martes, 27 de agosto de 2019

Renovación, reparación y regeneración tisular.

Las lesiones de las células y tejidos activan una serie de acontecimientos que contienen el daño e
inician un proceso de cicatrización, este proceso se puede dividir en dos:

FIBROSIS: Depósito de colágeno.

- REGENERACIÓN: Permite la recuperación completa del tejido dañado o lesionado.

Alude a la proliferación celular y al reemplazamiento de las estructuras perdidas.

EJEMPLO: Hígado (más efecto compensador que regenerador)

Tejidos con elevada capacidad proliferativa: sistema hematopoyético, epitelios de la piel o

tubo digestivo.

Estos pueden regenerar tras una agresión siempre que sus células madre no se destruyan.

- REPARACIÓN: Pueden recuperarse algunas estructuras originales pero puede producir

alteraciones estructurales.

Suele incluir una combinación: regeneración + formación de cicatriz (fibrosis). (depósito de

colágeno).

La capacidad de regeneración y reparación tisular depende de:

- Capacidad de regeneración según el tipo de tejido

- Extensión de la lesión
- FORMACIÓN DE TEJIDO DE GRANULACIÓN
La formación de cicatriz es el tipo de curación predominante cuando se daña
a la matriz extracelular.

Los componentes de la MEC resultan esenciales para la curación de las heridas,

aportan soporte para la migración celular, mantienen polaridad y tienen
angiogenesis. Además de que producen factores de crecimiento, citocinas, y
quimiocinas.

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La inflamación crónica asociada a lesiones persistente, también estimula la formación de
cicatrices por la producción de factores de crecimiento y citocinas que inducen proliferación
de fibroblastos y la síntesis de colágeno.

- Aunque la reparación es un proceso de curación, puede causar por si misma una difusión
tisular: ejemplo el desarrollo de la ateroesclerosis.

- El tamaño de las poblaciones celulares depende de la proliferación celular, la

diferenciación y la muerte por apoptosis.

- Si hay un aumento en la proliferación o una disminución de la muerte celular puede haber un

aumento en cantidad de células.

- CELULAS CON DIFERENCIACIÓN TERMINAL: Células maduras diferenciadas que no

se pueden replicar.

PROLIFERACIÓN FISIOLÓGICA: EJEMPLOS

Células endometriales por estimulación estrogénica durante el ciclo menstrual

Replicación mediada por la hormona estimulante de tiroides responsable de la hiperplasia de la

glándula tiroides durante el embarazo.

- Los cuadros fisiológicos pueden ser excesivos y dar lugar a cuadros patológicos.
EJEMPLO: Hiperplasia nodular prostática secundaria a la estimulación de
dihidrotestosterona. / Bocio tiroideo por aumento de concentraciones séricas de TSH.

Las células corporales se dividen en tres grupos en función con actividad proliferativa:

- Tejidos lábiles: Se dividen en forma continua

- Tejidos estables: Células quiescentes
- Tejidos permanentes: Células que no se dividen.
TEJIDOS LÁBILES:

- Proliferan toda la vida y sustituyen las células destruidas.

Epitelios de superficie. piel, cavidad oral, vagina y cuello uterino, mucosas de recubrimiento de
conductos excretares de glándulas corporales. epitelio del tubo digestivo, células de la médula
ósea y tejidos hematopoyéticos.

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En estos tejidos: Las células madrea adultas permiten la proliferación y se pueden diferenciar
en varios tipos celulares.

TEJIDOS QUIESCENTES

- Tienen un bajo nivel de replicación

- Pueden sufrir divisiones rápidas en respuesta a estímulos y son capaces de reconstruir el

tejido de origen.

Células parenquima hepático, renal y pancreáticas, células mesenquima como fibroblastos y

músculo liso, células endoteliales vasculares, linfocitos y leucocitos.

EJEMPLO: REGENERACIÓN HEPÁTICA TRAS UNA HEPATECTOMIA PARCIAL O

LESION QUIMICA AGUDA.

TEJIDOS ESTABLES

- No se dividen, sus células abandonan el ciclo celular, no sufren mitosis.

- Incluyen neuronas y células musculares cardiacas y esqueléticas.
Las células gliales aportan un soporte para proliferación de neuronas.

El músculo esquelético no se divide, requiere de células satélite que están unidas a vainas
endosomiales.

Músculo cardiaco tras una lesión forma cicatriz.

CELULAS MADRE

- Capacidad de autorrenovación / Capacidad de generar estirpes celulares diferenciadas

Para poder mantener células madre durante toda la vida, el organismo requiere de dos
mecanismos

1) Replicación asimétrica obligatoria: En cada división celular, una célula hija conserva su
capacidad de autorrenovación mientras otra entra en una vía de diferenciación.

2) Diferenciación estocástica: Equilibrio de proliferación en las divisiones de célula

madre: dos células madre o dos células que se diferencian.

- CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS (CME):

Pluripotenciales: Generan cualquier tipo celular

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Multipotenciales: Capacidad de desarrollo más limitada, dan lugar a las tres capas embrionarias.

- CELULAS MADRE SOMÁTICAS (ADULTAS)

Capacidad más limitada.

Piel, revestimiento intestinal, córnea y tejido hematopoyético.

Estas residen en nichos: + células mesequimatosas endoteliales y otros tipos.

Regulan la autorrenovación de células madre y generación de células descendientes.

- Células madre pluripotenciales inducidas (CMPi)

Reprogramación de células diferenciadas para convertirlas en células pluripotenciales.

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CICLO CELULAR:

- La proliferación celular se estimula mediante la transmisión de señales de elementos de la

MEC a través de las integrinas.

FASES

1) Fase presintética (G1)

Punto de control G1/S:

PUNTO DE RESTRICCIÓN: Limitante para la velocidad para la replicación.

Vigila integridad del ADN antes de la replicación

2) Fase de síntesis de ADN (S)

3) Fase premitótica (G2)

Punto de control G2/M

Comprueba el ADN tras la replicación y vigila si la célula puede entrar en la mitosis de forma
segura ó elimina a la célula por apoptosis ó entran en una fase de senescencia. mediado por la
p53.

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4) Fase mitótica (M)

Fase G0 = Células quiescentes que no han entrado al ciclo celular.

CONTROLES

- CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

Actividad catalítica

Dirigen el ciclo celular mediante la fosforilación de proteínas fundamentales.

CDK1/A - CDK1/B - CDK2/A - CDK6/D - CDK4/D - CDK2/E

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MECANISMO DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES EN EL CRECIMIENTO CELULAR

1. TRANSMISIÓN AUTOCRINA DE
SEÑALES

- Las células responden a señales que ellas

mismas secretan

- Regeneración hepática y proliferación de

linfocitos.

2. TRANSMISIÓN PARACRINA DE
SEÑALES

- Actúan sobre células diana que expresan el

receptor específico.

- Cicatrización: macrófago - fibroblasto.

3. TRANSMISIÓN ENDOCIRNA DE
SEÑALES

- Hormonas sintetizadas por células de los

órganos endócrinos que actúan sobre
células diana alejadas del lugar de la
síntesis.

- Factores de crecimiento, citocinas

(INFLAMACIÓN)

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FUNCIONES DE LA MEC:

- Soporte mecánico: anclaje y migración celular

- Control del crecimiento celular: Transmisión de señales por los receptores celulares de las
integrinas.

- Diferenciación celular
- Andamiaje para renovación tisular: SOLO CUANDO NO SE PRODUCE DAÑO A LA MEC.
Si hay daño -> depósito de colágeno y formación de cicatriz.

- Establecimiento de un microambiente tisular: Función de barrera

- Almacenamiento de moléculas
COMPONENTES

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A) COLÁGENO

- Proteína más común en mundo animal, confiere soporte extracelular.

- 27 Tipos de colágeno, codificados en 41 genes dispersos por 14 cromosomas.
- Cada colágeno esta formado por cadenas que forman un primero en forma de triple helice.
Glicina / aa especializados en 4-hidroxiprolina e hidroxilisina (estabilidad) a triple hélice.

B) ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELASTICAS

- Confieren la elasticidad
FIBRAS ELASTICAS ANORMALES -> Sx de Marfan (diseccion aortica y hiperlaxitud

C) PROTEINAS DE ADHERENCIA CELULAR

- MAC inmunoglobulinas
- Cadherinas: Unen superficie celular con el citoesqueleto mediante unión actina - filamentos
intermedios.

Proteínas de adherencia dependientes de calcio

Conectan membrana plasmática - células adyacentes

1) Zonula adherens

2) Desmosomas: Uniones entre células epiteliales y musculares

- Integrina: Talina, vinculan y paxilina: Activan vías de transducción de las vías de MAP
cinasas, PKC y P13K.

- Selectinas
Fibronectina: Ayuda a estabilizar el coágulo

Laminina: Unión células - sustratos tejido conectivo

Moléculas de adherencia y su implicación patológica

1. SPARC: Remodelación tisular e inhibidor de angiogenia.

2. Trombospondinas

3. Tenascina: Morfogenia y adherencia celular. -

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D) GLUCOSAMINOGLUCANOS Y PROTEOGLUCANOS

- Heparan sulfato
- Condroitin&dermatan sulfato
- Queratan sulfato
- Hialuronano
REPARACIÓN MEDIANTE TEJIDO CONECTIVO:

- Inflamación: Reacción que contiene el daño e induce deposito de componentes de la MEC.

Si lesión persiste o hay inflamación crónica -> deposito excesivo de tejido conjuntivo (fibrosis).

- Angiogenia
Angioblastos

Hemangioblastos

Neovascularización

PASOS

1. Vasodilatación: Respuesta al óxido nítrico y aumento de la permeabilidad mediado por

VEGF.

2. Degradación de la membrana basal

3. Migración de células endoteliales

4. Proliferación de células endoteliales

- Migración y proliferación de fibroblastos

- Formación de cicatriz
- Remodelación de tejido conjuntivo

CURACIÓN DE HERIDAS CUTANEAS: fases

1) Inflamación: Formación de coágulo / adhesión plaquetaria / migración leucocitaria

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2) Proliferación: De fibroblastos / componentes de la MEC / ANGIOGENESIS

3) Maduración: CICATRIZ / REMODELACIÓN

MK

- Formación de coágulo sanguíneo:

Contiene eritrocitos, fibrina, fibronectina y componentes del complemento.

Permite detener la hemorragia, sirve como andamiaje para la migración celular producida por los
factores de crecimiento, citocinas liberadas.

La liberación de VEGF aumenta la permeabilidad vascular provocando edema, pero se produce

deshidratación en la superficie externa del coágulo, lo que forma la costra que tapiza la herida.

En heridas grandes: el coágulo de fibrina es mas grande y produce más exudado y restos
necroticos en la zona dañada.

EN 24 HRS APARECEN NEUTRÓFILOS en los márgenes de incisión, liberan enzimas

proteolíticas que limpian los restos y bacterias invasoras.

- FORMACIÓN DE TEJIDO DE GRANULACIÓN

Característica histologica típica: Angiogenia, proliferación de fibroblastos.

El tejido granulado suele ser edematoso por que los neovasos permiten fuga al espacio
extracelular.

Es más llamativo en la herida de segunda intención

A los 5-7 días el tejido de granulación rellena la zona lesionada y la angiogenesis llega su punto
máximo.

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- PROLIFERACIÓN CELULAR Y DEPOSITO DE COLAGENO

Neutrófilos sustituyen a los macrófagos en 48-96 hrs.

Macrófagos: elimina restos extracelulares, fibrina y cuerpos extraños

ademas inducen la angiogenia y el deposito de MEC.

Hay una migración de los fibroblastos hacia el foco de la lesión y se regula por quimiocinas:
TNF, PDGF, TGF-b, FGF, IL-1 Y TNF

Una vez que migran se reconocen fibras de colágeno en los márgenes de la incisión, al inicio se
orientan verticalmente y no establecen puentes.

A las 24-48 hrs brotes de células epiteliales migran hacia los márgenes de la herida y depositan
componentes de la MEC, engrosando la epidermis.

Macrófagos estimulan producción de FGF-7 e IL6 para inducir migración y proliferación de

queratinocitos.

Al mismo tiempo aumentan las fibras de colángeo y se forman puentes

MATRIZ PROVISIONAL: FIbrina + fibronectina y colageno de tipo III

Después se sustituye por colageno de tipo i

- FORMACIÓN DE CICATRIZ

Durante la segunda semana desaparece el edema, el infiltrado leucocitario, empieza el

blanqueamiento por el aumento de colágeno

La granulación original queda convertida en una cicatriz pálida avascular, constituida por
fibroblastos fusiformes, colágeno denso y otros elementos de la MEC

- CONTRACCIÓN DE LA HERIDA
Ayuda a cerrar la herida, disminuye el espacio en los extremos dérmicos y la superficie de la
lesión.

- REMODELACIÓN DEL TEJIDO CONJUNTIVO

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Equilibro entre la síntesis y degradación de la MEC

RECUPERACIÓN DE LA FUERZA TENSIL

FACTORES QUE CONDICIONAN LA CICATRIZACIÓN

- Nutrición
- Estado circulatorio: DM / ATEROESCLEROSIS

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- Estado metabólico: DM retrasa cicatrización
- Hormonas: Glucocorticoides inhiben síntesis de colageno
- Cuerpos extraños
- Factores mecánicos
- Hábitos

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