómica. Esta
ciencia emergente promete aprovechar el poder de la información genómica para mejorar los
tratamientos para la adicción al adaptar el tratamiento a la composición genética específica de
la persona. Esto se llama medicina de precisión. Al conocer la información genómica de una
persona, los proveedores de atención médica estarán mejor equipados para hacer coincidir a
los pacientes con los tratamientos y las dosis de medicamentos más adecuados, y para evitar o
minimizar las reacciones adversas.

Avance de investigación: genes involucrados en la adicción

Un grupo internacional de más de 100 científicos utilizó una base de datos integral para
recopilar información sobre los hábitos de fumar y el consumo de alcohol. Midieron
comportamientos como la edad cuando se inició el hábito de fumar, la edad en que se
dejó de fumar, la cantidad de cigarrillos por día y las bebidas por semana. Luego, los
científicos verificaron esos hallazgos con eventos de la vida (como años de educación);
características físicas (como frecuencia cardíaca o nivel de colesterol); y enfermedades
sufridas (como enfermedades mentales o diabetes tipo 2). Los investigadores
correlacionaron esos resultados con genes específicos sospechosos en varios tipos de
uso de sustancias. Se encontraron 12 que había más de 400 ubicaciones en el genoma y
al menos 566 variantes dentro de estas ubicaciones que influyen en el consumo de
tabaco o alcohol, acercando la ciencia a la identificación de grupos de genes que podrían
desempeñar un papel en la adicción. El estudio incluso identificó nuevos genes y
funciones que no se espera que sean importantes en la adicción. Tres de las ubicaciones
genéticas (identificadas como CUL3, PDE4B, PTGER3) mapearon todos los fenotipos de
tabaquismo y alcohol medidos.

Programa de investigación genética de NIDA

La misión de la División de Neurociencia y Comportamiento (DNB) del NIDA es avanzar en la

ciencia del uso de drogas y la adicción a través de la neurociencia biomédica básica y clínica y la
investigación del comportamiento. La Subdivisión de Genética, Epigenética y Neurociencia del
Desarrollo del DNB apoya la investigación sobre la genética, la epigenética y los mecanismos de
desarrollo que subyacen al uso, abuso y adicción de sustancias.

El DNB cumple su misión desarrollando y apoyando un programa de investigación extramural

que proporciona una comprensión de los mecanismos neurobiológicos y conductuales de las
drogas de abuso y sus consecuencias. La investigación apoyada por DNB proporciona
información fundamental importante para prevenir y / o intervenir en el uso de drogas y la
adicción.
 Puntos para recordar

• Los genes son unidades funcionales de ADN que forman el genoma humano.

• Proporcionan la información que dirige las actividades celulares básicas del cuerpo.

• Los cambios en los genes, conocidos como mutaciones, causan enfermedades en las
personas.

• La secuenciación de genes es una herramienta extremadamente poderosa porque

puede encontrar una conexión entre un gen o genes conocidos y un trastorno, y puede
identificar genes que pueden haber sido pasados por alto o previamente desconocidos.

• La salud de una persona está determinada por sus genes y el entorno en el que vive.

• La epigenética es el estudio de cambios funcionales, y a veces heredados, en la

regulación de la actividad y expresión génicas que no dependen de la secuencia génica.

• Los científicos están utilizando estudios genéticos para desarrollar medicamentos

específicos que se pueden personalizar para cada paciente.

Referencias
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administration. Pharmacol Biochem Behav. 2011;100(2):237-243.

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Psychopharmacology (Berl). 2015;232(8):1395-1403.

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and cocaineprimed reinstatement in rats selected for high or low impulsivity.
Psychopharmacology (Berl). 2015; 232(6):1049-1059.

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5. Smith MA, Pitts EG. Social preference and drug self-administration: a preclinical model of
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8. Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, et al. Essential role of the histone methyltransferase G9a
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9. Renthal W, Nestler EJ. Histone acetylation in drug addiction. Semin Cell Dev Biol.
2009;20(4):387-394.
10. Covington HE 3rd, Maze I, Sun H, et al. A role for repressive histone methylation in cocaine-
induced vulnerability to stress. Neuron. 2011;71(4):656-670.

11. Demontis, D, Rajagopal, VM, Thorgeirsson, TE, et al. Genome-wide association study
implicates CHRNA2 in cannabis use disorder. Nature Neuroscience. 2019;22(7):1066–1074

12. NIDA. (2019, January 14). Scientists closer to finding inherited traits in addiction. Retrieved
from https://www.drugabuse.gov/news-events/news-releases/2019/01/scientists-closer-to-
finding-inheritedtraits-in-addiction.