Penicilinas e inibidores de Beta-Lactamase

O anel beta-lactâmico é o responsável pela atividade anti-microbiana dos Beta-lactâmicos e seu rompimento resulta
em perda da atividade.

O mecanismo de resistência mais freqüente a essas drogas é a produção de beta-lactamases, que hidrolisam o anel.

P/ bloquear a ação de beta-lactamases desenvolveram-se os ​Inbibidores de beta-lactamase ​(restauram a atividade

de um beta-lactâmico p/ o qual surgiu resistência), eles são o ​Clavulanato, sulbactam e tazobactam ​(usados
principalmente em associação às penicilinas).

Penicilinas

PENICILINAS NATURAIS

Na prática são usadas 2: Penicilina G (benzilpenicilina) e Penicilina V (fenoximetilpenicilina).

PENICILINA G

Apresentada comercialmente em doses avaliadas em unidades (1U=0,6mcg).

A penicilina G é ​estável ​e ​aumenta ​sua ​atividade a

​ ntibact em ​meios ligeiramente ácidos ​como nos processos
inflamatórios.

A Penicilina G cristalina (natural) [uso só IV] é rapidamente eliminada do organismo (4h), o prolongamento do seu
tempo de ação é conseguido através de seus ésteres:

● Penicilina G procaína: ​procaína associada causa vasoconstrição local, diminuindo abs e aumentando o
tempo de ação (uso IM)
● Penicilina G benzatina: ​benzatina = macromolécula que libera a penicilina lentamente no local da injeção
IM, promovendo níveis circulantes de penicilina durante dias.

Os ésteres de penicilina NÃO atingem boas concentrações no LCR.

Mecanismo de ação: l​ iga-se às proteínas ligadoras de penicilinas (PBPs), inibindo síntese da parede celular da bact
em crescimento -> lise osmótica. BACTERICIDA

Espectro de ação: g ​ ram-positivas​, ​cocos gram-negativos​, espiroquetas e actinomicetos. [estreptococos,

estafilococos, meningococo]. ​Baixa potência contra enterococos​.

Atividade elevada contra anaeróbios​, ​exceto ​Bacteroides fragilis.​

NÃO é ativa contra bacilos gram-negativos.

​ acilos gram-negativos anaeróbios são naturalmente resistentes, pois a penicilina G não

Resistência/tolerância: b
consegue ultrapassar sua parede celular p/ ligar-se ao receptor.

Bacilos gram-negativos podem produzir beta-lactamases.

Pouca ação contra intracelulares (Clamídia e legionela).

Resistência adquirida é obsd universalmente em ​Staphylococcus aureus ​e esafilococos coagulase-negativos​,

nas outras bacts varia de região p/ região: ​No Brasil = ​pneumococo (maioria) e meningococo mantêm-se sensíveis, o
gonococo é resistente. A RESISTÊNCIA DO PNEUMOCOCO VEM CRESCENDO.

INDICAÇÕES: ​infecções por gram-positivos, neisserias, treponema e clostrídios.

Principal indicação da penicilina G benzatina: ​sífilis não-neurológica e outras treponematoses, nas quais é
necessário manter penicilinemia por tempo prolongado, mas níveis elevados NÃO são necessários. TTO da
faringoamigdalite estreptocócica e surto de febre reumática. NÃO usada em pneumonias estreptocócicas pois níveis
sanguíneos são baixos.

Principal indicação da penicilina G procaína: ​infecções estreptocócicas de média gravidade (erisipela, escarlatina
e outras), também pode ser usada na pneumonia pneumocócica comunitária.

Penicilina G cristalina: t​ ratamento de infecções graves por microorgs sensíveis: meningoencefalite, sepse,
endocardite, erisipela bolhosa. Também é a apresentação + indicada p/ tto da sífilis congênita neonatal sintomática.

EFEITOS ADVERSOS

A toxicidade da penicilina G é mínima. Pode provocar paraefeitos irritativos (dor muito pronunciada, induração,
abcessos estéreis e flebites no local da injeção), tóxicos (SNC – raros).

O principal é a HIPERSENSIBILIDADE: gravidade varia de urticária, erupções cutâneas até choque anafilático,
edema de glote, etc. As manifestações alérgicas podem surgir em 15-20 min e ser fatal ou não.

Habitualmente a penicilina G apresenta sensibilidade cruzada c/ outras penicilinas. 5-10% dos casos há reação
cruzada com cefalosporinas.

Não parece haver correlação direta entre HF/HP de alergia a outros agentes, mas verifica-se propensão maior de
hipersensibilidade à penicilina em indivíduos alérgicos a outros medicamentos.

PENICILINA V

Difere-se da G por ser de uso oral, é alternativa da penicilia G procaína p/ infecções de pequena gravidade causada
por estreptococos (amigdalite, impetigo), exige tomada a cada 6h, tem mesmos efeitos alérgicos da G.

PENICILINAS SEMISSINTÉTICAS

Amplo grupo de atb que de acordo c/ sua atividade antibact pode ser dividido em 5 grupos:

1. Penicilinas de pequeno espectro, de abs oral, sensíveis às penicilinases (não comercializadas no BR)
2. Penicilinas de pequeno espectro, resistentes às penicilinases (meticilina, oxacilina e derivados)
3. Penicilinas de largo espectro (ampicilina, amoxicilina) - AMINOPENICILINAS
4. Penicilinas antipseudomonas (carbenicilina, tiarcilina) - CARBOXIPENICILINAS
5. Penicilinas de espectro de ação ampliado (mezlocilina, piperacilina) - UREIDOPENICILINAS

PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS

De todos, só a oxacilina está disponível no BR.

OXACILINA – pequeno espectro, MAS resistente às penicilinases

Esta e derivados têm a vantagem de serem absd via oral ao contrário da meticilina. A oxacilina difere-se dos seus
derivados por ter pior abs oral, somente a oxacilina é disponível p/ uso parenteral.

Embora resistente à ação das penicilinases estafilocócicas, são vulneráveis a outras beta-lactamases produzidas por
enterobactérias e pseudômonas.

Espectro de ação: ​Cocos ​e ​bacilos gram​-​positivos​, aeróbios e anaeróbios, MAS ​pouca ação sobre gram-negativos​.
NÃO age contra enterococos​. Sua importância está na atividade contra ESTAFILOCOCOS PRODUTORES DE
PENICILINASES.

No BR, tanto ​S. aureus ​quanto ​S. epidermidis ​apresentam nº considerável de cepas resistentes no ambiente
hospitalar – são os MRSA (estafilococos meticilino-resistentes) devido à resistência ser cruzada c/ meticilina.

Indicações: ​ÚNICA: apenas em i​nfecções estafilocócicas graves ​(meningites, sepse, abcesso, impetigo bolhoso) ,
nas de menor gravidade usa-se cefalosporina de 1
ª G VO. –

AMINOPENICILINAS​ (Só amoxicilina e ampicilina são disponíveis no BR) – largo espectro

AMPICILINA/ AMPICILINA+SULBACTAM (SULTAMICILINA) ​VO (baixa abs) e parenteral

Tem efeito contra ​gram-positivas​ e negativas, MAS ​é inativada por penicilinases estafilocócicas e beta-lactamases
produzidas por bacilos gram-negativos.

Uso difundido e maciço pelo mundo -> resistência desenvolveu-se, tornando incerta sua eficácia contra bacilos
gram-negativos e estafilococos.

NO BRASIL: mantém sua atividade inalterada sobre o ​meningococo​, ​estreptococos do grupo A, bacilos
gram​-​positivos ​e ​anaeróbios ​e ​enterococos​; ENTRETANTO cepas resistentes de enterobactérias e ​Haemophilus
surgiram.

O pneumococo de resistência intermediária também está em ascendência no BR, por isso, o tto empírico da
meningite por pneumococo exige cefalosporina de 3ªG.

A combinação AMPICILINA + SULBACTAM mostra-se ativo contra ​Haemophilus ​ e algumas enterobactérias.

Indicações:​ alternativa nas infecções por cocos e bacilos gram-positivos e cocos gram-negativos (embora prefira-se
a penicilina G).

A principal indicação é na infecção por enterococo, inclusive endocardite e sepse.

Meningoencefalites por ​L. monocytogenes ​e ​Streptococcus agalactiae (​grupo B) – gerally nos RNs.

Ainda é usada em ​infecções respiratórias​, urinárias, biliares e entéricas de menor gravidade.

ASSOCIAÇÃO AMPICILINA + SULBACTAM: ​mainly infecções graves por gram-negativos e anaeróbios, embora
NÃO tenha atividade contra ​P. aeruginosa. ​(infecções intra-abdominais, ginecológicas e algumas penumonias
hospitalares).

AMOXICILINA

Mesmo espectro de ação da ampicilina​ (há resistência cruzada entre as 2 drogas), difere-se na farmacocinética por
sua melhor ABS oral.

Indicações: ​mesmas da ampicilina, melhor abs oral, não sofre interferência de alimentos, mantém concetrações
terapêuticas ativas por 8-12 horas.

ASSOCIAÇÃO AMOXICILINA+CLAVULANATO: indicada VO em infecções urinárias, resp, ginecológicas e de pele

causadas por hemófilos, estafilococos, gonococo, moraxela e coliformes. ​Principalmente​: ​infecções to TR
nas quais possa estar envolvido o ​H. influenzae:​ ​otites médias, sinusites, pneumonias agudas em crianças< 5
anos sem vacina e idosos.

Infecções mais graves: aborto séptico, infecção abdominal cirúrgica = uso IV.

CARBOXIPENICILINAS

3ªG: ativos contra ​P. aeruginosa.

CARBENICILINA E TICARCICILINA

Largo espectro, inativadas por beta-lactamases e rapidamente eliminadas por via urinária. ​Não apresenta maior
vantagem em relação a outras penicilinas p/ combate a bactérias gram-positivas e à maioria das gram-negativas.
Sua vantagem principal é o uso no tto de infecções por: ​Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas
maltophilia,Pseudomonas aeruginosa e Bacteroides fragilis. ​Na atualidade é freqüente a resistência adquirida dos
bacilos gram-negativos a essas drogas (canais porínicos e principalmente beta-lactamases), por isso SOMENTE A
TICARCILINA+CLAVULANATO É ÚTIL NA PRÁTICA ATUAL.

Indicações (uso apenas IV): ​algumas situações causadas por bacts ​gram-negativas produtoras de beta-lactamases​,
​ S
principalmente ​Burholderia cepacia e ​ tenotrophomonas maltophilia ​(pneumonias, sepses, queimaduras infectadas,
peritonites).

EC: ​causam alteração da função plaquetária causando distúrbios de coagulação c/ tendência a hemorragia.

UREIDOPENICILINAS

No BR somente a piperacilina associada ao tazobactam é usada.

PIPERACILINA+TAZOBACTAM

Amplo espectro de ação inculindo ​P. aeruginosa​ e anaeróbios. Destaca-se por ​potente atividade contra ​P.
aeruginosa, Serratia, Acinetobacter, Klebsiella, Proteus indol-positivos ​e anaeróbios​.

Indicações clínicas: ​principalmente ​infecções hospitalares causadas por ​P. aeruginosa, Serratia, Acinetobacter,
Klebsiella, Proteus indol-positivo​s ​e em ​infecções intra-abdominais cirúrgicas​ (uso vantajoso pela ação contra
enterobactérias e anaeróbios, os microorganismos mais envolvidos).

INFORMAÇÕES ADICIONAIS