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Intérêt des bioisostères dans la chimie médicinale

L’étude des bioisostères connaît actuellement un essor important lié à leur intérêt
considérable en tant que remplaçants de groupes fonctionnels, conduisant à des composés
biologiquement actifs. Entre les substituants hétérocycliques qui sont étudiés actuellement, le
cycle tétrazole est considéré dans la chimie médicale comme un groupe isostérique de l’acide
carboxylique.

Ce cycle contient un atome d’hydrogène acide et peut représenter une alternative


efficace de l’acide carboxylique pour concevoir des composés biologiquement actifs ayant
une résistance particulière face à la dégradation métabolique.

Ainsi, une grande partie d’aminoacides tétrazoliques présentent des propriétés


neuroexcitatrices très importantes. Des études récentes ont montré qu’ils peuvent être utilisés
dans le traitement des désordres neurologiques (épilepsie) et des maladies de
neurodégénéressence (Alzheimer et Parkinson).

Dans la littérature, peu de travaux décrivent des exemples d'α–aminoacides


tétrazoliques, on peut citer en particulier l’acide cis-4((1H-tétrazol-5-yl)méthyl) pipéridine-2-
carboxylique qui est connu pour sa grande activité antagoniste sélective du récepteur NMDA,
et la L-trans-4-(1H-tétrazol-5-yl) proline qui est un agoniste du récepteur AMPA .

H
H N N
N N N
N H2C N
N

N CO2H
H N CO2H
H

L-trans-4-(1H-tétrazol-5-yl) proline L'acide cis-4-((1H-tétrazol-5-yl) méthyl)


pipéridine-2-carboxylique

La conversion d’un composé ayant une grande affinité pour une cible biologique, en
un médicament qui a du succès dans le marché représente un grand défi. Un composé qui
possède une activité pharmacologique désirable peut avoir également des caractéristiques
indésirables telles que des effets secondaires ou une toxicité.

Le bioisostérisme représente une approche utilisée par le chimiste pour essayer de


potentialiser l’activité biologique tout en essayant de réduire les effets gênants et non
souhaitables.

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Un bioisostère peut être considéré comme un composé résultant de l’échange d’un
atome ou d’un groupe d’atomes par un autre atome ou un autre groupe d’atomes
généralement similaires.

Les bioisostères sont classés en bioisostères classiques et non classiques:

 Les bioisostères classiques sont ceux qui possèdent les mêmes propriétés
stériques et électroniques et ont le même nombre d’atomes que le groupe pour lequel ils
sont utilisés comme remplaçants.

 Les bioisostères non classiques n’obéissent pas strictement à la définition stérique


et électronique des bioisostères classiques, et n’ont pas le même nombre d’atomes
que le groupe pour lequel ils sont utilisés comme remplaçants. Ces isostères sont
capables de maintenir une activité biologique similaire à celle de la molécule grâce
au mimétisme de l’arrangement spatial du groupe fonctionnel originel ou de ses
propriétés électroniques, ou bien d’autres propriétés physico-chimiques.

I- Les bioisostères classiques


La substitution d’un atome d’hydrogène ou bien d’un groupe hydroxyle par un atome
de fluor est l’un des remplacements bioisostériques classiques les plus communément
employés. L’incorporation du fluor dans un médicament entraîne une modification des
paramètres électroniques, lipophiliques et stériques, ce qui peut influencer les propriétés
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du médicament.

Le rayon de van der Waals du fluor (1,47 Å) est compris entre celui de l’oxygène
(1,57 Å) et celui de l’hydrogène (1,2 Å), et le groupe trifluorométhyle a strictement la même
taille que le groupe isopropyle (2,2 Å) . Malgré le fait que le fluor est de plus grande taille que
l’hydrogène, plusieurs études ont démontré qu’il peut raisonnablement mimer l’hydrogène.
L’écart d’électronégativité est vraisemblablement la base des modifications des propriétés
pharmacologiques.

Le fluor forme une liaison solide avec le carbone (énergie de liaison = 116 Kcal/mol).
Cette liaison possède une stabilité thermique et oxydante comparée à la liaison carbone -
hydrogène (C-H = 99 Kcal/mol).

Ainsi la substitution par le fluor a été utilisée pour augmenter la période d’activité des
composés synthétiques et pour éviter la formation de métabolites toxiques.

-2-
De nombreux agents ayant des effets bénéfiques au niveau du système nerveux central
(SNC) contiennent un groupe CF3 ou un groupe fluorophényle. Ces groupes contribuent à
l’ensemble des activités pharmacologiques de ces composés par accroissement de leur
pénétration dans le SNC et retardent leur dégradation métabolique.

L’azétidinone (1) et son analogue fluoré (2) sont tous les deux des inhibiteurs de
l’absorption du cholestérol. Cependant l’analogue fluoré s’est montré 50 fois plus actif que
l’azétidinone (schéma 1).

OMe OH OH

F
N N
O O

OMe F
Azétidinone
SCH 48461 (1) SCH 58235 (2)

Schéma 1

II- Les bioisostères non classiques

Il existe plusieurs groupes fonctionnels possédant les caractéristiques stériques et


électroniques exigées, mais ces groupes peuvent avoir des effets secondaires indésirables
comme une stabilité métabolique insuffisante ou bien une toxicité.
Les remplacements bioisostériques non classiques représentent ainsi une méthodologie
utile pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques de la molécule cible originelle.
De nombreux bioisostères non classiques pouvant remplacer d’autres groupements
fonctionnels sont cités dans la littérature, nous décrivons brièvement les bioisostères du
groupe acide, ester, amide et phénol.

A) Les bioisostères de l’acide carboxylique

Les tétrazoles sont les bioisostères de l’acide carboxylique les plus généralement
utilisés (schéma2).
H
R O R O N N
R N R N
OH O- N N -N N

Acide carboxylique Carboxylate Tétrazole Tétrazolate

-3-
Schéma 2

Comme les acides carboxyliques, les tétrazoles sont ionisés au pH physiologique, et


exhibent une structure plane. les tétrazoles anioniques sont dix fois plus lipophiles que leurs
carboxylates correspondants malgré leurs acidités similaires.

Les tétrazoles 5-aryle substitués sont des acides plus forts que leurs analogues acides
benzoïques, l’anion aryle tétrazolate étant plus stable par résonance que l’anion carboxylate.
L’introduction de groupements accepteurs d’électrons à la position para du cycle 5-phényle
augmente l’acidité des acides 5-phényle tétrazoliques, et l’introduction de substituants
donneurs en position para produit un effet inverse. Ceci est en accord avec les effets des
substituants dans les acides benzoïques. Cependant, l’effet bien connu des substituants en
position ortho qui renforce l’acidité ne s’applique pas à la série des acides 5-aryle
tétrazoliques. Ceci est dû vraisemblablement à la perte de planéité et par conséquent à
l’absence de conjugaison dans les cycles.

Il faut noter que les tétrazoles 5-substitués qui contiennent une liaison N-H libre
existent sous deux formes tautomériques dans un rapport 1:1 (schéma 3).

R N R N
N N
N N N N
H H
(1H) (2H)

Schéma 3
L’avantage majeur des tétrazoles sur les acides carboxyliques est qu’ils résistent à
plusieurs processus biologiques de dégradation métabolique. Les dérivés de l’acide benzoïque
subissent souvent la formation de liaisons covalentes avec les enzymes transférases pour
former des espèces activées. Le même processus d’activation ne se produit pas avec les
tétrazoles aromatiques ou aliphatiques.
Un effet pharmaceutique conservé et un profil pharmacocinétique plus favorable sont
obtenus en remplaçant le groupe carboxylate par un tétrazole métaboliquement stable.
Un bon exemple de l’utilisation du bioisostère tétrazolique est la recherche
d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine II . la S-8307 (3) est un antagoniste sélectif du
récepteur de l’angiotensine II (schéma 4).
Cl Cl
N N

CO2H CO2H
N N

Cl
CO2H

S - 8307 (3) EXP 6155 (4)

Schéma 4

-4-
Les chercheurs de la société Dupont ont utilisé la modélisation moléculaire pour
ajuster la molécule (3) à la conformation active de l'angiotensine II. Ceci a conduit à la
synthèse du dérivé aryle carboxylate (4) qui a montré une augmentation significative de
l’activité sans montrer aucun effet anti-hypertensif quand il est administré par voie orale
(schéma 4).

Partant de ce point, une série de composés plus puissants a été synthétisée, comme par
exemple le composé (5) qui a montré une augmentation significative de l’affinité de liaison
pour le récepteur de l'angiotensine II et s’est montré actif par voie orale (schéma 5).

Dans l’effort de trouver des composés plus puissants et plus biodisponibles par voie
orale, une série de bioisostères de l’acide carboxylique a été préparée. A titre d'exemple, la
synthèse du biphényle tétrazole DUP 753 (Losartan) (6) (schéma 5).

Cl Cl
N N

OH OH
N N
N N
N
CO2H NH

EXP 7711 (5) DUP 753


Losartan (6)

Schéma 5

Losartan (6) a manifesté une meilleure affinité de liaison et une meilleure action
lorsqu’il est oralement administré. Les mêmes auteurs ont montré que l’augmentation de la
force de liaison avec le récepteur est due à la grande capacité du tétrazole à distribuer une
charge négative au pH physiologique, ce qui permet une meilleure interaction avec la charge
positive au niveau du récepteur.

- Synthèse des tétrazoles


Les méthodes classiques de synthèse des tétrazoles impliquent la réaction entre une
source d’acide hydrazoïque (azoture de sodium, chlorure d’ammonium) et un groupe
accepteur, comme le groupe nitrile, dans un solvant inerte à température élevée.

-5-
Plusieurs méthodes de synthèse des tétrazoles ont été rapportées, cependant ces
méthodes présentent plusieurs inconvénients à savoir l’utilisation de métaux dont le coût est
très élevé ou la présence de l’acide hydrazoïque volatil, qui est toxique et explosif.

La méthode qui utilise le chlorure d’ammonium dans le DMF a aussi des


inconvénients puisque la réaction s’accompagne d'une sublimation du NH4N3 (produit
explosif et hautement dangereux). Cette sublimation se produit également lorsque des
solvants polaires aprotiques sont utilisés dans la réaction au lieu du DMF.

La synthèse des tétrazoles est réalisée à partir des nitriles utilisant l’azoture de
triméthylsilyle en présence de quantités catalytiques de l’oxyde de dibutylétain dans un
reflux de toluène (schéma 6). La réaction s'effectue aussi bien pour les aryles que pour les
alkyles nitriles.

H
Me3SiN3, nBu2Sn=O R N
R C N N
toluène N N

CN CN CN MeO2C CN
R-CN : ; ; ; ; CN
Br

Schéma 6
Cependant, il est souvent difficile de séparer complètement le tétrazole désiré des
composés stanneux qui sont généralement toxiques.

L’azoture de sodium a pris une place importante dans la préparation des tétrazoles,
nous pouvons citer à titre d’exemple des méthodes utilisant:

- Des acides de Lewis forts (schéma 7).

H
BF3 N N
R C N + NaN3 R
DMF N
N
Schéma 7
- Des azotures d'ammonium dans la N-méthylpyrrolidone (schéma 8).

H
Et3N, HCl N N
R C N + NaN3 R
1) NMP / 105°C N
N
2) NaOH

-6-
Schéma 8

Une autre méthode consiste en la réaction d’un nitrile avec un azide inorganique, en
utilisant un sel d’amine dans un solvant aromatique, pour produire des tétrazoles 5-substitués
avec une grande pureté et un très bon rendement chimique (schéma 9).

Et3N , HCl
toluène HCl R N
R CN + NaN3 N
30 - 115°C 47 - 100% N N
H

NHCO2Bn

R= CO2Me ; (CH2)nPh n = 1, 2, 3

CH3 ; x = H, 2-Me,3-Me, 4-Me


X 2-OH, 4-OH,
2-NH2, 3-NH2, 4NH2,
2-NH2;4-Cl

Schéma 9

Le même mode opératoire décrit précédemment a été appliqué à la synthèse du


(2S)-2-(benzyloxycarbonylamino)-4-(1H-tétrazol-5-yl)butyrate de méthyle (8) à partir du
(2S)-2-(benzyloxycarbonylamino)-4-cyanobutyrate de méthyle (7) (schéma 10).

CO2Bn CO2Bn
HN HN
N
NC CO2Me N CO2Me
N NH
(7) (8)

Schéma 10

Une synthèse avancée de l’aryle et vinyle nitriles et des tétrazoles correspondants a été
rapportée. elle fait réagir dans un premier temps du Zn(CN)2 sur des dérivés bromés (schéma
11) en présence de Pd(PPh3)4 comme catalyseur pour obtenir des nitriles. Dans un second
temps, ils ont fait réagir l’azoture de sodium sur les nitriles obtenus dans le DMF en présence
du chlorure d’ammonium pour donner des tétrazoles avec de bons rendements. Il est à noter
que ces deux réactions sont réalisées aussi bien par micro-onde que par chauffage traditionnel,
cependant la durée réactionnelle est considérablement diminuée en faveur de la micro-onde.

-7-
Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, DMF NaN3, NH4Cl, DMF H
R Br R CN
ou micro-onde  ou micro-onde N
R N
Rdt.: 81 - 93%
N N

R: ; ; ; ; Rdt.: 60 - 96%
MeO O2N
N

Schéma 11

La méthodologie présentée ci-dessus a été appliqué pour synthétiser le puissant


inhibiteur de l’HIV-1 protéase (9). Cette molécule a été préparée à partir du précurseur bis-
bromoaryle correspondant (schéma 12). La réaction a été réalisée avec un excellent rendement
chimique (82%) malgré les fonctions présentes dans la molécule de départ.
N N
N NH
Br

H O O H O A) Zn(CN)2, Pd(Pph3)4, DMF O O O


N N Micro-ondes N N
N N N N
O H O O H B) NaN3, NH4Cl, DMF O O O
Micro-ondes

(9)
Br
N NH
N N

Schéma 12

Une méthode de préparation des tétrazoles 5-substitués à partir des nitriles


correspondants, utilise l’azoture de sodium et des quantités stoechiométriques de sels de
Zn(II) dans l’eau. Mais dans le cas de nitriles aromatiques stériquement encombrés ou
aliphatiques inactivés, de hautes températures (140 – 170°C) ont été atteintes (schéma 13).

H
ZnBr2 N N
R C N + NaN3 R
H2O N
N
Reflux
Schéma 13
Une attention particulière a été accordée au développement de protocoles efficaces en
utilisant l’eau comme milieu réactionnel, ou bien en travaillant dans un milieu exempt de

-8-
solvant.). L’étape clé de cette réaction est la cycloaddition [3+2] de nitriles avec l’azoture de
triméthylsilyle en présence du fluorure de tétrabutylammonium FTBA comme catalyseur.

H
TMSN3, FTBA, 3H2O R N
R C N N
, 18 h N N

R: ;
O2N
; ; ; ;
Me
MeO
Me
HN Me
; ; ; ; Me ;
N Me
O

Schéma 14
Cette méthode peut être appliquée à la synthèse d'alkyl et d'aryltétrazoles avec
d’excellents rendements.

B) Les bioisostères du groupe ester


Des bioisostères du groupement ester ont été également développés. De tels substituants
peuvent conduire à une augmentation de la stabilité métabolique du médicament, et par
conséquent améliorer son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique.
Le 1,2,4-oxadiazole est un remplaçant bioisostérique du groupe ester (schéma 15).

O N R
R
O
O N
Ester carboxylique 1,2,4-Oxadiazole
Schéma 15

C) Les bioisostères du groupe amide


Les remplacements bioisostériques du groupe amide constituent un domaine très
important grâce à leurs implications dans la chimie peptidique et dans le développement des
peptidomimétiques.
Les cycles hétéroatomiques comme le 1,2,4-oxadiazole et 1,3,4-oxadiazole ont été
utilisés comme remplaçants de la fonction amide dans des composés biologiquement actifs
(schéma 16).
O N R R
O
R
N
H O N N N
Amide carboxylique 1,2,4-Oxadiazole 1,3,4-Oxadiazole

-9-
Schéma 16

Les 1,3,4-oxadiazoles ont été utilisés comme bioisostères du groupe amide


carboxylique dans la recherche d’agonistes du récepteur benzodiazépine, et comme
peptidomimétiques de la Phe–Gly.

Dans une étude concernant le remplacement de fragment dipeptide, un remplacement


bioisostérique de la liaison amide dans la Phe–Gly (10) a été effectuée par le 1,3,4-oxadiazole
(11) (schéma 17).

O
H
N O
N N
H H
O N N

Phe - Gly(10) (11)

Schéma 17

Une série de peptidomimétiques a été synthétisée dans laquelle le fragment


dipeptide Phe–Gly a été remplacé par le 1,3,4-oxadiazole, cas de la dermorphine (schéma 18).

L’étude des paramètres géométriques et électrostatiques a montré une bonne


ressemblance entre le dipeptide et ses reproductions hétérocycliques.

Dermorphine: Tyr - D-Ala -Phe - Gly - Tyr - Pro - Ser - NH


2

HTyr - D-Ala O
N HTyr - D-Ala O
H Tyr - Pro - Ser - NH2 N
N N H
N N
Tyr - Pro - Ser - NH2

(12) (13)

Schéma 18

- Synthèse des 1,2,4-oxadiazoles

Les 1,2,4-oxadiazoles sont synthétisés à partir d’amidoximes et d’agents acylants


comme les chlorures d’acides carboxyliques ou les anhydrides.
Le traitement d’un anhydride symétrique avec l’amidoxime dans la pyridine pour
obtenir le dérivé du 1,2,4-oxadiazole avec un rendement de 72% (schéma 19).

- 10 -
EtO2CC(NOH)NH2, pyridine, reflux

O
O
Boc - NH
Boc - NH N
N
O 2
Rdt.: 72 % CO2Et

Schéma 19

La synthèse d’O-acylamidoxime a été réalisée par couplage d’amidoxime avec l’acide


carboxylique en utilisant le dicyclohexylcarbodiimide (schéma 20). La déshydratation à
100°C dans le diglyme donne le 1,2,4-oxadiazole.
F

HO
N F O
O 1) DCC, diglyme N
NH2
HO 2) 110°C N OH
OH
Rdt.: 52 %

Schéma 20
Le N,N-carbonyldiimidazole (CDI) a été utilisé comme réactif pour la formation et la
cyclodéshydratation de l’O-acylbenzamidoxime (schéma 21).

O
O N
CO2H
N
O
1) CDI, DMF, 30 min N CDI, DMF, 115°C
2) OH F3C
N NH2
CF3
F3C
NH2 Rdt.: 60%

Schéma 21

- Synthèse des 1,3,4-oxadiazoles


Les 1,3,4-oxadiazoles sont généralement obtenus par déshydratation des
diacylhydrazines.

Le traitement du dérivé hydrazine de la phénylalanine avec le chloroformiate


d’éthylepermet d’obtenir la diacylhydrazine (schéma 22).
Cette dernière a été traitée avec le chlorure de thionyle et la pyridine pour donner le
1,2,3,4-oxathiadiazole-S-oxide intermédiaire, qui se transforme ensuite en 1,3,4-oxadiazole
par élimination thermique du dioxyde sulfurique.

- 11 -
1) SOCl2, pyridine
Et 2O, reflux
ClCO2Et, Et 3N, THF, -30°C
2) toluène, reflux
O
NH-NH2 NH O
Boc-HN Boc-HN NH CO 2Et Boc-HN CO 2Et
O O N
N
Rdt.: 30%

Schéma 22

D) Les bioisostères du groupe phénol


Les bioisostères du groupe phénol les plus répandus comprennent le
méthanesulfonamide et les hétérocycles azotés comme les benzimidazolones et les indoles
(schéma 23).
La liaison N–H du sulfonamide est comparable à la liaison O–H du phénol en terme
d’acidité. Cette liaison N–H est capable de se fixer au récepteur d’une façon à ressembler à la
liaison O–H du phénol.

H H H H
O N N N
SO2Me
O
N
H
Phénol Méthanesulfonamide Benzimidazolone Indole

Schéma 23

Les bioisostères méthanesulfonamides sont connus comme étant des agonistes du


récepteur de la dopamine D1 et des agonistes des β–adrénorécepteurs .
L’agoniste isoprotérénol (14) a été largement utilisé cliniquement comme broncho-
dilatateur (schéma 24). Les tentatives d’augmenter la durée d’action de cette classe d’agents
se sont concentrées sur le remplacement de la fonction m-phénolique par le groupe
méthanesulfonamide, il en a résulté la synthèse du sotérénol (15) qui est puissant, sélectif et
possède un profil métabolique amélioré et une longue durée d’action.

OH H OH H
H
HO N N N
MeO2S

HO HO

Isoprotérenol (14) Sotérenol (15)

Schéma 24

- 12 -
Les indoles (16) et (17) sont aussi des bioisostères du phénol utilisés comme agents
anti-hypertensifs , antagonistes du récepteur NMDA et antagonistes des récepteurs impliqués
dans la physiologie du sommeil (schéma 25).

CH3 O

N N Cl
O 2S O 2S
N N

NH NH

(16) SB-6561D4-A (17)

Schéma 25

- Synthèse des méthanesulfonamides


L’arylméthanesulfonamide (20) peut être facilement préparé à partir de l’aniline
correspondante (19) par réaction avec le méthanesulfonyle et la triéthylamine dans le
dichlorométhane (schéma 26). La nature réactive du groupe amine peut causer des problèmes
dans la synthèse et il est parfois souhaitable de protéger l’aniline durant la synthèse. Les nitro
aryles (18) sont aisément disponibles et sont convertis en anilines par une large variété de
processus de réduction (hydrogénation catalytique, acide formique Pd-C, Sn/HCl).
H O
NO2 NH2 N
S O

R R R
(18) (19) (20)

Schéma 26

- 13 -