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Dossier – Syndrome métabolique

Dossier – Syndrome métabolique


mt cardio 2006 ; 2 (2) : 155-64

Syndrome métabolique
et insulinorésistance : physiopathologie
Jacqueline Capeau , Jean-Philippe Bastard, Corinne Vigouroux
INSERM U680, Faculté Pierre et Marie Curie, Université Paris 6 ; UMPC, Service de biochimie et hormonologie, Hôpital Tenon, AP-HP, 4 rue de
Chine, 75020 Paris

Résumé. Le syndrome métabolique se définit actuellement comme l’association complète ou partielle d’une hypertrophie du tissu adipeux
abdominal, viscéral en premier lieu mais aussi sous-cutané, d’une résistance à l’insuline, de troubles de la tolérance au glucose, d’une
dyslipidémie et d’une élévation de la pression artérielle. Sa physiopathologie privilégie le rôle causal du tissu adipeux dans plusieurs de ces
anomalies. Ce tissu, outre ses fonctions importantes dans le métabolisme lipidique, joue un rôle endocrine majeur et est impliqué, en particulier,
dans le contrôle de la sensibilité à l’insuline et le métabolisme hépatique et musculaire. Les adipocytes secrètent de l’adiponectine qui favorise
l’utilisation des acides gras au niveau hépatique et musculaire et l’effet de l’insuline. En situation d’hypertrophie des adipocytes, la sécrétion
locale de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires induit un recrutement de cellules macrophagiques qui vont amplifier leur sécrétion
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(TNF-a, IL-6, IL-1b en particulier). Le tissu adipeux présente alors un état inflammatoire chronique qui va induire une résistance à l’insuline des
adipocytes, diminuer la sécrétion d’adiponectine et augmenter la production d’acides gras libres. Ces modifications se répercutent au niveau
hépatique, conduisant à une stéatose, favorisant l’évolution vers une stéatohépatite (NASH) et au niveau du muscle une accumulation
intramyocytaire de triglycérides et une résistance à l’insuline. Ces modifications favorisent également une hyperproduction hépatique de VLDL,
des modifications du HDL- et LDL-cholestérol dans le cadre d’une dyslipidémie athérogène. Dans la paroi artérielle, les anomalies lipidiques
et des cytokines, soit circulantes, soit produites localement par le tissu adipeux périvasculaire, participent aux atteintes vasculaires et au
processus d’athérogenèse. Les pistes thérapeutiques proposées reposent en partie sur la prise en compte de ces différents mécanismes
physiopathologiques.

Mots clés : syndrome métabolique, insuline, TNF, adipocytes, tissu adipeux, adiponectine

Abstract. Metabolic syndrome and physiopathology of insulin resistance. Metabolic syndrome is defined, at present, by the
complete or partial association of abdominal fat hypertrophy, mainly at the visceral but also at the sub-cutaneous levels, with insulin resistance,
altered glucose tolerance, dyslipidemia and increased blood pressure. Its pathophysiology is centered on the primary responsibility of adipose
tissue in several of these alterations. Adipose tissue, in addition to its major role in lipid metabolism, exerts important endocrine functions
leading to the control of insulin sensitivity and liver and muscle metabolism. Adipocytes secrete adiponectin that favours fatty acid oxydation
in the liver and muscles. When fat is hypertrophied, chemokines and cytokines are locally produced and recruit macrophages towards adipose
tissue that amplify their local production (TNF-a, IL-6 and IL-1b in particular). Altered adipose tissue presents a state of chronic inflammation
responsible for adipocyte insulin resistance, decreased adiponectin production and increased free fatty acid release. These alterations impact
on the liver leading to steatosis, favour the evolution towards steatohepatitis (NASH) and impact on muscles leading to intramyocellular lipid
accumulation and insulin resistance. They also increase liver VLDL production and HDL and LDL modifications leading to an atherogenic
dyslipidemia. The cytokine and lipid alterations, either circulating or produced locally by peri-vascular fat, alter the vascular wall and
participate in arterial lesions and atherogenesis. New therapeutical options take into account these pathophysiological mechanisms.

Key words: metabolic syndrome, insulin, TNF, adipocyte, adipose tissue, adiponectin

Le syndrome pour principales composantes des


métabolique existe-t-il ? anomalies métaboliques, avec trou-
bles de la tolérance au glucose, dysli-
Le concept d’obésité viscérale a été pidémie et insulinorésistance, une
inventé par Jean Vague en 1947, ce cli- obésité centrale et une hypertension
nicien ayant le premier associé le phé- artérielle, toutes ces anomalies étant
notype d’obésité androïde aux altéra- associées à une augmentation du ris-
que cardiovasculaire. Le syndrome
mtc tions métaboliques et au diabète alors
que l’obésité gynoïde en était exempte métabolique est considéré comme un
[1]. Le syndrome métabolique, in- problème majeur de santé publique
venté par Reaven en 1988 [2], dé- au niveau mondial pour la population
Correspondance : J. Capeau
nommé successivement syndrome X adulte. Sa définition a évolué depuis
puis syndrome d’insulinorésistance, a quelques années.

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Syndrome métabolique et insulinorésistance : physiopathologie

Alors que la définition de Reaven, puis les définitions des cellules majeures de ses trois tissus cibles, l’hépato-
américaines du WHO en 1999 et européennes du groupe cyte dans le foie, le myocyte dans le muscle et l’adipocyte
EGIR, étaient initialement centrées sur la résistance à dans le tissu adipeux [6].
l’insuline (Reaven ayant même omis de mentionner l’obé- Le récepteur de l’insuline appartient à la famille des
sité centrale comme un des éléments diagnostiques de ce récepteurs de facteurs de croissance qui possèdent une
syndrome), les définitions les plus récentes mettent l’obé- activité tyrosine kinase dans leur domaine intracellulaire.
sité abdominale au premier plan : définition très utilisée L’activation du récepteur conduit à son autophosphoryla-
américaine du US National Cholesterol Education Pro- tion, mais aussi une phosphorylation sur tyrosine des
gram : Adult Treatment Panel III en 2001 (dite NCEP-ATP protéines substrats. La principale famille est celle des IRS
III) et surtout très récemment définition de l’IDF en 2005 (insulin receptor substrate). L’une des principales voies de
dans laquelle l’augmentation du tour de taille est un la signalisation insulinique est celle de la phosphatidyl-
élément indispensable au diagnostic [3, 4]. Différents inositol 3 (PI3) kinase qui va en priorité transmettre les
facteurs sont impliqués dans sa survenue, dont beaucoup effets métaboliques de l’hormone (figure 1). La deuxième
sont acquis et reliés au mode de vie, avec un impact voie, dite mitogénique, aboutit à l’activation des enzymes
majeur de l’alimentation et de la sédentarité. Récemment, de la famille des MAP kinases. L’arrêt du signal insuline ou
une controverse a vu le jour sur l’intérêt de porter un la résistance à l’hormone mettent en jeu plusieurs méca-
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diagnostic de syndrome métabolique plutôt que d’identi- nismes. Un des plus étudiés actuellement implique la
fier chacune de ses composantes individuellement. La phosphorylation antagoniste de résidus sérine ou thréo-
polémique est basée sur la question : existe-t-il un surris- nine sur le récepteur et surtout sur les protéines substrats
que cardiovasculaire entraîné par l’association des diffé- IRS. Cette phosphorylation met fin à l’activation physiolo-
rents facteurs présents chez les patients par rapport à la gique du récepteur en bloquant la transmission du signal
somme des risques individuels, dyslipidémie, hyperten- insuline en particulier vers la voie métabolique PI3 kinase.
sion artérielle (HTA), troubles de la tolérance au glucose, Surtout, son exacerbation en pathologie aurait un rôle
obésité ? [5]. délétère induisant une résistance à l’hormone : la cellule
Quoi qu’il en soit, l’incidence de l’obésité viscérale sur musculaire devient résistante à l’insuline pour l’entrée du
la sensibilité à l’insuline et les troubles métaboliques a été glucose, l’hépatocyte produit du glucose en excès.
bien établie permettant de construire des hypothèses phy- Plusieurs molécules métaboliques ou de signalisation sont
siopathologiques et de proposer des pistes thérapeutiques. capables d’induire cette phosphorylation, telles les acides
gras libres et le glucose, mais également des cytokines
pro-inflammatoires comme le TNF (tumor necrosis
Signal insuline et mécanismes factor)-a ou l’IL (interleukine)-1b ou même l’insuline, tous
moléculaires de la résistance agents responsables de résistance à l’insuline. Ainsi, les
à l’insuline cytokines et les acides gras libres sécrétés par le tissu
adipeux en excès dans le syndrome métabolique sont de
L’insuline joue un rôle anabolique majeur dans la mise
fait impliqués dans la résistance à l’insuline du foie et des
en réserve et l’utilisation des substrats énergétiques, qu’ils
muscles
soient glucidiques ou lipidiques : entrée de glucose dans
le muscle, synthèse de glycogène dans le foie et le muscle,
synthèse de réserves lipidiques stockées dans le tissu
adipeux, inhibition de la production hépatique de glucose Tissu adipeux
et de la production des acides gras par le tissu adipeux.
L’ensemble de ces effets résulte de la liaison de l’hormone Chez l’homme, on distingue plusieurs localisations
à un récepteur spécifique présent en priorité à la surface anatomiques du tissu adipeux : les tissus sous-cutanés et
profonds en particulier viscéraux tous deux impliqués
dans le métabolisme énergétique et le tissu de soutien,
Abréviations métaboliquement peu actif (graisse périrénale, périarticu-
laire). La répartition dans la partie supérieure ou inférieure
11bHSD1 : 11 bêta-hydroxy-stéroïde déshydrogénase de type 1
du corps est également importante. Alors que le tissu
HTA : hypertension artérielle
adipeux situé dans la partie inférieure du corps (membres
IRS : insulin receptor substrate
IL : interleukine
inférieurs, fesses) est surtout sous-cutané et métabolique-
NAFLD : nonalcoholic fatty liver disease ment peu actif, on considère maintenant que le tissu de la
NASH : nonalcoholic steatohepatitis partie supérieure est actif, qu’il soit situé au niveau sous-
PI3 : phosphatidyl-inositol 3 cutané ou viscéral : il stocke les lipides après les repas et
PKC : Protéine kinase C les libère à la demande à distance des repas sous forme
TNF-a : tumor necrosis factor a d’acides gras libres qui vont fournir au foie et aux
muscles l’énergie requise pour fonctionner. Les acides

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Insuline

Récepteur de TNF-α Acide gras


l’insuline libres

Protéine Ser P
Protéine substrat
substrat Shc IRs
Acyl COA
Tyr P Tyr P Voie
NFκB PKC

Voie MAP kinase Voie PI3 kinase


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Effets métaboliques
- Entrée du glucose : cellule musculaire et adipocyte
Effets mitogènes - Synthèse du glycogène : cellule musculaire et hépatocyte
- Synthèse d’acide gras : hépatocyte
- Inhibition de la lipolyse : adipocyte
- Inhibition de la production hépatique du glucose

Figure 1. Mécanismes moléculaires de la signalisation par l’insuline et de la résistance à l’insuline.

gras provenant du tissu adipeux viscéral sont destinés Le tissu adipeux est formé par plusieurs types cellulai-
en priorité au foie du fait de la vascularisation portale, res, les adipocytes étant le type le plus représenté. Les
ceux du tissu adipeux sous-cutané aux muscles. Les adi- adipocytes de toutes les localisations dérivent de cellules
pocytes sous-cutanés sont plus sensibles à l’insuline que souches mésenchymateuses présentes pendant toute la
les adipocytes viscéraux plus sensibles aux catécholami- vie dans ce tissu et qui, à la demande, vont se différencier
nes. La lipolyse basale concerne en priorité le tissu adi- en adipocytes en réponse à un ensemble de stimuli hor-
peux sous-cutané [7]. monaux incluant les catécholamines, l’hormone de crois-
Chez l’homme, les catécholamines et l’insuline (avec sance et l’IGF1, l’insuline. En cas d’apport énergétique
les peptides natriurétiques) sont les principaux facteurs qui supérieur aux besoins, les adipocytes augmentent en nom-
régulent cette lipolyse. Chez l’individu mince, le tonus bre, créant une hyperplasie du tissu adipeux. Ils augmen-
adrénergique est principalement lipolytique avec activa- tent également en taille, donnant le phénotype d’hypertro-
tion des récepteurs b1 et b2 alors que l’insuline est un phie. Le processus de différenciation est étroitement
inhibiteur puissant de la lipolyse. Chez l’individu obèse, la contrôlé et implique plusieurs facteurs de transcription, le
lipolyse basale de tous les dépôts adipeux est augmentée récepteur nucléaire PPARc jouant le rôle central dans le
sans doute du fait de l’hypertrophie adipocytaire et de recrutement et la différenciation de petits adipocytes et la
l’augmentation locale du TNF-a. De plus, la réponse aux sensibilité à l’insuline. Les adipocytes sous-cutanés et
catécholamines du tissu sous-cutané est abaissée par une profonds sont également très différents dans leur capacité
augmentation du tonus b2A adrénergique inhibiteur de de réponse aux corticoïdes, les adipocytes centraux ayant
cette voie [7]. un plus grand nombre de récepteurs au cortisol que les
Par contre, l’hypertrophie du tissu adipeux viscéral, une adipocytes périphériques. Cette spécificité pourrait jouer
des caractéristiques du syndrome métabolique, conduit à un rôle important dans la physiopathologie du syndrome
une exacerbation de la lipolyse en réponse aux catéchola- métabolique. Le cortisol inhibe la prolifération, mais favo-
mines au niveau de ce tissu, du fait d’une augmentation de rise l’hypertrophie des adipocytes et la résistance à l’insu-
la réponse b3 et d’une diminution de la réponse ab2A line. Il y a plusieurs années avait été soulevée l’hypothèse
adrénergique [7]. L’afflux d’acides gras libres circulants qui d’une hyperactivation de l’axe central hypothalamus-
vont aller en priorité vers le foie participe largement à la hypophyse-corticosurrénale dans un phénotype de stress,
synthèse accrue des VLDL hépatiques et donc à l’augmen- aboutissant à une sécrétion accrue de cortisol, en cause
tation des triglycérides circulants. dans le syndrome métabolique.

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Syndrome métabolique et insulinorésistance : physiopathologie

Cellules
endothéliales
Préadipocytes
Macrophages Inflammation
Sensibilité à l'insuline
Chimiokines
Adiponectine
MCP-1, IL-8, IP-10, RANTES

Cytokines pro-inflammatoires
α, IL-1β
IL-6, TNFα

Adipocytes
Prise alimentaire Métabolisme lipidique
Balance énergétique Acides gras libres
Reproduction, immunité Lipoprotéine lipase
Leptine
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Pression sanguine
Angiotensinogène

Figure 2. Rôle métabolique et endocrine de l’adipocyte.

Plus récemment, il a été montré que les adipocytes nes, qui régulent en particulier le métabolisme énergéti-
viscéraux expriment plus que les sous-cutanés une en- que en agissant soit au niveau local, soit à distance mais
zyme importante du métabolisme du cortisol, la 11 bêta- également l’état inflammatoire de l’organisme. Dans la
hydroxy-stéroïde déshydrogénase de type 1 (11bHSD1) situation d’hypertrophie du tissu adipeux viscéral du syn-
qui dans les adipocytes différenciés transforme la corti- drome métabolique, on observe des variations importan-
sone inactive en cortisol. Comme ces cellules expriment tes des taux de ces adipokines qui vont modifier l’état
un grand nombre de récepteurs au cortisol, celui-ci peut métabolique et la sensibilité à l’insuline de l’organisme
donc agir de façon autocrine et favoriser l’hypertrophie (figure 2).
des adipocytes viscéraux [8]. Cette hypothèse d’un syn-
drome de Cushing du tissu adipeux viscéral a été illustrée Leptine
dans des modèles animaux, lorsque l’enzyme 11bHSD1 Première adipokine identifiée en 1990, la leptine, qui
est surexprimée, aboutissant à un vrai syndrome métabo- ressemble à une cytokine, est sécrétée quasi-
lique de la souris associant à l’obésité abdominale, la exclusivement par les adipocytes du tissu adipeux blanc et
dyslipidémie, l’HTA, les troubles du métabolisme glucidi- surtout par ceux du tissu adipeux sous-cutané. La leptine
que, la stéatose hépatique [9]. De plus, l’inhibition de en se liant sur des récepteurs de la famille des cytokines
cette enzyme améliore les anomalies métaboliques et (OB-Rb forme longue active) inhibe la prise alimentaire en
vasculaires du syndrome métabolique chez la souris [10]. agissant au niveau de l’hypothalamus. La leptine a égale-
Si cette hypothèse d’une augmentation de la synthèse ment des fonctions dans le système immunitaire et repro-
locale de cortisol est retenue chez l’homme, il faut expli- ductif et favorise l’angiogénèse. En outre, la leptine a un
quer pourquoi cette enzyme voit son activité augmentée effet pro-inflammatoire au niveau vasculaire, en agissant
chez ces patients. Une hypothèse intéressante à considé- sur la production de TNF-a et sur l’activation des macro-
rer est l’effet activateur du TNF-a et de l’IL1 sur son phages [11, 12], et pro-fibrogénique au niveau hépatique
expression en accord avec les modifications observées en étant produite par les cellules myofibroblastiques acti-
dans le tissu adipeux des patients obèses, l’identification vées [13]. Son taux est élevé dans l’obésité et corrélé au
récente d’une fonction endocrine du tissu adipeux et la BMI, mais ne semble pas corrélé à l’insulinorésistance de
présence d’un état inflammatoire à bas grade. façon indépendante de l’obésité.

TNF-a
Adipokines
Cette cytokine pro-inflammatoire est produite par de
En effet, outre sa fonction de stockage lipidique pour nombreuses cellules mais en priorité par les macrophages
une utilisation à distance des repas, le tissu adipeux a pris et les lymphocytes. Il a été montré que le tissu adipeux
récemment de l’importance du fait de son rôle endocrine. pouvait en produire également, bien que sa production
Il secrète un nombre important de protéines, les adipoki- soit faible et que les cellules responsables soient en

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priorité des cellules non adipocytaires [11]. Le TNF-a glucose [18]. Ainsi, l’adiponectine exerce des effets insu-
active dans la cellule la cascade pro-inflammatoire NFjB linomimétiques. De plus, l’adiponectine a des effets pro-
qui via la kinase IKKb peut phosphoryler les protéines IRS tecteurs sur la paroi vasculaire et antiathérogènes [19] :
sur sérine et entraîner une résistance à l’insuline [14, 15]. elle diminue l’expression des molécules d’adhésion des
Chez l’homme, une implication du TNF-a circulant dans cellules endothéliales, empêche l’activation des macro-
la résistance à l’insuline est difficile à mettre en évidence à phages et inhibe la prolifération des cellules musculaires
la différence des modèles murins. L’élévation du TNF lisses de la paroi artérielle. Elle inhibe la production de
circulant observée dans l’obésité chez l’homme pourrait TNF-a par les macrophages. En situation de résistance à
résulter d’un effet systémique des adipokines sur d’autres l’insuline, en particulier dans le syndrome métabolique,
types cellulaires que les adipocytes, comme les macro- l’adiponectine plasmatique est abaissée de façon inverse-
phages. Il est cependant probable que le TNF est impliqué ment corrélée à l’augmentation de la résistance à l’insu-
dans la résistance à l’insuline du tissu adipeux, agissant en line.
priorité localement sur les adipocytes qui de ce fait ont un
phénotype modifié : augmentation de l’IL-6, diminution Visfatine et résistine
de l’adiponectine [14] et production excessive d’acides La visfatine a été identifiée initialement comme une
gras libres du fait d’un mauvais freinage de la lipolyse. cytokine produite principalement par le tissu adipeux
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viscéral. L’étude de ses effets biologiques a montré qu’elle


Interleukine-6 activait le récepteur de l’insuline de façon indépendante
L’interleukine-6 (IL-6) est également produite par de du site de liaison de l’hormone. Elle apparaît actuellement
nombreux tissus dont le tissu adipeux. Sa production est plutôt comme une cytokine pro-inflammatoire produite
augmentée dans l’obésité, 15-30 % de l’IL-6 circulante les macrophages présents dans le tissu adipeux [20].
pouvant alors provenir du tissu adipeux et surtout des La résistine, identifiée chez les murins comme sécrétée
cellules non adipocytaires. Sa production par le tissu par les adipocytes, est, de fait, chez l’homme, secrétée par
adipeux viscéral est plus importante que par le sous- les monocytes/macrophages en particulier par le tissu
cutané. L’IL-6 agit de façon paracrine ou endocrine [11]. adipeux inflammatoire des sujets obèses. Elle est actuelle-
Dans le foie, l’adipocyte, l’IL-6 induit une résistance à ment considérée comme une cytokine pro-inflammatoire
l’insuline et bloque sa différenciation [16]. Au niveau [20]. Son rôle est mal compris, même si son taux circulant
hépatique, l’IL-6 a des effets hépatoprotecteurs à court chez l’homme a été corrélé au risque cardio-vasculaire
terme, mais augmente la sensibilité à l’apoptose à long mais non à la résistance à l’insuline [21].
terme [17]. Elle induit la synthèse de CRP dans la réponse
inflammatoire, cette protéine étant actuellement considé- Autres adipokines
rée comme un facteur indépendant de risque cardio- D’autres cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-a
vasculaire. L’IL-6 pourrait ainsi faire le lien observé dans sont produites par le tissu adipeux et principalement par
plusieurs études entre l’obésité abdominale et les compli- les cellules non adipocytaires. Cette cytokine induit une
cations cardiovasculaires. résistance à l’insuline des adipocytes et altère leur diffé-
renciation.
Adiponectine Il a été récemment montré que le tissu adipeux produi-
Cette protéine produite exclusivement par le tissu adi- sait également des chimiokines qui attirent les cellules de
peux est présente en concentration élevée dans le sérum, la lignée monocytaire vers le tissu adipeux et induisent
1 000 fois supérieure à la leptine et est exprimée plus leur activation en macrophages. Quatre principales chi-
fortement dans le tissu adipeux sous-cutané que viscéral. miokines sont sécrétées par le tissu adipeux : MCP-1 et
Plusieurs formes circulantes sont présentes, monomères, RANTES sont des CC (cystéine-cystéine) chemokines,
hexamères, agrégats de haut poids moléculaire, domaine IP-10 et IL-8 sont des chemokines de la famille CXC
globulaire protéolysée à partir du monomère. Il n’est pas (cys-X-cys) [22]. Le rôle de MCP-1 ou CCL2 a été établi par
encore établi quelles sont les formes actives ni si les deux plusieurs études très récentes. Dans un modèle de souris
récepteurs clonés, AdipoR1 et R2, exprimés par de nom- déficientes en CCR2, le récepteur de MCP-1, il a été
breux tissus mais en particulier dans le foie et les muscles, montré que cette chimiokine participait au recrutement
sont les seuls récepteurs actifs ni par quelles voies ils des macrophages dans le tissu adipeux et était impliquée
transmettent le signal de l’adiponectine. Dans les cellules, dans le développement de l’obésité est de l’insulinorésis-
l’adiponectine active l’enzyme AMP kinase et augmente tance [23, 24]. Cette chimiokine, qui est secrétée par les
ainsi l’oxydation des acides gras. Elle inhibe l’expression adipocytes, est capable d’induire une insulinorésistance
des enzymes de la néoglucogenèse hépatique et donc in vitro dans des adipocytes en culture [25]. L’implication
inhibe la production hépatique de glucose alors que, dans de MCP-1 a été également montrée chez l’homme dans
le muscle, elle favorise le recrutement des transporteurs de l’obésité et le diabète de type 2 [26, 27]. L’IL-8 ou CXCL-8
glucose GLUT4 à la membrane favorisant l’entrée du est une chimiokine également produite par le tissu

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Syndrome métabolique et insulinorésistance : physiopathologie

adipeux, surtout par les cellules non adipocytaires et sa Du fait de cet état inflammatoire, le tissu adipeux apparaît
production est augmentée par l’IL-6 et le TNF-a. Elle a un actuellement comme jouant un rôle central dans les états
important rôle angiogénique et est impliquée dans l’attrac- inflammatoires à bas grade que sont l’athérosclérose et la
tion des monocytes vers les sites inflammatoires. stéato-hépatite non-alcoolique (NASH) (figure 3).

Physiopathologie
Le tissu adipeux hypertrophique des troubles métaboliques
présente un état inflammatoire Les acides gras libres circulants sont augmentés en
chronique situation d’obésité du tissu adipeux viscéral ou sous-
cutané (voir ci-dessous). De plus, la présence de TNF-a et
L’adipocyte est entouré au sein du tissu adipeux de d’IL-6, abaisse la sécrétion d’adiponectine qui permet
préadipocytes, de cellules endothéliales, de fibroblastes et l’utilisation de ces acides gras dans le muscle et le foie en
de macrophages qui participent aux sécrétions de cytokines favorisant leur entrée dans la mitochondrie où ils sont
et chimiokines. Ainsi, en fonction de son état physiologique oxydés. De ce fait, les acides dans ces tissus, activés sous
ou pathologique, le tissu adipeux module son spectre sécré- forme d’acylCoA, activent des kinases cellulaires de la
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toire. En cas d’une adiposité physiologique bien répartie, la famille des PKC capables de phosphoryler sur
sécrétion d’adiponectine et de leptine par les adipocytes sérine/thréonine les protéines IRS et bloquer ainsi la trans-
eux-mêmes permet le contrôle de la sensibilité à l’insuline mission du signal insuline. Ces acides gras vont s’accumu-
et de la prise alimentaire et le tissu adipeux secrète peu de ler dans les tissus sous forme de triglycérides. On a dé-
cytokines pro-inflammatoires. En revanche, dans des situa- nommé cet état de résistance tissulaire à l’insuline avec
tions pathologiques, comme l’obésité, le tissu adipeux re- présence de lipides intracellulaires, stéatose intrahépato-
crute des monocytes qui se transforment en macrophages et cytaire ou intramyocytaire, l’état de lipotoxicité [33]. Le
sécrètent un ensemble de cytokines inflammatoires créant taux de lipides du foie et du muscle a est corrélé à la
un état inflammatoire chronique qui participe à la résis- résistance à l’insuline de l’organisme mesurée par la mé-
tance à l’insuline [28]. Les raisons de ce recrutement sont thode de référence, le clamp euglycémique hyperinsuli-
actuellement mal comprises. Il a été proposé que la sécré- némique et également corrélé à la quantité de tissu adi-
tion de chimiokines par les adipocytes résulterait d’un peux viscéral [33, 34]. La résistance à l’insuline au niveau
stress dû à l’hypertrophie de ces cellules [29]. Très récem- du foie, associée à l’excès d’acides gras libres et à la baisse
ment, ont été présentées par l’équipe de Burcelin des de l’adiponectine, entraîne une augmentation de la pro-
données sur la présence de lipopolysaccharide bactérien duction de glucose et donc une hyperglycémie à jeun.
LPS provenant des bactéries intestinales, absorbé et trans- Celle-ci agit sur le pancréas endocrine pour augmenter la
porté sur les chylomicrons, et qui libéré par la lipoprotéine sécrétion d’insuline de façon à maintenir la glycémie dans
lipase au niveau du tissu adipeux pourrait activer le récep- les limites de la normale. Si l’hyperinsulinémie, qui témoi-
teur TLR4 sur les adipocytes [30]. Il a été montré que le gne de la résistance à l’insuline, ne suffit pas à contrôler la
LPS activait dans ces cellules la voie NFjB et l’expression glycémie, la situation de normoglycémie se détériorera en
d’IL-6 et de TNF-a, l’adiponectine inhibant l’effet du LPS intolérance au glucose puis diabète. Le foie, confronté à
sur ces paramètres [31]. un excès d’acides gras et à une hyperinsulinémie, aug-
Les macrophages recrutés entretiennent un cercle vi- mente sa production de VLDL aggravant l’hypertriglycéri-
cieux de sécrétion de chimiokines et de cytokines aggra- démie circulante. L’effet de l’insuline sur ce processus est
vant le processus. Le tissu adipeux augmente sa produc- complexe : en effet l’insuline au niveau hépatique aug-
tion de TNF-a ou d’IL-6 et diminue sa production mente la lipogenèse via le facteur de transcription SREBP-1
d’adiponectine ce qui en retour aggrave l’insulinorésis- et donc la synthèse de triglycérides mais, probablement,
tance au niveau de ce tissu. La lipolyse exacerbée aug- inhibe la sécrétion des VLDL en agissant sur la dégrada-
mente l’apport d’acides gras libres circulants mal utilisés tion de l’apoB. Cependant, en situation de résistance à
dans le foie et les muscles du fait de la baisse d’adiponec- l’insuline au niveau hépatique, l’expression de SREBP-1
tine. Tous ces processus bien étudiés dans l’obésité, car les est également accrue augmentant la synthèse lipidique
prélèvements de tissu adipeux sous-cutanés sont relative- [35]. Quoi qu’il en soit, il y a hyperproduction de VLDL en
ment aisés, sont moins connus pour le syndrome métabo- situation d’insulinorésistance, une bonne partie des acides
lique, du fait de la difficulté d’obtenir du tissu adipeux gras portés par les triglycérides de ces VLDL provenant des
viscéral. Cependant l’équipe de Clément a trouvé dans ce acides gras libres plasmatiques en excès captés par le foie
tissu une importante accumulation de macrophages, et non de la synthèse des acides gras de novo [36].
supérieure à celle observée dans le tissu adipeux sous- Dans le syndrome métabolique, une baisse du choles-
cutané chez les mêmes patients et dont le nombre térol portée par les HDL est observée du fait des modifica-
est corrélé à la résistance à l’insuline des sujets [32]. tions dans le métabolisme et la composition de ces lipopro-

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Dossier – Syndrome métabolique
Hypertrophie du tissu adipeux

Cytokines
(TNF-α, IL-6, IL-1β)

STRESS

Inflammation
du tissu
adipeux

Infiltration macrophagique
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Acides gras libres


Adiponectine

Lipotoxicité

Résistance à l'insuline
Altérations métaboliques
Risque cardiovasculaire
Stéatohépatite

Figure 3. Physiopathologie des troubles métaboliques et du risque cardiovasculaire et hépatique.

téines. La résistance à l’insuline du tissu adipeux limite Au niveau des muscles, l’état de lipotoxicité diminue
l’épuration des lipoprotéines riches en triglycérides aug- la captation de glucose favorisant l’hyperglycémie et donc
mentant leur temps de résidence dans le plasma et favori- la sécrétion d’insuline. Ainsi, le tissu adipeux pléthorique,
sant les échanges de triglycérides depuis les VLDL vers les insulino-résistant, libérant trop d’acides gras, de cytokines
HDL et, à l’inverse, de cholestérol estérifié des HDL vers les pro-inflammatoires et moins d’adiponectine, va altérer la
VLDL, diminuant le taux de cholestérol estérifié des HDL et sensibilité à l’insuline et l’équilibre métabolique des
aboutissant in fine à la présence de lipoparticules HDL autres tissus, muscles et foie, dégradant les paramètres
petites et denses, athérogènes. La composition des LDL est métaboliques.
également modifiée avec déplétion en cholestérol estérifié
et non-estérifié et en phospholipides avec une augmenta-
tion ou non des triglycérides. Les LDL ainsi transformées, Physiopathologie du risque vasculaire
petites et denses, sont plus athérogènes, pouvant plus faci-
lement traverser l’endothélium et étant plus facilement oxy- L’hypertrophie du tissu adipeux et l’état inflammatoire
dées [3]. Enfin, les remnants de chylomicrons et de VLDL qu’il présente participent au risque vasculaire à différents
enrichis en cholestérol deviennent eux aussi plus athéro- niveaux. Il est maintenant bien établi que l’inflammation
gènes. Ce profil lipidique pro-athérogène est hautement chronique représente un important facteur pathogénique
prédictif du risque cardiovasculaire [37]. de l’athérosclérose et des maladies coronaires [38].

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Dossier – Syndrome métabolique

Syndrome métabolique et insulinorésistance : physiopathologie

Localement, l’inflammation vasculaire résulte d’une lé- Physiopathologie du risque hépatique


sion directe de la paroi vasculaire qui induit une sécrétion
accrue des protéines pro-inflammatoires, incluant des chi- La stéatose hépatique (ou NAFLD, nonalcoholic fatty
miokines, des molécules d’adhésion, des cytokines et des liver disease) fait partie du tableau de syndrome métabo-
facteurs de croissance, par les cellules endothéliales et les lique et a été présentée comme un des aspects de la
cellules musculaires lisses de la paroi. Les macrophages lipotoxicité résultant de l’atteinte du tissu adipeux. Sa
activés par les cytokines et les cellules musculaires lisses présence a été associée à la présence d’une résistance à
sécrètent des métalloprotéases matricielles qui remanient l’insuline [34]. Cependant, sa gravité réside dans son
et fragilisent la plaque. La dysfonction endothéliale risque d’évolution vers des lésions de fibrose pouvant
caractérisée par une baisse de production de l’oxyde aboutir à une cirrhose et éventuellement se compliquer
nitrique NO et une augmentation de la production d’hépatocarcinome. Alors que la stéatose simple est consi-
d’endotheline-1 augmente le tonus vasoconstricteur et la dérée comme un état bénin, la présence de lésions inflam-
sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Le rôle antia- matoires, dans le cadre de la stéatohépatite (ou NASH,
thérogène de l’adiponectine a été présenté ci-dessus : sa nonalcoholic steatohepatitis) est beaucoup plus préoccu-
diminution atténue son effet protecteur sur l’artère pante. La survenue de la stéatose peut s’expliquer par
l’état dysmétabolique du syndrome métabolique [34],
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l’hyperinsulinémie et/ou l’insulinorésistance favorisant la


La dyslipidémie présente altère la paroi vasculaire par synthèse des triglycérides (voir ci-dessus) tout comme la
des mécanismes largement décrits : présence de LDL oxy- présence d’un excès de triglycérides sur les lipoparticules
dées, endocytose par les macrophages formant les cellules provenant des chylomicrons et VLDL partiellement épurés
spumeuses... et revenant être captées au niveau du foie. De plus, les
acides gras libres en excès vont largement participer à la
Par ailleurs, des données récentes viennent compléter synthèse des VLDL [36].
ce tableau. Les acides gras libres en excès produits par le
tissu adipeux, associés à la résistance à l’insuline et au Par ailleurs, l’accumulation des triglycérides dans le
syndrome métabolique, induisent une dysfonction endo- foie induit un état de résistance à l’insuline [42]. D’après
théliale en activant les voies de l’immunité innée, dysfonc- Day et al. [43], cette résistance à l’insuline aboutissant à la
tion qui a son tour participe à l’état inflammatoire. Le tissu stéatose constitue le premier hit. Le deuxième, qui fait
adipeux hypertrophié secrète des chimiokines comme évoluer la stéatose vers l’inflammation et la fibrose, pour-
MCP-1 qui sont augmentées dans la circulation des pa- rait provenir d’une agression de l’hépatocyte soit par des
tients obèses. Ces chimiokines pourraient recruter des virus, soit par des molécules thérapeutiques, soit par des
monocytes macrophages au niveau de la paroi vasculaire cytokines comme le TNF-a ou l’IL-6 qui pourraient être
et participer à l’installation d’un état inflammatoire pré- libérées par le tissu adipeux ou produites localement. Le
lude aux lésions athéromateuses [39]. Récemment, un rôle d’une dysfonction mitochondriale avec augmentation
rôle singulier a été mis en évidence pour le tissu adipeux du stress oxydant est également mis en avant (cf. deux
périvasculaire, situé à proximité de la paroi vasculaire, et bonnes revues générales sur le sujet : [44, 45]).
dont la quantité est augmentée chez le rat soumis à un
régime hyperlipidique connu pour induire une obésité et
une résistance à l’insuline [40]. Ce tissu est capable de Physiopathologie de l’hypertension
secréter des chimiokines comme MCP-1, IL8, IP-10 et artérielle
RANTES et un profil de cytokines pro-inflammatoires simi-
laire à celui du tissu adipeux sous-cutané. Un infiltrat Plusieurs mécanismes ont été proposés reliant insuli-
lymphomonocytaire était également présent. Ainsi, ce norésistance et HTA, mais leur pertinence clinique reste
tissu adipeux présent autour de l’aorte et des artères coro- discutable. L’insuline a un effet vasodilatateur et affecte la
réabsorption rénale de sodium. Celle-ci est de fait aug-
naires est situé à proximité de la paroi vasculaire et est
mentée chez les patients de race blanche présentant un
capable de produire des chimiokines pro-inflammatoires
syndrome métabolique. Il a été proposé qu’en situation
et pro-athérogènes et des cytokines pro-inflammatoires
d’insulinorésistance, l’effet vasodilatateur est perdu mais
[22, 40].
l’effet rénal préservé. Les adipocytes secrètent de l’angio-
tensinogène et sont capables de le maturer en angioten-
Ces résultats sont à associer au fait que de nombreux sine II. Cette production est augmentée chez les patients
macrophages sont accumulés à l’interface entre le tissu obèses et serait augmentée par le TNF-a au niveau de ce
adipeux périvasculaire et l’adventice dans les lésions athé- tissu et pourrait participer à l’élévation de la tension
romateuses de l’aorte humaine. Des résultats semblables artérielle [46, 47]. Les acides gras libres pourraient induire
ont été trouvés pour le tissu adipeux épicardiaque [41]. une vasoconstriction.

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Dossier – Syndrome métabolique
Par ailleurs, l’insuline augmente l’activité du système Les essais concernant les inhibiteurs des récepteurs
sympathique et cet effet pourrait être préservé chez les CB1 des cannabinoïdes, en particulier le rimonabant, sont
patients insulinorésistants. Cependant, la contribution de en cours : la perte de poids entraînée par ces molécules
la résistance à l’insuline dans l’HTA du syndrome métabo- associée à une amélioration des autres paramètres du
lique reste modeste [3]. syndrome métabolique fait espérer une régression du ris-
que cardio-vasculaire [48]. Parmi les adipokines, des es-
poirs sont mis dans la création d’une adiponectine recom-
binante, même si aujourd’hui on n’a formellement
Prise en charge thérapeutique identifié ni sa forme active, ni ses récepteurs ni son méca-
nisme d’action.
La compréhension des mécanismes physiopathologi-
ques doit aider à la définition des axes thérapeutiques, qui
complètent la prise en charge classique de la dyslipidé- Références
mie, du diabète de l’HTA.
Les règles hygiénodiététiques trouvent leur justifica- 1. Vague J. Sexual differentiations and distribution of fat. Sem Hop
tion dans ces mécanismes. L’amaigrissement associé à 1950 ; 26 : 2387-90.
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perte de poids modérée (10 % du poids initial). Les études cet 2005 ; 365 : 1415-28.
réalisées sur le tissu adipeux sous-cutané (le seul accessi- 4. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task Force
ble aisément) de patients obèses, ont montré que la perte Consensus Group. The metabolic syndrome – a new worldwide
de poids s’accompagnait d’une régression majeure de definition. Lancet 2005 ; 366 : 1059-62.
l’état inflammatoire de ce tissu, diminution des macropha- 5. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. American Diabetes Associa-
ges, baisse de l’expression des gènes impliqués dans l’in- tion ; European Association for the Study of Diabetes. The metabolic
syndrome : time for a critical appraisal : joint statement from the
flammation [32] associée à une amélioration de la sensi- American Diabetes Association and the European Association for the
bilité à l’insuline. Study of Diabetes. Diabetes Care 2005 ; 28 : 2289-304.
L’exercice musculaire, en permettant de recruter les 6. Capeau J. Insulin signaling : mechanisms altered in insulin resis-
transporteurs membranaires de glucose faisant entrer le tance. Med Sci (Paris) 2003 ; 19 : 834-9.
glucose dans le muscle, lutte aussi contre la résistance à 7. Arner P. Human fat cell lipolysis : biochemistry, regulation and
l’insuline et la lipotoxicité. clinical role. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005 ; 19 :
En pratique clinique, la molécule insulinosensibilisa- 471-82.
trice utilisée depuis de nombreuses années, la metfor- 8. Tomlinson JW, Walker EA, Bujalska IJ, et al. 11{beta}-
mine, agit principalement sur le foie en inhibant la néo- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 : a tissue-specific regulator of
glucogenèse. Cet effet passerait en partie par l’activation glucocorticoid response. Endocr Rev 2004 ; 25 : 831-66.
de l’AMP kinase, ce qui permet d’expliquer les autres 9. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, et al. A transgenic model of
effets de la molécule : diminution de la lipogenèse hépa- visceral obesity and the metabolic syndrome. Science 2001 ; 294 :
2166-70.
tique et amélioration, bien que discutée, de la stéatose
hépatique. La metformine augmente modestement l’utili- 10. Hermanowski-Vosatka A, Balkovec JM, Cheng K, et al. 11beta-
HSD1 inhibition ameliorates metabolic syndrome and prevents pro-
sation du glucose par les muscles [44]. gression of atherosclerosis in mice. J Exp Med 2005 ; 202 : 517-27.
Les molécules thérapeutiques plus récentes de la
11. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, et al. Recent advances in the
classe des thiazolidinediones, rosiglitazone et pioglita- relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance.
zone, agonistes puissants de PPAR-c permettent de dériver Eur Cytokine Netw 2006 ; 17 : 4-12.
les acides gras dans les adipocytes qui se différencient et, 12. Curat CA, Miranville A, Sengenes C, et al. From blood monocy-
en agissant en priorité sur le tissu adipeux, améliorent la tes to adipose tissue-resident macrophages : induction of diapedesis
sensibilité à l’insuline. Ces molécules pourraient égale- by human mature adipocytes. Diabetes 2004 ; 53 : 1285-92.
ment agir sur les macrophages activés dans les autres sites, 13. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest 2005 ; 115 :
paroi vasculaire, foie, et y contrôler l’inflammation. 209-18.
Parmi les nouvelles molécules antihypertensives, cer- 14. Ruan H, Hacohen N, Golub TR, Van Parijs L, Lodish HF. Tumor
tains sartans, ayant un effet insulinomimétiques, pour- necrosis factor-alpha suppresses adipocyte-specific genes and activa-
tes expression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes : nuclear
raient outre leur effet antihypertensif, participer à l’amé- factor-kappaB activation by TNF-alpha is obligatory. Diabetes 2002 ;
lioration de la sensibilité à l’insuline. Des molécules 51 : 1319-36.
inhibitrices de la 11bHSD1 sont en cours d’étude pour
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prévenir l’hypercorticisme central associé au syndrome insulin receptor substrate 1 by inhibitor kappa B kinase complex. J
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Dossier – Syndrome métabolique

Syndrome métabolique et insulinorésistance : physiopathologie

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