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Toxicologie expérimentale

« calcul de la DL50 »
Etudes physico-chimiques

Pharmacologie
expérimentale (animale)

Toxicologie expérimentale (animale)


Essais près-requis Essais post-requis

Essais cliniques (homme)

AMM

MM

2 Pharmacovigilance
Essais pré-requis

Administration unique Essais de Mutagenèse


Toxicité aigue

Administration réitérée à court terme


Toxicité sub-aigue

+
Essais post – requis

Essais de
Essais de tératogenèse
cancérogenèse
Administration réitérée à long terme
Toxicité chronique
Les buts finaux de l’évaluation expérimentale de
la toxicité globale:

la DMT.

les organes, les tissus


et les cellules cibles.

Déterminer les fonctions


physiologiques altérées.

les risques d’altération


génétique et de
cancérogénèse.

les risques de
malformation
congénitale.
Essais de toxicité par
administration unique

TOXICITE AIGUE
 Évaluation qualitative et quantitative des
phénomènes toxiques.
 Évolution dans le temps.
 Dose unique .

qualitative quantitative

Dose / mort
 symptômes  DMM
 temps d’apparition  DL50
Dose minimale mortelle DMM

 Dose minimale / Mort / animal

 IV lente et continue (perfusion)

 arrêt cardiaque = DMM

 But : choix les doses / DL50


Détermination de la dose létale 50 /
DL50 :

Définition

Estimation statistique d’une dose unique


capable de tuer la moitié des animaux.

Protocole expérimental

 doses croissantes
 pourcentage de mortalité 0 et 100%.
animaux 2 espèces de mammifères

Rongeurs (rat et souris) +++


Non rongeur (chien+++)

voies d’administrations
deux voies

thérapeutique humaine biodisponibilité absolue


( IV parfois IP)
Doses administrées 6 doses et +
Rapport / doses successives : 1.2 et 1.5
Constitution des lots

10 à 20 animaux / lot
Homogènes +++
élevage, espèce, souche, sexe, âge et poids.

Lot témoin : véhicule


durée d’observation 14 jours

Examens
 Heure de la mort
 Nombre de morts
 Symptômes
 Autopsie +++ ( morts et survivants )
 examen macroscopique des viscères
 examen histopathologique
Évaluation
Relation doses / effets
Calcul de la DL50 :
1 . Méthode de Karber et Behrens :
DL50 = DL100 - (∑ab / n)
DL50: dose létale 50
DL100 : dose létale 100
a : différence entre deux doses successives.
b : moyenne de mort entre deux doses successives .
n : nombre moyen d’animaux par lot
2. Méthode de Miller et Tainer :
méthode graphique
Probits (papier log – probit)
84

50

16

Log (dl50) Log


dose
Méthode graphique
 Pour utiliser les pourcentages 0 et 100 % dont les
probits tendent vers l’infini, ceux-ci sont remplacés par
des valeurs corrigées. :
 correction de 0% Y0 = 50 / n

 correction du 100% : Y100 = (100n – 50) / n

 n est le nombre d’animaux utilisés dans chacun de ces


lots
Résultats:
DL50= DL50 graphique ± δ écart à la moyenne

L’écart type S
S= (DL84% - DL16 %) / 2
L’écart à la moyenne δ :
 δ = 2S / √2 n’
n’ : est le nombre total d’animaux dans les lots ayant
donnés des pourcentages de mortalité entre 7% et 93% .

Résultat :
Exprimé en poids du produit (mg) par Kg de poids de
l’animal
Exploitation des résultats :

Évaluation quantitative / dose létale


 Nature / effets toxiques aigus
 Organes cibles
 Signes cliniques / surdosage aigu chez
l’homme
 Préparer les protocoles de toxicité par
administration réitérée
 Index thérapeutique
Index thérapeutique IT
% Zone Zone
thérapeutique Toxique

Marge
50 % De
Sécurité
Log
dose
DE50 DL50
Rapport IT = DL50 / DE50

IT

large
faible
Toxiques +++ moyen Toxicité
Faible
Résultats
Pré - requis

Faible
Toxicité +++
Acceptable

Molécule Post- requis


abandonnée
Essais cliniques
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