Jak interpretować wyniki

badań klinicznych -
podstawy metodologii i
statystyki

Sergiusz Nawrocki
 Oceń swój 90% przedział ufności
• W jakim wieku był M. Luther King gdy zmarł

• Długość Nilu

• Ilość krajów OPEC

• Ilość ksiąg Starego Testamentu

• Średnica księżyca

• Waga Boeinga 747

• Rok ur. Mozarta

• Długość ciąży słonia indyjskiego

• Dystans z Londynu do Tokio

• Najgłębszy punkt oceanu

 Oceń swój 90% przedział ufności
• W jakim wieku był M. Luther King gdy zmarł 39

• Długość Nilu 6738 km

• Ilość krajów OPEC 13

• Ilość ksiąg Starego Testamentu. 39

• Średnica księżyca. 3476 km

• Waga Boeinga 747. 176 901 kg

• Rok ur. Mozarta. 1756

• Długość ciąży słonia indyjskiego. 645 dni

• Dystans z Londynu do Tokio. 9638 km

• Najgłębszy punkt oceanu. 11 km

Russo, 1989
 Gilovich, 1985

10 koszykarzy rzucających po 30 razy?

Trzy pary drzwi, za jednymi jest nagroda - samochód

Vos Savant, 1997

 Test HIV
• W badanej populacji częstość zakażenia HIV
wynosi 0,1%

• Test wykrywa 99 przypadków zakażenia

• W 1/100 badań wynik jest pozytywny pomimo braku

zakażenia

• Otrzymujemy dodatni wynik testu. Jakie jest P,

że badana jest rzeczywiście zakażona a jakie że
test jest fałszywie dodatni?
 9% że test jest
rzeczywiście pozytywny
Statystyka nie jest
intuicyjna!
Badania fazy 1
Badania fazy 2
Badania fazy 3

Podstawy wnioskowania
statystycznego
Text

Interpretacja analiz
Wielokrotne porównania

• 10 000 000 mieszkańców Ontario, 223 przyczyny

hospitalizacji, każda badana pod kątem związku ze
znakiem zodiaku?

• 72 choroby związane ze znakiem zodiaku (p<0,05)

Austin, 2006
• 223x12=2676 rożnych porównań

• 0,05 x 2676=134 "istotnych związków" powinno się

znaleźć by chance
Jeżeli prevalence = 10%
to wynik w 92%
prawdziwy
Badania fazy 1 - dawka i sposób
dawkowania

Badania fazy 2 - aktywność leku/

metody; decyzja o fazie 3

Badania fazy 3 - porównanie ze

standardem
Badania fazy 1

podejście tradycyjne: kohorty po 3 chorych

wzrost dawki z kohorty na kohortę

redukcja dawki jeżeli:

poważne działania niepożądane lub zgony
toks.

ustalenie MTD
Faza 2

celem jest ustalenie czy lek jest aktywny

i bezpieczny

tradycyjnie badanie jednoramienne,

liczba chorych 40-80
Simon’s two-stage design
Fleming’s single stage procedure
Faza 2

celem jest ustalenie czy lek jest aktywny

i bezpieczny

nowe podejście: badanie randomizowane

Faza 3

podstawowe dla EBM (evidence base

medicine)

400 - 2000 chorych

randomizowane

punkty końcowe: OS, PFS ....

Statystyka:

Podstawowe założenia:
Obiektywna prawda istnieje.....lecz my jej nie znamy

W świecie występuje naturalna zmienność (variability)

Uzyskujemy dane w wyniku eksperymentu na wycinku świata (populacji)

Zgadujemy jaka jest prawda analizując te dane

Statystyk powinien umieć “policzyć” prawdopodobieństwo z jakim

zgadujemy
Podstawa statystyki: sampling
czyli próbkowanie
Eksperyment statystyczny
Wnioskowanie statystyczne:

H0: A nie różni się od B

HA: A różni się od B

“non-inferiority”
H0: A jest gorsze od B
HA: A nie jest gorsze od B
H0: hipoteza zerowa - chcemy
aby była fałszywa tj.
odrzucona!

HA: hipoteza alternatywna -

jeżeli H0 jest odrzucona to HA
jest logicznie prawdziwa
 jeżeli lek jeżeli lek
naprawdę nie naprawdę
działa działa

P, że badanie 1-alfa beta

pokaże brak
aktywności

P, że badanie alfa 1-beta

pokaże “power”
aktywność
leku
błąd alfa (błąd I rodzaju) popełniamy
odrzucając hipotezę H0

jest to prawdopodobieństwo, że uzyskany

wynik (np. że lek działa) został uzyskany
przez przypadek podczas gdy w
rzeczywistości lek nie działa

alfa=p

niskie p ma nas zabezpieczyć przed

wprowadzeniem do praktyki
nieskutecznego leku
błąd beta (II rodzaju) popełniamy
odrzucając H0

jest to prawdopodobieństwo, że uzyskany

wynik (np. że lek nie działa) został
uzyskany przez przypadek podczas gdy w
rzeczywistości lek działa

wysoka moc testu (1-beta) ma nas

zabezpieczyć przed wyrzuceniem do kosza
dobrego leku
Aby zwiększyć moc
(prawdopodobieństwo wykrycia
różnicy jeżeli ona istnieje)
próba (liczebność grupy - N) musi
wzrosnąć!
Standardy agencji rejestrujących
leki wymagają p<0,05 (alfa<2,5%
- test jednostronny)
p: prawdopodobieństwo, że różnica została
uzyskana przez przypadek (w rzeczywistości
nie istnieje)
Prawda o statystyce i
eksperymentach:

Nigdy nie udowodnimy

czegokolwiek w 100%
przyjęcie hipotezy H0 nie oznacza,
że hipoteza ta jest prawdziwa
istotność statystyczna to nie
istotność kliniczna
“sample size”
- poziom istotności alfa: 2,5%
(dwustronne p=0,05)

- wymaga założenia co do
skuteczności: np. nowa metoda
redukuje ryzyko zgonu o 30%

moc badania min. 80%

poprawka Bonferroniego
liczba porównań szansa uzyskania wyniku
fałszywie dodatniego

1 5%

3 14%

6 26%

10 40%
zasada “Intention to treat”

analiza wszystkich zrandomizowanych

pacjentów niezależnie od faktycznie
otrzymanego leczenia

jest czymś innym niż:

analiza: “per protocol”

Pojęcie mediany vs HR
(Hazard Ratio)
HR = ryzyko zgonu w ramieniu
badanym w porównaniu do
ramienia kontrolnego

HR<1: redukcja ryzyka zgonu

 Przedział ufności

95% CI (Confidence Intervals): umożliwiają

ocenę istotności statystycznej
Testy:

Log rank: wymaga ryzka proporcjonalnego w

czasie

Wilcoxon-Gehan: przykłada większą wagę do

zdarzeń wczesnych

Cox’s Proportional Hazard Model: bierze pod

uwagę nierównowagę czynników
prognostycznych
Literatura
Przykłady:

"http://www.http://linus.nci.nih.gov/cgi-bin/simonr/cgi_main"
założenia:
Odsetek odpowiedzi P(0)=15% (na podstawie badań TAX
323 i TAX 324)
Odsetek odpowiedzi P(1)=30%. Błąd α=0.1 Moc testu
90%.
Sumowana wielkość próby wynosi 55 chorych.
W pierwszej fazie - 23 chorych.
Jeśli n CR wyniesie ≤ 3 badanie zostanie wstrzymane.
Jeśli n CR wyniesie >3 badanie będzie kontynuowane
Jeżeli w końcowej analizie n CR wyniesie ≤ 11 badanie
będzie uznane za negatywne.
Ocena przeżycia chorych -
obserwacje nieucięte i ucięte

czas prowadzenia obserwacji

Analiza przeżycia chorych - krzywe
przeżycia - metoda Kaplana-Meiera
 Metoda Kaplana-Meiera
Przeżycia: grupa 7 chorych: 1, 2+,3+,4, 5+,10, 12+
“+” oznacza, że pacjent żył co najmniej określony czas - obserwacje ucięte

Interwał n chorych na n obserwcji n chorych na n chorych proporcja skumulowana

starcie uciętych w końcu interwału zmarłych na przeżywających proporcja
interwału okresie końcu interwału interwał przeżywających
interwału

0-1 7 0 7 1 6/7=0.86 0,86

1-4 6 2 4 1 3/4=0.75 0.86x0.75=

0.64

4-10 3 1 2 1 1/2=0.5 0.86x0.75x

0.5=0.64=0
.31
10-12 1 0 1 0 1/1 0,31
 Metoda Kaplana-Meier’a
Interwał n chorych na n obserwcji n chorych na n chorych proporcja skumulowana
starcie uciętych w końcu interwału zmarłych na przeżywających proporcja
interwału okresie końcu interwału interwał przeżywających
0-1 7 interwału
0 7 1 6/7=0.86 0,86

1-4 6 2 4 1 3/4=0.75 0.86x0.75=0.64

4-10 3 1 2 1 1/2=0.5 0.86x0.75x0.5=

0.64=0.31
10-12 1 0 1 0 1/1 0,31
 NSCLC - terapia
podtrzymująca: standard, opcja?

• 4-6 cykli chemioterapii - II linia leczenia:

docetaxel, pemetrexed, gefitinib, erlotinib
• 4-6 cykli chemioterapii - “maintanance
therapy”
 Maintenance therapy - podsumowanie

autor n x vs. y PFS OS

Immediate vs 5,7 vs 2,7 12,3 vs 9,7

Fidias 309
delayed docetaxel p<0,05 p=0,08

pemetrexed vs 4,3 vs 2,6 13,4 vs 10,6

Ciulenau 663
palcebo p<0,05 p<0,05

erlotinib vs 2,8 vs 2,5 12 vs 11

Cappuzzo 889
placebo p<0,05 p<0,05

bev/erlotinib
4,7 vs 3,7 15,9 vs 13,9
Miller 768 vs.
p<0,05 p=0,9
bev./placebo
 PFS vs OS
• subiektywny • obiektywny

• trudny do zmierzenia • łatwy do zmierzenia

• interval censoring • right censoring

• więcej zdarzeń • mniej zdarzeń

• niezależny od terapii • zależny od terapii II..III

II..III rzutu rzutu
Apples to apples ?
 czy można porównać:
• maintenance • placebo

• II line - 98% chorych • placebo - 100%

• III line 67% chorych • II linia - 51% chorych

(tylko 18% pemeterxed)

W podobnym badaniu z docetaxelem “immediate vs deleyed” mediana wyniosła 12,5 m. w

obu ramionach u chorych, którzy otrzymali lek
 Docetaxel vs BSC -
2nd line in NSCLC

JCO, May 2000

autor n x vs. y PFS OS

10,6 vs 6,7 7,0 vs 4,6

Shepherd 204 docetaxel vs BSC
p<0,05 p<0,05
 kto odnosi zysk z leczenia
podtrzymującego pemetrexedem?

• pemetrexed • placebo

• 58% disease control rate • 33% disease control rate

• 42% progression

• 58-33=25% chorych
odnosi zysk

• 33% chorych
overtreated !
Weryfikacja skuteczności leków - badania kliniczne
III fazy - medycyna oparta na faktach
HR (hazard ratio) -
względne ryzyko zgonu
w porównaniu do grupy
kontrolnej = 0.73

Mediana - czas
przeżycia połowy
badanej populacji
chorych = 6.7 miesiąca

p-
prawdopodobieństwo, że
otrzymana różnica
została uzyskana przez
przypadek = poziom
istotności statystycznej