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Blocs enzymatiques précoces


de la surrénale
D. Samara-Boustani, A. Bachelot, G. Pinto, E. Thibaud, M. Polak, P. Touraine

L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une maladie endocrinienne génétique à transmission
autosomique récessive qui résulte du déficit d’une des enzymes de la stéroïdogenèse responsable de la
synthèse du cortisol. Il s’agit d’une entité pathologique complexe regroupant plusieurs formes cliniques,
biologiques et génétiques. Dans la majorité des cas, il s’agit d’un déficit en 21-hydroxylase. Plus
rarement, le déficit porte sur la 11-b-hydroxylase, la 3-b-hydroxystéroïde déshydrogénase, la 17-a-
hydroxylase, ou exceptionnellement sur StAR et la P450 oxydoréductase. Le traitement de l’HCS repose
sur un traitement substitutif par hydrocortisone, plus ou moins associé à la fludrocortisone en cas de
déficit en minéralocorticoïdes associé. Il existe actuellement un diagnostic prénatal et un dépistage
néonatal de l’HCS par déficit en 21-hydroxylase, dans le but de prévenir la virilisation chez la fille et les
complications néonatales qui peuvent être fatales. Les effets à l’âge adulte de ces maladies, souvent mal
évalués, ne doivent pas être sous-estimés, tant sur le plan de l’équilibre hormonal, de la fertilité, mais
aussi des possibles conséquences à long terme d’un traitement par glucocorticoïdes, rendant nécessaire
une transition entre le monde de l’endocrinologie pédiatrique et celui de l’endocrinologie adulte.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Surrénale ; Hyperplasie congénitale des surrénales ; Bloc enzymatique ; 21-hydroxylase ;
Insuffisance surrénale

Plan ¶ Bloc en 17-a-hydroxylase 15


Physiopathologie 15
¶ Introduction 1 Génétique 15
Clinique 15
¶ Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens 2 Diagnostic biologique 15
¶ Déficit en 21-hydroxylase 3 Traitement 15
Épidémiologie 3 ¶ Bloc en StAR 15
Génétique 3 Physiopathologie 16
Physiopathologie 4 Génétique 16
Formes cliniques 4 Clinique 16
Diagnostic 5 Traitement 16
Traitement 5 ¶ Bloc en P450 oxydoréductase 16
Suivi et évolution 6 Physiopathologie 16
Diagnostic anténatal et prise en charge 9 Clinique 16
Dépistage néonatal 11 Diagnostic biologique 16
Nouvelles approches thérapeutiques 12 Traitement 16
¶ Déficit en 11-b-hydroxylase 13 ¶ Conclusion 16
Physiopathologie 13
Génétique 13
Clinique 13
Diagnostic biologique 14 ■ Introduction
Traitement 14
Diagnostic et traitement anténatal 14 La surrénale est une glande endocrine qui synthétise à partir
Évolution à l’âge adulte 14 du cholestérol et grâce à cinq enzymes trois hormones essen-
tielles : le cortisol (glucocorticoïde), l’aldostérone (minéralocor-
¶ Bloc en 3-b-hydroxystéroïde déshydrogénase 14 ticoïde) et les androgènes (Fig. 1).
Physiopathologie 14 Les blocs enzymatiques surrénaliens ou hyperplasie congéni-
Génétique 14 tale des surrénales (HCS) se définissent par un déficit d’une des
Clinique 14 enzymes, entraînant, selon l’enzyme atteinte, un défaut de
Diagnostic biologique 15 synthèse d’une ou de certaines hormones et parfois un excès de
Traitement 15 synthèse d’autres. Il s’agit d’une pathologie génétique de
transmission autosomique récessive. Le bloc surrénalien le plus
fréquent est celui par déficit en 21-hydroxylase.

Endocrinologie-Nutrition 1
10-015-B-20 ¶ Blocs enzymatiques précoces de la surrénale

Zone glomérulée Zones fasciculée et réticulée

Cholestérol (cytoplasme) Cholestérol (cytoplasme)


StAR
Cholestérol (mitochondrie) Cholestérol (mitochondrie) P450c17
P450scc 17-α-hydroxylase/17, 20-lyase

Prégnénolone Prégnénolone 17-OH-prégnénolone DHEA


3-β-HSD 3-β-HSD 3-β-HSD
Progestérone Progestérone 17-OH-progestérone ∆4
P450c21 P450c21
21-hydroxylase 21-hydroxylase
DOC DOC 11-déoxycortisol
P450c11
11-β-hydroxylase
Corticostérone Corticostérone Cortisol

18-OH-corticostérone P450c18 17-β-HSD Testostérone


11-β-hydroxylase
18-hydroxylase
Aldostérone 18-déhydroxylase

Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes


Figure 1. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens. Dans la zone glomérulée est synthétisée l’aldostérone (voie des minéralocorticoïdes). Dans la zone
fasciculée est synthétisé le cortisol (voie des glucocorticoïdes) et dans la zone réticulée sont synthétisés les androgènes. DOC : désoxycorticostérone ;
DHEA : déhydroandrostènedione ; D4 : delta 4-androstènedione (adaptée de Forest MG [1]).

Ce chapitre est consacré aux formes précoces des blocs Hypophyse ACTH
surrénaliens, c’est-à-dire ceux qui sont de révélation néonatale
ou dans la petite enfance.
Rein Rénine

Angiotensine II
■ Biosynthèse des stéroïdes
Surrénale Glomérulée Fasciculée Réticulée
surrénaliens
Cholestérol
Les stéroïdes surrénaliens sont synthétisés à partir du choles-
térol et 80 % environ de celui-ci proviennent des lipoprotéines
circulantes. Cette synthèse se fait par la succession de réactions Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
enzymatiques dont certaines se situent dans la mitochondrie
(StAR, P450c11, P450aldo) et d’autres dans le réticulum endo- Aldostérone Cortisol Testostérone
plasmique (3-b-HSD, P450c17, P450c21), le transfert des subs-
trats se faisant grâce à des facteurs spécifiques.
Dans la zone fasciculée sont synthétisés les glucocorticoïdes Natrémie Glycémie Virilisation
dont le métabolite actif est le cortisol. L’aldostérone est, elle, Kaliémie Pilosité
synthétisée dans la zone glomérulée où sont assurées les deux Figure 2. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens, régulation et action.
dernières réactions enzymatiques. Les précurseurs de l’aldosté- ACTH : adrenocorticotrophic hormone.
rone proviennent également de la zone glomérulée.
Les androgènes surrénaliens sont synthétisés dans la zone
réticulée (déhydroépiandrostènedione ou DHEA, sulfate de
La synthèse d’aldostérone est déficitaire selon le niveau du
DHEA, D4-androstènedione). Ce sont les substrats pour la
bloc et l’activité résiduelle de l’enzyme déficitaire. L’aldostérone
synthèse périphérique de testostérone et d’œstrogènes.
régule l’équilibre hydroéléctrolytique en agissant sur la rétention
Les blocs enzymatiques surrénaliens à révélation précoce
hydrosodée et l’élimination du potassium par le rein. Un déficit
entraînent, quelle que soit l’enzyme déficiente, un défaut de
en aldostérone est donc responsable d’une perte d’eau et de sel
synthèse du cortisol. Le cortisol est une hormone de stress
nécessaire dans la régulation du métabolisme glucidique et le dans les urines et donc d’une déshydratation avec une hypona-
maintien d’une glycémie normale, en augmentant la production trémie et une hyperkaliémie et un risque de choc hypovolémi-
de glucose et de glycogène dans le foie et les muscles et en que. La synthèse d’aldostérone est régulée principalement par le
diminuant le métabolisme du glucose dans les tissus périphéri- système rénine angiotensine. L’angiotensine II dont la synthèse
ques et la dégradation du glycogène. Son défaut de synthèse dépend de la rénine stimule la conversion du cholestérol en
peut entraîner des hypoglycémies parfois sévères surtout chez le prégnénolone et de la corticostérone en aldostérone. Cette
nouveau-né avec des risques de complications neurologiques dernière effectue un rétrocontrôle négatif sur ce système
(convulsions et séquelles). La synthèse de cortisol se fait sous enzymatique.
l’action de la corticotropin releasing hormone (CRH) et de l’adre- La synthèse d’androgènes est déficitaire si le bloc enzymati-
nocorticotrophic hormone (ACTH) (hormones hypothalamo- que est situé en amont de leur voie de synthèse. Ce déficit
hypophysaires). La carence en cortisol est à l’origine de la levée entraîne une virilisation insuffisante avec des anomalies des
du rétrocontrôle négatif hypothalamohypophysaire, augmentant organes génitaux chez le fœtus de sexe masculin (46XY) ; les
la sécrétion de CRH et d’ACTH. Cette élévation de l’ACTH est fœtus de sexe féminin (46XX) sont, eux, de phénotype féminin
responsable de l’hyperplasie du cortex surrénalien et de l’aug- normal. En revanche, certains blocs enzymatiques entraînent un
mentation de la sécrétion des précurseurs du cortisol en amont excès de sécrétion d’androgènes par une déviation du métabo-
du bloc enzymatique (Fig. 2). lisme des substrats d’amont. Cet excès est responsable d’une

2 Endocrinologie-Nutrition
Blocs enzymatiques précoces de la surrénale ¶ 10-015-B-20

virilisation des fœtus de sexe féminin (46XX) alors que les Génétique
fœtus de sexe masculin naissent sans anomalie des organes
génitaux externes (OGE). Gène
Le gène de la 21-hydroxylase se situe sur le bras court du
■ Déficit en 21-hydroxylase chromosome 6 (ch 6p21.3) dans la région de classe 3 du système
Le déficit en 21-hydroxylase (P450c21) est responsable de majeur d’histocompatibilité HLA et à proximité des gènes C4B et
95 % des cas d’HCS. Ce déficit entraîne un défaut de synthèse C4A codant pour la fraction C4 du complément [6, 7].
de cortisol associé ou non à celui de l’aldostérone et un excès On distingue deux gènes homologues : l’actif, le CYP21B et
de sécrétion d’androgènes. Il existe plusieurs formes cliniques l’inactif ou pseudogène, le CYP21A, situés à 3 kb l’un de l’autre.
allant de la forme classique (FC) sévère à la forme non classique Chacun de ces gènes est composé de 10 exons et de 9 introns.
(FNC) de sévérité modérée (non traitée dans ce chapitre). La Leur séquence nucléotidique est similaire à 98 % pour les exons
forme classique comporte la forme avec perte de sel et celle et à 95 % pour les introns.
virilisante pure selon le degré du déficit en aldostérone.
Le traitement de l’HCS est substitutif par l’apport d’hydrocor- Mutations
tisone et de fludrocortisone si nécessaire. Il existe un diagnostic Deux mécanismes majeurs sont responsables du déficit en
prénatal et un dépistage néonatal de cette pathologie dans le 21-hydroxylase : les réarrangements (délétions et conversions
but de prévenir la virilisation chez la fille et les complications géniques) et les mutations ponctuelles [8].
néonatales qui peuvent être fatales. Les délétions sont responsables de 12 % des cas de forme
classique d’HCS. Ce sont de grandes délétions de 30 kb situées
Épidémiologie entre l’exon 3 et 8. Les larges conversions géniques sont, elles,
On estime que l’incidence de la forme classique de l’HCS est responsables de 10 % des formes classiques. Elles se situent dans
de 1 sur 15 000 naissances [2]. Deux tiers des formes classiques la région dupliquée C4-CYP21. Dans ce cas, il n’y a pas de perte
sont des formes avec perte de sel. L’incidence varie selon la de matériel génique.
région géographique et l’appartenance ethnique. Elle est la plus Dans 75 % des cas d’HCS, le déficit est dû à une mutation du
élevée chez les Esquimaux d’Alaska ou l’incidence est estimée à gène CYP21B. Douze des 50 mutations les plus fréquentes sont
1 sur 280 naissances [3] et dans l’île de la Réunion où elle est de présentes naturellement dans le gène CYP21A, évoquant un
1 sur 210 [4]. mécanisme de microconversion génique (Fig. 3A). Seuls 1 à 2 %
La prévalence de la forme non classique est estimée à 1 sur des HCS sont dues à des mutations de novo. Les plus fré-
1 000 individus [5] . Les formes classiques avec perte de sel quentes mutations entraînant une FC sont la mutation dans
représentent 67 % des formes classiques contre 33 % pour les l’intron 2 dans le site d’épissage (30 %), les délétions géniques
formes virilisantes pures [2]. Une personne sur 60 est hétéro- (20 %), la mutation I172N (environ 20 %) et les larges délétions
zygote pour une mutation du gène de la 21-hydroxylase, (7 %) [1]. La mutation I172N est la mutation la plus fréquente
responsable de forme classique. retrouvée dans les formes virilisantes pures (sans perte de sel).

C4A 21P C4B 21 Chromosomes


1 Gènes normaux (n = 447)

2 Isolées 53,7 %
Mutations
3 ponctuelles
dans le gène Avec les délétions de C4A et CYP21P
CYP21 2,9 %
4 Avec les délétions de C4B et CYP21P 77,9 %
Avec les duplications de C4 et CYP21P 19,9 %
5
Autres anomalies 1,4 %
6

7 Anomalies
du gène CYP21 Conversion génique 8,9 %
détectables
8 par la méthode Délétion de 30 kb 11,4 % 22,1 %
de Southern
9 Autres délétions 1,8 %

A
G291S Figure 3.
8bpdel T ins Mutation
A, B. Les différentes anomalies du gène de 21-hydroxylase responsables du bloc en
double :
Q318X 21-hydroxylase (d’après Morel Y [8]). Les mutations en rouge sont responsables de
I236N R483P
forme classique avec perte de sel. FC : forme classique ; PSC : perte de sel clinique ;
IVS2-13A/C G V237G + G del
(GG C) FNC : forme non classique.
Épissage anormal M239L R356W
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

P30L I172N V281L P453S


FNC FC sans PSC FNC FNC

Promoteur FNC
B

Endocrinologie-Nutrition 3
10-015-B-20 ¶ Blocs enzymatiques précoces de la surrénale

Hypophyse ACTH Hypophyse ACTH Figure 4. Régulation de la synthèse des


+ stéroïdes surrénaliens en cas de bloc en
Surrénale - Surrénale 21-hydroxylase.
-
CL CL A1. Surrénale normale : rétrocontrôle positif du
cortisol sur l’adrenocorticotrophic hormone
Aldostérone Cortisol Testostérone Aldostérone Cortisol Testostérone (ACTH).
A1 A2 A2. Bloc en 21-hydroxylase : absence de rétro-
contrôle négatif sur l’ACTH, augmentation de
Cholestérol synthèse de testostérone.
B. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens en cas
de déficit en 21-hydroxylase (flèche barrée).
Augmentation de synthèse de la 17-OHP et de
Prégnénolone 17-OH-prégnénolone DHEA
la testostérone (en gras).
3-β-HSD 3-β-HSD 3-β-HSD
Progestérone 17-OH-progestérone ∆4-androstènedione
21-hydroxylase 21-hydroxylase
DOC 11-déoxycortisol

Corticostérone Cortisol Testostérone

18-OH-corticostérone

Aldostérone B

Normal I II III IV V Normal Figure 5. Stades de Prader : stades de virilisa-


tion de la fille.

Les mutations les plus fréquemment responsables de FNC sont la voie de synthèse du cortisol et de la progestérone en désoxy-
la V281L (55 %), P30L (4 %) et P453S (4 %) [1, 9-11]. corticostérone (DOC) sur la voie de synthèse de l’aldostérone
(Fig. 4).
Corrélation génotype-phénotype En cas donc de déficit complet en 21-hydroxylase (activité
Les études in vitro de l’activité de la 21-hydroxylase mutée résiduelle enzymatique nulle), la surrénale ne peut synthétiser
ont montré des degrés variables de déficit en fonction de la ni le cortisol ni l’aldostérone. La persistance d’une activité
mutation et ont permis de conclure à une bonne corrélation résiduelle minime (environ 2 %) permet le maintien d’une
entre le génotype et le phénotype : certaines mutations sont synthèse d’aldostérone suffisante pour éviter le syndrome de
responsables de FC et d’autres de FNC (Fig. 3B). Les patients perte de sel (mutation I172N) [12].
porteurs de mutations entraînant une activité résiduelle nulle de La carence en cortisol est à l’origine de l’absence du rétrocon-
l’enzyme (délétion du gène CYP21B, large conversion génique et trôle négatif sur l’axe corticotrope, augmentant la sécrétion de
certaines mutations ponctuelles) ont une FC avec perte de sel. CRH et d’ACTH (Fig. 4A). Cette élévation de l’ACTH est respon-
Si l’activité résiduelle est de 2 % (comme pour la mutation sable de l’hyperplasie du cortex surrénalien et de l’augmentation
I172N), il n’y a pas de perte de sel. En cas de mutations de la sécrétion des précurseurs du cortisol, en particulier de la
associées à la FNC, l’activité résiduelle est de 30 % [1]. 17-OHP et des androgènes surrénaliens, dont le principal est la
Pour que le patient soit atteint d’une FC, il faut que les deux D4-androstènedione (D4), leur synthèse ne nécessitant pas de
allèles du gène de la 21-hydroxylase soient porteurs d’une 21-hydroxylation (Fig. 4B). Cet androgène peut alors être
mutation responsable d’une FC avec absence d’activité résiduelle métabolisé en testostérone puis en dihydrotestostérone dans les
de l’enzyme. La majorité des patients sont doubles hétérozygo- cellules cibles.
tes, porteurs de deux mutations différentes. La FNC est due soit La synthèse accrue de la testostérone entraîne chez le fœtus
à la présence de deux mutations entraînant une FNC, soit à la féminin une virilisation des organes génitaux externes variable
présence d’une mutation responsable d’une FC et d’une autre en fonction du degré du déficit enzymatique (stade de Prader)
responsable d’une FNC (35 % des cas). (Fig. 5).

Physiopathologie Formes cliniques


L’enzyme 21-hydroxylase (P450c21) permet la transformation On distingue deux formes cliniques : la forme classique (FC),
de la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) en 11-déoxycortisol sur forme sévère et la forme non classique (FNC) moins sévère

4 Endocrinologie-Nutrition
Blocs enzymatiques précoces de la surrénale ¶ 10-015-B-20

l’HCS par déficit en 21-hydroxylase est la première cause


d’anomalies des OGE chez un nouveau-né de caryotype 46XX.
Sév En l’absence de dépistage, le diagnostic est à évoquer devant
é rité un nouveau-né de sexe masculin présentant dans sa 2e semaine
de vie une absence de prise pondérale, voire une perte de poids,
Forme classique un tableau digestif et des signes de déshydratation.
Forme non classique Avec le dépistage, le diagnostic est facile et rapide (voir
Cryptique
chapitre correspondant).
SV Acné
SW Pseudo-PP Hirsutisme Infertilité Examens complémentaires
Fœtus Nouveau-né Enfance Adolescence Adulte En cas de syndrome de perte de sel, on retrouve l’association
d’une hyponatrémie à natriurèse conservée et d’une hyperkalié-
mie à kaliurèse basse. Il peut exister une acidose et une
75 % 25 % hypercalcémie.
Figure 6. Les formes cliniques du bloc en 21-hydroxylase en fonction Sur le plan hormonal, la 17-OHP (métabolite en amont du
de l’âge. (D’après Forest MG [1]). déficit enzymatique) est très élevée, en général supérieure à
50 ng/ml pour une normale inférieure à 3 ng/ml [13-15]. Le
(traitée dans un autre chapitre). Les formes cliniques en dosage du cortisol n’est pas utile car les nouveau-nés ont
fonction de l’âge sont résumées dans la Figure 6. souvent une cortisolémie basse ne présageant pas d’une patho-
Les formes classiques associent une virilisation avec ou sans logie sous-jacente. Les dosages de D4 et de testostérone, en
perte de sel. particulier chez la fille sont informatifs et sont corrélés à
l’élévation de la 17-OHP.
Virilisation
En cas de syndrome de perte de sel, la rénine ou l’activité
La FC se révèle à la naissance par une virilisation des OGE de rénine plasmatique est élevée et est beaucoup plus informative
la petite fille. Le degré de virilisation est variable et est coté par que le taux d’aldostérone.
le stade de Prader (Fig. 5). Cette virilisation va de l’hypertrophie Dans les formes précoces de bloc en 21-hydroxylase avec ou
clitoridienne (stade de Prader 2) jusqu’à un aspect d’organes sans perte de sel, il n’y a pas lieu de réaliser un test au synac-
génitaux externes masculins (stade de Prader 5) avec une fusion thène, le taux de base des métabolites en amont du bloc
des grandes lèvres striées et pigmentées, un sinus urogénital enzymatique étant suffisant pour faire le diagnostic.
avec un seul orifice qui est urétral, se situant en position quasi-
Au plan radiologique, l’échographie surrénalienne n’est pas
apicale du bourgeon génital. On ne palpe pas en revanche de
nécessaire pour le diagnostic. Pour les filles virilisées, l’échogra-
gonade dans ces grandes lèvres fusionnées. L’utérus et les
phie pelvienne et la génitographie ne sont pas utiles au dia-
ovaires de ces filles sont normaux. Le vagin, selon le degré de
gnostic puisque ces patientes ont des organes génitaux internes
virilisation, s’abouche soit au niveau du périnée (stade de Prader
féminins. Cependant, devant un nouveau-né avec une anomalie
2 avec deux orifices visibles, le vaginal et l’urétral), soit sur
des OGE, l’échographie pelvienne, comme le caryotype, fait en
l’urètre formant donc le sinus urogénital (stade de prader 3 et
général partie du bilan initial associé au dosage de la 17-OHP.
plus : avec un seul orifice urétral visible). Le garçon atteint est
normalement virilisé et le diagnostic précoce est difficile à faire
sans le dépistage. Traitement
Perte de sel Traitement médical
La perte de sel, en l’absence de traitement substitutif, se
déclenche entre le 8e et le 15e jour de vie. Elle se manifeste par Le traitement est substitutif et a pour objectif de remplacer les
une mauvaise prise pondérale, des troubles digestifs à type de hormones insuffisamment synthétisées, soit le cortisol et
vomissement, des troubles du comportement avec une hypoto- l’aldostérone en cas de syndrome de perte de sel. En outre, la
nie. Sur le plan biologique, il existe une hyponatrémie avec une substitution hormonale aura également pour but de rétablir le
natriurèse conservée, une hyperkaliémie, et parfois une acidose. rétrocontrôle négatif sur l’ACTH, de diminuer donc la stimula-
La déshydratation peut être majeure et se compliquer d’un état tion de la surrénale par l’ACTH et donc de freiner la synthèse
de choc. des androgènes surrénaliens.
L’hydrocortisone (HC) est le glucocorticoïde de choix pour
Hypoglycémies remplacer le cortisol endogène. La fludrocortisone (FC) remplace
Le déficit en cortisol se manifeste par des hypoglycémies avec le déficit en aldostérone.
un risque important de convulsions chez le nouveau-né. Traitement au diagnostic
Forme virilisante pure La mise en route du traitement doit être immédiate après la
La forme virilisante pure se manifeste chez le garçon par réalisation du bilan et la confirmation du diagnostic. Le
l’apparition, à l’âge de 2-4 ans, d’une pilosité pubienne et d’une traitement doit être adapté à l’état clinique du patient.
croissance de la verge sans augmentation du volume testiculaire, Si l’HCS est diagnostiquée par le dépistage ou sur les anoma-
associées à une accélération de la vitesse de croissance et de la lies des OGE chez la fille, l’état clinique étant satisfaisant (pas
maturation osseuse. Ce tableau clinique est dû à la sécrétion de signe de déshydratation pas de trouble digestif rendant la
accrue d’androgènes par la surrénale. Chez la fille, elle se voie orale difficile), le traitement peut être donné par voie orale.
manifeste à la naissance par une virilisation. Si celle-ci n’est pas On débute l’HC à une dose d’attaque d’environ 50 mg/m2/j
diagnostiquée en période néonatale, le tableau clinique s’accen- pendant 10 à 15 jours que l’on relaie par la dose d’entretien de
tue avec une augmentation de la taille du clitoris, l’apparition 20 à 25 mg/m2/j. La FC est débutée à 25 µg × 2/j et doit être
de signes d’hyperandrogénie dans la petite enfance (pilosité adaptée à la clinique et à la biologie (ionogramme sanguin et
pubienne, acné), associées à une accélération de la vitesse de rénine).
croissance staturale. Si le patient est en insuffisance surrénalienne aiguë avec
syndrome de perte de sel, l’urgence est à la réhydratation
Diagnostic intraveineuse, l’apport de sel, l’apport parentéral de glucocorti-
coïdes et de minéralocorticoïdes (voir « Protocole de traitement
Clinique de l’insuffisance surrénale aiguë »). Le relais par voie orale peut
Le diagnostic est tout d’abord clinique chez un nouveau-né se faire dès la normalisation clinique (prise de poids, disparition
qui a des anomalies des OGE sans gonade palpable. En effet, des troubles digestifs) et biologique (ionogramme sanguin).

Endocrinologie-Nutrition 5
10-015-B-20 ¶ Blocs enzymatiques précoces de la surrénale

La surveillance se fait sur la clinique (poids/j) et la biologie


(ionogramme sanguin, 17-OHP, rénine).
Patient connu traité

“ Point important
Maladie intercurrente

Protocole de traitement de l’insuffisance Diarrhée, vomissements Sans diarrhée ni vomissement


surrénale aiguë
Le traitement de l’insuffisance surrénale est une urgence. Il
est donc à débuter immédiatement après les Hydrocortisone doses x 2
Hydrocortisone i.m.
prélèvements nécessaires au diagnostic (ionogramme Fludrocortisone idem
20 mg/m2
jusqu'à guérison
sanguin, 17-OHP, rénine) et la pose de deux voies d’abord
si possible. Il comprend :
• glucocorticoïde : hémisuccinate d’hydrocortisone Pas d'amélioration Amélioration
injectable : 50 à 60 mg/m 2 /j en 3 injections intra-
musculaire (i.m.) toutes les 8 heures ou 2 à 4 mg/kg/6 h
en intraveineux direct (i.v.d.) ; Hôpital
• minéralocorticoïde : DOC = Syncortil® : 1 injection le plus proche
i.m./24 h :
C nouveau-né : 2 mg ; Figure 7. Arbre décisionnel. Conduite à tenir en cas de maladie inter-
C enfant : 3-5 mg ; currente chez un enfant atteint d’hyperplasie congénitale des surrénales
C adulte : 10 mg. (HCS). La présence de diarrhées ou de vomissements récidivants doit faire
• réhydratation parentérale : glucosé (G) 5 % ou G 10 % indiquer l’administration d’hémisuccinate d’hydrocortisone par voie
en cas d’hypoglycémies persistantes : intramusculaire. En cas de non-amélioration clinique, l’enfant doit consul-
C nouveau-né : 150 à 180 ml/kg/j ; ter en urgence dans l’hôpital le plus proche de son domicile. i.m. :
C enfant : 2,5 à 3 l/m2. intramusculaire.
+ NaCl 10-15 mEq/kg/j (maximum 408 mEq/j = 24 g).
Pas de KCl.
En cas d’hyperkaliémie > 7 mmol/l et anomalies En cas d’insuffisance surrénale aiguë avec perte de poids,
électrocardiographiques (ECG) : hyponatrémie et hyperkaliémie, l’enfant doit être hospitalisé
• Kayexalate® 1 g/kg per os ; pour une réhydratation intraveineuse et un traitement hormo-
nal par voie parentérale (voir « Protocole de traitement de
• salbutamol dose de charge de 5 µg/kg sur 20 minutes
l’insuffisance surrénale aiguë »).
(1 ampoule = 5 ml = 500 µg) ;
• bicarbonates de sodium isotonique 14 % : 1 à 3 mEq/kg Protocole de traitement en cas de chirurgie
en cas de pH acide. En cas de chirurgie, le traitement substitutif doit être admi-
Remplissage au Plasmion® ou au sérum physiologique en nistré par voie parentérale. Différents protocoles sont utilisés en
cas de collapsus (10 à 20 ml/kg). fonction des équipes soignantes (voir un exemple dans le
Tableau 1).
Éducation des parents
Traitement au long cours
La dose d’HC est de 20 à 25 mg/m2/j chez le nouveau-né et Les parents, dès l’hospitalisation, sont informés de la patho-
de 10 à 15 mg/m2/j pour l’enfant plus grand [14, 16, 17]. Ce logie, du traitement, de son administration et de son adaptation
traitement est donné en deux à trois prises avec une dose plus en cas de stress.
importante le matin [18, 19]. À la puberté, la clairance du cortisol Une carte de patient insuffisant surrénalien leur est délivrée,
se modifiant [20, 21], il est souvent nécessaire d’augmenter les en leur expliquant qu’elle doit rester en permanence avec
doses d’HC et de rapprocher la surveillance clinique et l’enfant. Sur cette carte sont mentionnés le traitement et la
biologique. conduite à tenir en cas de maladies intercurrentes.
La dose de FC est variable selon l’âge, allant de 50 à 100 µg/j
à adapter en fonction de la rénine [14]. Traitement chirurgical
En cas de FC avec perte de sel, un apport sodé de 1 à 3 g/j
Il concerne bien entendu les nouveau-nés de sexe féminin
est nécessaire chez le nourrisson jusqu’à l’âge de 2 ans. Par la
virilisés. Les buts de la chirurgie sont d’obtenir un aspect
suite, l’apport sodé se fait dans l’alimentation.
féminin des organes génitaux externes, des voies urinaires
Traitement en cas de stress normales sans obstruction ni infections à répétition et une vie
Les doses d’HC en cas de stress (fièvre ≥ 38,5 °C, vomisse- sexuelle et une fertilité normales. Actuellement et dans la
ments, diarrhée, accidents) sont de deux à trois fois la dose plupart des équipes, l’intervention se fait vers le 6e mois de vie
habituelle, à donner au mieux en trois prises, pendant toute la et le plus souvent en un seul temps chirurgical [16]. Cependant,
durée du stress [22]. Il ne semble pas nécessaire de doubler les l’âge auquel doit être faite la chirurgie fait l’objet de discussions
doses d’HC en cas d’effort intellectuel ni lors de la pratique en particulier dans les pays anglo-saxons [24]. L’intervention
sportive [23]. consiste, selon le stade de Prader, dans l’abaissement de l’orifice
La dose de FC ne doit pas être augmentée en dehors des vaginal au périnée et la clitoridoplastie. Elle doit être faite par
décompensations hydroélectrolytiques. des chirurgiens pédiatres formés à ce type de chirurgie.

Traitement en cas de décompensation


Suivi et évolution
En cas de prise orale impossible, l’hydrocortisone doit être
administrée par voie intramusculaire (i.m.) (20 mg/m2/injection Le suivi en consultation (trois à quatre fois par an et de
à renouveler toutes les 8 h) ou intraveineuse (i.v.) (2 à 4 mg/ manière plus rapprochée en période néonatale) permet de
kg/6 h) selon l’état clinique. La conduite à tenir est résumée surveiller la croissance staturopondérale et le bilan biologique
dans la Figure 7. (ionogramme sanguin, 17-OHP, D4, testostérone et rénine).

6 Endocrinologie-Nutrition
Blocs enzymatiques précoces de la surrénale ¶ 10-015-B-20

Tableau 1.
Protocole de traitement en cas de chirurgie.
En cas d’anesthésie importante
Hydrocortisone per os Fludrocortisone per os en µg Hémisuccinate Syncortyl® (i.m.)
d’hydrocortisone (i.v.)
j-1 Doubler la dose du soir Dose habituelle
j0 50 mg/m2/6 h 1 mg à renouveler en
fonction de l’état clinique
et du ionogramme
j1 Dose habituelle si la reprise 25 mg/m2/6 h Si la voie orale
alimentaire est possible est impossible : 1 mg
À partir Retour à la dose normale Dose habituelle
de j2 par paliers de 2 jours
En cas d’anesthésie légère
Hydrocortisone per os Fludrocortisone Hémisuccinate d’hydrocortisone (i.v.)
per os en µg
j0 Doubler la dose Dose habituelle En cas de vomissements : 20 mg/m2/6 h
À répartir en 3 prises à renouveler en fonction de l’état clinique

À partir Retour à la dose normale Dose habituelle


de j1 par paliers de 2 jours
i.v. : intraveineux ; i.m. : intramusculaire.

L’objectif du traitement est de maintenir un équilibre hormonal 27, 33].Cependant, les problèmes majeurs de cette période sont
satisfaisant, avec des dosages hormonaux dans les normes du une prise pondérale importante et un défaut de compliance,
laboratoire, tout en évitant un surdosage pouvant être respon- auxquels s’ajoutent des modifications de la pharmacocinétique
sable d’un excès pondéral, d’une mauvaise croissance staturale du cortisol [21] rendant difficile l’obtention d’un équilibre
(surdosage en HC) et d’une hypertension artérielle (surdosage en hormonal satisfaisant. Ce déséquilibre hormonal se manifeste
FC). par une hyperandrogénie biologique et clinique avec hirsutisme,
acné et troubles des règles [20, 34]. Cette hyperandrogénie à plus
Croissance ou moins long terme est responsable d’une accélération de la
La taille finale des patients atteints d’HCS n’est actuellement maturation osseuse et d’un pronostic de taille finale médiocre.
pas optimale. Un méta-analyse rassemblant les données de Ces signes cliniques associés à l’obésité n’améliorent pas
18 centres et de 561 patients montre que leur taille finale est l’estime de soi de ces patients avec pour conséquences l’aggra-
inférieure de 1,4 déviation standard (DS) par rapport à la vation des troubles psychoaffectifs et relationnels souvent
population générale et de 1,2 DS par rapport à leur taille cible présents à cette période de la vie.
parentale [25].
Pendant la puberté, il est donc d’autant plus nécessaire de
L’excès d’androgènes surrénaliens, mais également celui de
mettre en place une prise en charge multidisciplinaire en
glucocorticoïdes entraînent une fusion précoce des cartilages de
particulier pour les jeunes filles avec des consultations de
conjugaison et une taille finale inférieure à celle attendue. Le
rôle de l’hyperandrogénie n’est pas clairement établi [26] car il gynécologie pédiatrique, de psychologie et de chirurgie. L’HCS
est difficile de rendre compte d’un équilibre hormonal sur doit être à nouveau expliquée à l’adolescente en particulier les
plusieurs années. Cependant, deux études montrent une anomalies des organes génitaux externes, la chirurgie pendant
corrélation négative entre les taux de D4-androstènedione et de la période néonatale, la normalité des organes génitaux inter-
testostérone et la taille finale des patients [27, 28]. nes, l’intérêt d’un traitement médical bien pris et les consé-
Le rôle du surdosage en hydrocortisone sur la taille finale a quences d’un défaut de compliance en particulier sur l’évolution
été montré dans plusieurs études [29, 30] et en particulier pour pubertaire et la fertilité. La transmission de cette pathologie et
des doses supérieures à 30 mg/m2/j ; la vitesse de croissance la possibilité de diagnostic anténatal devraient également être
semblant être normale pour des doses de 10 à 15 mg/m2/j [31, abordées.
32] . D’autres études ne montrent pas de corrélation [27, 28] .
La prise en charge en gynécologie pédiatrique de ces adoles-
L’altération de la vitesse de croissance est plus marquée dans la centes est fortement souhaitable qu’il y ait ou non des troubles
première année de vie et la puberté [17, 28], périodes auxquelles de règles. Car, en plus de traiter d’éventuelles anomalies
les doses d’hydrocortisone sont souvent supérieures à 15 mg/ menstruelles, cette consultation permet d’évaluer l’aspect et la
m2/j surtout dans la période néonatale. Pour certains auteurs, le
fonctionnalité des organes génitaux, de proposer une contra-
diagnostic précoce (avant 1 an) et des doses faibles d’HC dans
ception si nécessaire [34, 35]. La consultation de chirurgie permet
la première année de vie sont un facteur de bon pronostic de
taille finale [29, 30] . Ce pronostic semble meilleur pour les de poser l’indication d’une intervention chirurgicale pour des
patients traités par FC, mais ces derniers ont eu une perte de sel anomalies des organes génitaux telles qu’une hypertrophie
permettant un diagnostic plus précoce que ceux atteints d’une clitoridienne persistante, un clitoris mal positionné ou une
forme virilisante pure [27, 30]. sténose de l’orifice vaginal [36, 37].
Il faut donc afin d’améliorer le pronostic de taille finale des L’adolescent doit également être informé de sa pathologie et
patients : de ses conséquences en particulier en cas de mauvais équilibre
• le diagnostic d’HCS doit être fait le plus précocement possible hormonal. Le risque de survenue d’inclusions testiculaires et de
en particulier pour les formes virilisantes pures du garçon ; leurs effets sur la fertilité nécessite une surveillance clinique et
• l’obtention d’un bon équilibre hormonal doit se faire avec parfois échographique régulière (cf. « Suivi et devenir à l’âge
des doses hormonales substitutives optimales. adulte »).
Cette période prépare la transition vers la prise en charge en
Puberté médecine adulte qui sera d’autant plus facile si les patients
La puberté et le début des règles pour les patients atteints de sont bien informés et pris en charge de manière multi-
forme classique surviennent en général dans un délai normal [17, disciplinaire [14].

Endocrinologie-Nutrition 7
10-015-B-20 ¶ Blocs enzymatiques précoces de la surrénale

Obésité des doses importantes de glucocorticoïdes pendant plusieurs


années. Les traitements par corticoïdes inhibent en effet
Le risque d’obésité est accru chez les patients atteints de
l’activité ostéoblastique, et donc sont potentiellement à l’origine
forme classique d’HCS, cependant peu de séries rapportant des
d’une altération de la minéralisation osseuse. S’il n’existe
obésités ont été décrites [38-41]. Knorr et al., en 1980, retrouvent
aucune étude sur le risque fracturaire des patients atteints de
une obésité chez 75 % des enfants recevant de fortes doses de
déficit en 21-hydroxylase, plusieurs équipes ont étudié la
glucocorticoïdes (incluant l’hydrocortisone, la prednisone et la
densité minérale osseuse (DMO) de ces patients.
prednisolone). Cornean et al. [39] ont montré chez 22 patients
Certaines études montrent une densité minérale osseuse
une augmentation du body mass index (BMI) dans les 5 premiè-
normale chez les patients HCS, en comparaison avec des
res années de vie avec un rebond d’adiposité précoce vers
patients de même âge et de même sexe [29, 46-50]. D’autres études
18 mois, facteur de risque connu d’excès pondéral. L’étude de
retrouvent une altération de la densité minérale osseuse à la fois
Volkl et al. [41] retrouve ce même profil chez 89 patients avec
à l’étage lombaire et/ou fémoral [51-55] . Cette anomalie est
une augmentation de leur BMI à + 1 DS. Seize pour cent de ces
expliquée pour certains auteurs par un surdosage en glucocorti-
patients ont une obésité dont un seul était traité par de fortes
coïdes, à l’origine d’un effet néfaste sur l’os, majoré par la
doses d’hydrocortisone. Cependant, ils retrouvent une corréla-
suppression des taux d’androgènes, qui ont un effet protecteur
tion positive faible mais significative entre le BMI et les doses
sur l’os. Cependant, d’autres études ne retrouvent pas de
d’hydrocortisone. Comme l’équipe de Cornean, ils notent une
corrélation entre la dose ou la durée du traitement par gluco-
corrélation positive entre le BMI et l’âge. L’obésité parentale,
corticoïdes et la DMO. Enfin, l’augmentation du BMI chez
comme pour l’obésité commune, semble être un des facteurs de
certains des patients HCS pourrait avoir un effet protecteur de
risque d’obésité chez ces enfants.
la masse osseuse [50]. Il est important de noter que les deux
L’augmentation du BMI des patients atteints d’HCS dans
seules études qui ont pris en compte des patients d’âge supé-
l’enfance et donc le risque accru d’obésité nécessite une
rieur à 50 ans [52, 54] retrouvent une baisse de la DMO par
attention particulière et une prise en charge précoce. Plusieurs
rapport à une population contrôle. En ce qui concerne les
facteurs semblent être impliqués : les fortes doses d’hydrocorti-
marqueurs du métabolisme osseux, ils ont été peu étudiés, une
sone, l’hyperandrogénie et la mauvaise croissance staturale et le
étude a néanmoins montré une diminution des paramètres du
BMI des parents. L’hyperinsulinémie et la leptine jouent
turn-over osseux avec la diminution des paramètres de l’ostéo-
probablement également un rôle [40].
formation (ostéocalcine, phosphatases alcalines osseuses) et de
la résorption osseuse (N-telopeptides du collagène de type I) [56].
Complications cardiovasculaires
Il est difficile de conclure de l’ensemble de ces études,
Peu d’études ont décrit le profil tensionnel des enfants hétérogènes dans leur population, sur la DMO de patients
atteints d’HCS [42]. Une étude récente de Volkl et al. [43] sur adultes présentant une HCS par déficit en 21-hydroxylase. Il
55 patients âgés de 5 à 19 ans a montré une tension systolique semble néanmoins que la DMO soit le plus souvent préservée
significativement élevée (80 % des patients ont une pression chez les patients ayant bénéficié des protocoles récents de
artérielle supérieure au 50e percentile) et une hypertension traitement, utilisant des doses plus physiologiques de glucocor-
artérielle systolique chez 11 %. Les valeurs tensionnelles sont ticoïdes. Il semble néanmoins absolument nécessaire de sur-
corrélées positivement au BMI. Il n’y a pas de corrélation, dans veiller régulièrement la DMO de ces patients, s’il existe une
cette étude, entre celles-ci et les doses hormonales substitutives suspicion clinique de surdosage en glucocorticoïdes, ou systé-
ni les taux de 17-OHP. matiquement à partir de l’âge de 40 ans [44].

Suivi et devenir à l’âge adulte Poids et paramètres métaboliques


Du fait de l’amélioration de la prise en charge des nouveau- La prévalence de l’obésité semble plus importante chez les
nés et enfants présentant une HCS par déficit en 21-hydroxlase patients porteurs d’un bloc en 21-hydroxylase et la prise de poids
se pose actuellement le problème du devenir de ces patients et de semble survenir plus tôt dans l’enfance, même si la croissance
leur suivi à l’âge adulte. En effet, les conséquences de cette staturale est satisfaisante [39, 57]. De même, il semble qu’il existe
maladie à l’âge adulte sont encore mal connues, même si ces une augmentation du pourcentage de masse grasse chez ces
problèmes suscitent actuellement de nombreux travaux. Les patients [29]. Il y a néanmoins peu d’études sur l’évaluation de
études actuelles ne portent malheureusement encore que sur un l’obésité dans l’enfance, ainsi que sur le retentissement de celle-ci
nombre réduit de patients, et d’âge souvent inférieur à 50 ans. à l’âge adulte. De même, la prévalence du diabète et de l’insuli-
Plusieurs problèmes chez ces patients sont actuellement soulevés. norésistance de ces patients, qu’ils présentent ou non un
surpoids, a été peu évaluée [40, 55]. Une étude portant sur six
Traitement par glucocorticoïdes femmes présentant une forme non classique d’HCS retrouvait une
Le traitement par glucocorticoïdes doit être ajusté chez diminution de l’insulinosensibilité, jugée sur la mesure de
l’adulte afin d’atteindre un équilibre hormonal qui est propre à l’insulinémie lors d’une hyperglycémie provoquée par voie
chaque individu. En effet, si le traitement chez l’enfant doit veineuse [58]. Dans une autre étude, il a été mis en évidence une
aboutir à un équilibre hormonal parfait afin d’optimiser la taille insulinorésistance, jugée sur le HOMA (homeostasis model assess-
finale, il faut se méfier chez le patient adulte des conséquences ment), chez 18 enfants âgés de 2 à 12 ans porteurs d’une forme
néfastes à long terme du traitement par glucocorticoïdes. Le classique d’HCS, par rapport à des enfants non atteints appariés
glucocorticoïde le plus utilisé est l’hydrocortisone, dont la dose pour l’âge et le BMI [40]. Il semble néanmoins, malgré le faible
optimale est probablement celle permettant de maintenir des nombre de données, qu’il est important de prévenir le risque
taux de testostérone et de D4-androstènedione plasmatique dans accru de surcharge pondérale par la mise en place de mesures
les valeurs moyennes normales, sans effondrer les taux de diététiques précoces en cas de surpoids ou d’obésité, et d’encou-
17-OH-progestérone, afin d’éviter tout surdosage [14, 44]. rager l’exercice physique chez ces patients.
Le traitement par minéralocorticoïdes doit être maintenu
Axe reproductif chez la femme
chez l’adulte présentant une forme classique avec perte de sel et
la tendance actuelle est aussi de prescrire ce traitement aux La fertilité chez les femmes présentant une forme classique
patients présentant une forme virilisante pure [14, 44, 45]. Ainsi, est retrouvée diminuée dans toutes les études, spécialement
ces patients pourraient être mieux équilibrés sur le plan chez les femmes présentant une forme avec perte de sel. Cela
hormonal avec des doses moins importantes d’hydrocortisone. semble être la conséquence de plusieurs facteurs à la fois
L’objectif est de maintenir l’activité rénine plasmatique dans la biologiques, mécaniques, psychologiques et sexuels.
limite supérieure de la normale et d’éviter toute hypertension. Un mauvais équilibre hormonal de la maladie contribue à
l’infertilité. En effet, la production augmentée d’androgènes et
Densité minérale osseuse de progestérone interfère avec la fonction ovarienne et l’axe
La possibilité d’une altération de la densité minérale osseuse gonadotrope. De même, l’hyperproduction de progestérone
est une inquiétude légitime chez ces patients recevant parfois empêche l’endomètre de s’épaissir durant le cycle et ainsi

8 Endocrinologie-Nutrition
Blocs enzymatiques précoces de la surrénale ¶ 10-015-B-20

l’implantation [59, 60]. Les troubles du cycle sont ainsi fréquents porteur d’une HCS, le diagnostic différentiel entre des inclusions
chez les femmes présentant une forme classique de HCS, de la surrénaliennes et une tumeur de Leydig du testicule repose sur
spanioménorrhée à l’aménorrhée et sont évalués entre 64 et le caractère bilatéral des inclusions, sur leur localisation
68 % chez les femmes présentant une forme avec perte de sel préférentielle proche du rete testis, sur leur survenue le plus
et entre 55 et 75 % chez les femmes présentant une forme souvent chez un patient mal équilibré par hydrocortisone et par
virilisante pure [61, 62]. Un hirsutisme est présent chez 20 à 30 % leur régression au moins partielle après augmentation des doses
des patientes. Concernant la fertilité, la plus grande étude dans de glucocorticoïdes. En cas de doute, une biopsie du testicule
ce domaine, réalisée par Mulaikal et al. en 1987, a porté sur peut être réalisée, mais doit rester un geste exceptionnel.
80 femmes présentant une forme classique d’HCS [62] . La L’échographie testiculaire semble avoir la même sensibilité
moitié de ces femmes n’avaient aucune activité sexuelle et celles que l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour le dépis-
présentant une activité sexuelle avaient une fertilité diminuée. tage des inclusions surrénaliennes intratesticulaires et est le plus
Sur les 25 femmes présentant une forme virilisante pure et une souvent plus accessible que cette dernière [71]. Les inclusions
reconstruction vaginale jugée satisfaisante, le taux de fertilité apparaissent comme des images hypoéchogènes. C’est donc
était seulement de 60 %. Sur les 15 femmes présentant une actuellement l’examen de choix du dépistage.
forme complète avec perte de sel et une reconstruction vaginale Le traitement de ces inclusions repose sur la majoration du
jugée satisfaisante le taux de fertilité n’était que de 7 %. Une traitement par glucocorticoïdes. Malheureusement, certains
réévaluation de ces données a été réalisée plus récemment [61, patients ne répondent pas à ce traitement. La chirurgie a été
63]. Il était noté une amélioration de la fertilité, probablement proposée pour ces derniers, mais les résultats de celle-ci sur le
du fait des traitements plus précoces, mieux adaptés et d’une plan de la préservation de la fonction exocrine du testicule
chirurgie de reconstruction adéquate. restent à démontrer [72] . La réalisation systématique d’une
échographie testiculaire chez ces patients est donc actuellement
La chirurgie réparatrice des organes génitaux a en effet fait
recommandée, afin de dépister les inclusions à un stade très
des progrès considérables depuis 50 ans, permettant une
précoce auquel la spermatogenèse pourrait encore être conservée
amélioration de la fonction sexuelle des patientes. Néanmoins,
et auquel les inclusions pourraient encore être sensibles à une
deux études ont montré la nécessité d’une reprise chirurgicale
majoration du traitement par glucocorticoïdes. Le dépistage de
chez environ 90 % des femmes pour permettre la possibilité
cette complication est probablement à débuter après la puberté,
d’utiliser des tampons périodiques ou d’avoir des rapports
en l’absence de données sur l’histoire naturelle de ces inclu-
sexuels. De même, les résultats esthétiques étaient jugés
sions. De même, il semble important de contrôler le spermo-
mauvais [64, 65]. Il est donc indispensable d’évaluer à l’âge adulte
gramme de ces patients dès qu’il est réalisable, vers le début de
la génitoplastie des patientes et de recourir à une réintervention
l’âge adulte. La question d’une cryopréservation systématique de
si nécessaire. Les protocoles actuels de chirurgie devraient sperme chez tous les patients présentant une forme classique
permettre une amélioration des résultats à l’âge adulte. d’HCS par déficit en 21-hydroxylase est actuellement posée et
Différents aspects psychologiques ont été étudiés chez ces semble être prudente afin de préserver la fertilité de ces
femmes dont le cerveau a été exposé à des taux élevés d’andro- patients [44].
gènes durant la période pré- et néonatale. Il est maintenant bien
établi que les femmes ayant une forme classique d’HCS ont une Tumeurs surrénaliennes
identité sexuelle normale, s’auto-identifiant comme femmes [66]. L’incidence de masses surrénaliennes apparaît plus impor-
L’orientation sexuelle de ces femmes a été étudiée, mais sans tante chez les patients porteurs d’un bloc en 21-hydroxylase que
qu’aucune conclusion ne puisse être définitive, les taux dans la population générale [73]. La grande majorité des masses
d’hétéro- ou d’homosexualité varient grandement en fonction surrénaliennes est bénigne. Néanmoins, il n’existe actuellement
des séries, ce qui reflète probablement les différences de aucune étude systématique de l’incidence des tumeurs surréna-
méthodologie de ces études [66]. Il n’existe malheureusement liennes dans le cadre du suivi des patients porteurs d’un bloc en
quasiment pas de données sur la qualité de vie de ces femmes 21-hydroxylase.
à l’âge adulte, ni sur la représentation de leur image corporelle. Ainsi, on constate bien que, quel que soit l’âge du patient
porteur d’un bloc en 21-hydroxylase, il est impératif que la prise
Fertilité masculine
en charge soit multidisciplinaire pour assurer au mieux son
Chez les patients porteurs d’un bloc en 21-hydroxylase à suivi et la prise en charge thérapeutique (Fig. 8).
révélation précoce se posent deux types de problèmes.
Une insuffisance gonadotrope est souvent notée chez les Diagnostic anténatal et prise en charge
patients peu équilibrés sous traitement, à l’origine d’une Le diagnostic anténatal de l’HCS et le traitement maternel par
altération de la spermatogenèse [26, 67, 68]. L’importance de la dexaméthasone existent depuis maintenant une vingtaine
production d’androgènes surrénaliens, en particulier de la d’années [74, 75]. Ses modalités et les outils diagnostiques ont
D4-androstènedione, aromatisable en estrone ou l’hyperproduc- évolué avec les avancées scientifiques, cependant, cette appro-
tion de progestérone par la surrénale pourrait être à l’origine de che doit rester actuellement dans le domaine de la recherche et
ce rétrocontrôle négatif central sur la fonction gonadotrope. des études de cohortes seront nécessaires pour prouver son
En outre, des cas de patients présentant des inclusions innocuité.
testiculaires de tissu surrénalien ont été décrits. Leur prévalence Le diagnostic anténatal a pour but de dépister les enfants
exacte et leur impact sur la fertilité restent très discutés [26, 67, atteints d’une forme classique et concerne donc les couples
68]. Des chiffres de prévalence variant entre 40 à 95 % ont été
ayant un enfant atteint d’une forme classique ou ayant un
rapportés, en fonction de la sélection des patients et de la risque d’avoir un enfant atteint car ils sont chacun porteur
méthode de détection (palpation ou échographie). La fonction d’une mutation responsable d’une forme classique. L’informa-
testiculaire dans son ensemble est souvent altérée chez ces tion de la famille sur la maladie et les possibilités thérapeutiques
patients, en particulier en cas de larges inclusions, pouvant lors de la grossesse doit être donnée avant celle-ci. L’étude en
comprimer les voies excrétrices. La présence de ces inclusions biologie moléculaire du gène CYP21 chez les membres de la
semble être en rapport avec un mauvais équilibre hormonal et famille doit être faite au mieux avant le diagnostic anténa-
des taux plasmatiques d’ACTH élevés. Néanmoins, le mauvais tal [76]. Le traitement maternel par dexaméthasone a pour but
contrôle de la maladie ne semble pas être la seule cause de leur de réduire, voire d’empêcher toute virilisation chez le fœtus
présence. Au plan histologique, ces inclusions ressemblent à des féminin atteint de forme classique d’HCS. En effet, la
tumeurs à cellules de Leydig, mais les cellules des inclusions ne dexaméthasone, contrairement à l’hydrocortisone, passe
possèdent pas de cristalloïdes de Reinke, dont la présence est la barrière placentaire car elle n’est pas inactivée par la
pathognomonique des cellules de Leydig. L’origine surréna- 11-b-hydroxystéroïde déshydrogénase placentaire. Cette
lienne de ces tissus a été documentée par la mise en évidence virilisation étant due à une production excessive d’androgènes
de l’expression d’une enzyme spécifique des cellules surréna- par la surrénale fœtale, dont l’activité débute entre la 6e et la
liennes, comme la 11-b-hydroxylase [69, 70]. Chez un patient 8e semaine de grossesse, le traitement doit être donné avant

Endocrinologie-Nutrition 9
10-015-B-20 ¶ Blocs enzymatiques précoces de la surrénale

Âge Naissance 8 ans 16 ans Figure 8. Principaux objectifs et complica-


tions médicales dans la prise en charge des
patients atteints d’hyperplasie congénitale des
Diagnostic précoce Croissance et Syndrome des ovaires surrénales (HCS) par bloc en 21-hydroxylase
Détermination du sexe développement polykystiques (adapté de Merke DP [14]). La prise en charge
Objectifs Chirurgie Puberté et troubles Hirsutisme (femmes) multidisciplinaire, en particulier pendant la pu-
Croissance et développement des règles Inclusions testiculaires berté et la prévention des complications à long
cliniques Aspects psychoaffectifs Fertilité
Prévention de l'insuffisance
Obésité Obésité terme de cette pathologie, permet une
surrénalienne aiguë
et des hypoglycémies Compliance Résistance à l'insuline meilleure transition et une meilleure prise en
Complications cardio- charge de l’adulte.
vasculaires
Ostéoporose
Aspects psychologiques

Traitement Hydrocortisone Glucocorticoïdes d'action prolongée/


Fludrocortisone hydrocortisone
Fludrocortisone
Contraception orale avec ou sans
antiandrogène
Traitement de fertilité

Endocrinologue pédiatre Endocrinologue adulte

HCS
Chirurgien pédiatre Prise en charge multidisciplinaire

Gynécologue
Psychologue Médecin de la reproduction

Figure 9. Arbre décisionnel.


Stratégie de diagnostic et de prise
Échographie fœtale (6e SA) en charge en anténatal de l’hyper-
plasie congénitale des surrénales
(HCS) par déficit en 21-
Sang maternel (6e, 5e SA) SRY + hydroxylase (adaptée de Morel Y,
SRY -
2003 [8]). SA : semaine d’aménor-
rhée.
Dexaméthasone (conseillé)
20 µg/kg/j

Sang maternel (11e SA) SRY + Amniocentèse (16e SA)

Arrêt de la Dosage des


dexaméthasone stéroïdes
SRY -
Arrêt de la
Poursuite de la dexaméthasone
dexaméthasone 46XY
Mutation +
Biopsie des villosités Caryotype Prise en charge
choriales Génotypage néonatale
46XX
Mutation +
Poursuite de la
dexaméthasone
46XX
Pas de mutation

Arrêt de la
dexaméthasone

la 7e semaine de grossesse (soit la 9e semaine d’aménorrhée) Indications et modalités


au plus tard pour être efficace.
Il existe un cas index d’HCS de forme classique dans la
Trois conditions sont donc nécessaires avant le dépistage :
fratrie. Deux situations sont à distinguer. Soit les parents
• l’information à la famille sur la maladie et les possibilités désirent garder l’enfant atteint, soit ils ne le désirent pas.
thérapeutiques lors de la grossesse donnée en collaboration
avec les différents médecins prenant en charge la famille, à Parents désirant garder l’enfant atteint
savoir l’endocrinologue pédiatre, le gynécologue et le généti- Ils acceptent alors un traitement anténatal qui doit être
cien ; instauré avant la 8e semaine d’aménorrhée (SA) (Fig. 9).
• l’étude préalable du gène CYP21 chez les différents membres Il faut dater la grossesse par une échographie vers la 6e SA
de la famille ; (mesure de la longueur crâniocaudale) et déterminer le sexe du
• le diagnostic précoce de la grossesse (avant la 6e semaine). fœtus dans le sang maternel. Pour que cela puisse se faire dans

10 Endocrinologie-Nutrition
Blocs enzymatiques précoces de la surrénale ¶ 10-015-B-20

Cholestérol plus longue et une action inhibitrice de l’axe corticotrope plus


importante que le cortisol [78]. Elle est donnée à la dose de
ACTH 20 µg/kg/j en 3 prises sans dépasser 1,5 mg/j et sans interrup-
tion jusqu’à la fin de la grossesse.
Prégnénolone 17-α-OH-prégnénolone DHEA
L’efficacité est jugée sur le taux de 17-OHP dans le liquide
amniotique et les concentrations maternelles d’œstriol qui ne
Progestérone 17-α-OH-progestérone ∆4-adione doivent pas augmenter et la baisse du cortisol et du sulfate de
déhydroépiandrostérone (SDHEA) maternel, reflet de la bonne
P450c21 (21-hydroxylase) compliance. L’arrêt du traitement doit être fait progressivement.
Résultats
Déoxycorticostérone 11-déoxycortisol Dans l’expérience européenne [76, 79] , sur 38 grossesses
(DOC) traitées, 27 cas ont été un succès avec naissance de filles avec
P450c11 des organes génitaux externes normaux ou avec une simple
(11-β-hydroxylase) fusion postérieure des grandes lèvres. Les 11 cas restants ont été
Corticostérone
Cortisol
un échec avec, pour 9, des raisons assez évidentes expliquant
cet échec (début après 9-10 SA, dose faible, arrêt précoce vers
18-OH-corticostérone 21-déoxycortisol (21DF) 21-26 SA, fenêtre thérapeutique de plusieurs semaines). La série
américaine [80] sur 49 grossesses traitées montre une efficacité
Aldostérone dans 50 % des cas (stade de Prader 1 ou 2) quand le traitement
Figure 10. Dépistage des personnes porteuses d’une anomalie du gène est débuté tôt et maintenu pendant toute la grossesse. Les
de la 21-hydroxylase à l’état hétérozygote. échecs sont dus à un traitement tardif ou partiel.
Tolérance maternelle
les temps, la mère doit prévenir les médecins dès le début de sa Les différentes études montrent une tolérance correcte du
grossesse. Le résultat du sexe fœtal est obtenu rapidement. Le traitement sans effets secondaires notables en dehors de la prise
traitement maternel par la dexaméthasone est à débuter si la de poids excessive, des œdèmes et des vergetures chez la mère.
recherche de SRY est négative (fœtus de sexe féminin). Un Ces effets sont le plus souvent réversibles à l’arrêt du
second contrôle du sexe fœtal dans le sang maternel est réalisé traitement [79-81]. La prévalence de ces effets est très variable
vers la 10e SA. Si la recherche de SRY est à nouveau négative, selon les séries de 1,5 % (séries européennes), jusqu’à 100 %
une biopsie des villosités choriales est réalisée pour l’étude du (3 cas) [82].
gène CYP21.
Si le fœtus est SRY positif, il s’agit donc d’un fœtus de sexe Risques pour le fœtus et l’enfant à long terme
masculin, le traitement par dexaméthasone n’est pas instauré. Il Il n’y a pas à ce jour d’effet tératogène connu. On ne retrouve
est proposé de faire une amniocentèse à 16 SA pour doser les pas de différence significative du poids et de la taille de
stéroïdes surrénaliens et de faire le génotypage de CYP21 de naissance par rapport à la population générale [79, 80, 83]. Les
l’ADN fœtal afin d’améliorer la prise en charge néonatale conséquences du traitement par dexaméthasone sur le dévelop-
précoce en cas d’enfant atteint [8]. pement psychomoteur et les fonctions cognitives des enfants
Si la grossesse a débuté sans qu’une étude du gène sont en cours d’évaluation, les études étant pour l’instant
CYP21 n’ait pu être faite au préalable, il faut déterminer le sexe contradictoires [84]. Une étude multicentrique prospective est en
de l’enfant dès la 6 e SA et faire l’étude du gène CYP21. Si cours afin de préciser l’innocuité de ce traitement à court et à
l’enfant est de sexe féminin, le traitement par dexaméthasone long terme [81]. Au vu de ces données, l’approche de traitement
doit être débuté avant la 9e SA. anténatal doit être menée dans des centres agréés pour le
Parents ne désirant pas garder un enfant atteint diagnostic prénatal, dans le cadre d’équipes multidisciplinaires
et d’étude de cohorte.
Le diagnostic d’un fœtus atteint doit être fait rapidement par
l’étude du gène CYP21 sur l’ADN extrait des villosités choriales de
la ponction de trophoblaste à 11 SA. Le résultat est obtenu en Dépistage néonatal
8 jours [8]. Si les parents ne désirent que garder un garçon atteint,
la détermination du sexe du fœtus dans le sang maternel est Le dépistage néonatal de l’HCS par déficit en 21-hydroxylase
utile. Si l’étude familiale du gène n’a pas été faite avant ou si existe en France depuis une vingtaine d’années et s’est généra-
l’évolution de la grossesse ne permet pas de réaliser une ponction lisé depuis 1995. Il consiste dans le dosage de la 17-OHP sur
de trophoblaste, le diagnostic peut être fait par le dosage de la sang séché recueilli sur papier buvard à 3 jours de vie. Ce
17-OHP dans le liquide amniotique dès la 14e SA [74]. dépistage concerne tous les nouveau-nés nés en France. Les
Il est possible de faire un diagnostic anténatal pour une dosages sont faits dans les centres de dépistage spécialisés, les
première grossesse d’un couple ayant un risque d’avoir un résultats anormaux (17-OHP élevés) sont communiqués aux
enfant atteint d’une forme classique. médecins endocrinologues dont le centre dépend. Les médecins
Un des conjoints est homozygote ou hétérozygote pour une sont chargés de convoquer l’enfant en urgence pour confirmer
mutation responsable d’une forme classique. La fréquence dans ou non le diagnostic (Fig. 11). Les valeurs seuils de 17-OHP sont
la population générale d’être hétérozygote pour une telle variables d’un pays à l’autre (technique de dosage différente) et
mutation étant de 1/60, il est souhaitable de connaître le statut selon le terme et le poids de naissance [85-87].
du conjoint avant d’envisager une grossesse. Le dépistage des Les principaux avantages du dépistage sont la détection
hétérozygotes repose sur la réalisation d’un test au synacthène préclinique du syndrome de perte de sel chez les garçons, les
sur le 21-déoxycortisol (Fig. 10) [77]. Si les taux après test au résultats étant obtenus au 7-8e jour de vie, et la correction
synacthène sont pathologiques (> 0,55 ng/ml), l’analyse du gène rapide d’un sexe erroné chez les filles très virilisées.
CYP21 sera alors réalisée. La découverte d’une mutation Cependant se pose le problème des faux positifs chez les
responsable d’une forme sévère rend nécessaire le diagnostic prématurés avec des taux élevés de 17-OHP sans déficit en
anténatal. 21-hydroxylase [16, 88, 89]. La 17-OHP est d’autant plus élevée
qu’il existe des pathologies néonatales associées [90]. De ce fait,
Traitement par dexaméthasone de la mère le dosage de la 17-OHP sur buvard est recontrôlé en fonction du
terme (Fig. 11) afin de diminuer le nombre de faux positifs [88].
Modalités Certains faux positifs sont dus au dosage simultané d’autres
La dexaméthasone a été choisie car elle ne se lie pas à la stéroïdes (sulphates et glucoronides) dont les valeurs sont
transcortine, passe la barrière fœtoplacentaire, a une demi-vie variables en fonction de la technique de dosage utilisée [89, 91].

Endocrinologie-Nutrition 11
10-015-B-20 ¶ Blocs enzymatiques précoces de la surrénale

Figure 11. Arbre décisionnel. Dépistage de


l’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS)
Maladie potentiellement mortelle
Dépistage par déficit en 21-hydroxylase. Les valeurs seuils
Fréquente
Traitement possible et les modalités de contrôle sont celles utilisées
dans les centres de dépistage d’Île-de-France.
En cas de prématurité et de 17-OHP élevée, le
Dosage 17-OHP contrôle sur buvard se fait à 32 semaines
À j3 sur papier buvard d’aménorrhée (SA) pour les enfants nés avant
Désinfection à l'alcool 32 SA et à 36 SA pour ceux nés après 32 SA.
Piqûre face latérale du talon

17-OHP à j3 de vie

17-OHP < 50 nmol/l Prématuré < 36 SA À terme > 36 SA


17-OHP > 70 nmol/l 17-OHP > 50 nmol/l

Vérification en double Vérification en double

< 70 nmol/l > 70 nmol/l < 50 nmol/l > 50 nmol/l

Normal Normal

Contrôle papier à 32 ou 36 SA Convocation

À 36 SA
> 70 nmol/l Clinique
Ionogrammes
sanguin et urinaire
17-OHP, rénine,
17-OHP sérique testostérone

Une corticothérapie maternelle pendant la grossesse ou en Approche chirurgicale


période néonatale précoce peut normaliser le taux de 17-OHP
L’approche thérapeutique chirurgicale de cette maladie, par la
buvard chez des nouveau-nés atteints d’HCS et donner donc des
surrénalectomie, a été peu étudiée. Une étude a rapporté
résultats faussement négatifs.
l’évolution à 5 ans de 18 patients ayant eu une surrénalectomie
bilatérale (3 enfants homozygotes pour des mutations de FC
Nouvelles approches thérapeutiques avec perte de sel et 15 pour difficultés d’équilibration hormo-
En raison des difficultés d’obtention d’un équilibre hormonal nale) [94]. Cinq patients ont eu une insuffisance surrénalienne
sans effets secondaires thérapeutiques et la persistance à ce jour aiguë en postopératoire associée à des hypoglycémies sévères
d’une prévalence non négligeable de complications à long chez les 3 plus jeunes. Ces décompensations ont bien répondu
terme de l’HCS, de nouveaux essais thérapeutiques sont en au traitement substitutif. Les doses d’hydrocortisone ont pu être
cours d’étude. baissées jusqu’à 11 mg/m2/j. Les signes d’hyperandrogénie ont
diminué, ainsi que la prise pondérale. Cette étude montre
Approche pharmacologique l’efficacité de la chirurgie chez les patients dont l’équilibre
Pour diminuer les doses d’hydrocortisone tout en contrôlant hormonal est difficile à obtenir, mais l’indication chez les jeunes
la sécrétion d’androgènes, des enfants ont été traités par, outre enfants à titre préventif reste très discutée. Plus récemment,
de faibles doses d’HC et de la FC, de la flutamide (antagoniste l’équipe de Conway a publié les résultats de cette chirurgie chez
du récepteur aux androgènes) et de la testolactone (inhibiteur cinq femmes adultes présentant une forme classique et dont
de l’aromatase bloquant la production d’œstrogènes). Ce l’indication était soit une infertilité liée à un mauvais équilibre,
traitement a permis une croissance staturale régulière et une soit une obésité ou une hyperandrogénie non contrôlées [95]. Si
évolution normale de la maturation osseuse en 2 ans de les résultats sont bons sur le plan clinique, il ne faut pas oublier
traitement [92]. Une étude à long terme est en cours. qu’elle est encore « expérimentale » dans cette indication, et
L’étude de Quintos et al. [93] a montré l’efficacité sur la qu’elle expose au risque de l’anesthésie et de l’acte chirurgical
croissance staturale et la prédiction de taille finale chez des lui-même. Cette solution radicale expose également au risque de
enfants traités par un agoniste du luteinizing hormone-releasing décompensation plus fréquente en raison de la suppression de
hormone (LH-RH) associé ou non à l’hormone de croissance. la fonction de la médullosurrénale à savoir la sécrétion d’épi-
La metformine, antidiabétique oral, diminue l’hyperandrogé- néphrine, hormone importante dans la réponse au stress [14, 96].
nie d’origine ovarienne et surrénalienne quand il est donné
chez des patientes atteintes de syndrome des ovaires polykysti-
Approche génétique
ques avec insulinorésistance. Il pourrait, de ce fait, être bénéfi- L’HCS étant une maladie génétique, la thérapie génique
que chez certaines patientes avec HCS ayant une obésité et une pourrait être une alternative thérapeutique intéressante. Des
insulinorésistance. études ont montré l’efficacité, sur la restauration de la fonction

12 Endocrinologie-Nutrition
Blocs enzymatiques précoces de la surrénale ¶ 10-015-B-20

Tableau 2.
Tableaux cliniques et biologiques des différents blocs enzymatiques surrénaliens.
Déficit 21-hydroxylase 11-hydroxylase 17-hydroxylase 3-b-HSD StAR POR
Gène CYP21 CYP11B1 CYP17 HSD3B2 StAR P450 oxydoréductase
Incidence 1/15 000 1/200 000 Rare Rare Rare Rare
OGE Ambigus Ambigus Ambigus Ambigus chez Ambigus Ambigus
chez la fille chez la fille chez le garçon le garçon et la fille chez le garçon chez le garçon
Pas de puberté Pas de puberté et la fille
chez la fille chez la fille
Insuffisance Oui Rare Non Oui Oui Non
surrénale aiguë
PA ↓ ↑ ↑ ↓ ↓ N
Hormones :
– GC ↓ ↓ Corticostérone N ↓ ↓ ↓
– MC ↓ ↑ ↑ ↓ ↓ N
– androgènes ↑ ↑ ↓ ↓ chez le garçon ↓ ↓ chez le garçon
↑ chez la fille ↑ chez la fille
Stéroïdes 17-OHP DOC, DOC, DHEA, Aucun 17-OHP
augmentés 11-désoxycortisol corticostérone 17D5-hydroxy- Progestérone
prégnénolone
Prégnénolone
OGE : organes génitaux externes ; PA : pression artérielle ; GC : glucocorticoïdes ; MC : minéralocorticoïde.

surrénalienne, d’injection dans la surrénale de souris mutée Cholestérol


d’un vecteur viral porteur du gène normal [97].
Une autre option est la transplantation de cellules surréna-
liennes saines ou de cellules souches, mais les études dans ce Prégnénolone 17-OH-prégnénolone DHEA
domaine n’en sont qu’à leur début (Tableau 2).
3-β-HSD 3-β-HSD 3-β-HSD
∆4-androstènedione
■ Déficit en 11-β-hydroxylase
Progestérone 17-OH-progestérone
21-hydroxylase
21-hydroxylase
L’hyperplasie congénitale des surrénales est due dans 5 à 8 %
DOC 11-désoxycortisol
des cas à un déficit en 11-b-hydroxylase. Son incidence est
d’environ 1/200 000 dans la population générale [98]. Un grand 11-β-hydroxylase 11-β-hydroxylase
nombre de cas ont été rapporté dans les populations juives
Corticostérone Cortisol Testostérone
d’origine marocaine où la fréquence est estimée à 1/5 000-
7 000 naissances [99].
18-OH-corticostérone
Physiopathologie
La 11-b-hydroxylase (également appelée CYP11B1 ou
P450c11) est responsable de l’hydroxylation de la 11-désoxy- Aldostérone
cortisol (composé S) en cortisol sur la voie des glucocorticoïdes Figure 12. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens en cas de déficit en
et de la désoxycorticostérone (DOC) en corticostérone sur la 11-b-hydroxylase (flèche barrée) : défaut de synthèse du cortisol et de
voie des minéralocorticoïdes. Son déficit entraîne donc un l’aldostérone ; accumulation de la désoxycorticostérone (DOC) et du
défaut de synthèse du cortisol et de l’aldostérone, une accumu- composé S (en gras) et excès de synthèse des androgènes (en gras).
lation des métabolites en amont, soit le composé S et la DOC
et un excès de synthèse des androgènes surrénaliens par la seule
voie métabolique possible (Fig. 12). La DOC ayant une action Clinique
minéralocorticoïde, son excès entraîne une hypertension
artérielle. La synthèse accrue d’androgènes pendant la vie Virilisation
embryonnaire et fœtale est responsable de la virilisation des La forme classique du déficit en 11-hydroxylase se révèle en
fœtus de sexe féminin. période néonatale par une virilisation chez la fille (stade de
Prader). Cette virilisation va de l’hypertrophie clitoridienne
Génétique (stade de Prader 2) jusqu’à un aspect d’organes génitaux
Le gène codant pour la 11-b-hydroxylase se situe sur le externes de type masculin avec des grandes lèvres fusionnées
chromosome 8 (8q21-22). Il est formé de neuf exons. La striées et pigmentées d’allure scrotale, sans gonade palpable, et
première mutation décrite et la plus fréquente est la mutation un clitoris d’aspect pénien avec un orifice urétral situé sur la
R448H se situant sur l’exon 8 à proximité du domaine de face ventrale ou apicale de ce bourgeon (stade Prader 5). Les
liaison de l’hème, région très conservée dans les gènes codant filles ont des organes génitaux internes normaux.
pour les enzymes P450 [100] .Cette mutation entraîne une
abolition de l’activité de la 11-b-hydroxylase. Une trentaine de
Hypertension artérielle
mutations ont été décrites jusqu’à ce jour. Elles sont situées sur Les patients développent dans deux tiers des cas une hyper-
l’ensemble des régions codantes du gène, mais en particulier tension artérielle dans les premières années de vie [99, 104]. En
dans les exons 2, 6, 7 et 8 [101-103]. La transmission est autoso- général, cette hypertension artérielle (HTA) est de sévérité
mique récessive. La corrélation génotype-phénotype n’est pas modérée, mais une hypertrophie ventriculaire gauche et une
actuellement établie. En effet, dans la population juive porteuse rétinopathie ont été observées dans certaines séries chez 30,
de la même mutation R448H, les phénotypes sont différents voire 50 % des patients, associées à quelques cas d’encéphalo-
que ce soit pour le degré de virilisation, la sévérité de l’hyper- pathies hypertensives [99, 105]. L’HTA serait due à l’accumulation
tension artérielle ou les taux de DOC et de composé S [99]. de DOC. Cependant, les taux plasmatiques de DOC et la

Endocrinologie-Nutrition 13
10-015-B-20 ¶ Blocs enzymatiques précoces de la surrénale

pression artérielle ne sont pas toujours corrélés. Il se peut que la biopsie de trophoblaste ou l’amniocentèse. Ce diagnostic
d’autres précurseurs minéralocorticoïdes jouent un rôle dans permet d’envisager un traitement anténatal de la mère pour
l’installation de l’HTA. éviter la virilisation des fœtus de sexe féminin. Les recomman-
D’autres signes d’excès en minéralocorticoïdes sont notés dations et les modalités du diagnostic et du traitement sont
chez un petit nombre de patients comme l’hypokaliémie, les superposables à celles du déficit en 21-hydroxylase [8] . Les
douleurs musculaires ou les crampes. Ces signes ne semblent premiers résultats rapportés par Cerame et al. [109] semblent
pas fortement corrélés à la pression artérielle. satisfaisants.
Malgré l’absence de déficit en minéralocorticoïdes, certains
cas de syndrome de perte de sel ont été décrits. La plupart sont
survenus au décours de la mise en route de traitement par
Évolution à l’âge adulte
hydrocortisone [106] qui inhibe la sécrétion accrue de DOC dans Il n’existe pas d’évaluation systématique à l’âge adulte de ces
la zone fasciculée de la surrénale par le rétablissement du patients. Néanmoins, certaines études portant sur la fertilité, la
rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’ACTH. Or, la DOC est minéralisation osseuse et les troubles métaboliques des patients
également et surtout synthétisée par la zone glomérulée sous atteints d’hyperplasie congénitale des surrénales ont inclus à la
l’action du système rénine angiotensine qui, en cas d’excès de fois des patients porteurs d’un déficit en 21-hydroxylase et des
minéralocorticoïdes, est inhibé. Lors de la baisse de la DOC de patients atteints d’un déficit en 11-b-hydroxylase [40, 56] et
la zone fasciculée, le système rénine angiotensine n’a pas le retrouvaient les mêmes types de problème à l’âge adulte. Il
temps de stimuler la sécrétion de minéralocorticoïdes dans la semble donc raisonnable d’appliquer à ces patients le même
zone fasciculée. Cela expliquerait le déficit en minéralocorticoï- suivi que les patients présentant un déficit en 21-hydroxylase.
des et le syndrome de perte de sel. Mais certains cas de syn-
drome de perte de sel ont été décrits avant la mise en route du
traitement substitutif [107, 108] sans que l’on ait d’explication
claire.
■ Bloc en 3-β-hydroxystéroïde
déshydrogénase
Autres signes d’hyperandrogénie
Le déficit en 3-b-hydroxystéroïde déshydrogénase (3-b-HSD)
Ce déficit se manifeste également par une pilosité pubienne
type II est responsable d’environ 1 à 10 % des hyperplasies
précoce, une acné, une accélération de la vitesse de croissance
congénitales des surrénales [110, 111].
et de la maturation osseuse. L’accélération de la maturation
osseuse aboutit à une fusion précoce des cartilages de conjugai-
son et donc possiblement à une petite taille finale. Physiopathologie
Il existe deux isoenzymes de la 3-b-HSD, le type I (3-b-HSDI)
Diagnostic biologique qui est exprimé dans le placenta et les tissus périphériques et le
Le diagnostic est fondé sur l’élévation du composé S et de la type II (3-b-HSDII) qui est exprimé dans la surrénale, et dans
DOC de base ou après stimulation par l’ACTH. Le taux des l’ovaire et le testicule après la puberté [112].
androgènes surrénaliens est élevé (D4 et testostérone). On peut La 3-b-HSDII est responsable de l’oxydation et de l’isomérisa-
également voir une élévation modérée de la 17-OHP qui est en tion des D5 stéroïdes (prégnénolone, 17-OH-prégnénolone et
amont du bloc. En raison de l’excès de synthèse des métabolites déhydroepiandrostènedione (DHEA) en D4 stéroïdes (respective-
minéralocorticoïdes, la rénine est basse. Elle peut parfois être ment, progestérone, 17-OHP et D4) (Fig. 1). Son déficit complet
associée à une hypokaliémie, mais de manière moins fréquente entraîne donc un défaut de synthèse du cortisol, de l’aldosté-
que les autres causes d’HTA à rénine basse. rone et des androgènes surrénaliens.

Traitement Génétique
Traitement médical Le gène de la 3-b-HSD se situe sur le chromosome 1 en p13.1.
Un trentaine de mutations ont été décrites chez
Le traitement est la substitution en hydrocortisone. Elle a 60 patients [112]. Ces mutations peuvent entraîner une abolition
pour but de remplacer la carence en cortisol, de rétablir le de l’activité de la 3-b-HSD, responsable alors d’une forme
rétrocontrôle négatif sur l’ACTH et donc de diminuer la classique avec perte de sel (mutations T259R, A10E, G15D). S’il
synthèse excessive des androgènes et des métabolites minéralo- persiste une activité résiduelle de l’enzyme, cela permet une
corticoïdes ACTH-dépendants. synthèse suffisante d’aldostérone, empêchant la survenue de la
La dose d’hydrocortisone est de 10 à 20 mg/m2/j à donner en perte de sel.
deux ou trois prises et à adapter à la clinique (croissance
staturale et pondérale, signes d’hyperandrogénie et pression
artérielle) et à la biologie (DOC, composé S, androgènes et Clinique
rénine). La clinique est variable et associe une virilisation insuffisante
En cas de stress ou de maladies intercurrentes, les doses des garçons avec ou sans perte de sel [113]. Les différents cas de
d’hydrocortisone doivent être doublées ou triplées. La conduite la littérature ont été résumés dans l’article de Simard et al. [112].
à tenir est la même que pour les blocs en 21-hydroxylase. Les anomalies des organes génitaux externes des fœtus de
Un traitement antihypertenseur est indiqué en cas d’hyper- sexe masculin (dues au défaut de synthèse des androgènes
tension artérielle installée. Les inhibiteurs calciques semblent les durant la période fœtale) se manifestent, à des degrés variables,
plus appropriés et les plus efficaces dans ce cas de figure. par un hypospadias périnéal ou périnéoscrotal, un micropénis,
un scrotum bifide avec gonades palpables [114-116]. Le dévelop-
Traitement chirurgical pement des organes génitaux internes de ces garçons est
Comme pour le bloc en 21-hydroxylase, la chirurgie a pour normal. Les filles n’ont pas d’anomalies des organes génitaux
but de donner un aspect féminin aux organes génitaux externes externes, cependant, certains cas de virilisation a minima ont
de la fille et de permettre une fonction sexuelle et de reproduc- été décrits [117] . Cette virilisation est due à la conversion
tion normale. périphérique des précurseurs en androgènes actifs par la
3-b-HSDI.
De ce fait, certains patients vont présenter dans l’enfance des
Diagnostic et traitement anténatal signes d’hyperandrogénie avec une pubarche précoce associée à
Il est possible de faire un diagnostic anténatal pour une accélération de la croissance staturale puis, en période
les familles à risque (cas index dans la famille et mutation pubertaire et postpubertaire, un hirsutisme et des troubles de
génétique connue) par la recherche de l’anomalie génétique sur règles.

14 Endocrinologie-Nutrition
Blocs enzymatiques précoces de la surrénale ¶ 10-015-B-20

En raison de la localisation gonadique de la 3-b-HSDII et Clinique


donc son rôle dans la synthèse de l’œstradiol, de la progesté-
rone et de la testostérone, la puberté et la fonction gonadique Les filles naissent avec des organes génitaux externes et
de ces patients peuvent être altérées. Il n’existe que peu de cas internes normaux. Les nouveau-nés de caryotype 46XY ont une
décrits dans la littérature. Chez la fille, l’évolution pubertaire est virilisation nettement insuffisante puisque leurs organes
très variable allant d’une absence de développement des génitaux externes sont de type féminin. Les structures wolfien-
seins [98], d’une aménorrhée primaire et une oligoaménor- nes sont rudimentaires, voire absentes. Les testicules peuvent
rhée [118, 119] à une puberté d’évolution normale aboutissant à être localisés en intra-abdominal ou dans le canal inguinal.
des menstruations régulières [115]. La puberté et la fonction Dans les formes classiques, les patients, qu’ils soient 46XX ou
gonadique des garçons n’ont été décrites à notre connaissance 46XY, sont de phénotype féminin, sans puberté sponta-
que chez deux patients atteints de déficit sévère en 3-b-HSD, née [123, 128].
l’un dont la fonction de reproduction est normale [120] et l’autre Les patients développent une hypertension artérielle due à
dont la puberté s’est déroulée normalement, mais qui est une synthèse excessive de minéralocorticoïdes. L’âge de surve-
azoospermique [115]. nue de cette HTA n’est pas connu car la majorité des patients
Le syndrome de perte de sel fait partie du tableau clinique sont hypertendus lors du diagnostic, fait à l’âge pubertaire
dans environ la moitié des cas rapportés [112]. Il se manifeste devant un retard pubertaire ou une aménorrhée primaire. L’HTA
dans les premières semaines de vie. Il est dû au défaut de est modérée à sévère sans que l’on ait pour l’instant déterminé
synthèse d’aldostérone. Dans les formes sans perte de sel, le les facteurs influençant sa sévérité.
diagnostic chez la fille peut être fait tardivement dans l’enfance Paradoxalement, ces patients ne présentent pas de signes
ou même à la puberté. Il doit être suspecté devant une histoire d’insuffisance glucocorticoïde et aucun épisode d’insuffisance
familiale associant des antécédents de décès d’enfant en période surrénalienne aiguë n’a encore été décrit. Cela expliquerait l’âge
néonatale ou de garçons ayant un hypospadias. tardif au diagnostic.
Des formes moins sévères de déficit en P450c17 ont été
décrites chez des patients 46XY présentant un certain degré de
Diagnostic biologique virilisation avec ou sans HTA [129].
Le diagnostic est fait devant des taux élevés (supérieur à
+ 2 DS des normes du laboratoire) de 17-OH-prégnénolone et de Diagnostic biologique
DHEA, de base et après stimulation par l’ACTH éventuellement.
L’augmentation des rapports 17-OH-prégnénolone/17-OHP et La carence en cortisol est responsable de l’absence de rétro-
17-OH-prégnénolone/cortisol est très informative [121, 122]. Il est contrôle négatif sur l’ACTH dont la synthèse augmente et
parfois retrouvé une augmentation modérée de la 17-OHP, entraîne une surproduction des métabolites d’amont qui sont
probablement due à la conversion périphérique des précurseurs convertis en minéralocorticoïdes en particulier en DOC et
surrénaliens, mais également aux techniques de dosage. corticostérone. Cet excès de minéralocorticoïdes entraîne
Dans les formes avec perte de sel, la rénine est augmentée. l’inhibition du système rénine angiotensine. Donc le déficit en
17-a-hydroxylase est suspecté devant des taux élevés de DOC et
de corticostérone en regard d’une rénine basse, des valeurs
Traitement basses de 17-OHP et de composé S. Le test de stimulation par
l’ACTH n’est pas toujours nécessaire au diagnostic.
Le traitement associe l’hydrocortisone et la fludrocortisone en
On retrouve parfois une hypokaliémie associée à l’HTA. En
cas de syndrome de perte de sel. Le traitement chirurgical de
cas de retard pubertaire, les taux de testostérone et d’œstradiol
l’hypospadias chez le garçon est fait en général dans la première
sont bas en regard de valeurs de follicle stimulating hormone
année de vie. Il peut parfois nécessiter plusieurs interventions
(FSH) et de luteinizing hormone (LH) élevées.
selon la sévérité de l’hypospadias et des complications postopé-
ratoires à type de fistule ou de sténose urétrale.
Traitement
La carence en cortisol est supplémentée par de l’hydrocorti-
■ Bloc en 17-a-hydroxylase sone. En plus de cet effet, l’hydrocortisone rétablit le rétrocon-
trôle négatif sur l’ACTH et, de ce fait, permet la diminution de
Le déficit en 17-a-hydroxylase (ou P450c17) est une des synthèse des minéralocorticoïdes et la normalisation de la
causes rare d’HCS puisqu’elle est estimée être responsable de pression artérielle. Vu l’absence d’épisode d’insuffisance surré-
1 % des cas [123]. Depuis la première description en 1966 par nalienne aiguë dans cette pathologie, il n’est pas recommandé
Biglieri [124], environ 125 cas ont été rapportés. d’augmenter les doses d’hydrocortisone en cas de stress ou de
maladie intercurrente.
Physiopathologie L’HTA peut parfois nécessiter un traitement par un antihy-
pertenseur (spironolactone, amiloride, inhibiteur calcique).
La P450c17 est exprimée dans la surrénale et la gonade. Elle Tous les patients ayant un déficit en 17-a-hydroxylase sont
a une activité 17-a-hydroxylase et 17,20 lyase [125]. Elle est déclarés filles à la naissance. La détermination du sexe chez les
responsable de la conversion de la prégnénolone en 17-OH- patients 46XY avec des anomalies des organes génitaux est
prégnénolone, de la progestérone en 17-OHP (activité 17a problématique et doit être repoussée jusqu’au diagnostic
hydroxylase), de la 17-OH-prégnénolone en DHEA et de la étiologique. Pour ces raisons, le diagnostic doit être fait le plus
17-OHP en D4 (activité 17,20 lyase). L’activité 17,20 lyase de la rapidement possible.
P450c17 est plus exprimée dans la gonade que dans la La chirurgie réparatrice des organes génitaux inclut la
surrénale. gonadectomie bilatérale chez les patients 46XY élevés en filles.
En cas de déficit en P450c17, la synthèse de cortisol et des À l’âge pubertaire, et en l’absence de puberté spontanée, un
androgènes surrénaliens et gonadiques est déficitaire. Les traitement substitutif hormonal de la puberté est indiqué.
métabolites en amont sont convertis en minéralocorticoïdes qui
sont la seule voie de synthèse possible.
■ Bloc en StAR
Génétique
Le déficit en Steroidogenic acute regulatory (StAR) est responsa-
Le gène de la P450c17, CYP17, se situe sur le chromo- ble d’une forme rare et sévère d’HCS : l’hyperplasie lipoïdique
some 10 dans la région 10q24.3. Il est formé de huit exons. congénitale des surrénales. Son incidence dans la population
Environ 25 mutations sont actuellement décrites, incluant des générale n’est pas connue. Quatre-vingt-cinq cas ont été publiés
substitutions d’acides aminés, des mutations stop et des dans la littérature avec une majorité de patients japonais,
changements de cadre de lecture [126, 127]. coréens et palestiniens [130, 131].

Endocrinologie-Nutrition 15
10-015-B-20 ¶ Blocs enzymatiques précoces de la surrénale

Physiopathologie Clinique
L’enzyme StAR est exprimée dans la surrénale et les gonades. Le tableau clinique peut associer une anomalie des organes
Elle est responsable de la première étape enzymatique de la génitaux chez les nouveau-nés des deux sexes.
stéroïdogenèse en permettant le transport du cholestérol du Les filles 46XX présentent des degrés variables de virilisation
cytoplasme dans la mitochondrie (Fig. 1). Son déficit entraîne parfois sévère, due à la sécrétion excessive d’androgènes dans la
donc une insuffisance de synthèse du cortisol, de l’aldostérone période fœtale, conséquence du bloc en 21-hydroxylase. Les
et des stéroïdes sexuelles surrénaliennes et gonadiques. Du fait garçons 46XY ont parfois une virilisation insuffisante par défaut
de l’absence de transfert du cholestérol dans la mitochondrie et de synthèse d’androgènes due au déficit en 17-a-hydroxylase.
de son métabolisme, le cholestérol s’accumule dans le cyto- Certains patients ont des anomalies morphologiques et
plasme cellulaire et est responsable de l’aspect lipoïdique de la osseuses superposables au syndrome d’Antley Bixler qui
surrénale et de la lyse cellulaire par toxicité. Les ovaires regroupe une crâniosténose, une synostose radiocubitale, une
semblent épargnés jusqu’à la puberté où, suite à la stimulation hypoplasie de l’étage moyen et un hypertélorisme. Deux
par les gonadotrophines, ils augmentent de volume par l’appa- phénotypes de ce syndrome ont été décrits : l’atteinte osseuse
rition de nombreux kystes. isolée due à une anomalie du gène FGFR2, l’atteinte osseuse
associée à des anomalies des organes génitaux externes due à
une anomalie du gène POR.
Génétique L’insuffisance surrénalienne ne portant que sur la voie de
Le gène de la protéine StAR formé de sept exons est localisé synthèse des glucocorticoïdes, les patients ne présentent pas de
sur le chromosome 8 dans la région p11.2. À l’heure actuelle, syndrome de perte de sel. Cependant ont été décrites des
une trentaine de mutations ont été décrites [131, 132]. Elles sont décompensations minéralocorticoïdes chez des nouveau-nés
situées sur l’ensemble du gène. La plus fréquente des mutations présentant une infection intercurrente sévère.
de la population japonaise et coréenne est Gly 258 End dans Le diagnostic de bloc en POR est à suspecter chez le fœtus
l’exon 7, celle de la population palestinienne est Arg 182 Leu en cas de virilisation de la mère. En effet, dans le placenta,
dans l’exon 5. La majorité de ces mutations entraîne une l’œstradiol est synthétisé suite à l’aromatisation des androgè-
abolition de l’activité de la protéine sauf l’une d’entre elles nes placentaires par l’aromatase. En cas d’anomalie de la
(M225T) qui permet une activité résiduelle de 40 %. P450 oxydoréductase, l’aromatisation ne se fait pas correcte-
ment, les androgènes s’accumulent et passent dans la circula-
tion maternelle, induisant sa virilisation et celle du fœtus de
Clinique sexe féminin.
Du fait du défaut de synthèse surrénalien et testiculaire de la
testostérone, les nouveau-nés de caryotype 46XY ont des Diagnostic biologique
organes génitaux externes de type féminin. Les filles naissent
avec des organes génitaux externes normaux. On retrouve biologiquement des éléments en faveur d’un
L’insuffisance surrénalienne aiguë sévère avec syndrome de bloc en 21-hydroxylase (augmentation de la 17-OHP) et en
perte de sel et hypoglycémie survient dans la majorité des cas faveur d’un bloc en 17-a-hydroxylase (augmentation de la
dans le 1er mois de vie. Cependant, certains diagnostics n’ont progestérone et de la prégnénolone). Le test au Synacthène® est
été établis qu’à 1 an [133, 134]. parfois nécessaire pour le diagnostic. L’augmentation des
Tous les patients 46XY ont un impubérisme. En revanche, les métabolites est modérée par rapport à celle que l’on constate
patientes 46XX peuvent avoir un développement des caractères dans les blocs complets.
sexuels secondaires avec développement des seins et de la L’ACTH est élevée, la rénine normale. Les taux d’androgènes
pilosité pubienne et des menstruations irrégulières suggérant élevés chez les nouveau-nés de sexe féminin sont bas chez les
une hétérogénéité de l’atteinte gonadique [135]. Cependant, la nouveau-nés de sexe masculin insuffisamment virilisés.
puberté spontanée chez ces patientes se fait aux dépens d’une
augmentation franche de la LH, suggérant tout de même une Traitement
fonction ovarienne perturbée se confirmant par l’aspect poly-
Le traitement par hydrocortisone permet de traiter la carence
kystique des ovaires en période postpubertaire.
en cortisol. Les mesures concernant les doses d’hydrocortisone
sont les mêmes que pour le bloc en 21-hydroxylase. Il n’est pas
Traitement nécessaire de supplémenter les patients en fludrocortisone. Le
traitement chirurgical permet de traiter les anomalies des
Le traitement est celui de l’insuffisance surrénalienne par
organes génitaux externes.
l’apport d’hydrocortisone et de fludrocortisone. La substitution
hormonale de la puberté est indiquée en cas d’impubérisme.
■ Conclusion
■ Bloc en P450 oxydoréductase L’hyperplasie congénitale des surrénales est une entité
pathologique complexe regroupant plusieurs formes cliniques,
Le déficit en P450 oxydoréductase (POR) est une nouvelle biologiques et génétiques (Tableau 2). En plus du bloc en
cause d’HCS décrite pour la première fois en 2004 [136], mais les 21-hydroxylase, le plus fréquent, toutes les étapes de la biosyn-
premiers patients présentant ce tableau d’insuffisance surréna- thèse des stéroïdes surrénaliens peuvent être affectées et
lienne ont été rapportés en 1985 [137]. Actuellement, 40 patients engendrer une HCS avec des tableaux cliniques et biologiques
ont été décrits [138]. différents. L’HCS, quelle que soit l’enzyme atteinte, est une
maladie génétique autosomique récessive. Les tableaux cliniques
Physiopathologie associent de manière variée des anomalies des organes génitaux
externes, un syndrome de perte de sel ou, à l’inverse, une
Le déficit en POR est complexe, donnant un tableau de hypertension artérielle. La carence en cortisol et en aldostérone
déficit combiné en 21-hydroxylase et en 17-a-hydroxylase. pouvant mettre en jeu le pronostic vital des patients, il est
L’enzyme P450 oxydoréductase catalyse le transfert d’électron important que le diagnostic d’HCS soit fait de manière précoce,
de la NADPH aux enzymes P450C17, P450C21 et à l’aromatase comme le permet le dépistage néonatal.
(responsable de l’aromatisation des androgènes en œstrogènes). L’évolution de l’HCS est marquée entre autres par une
POR est un cofacteur permettant une fonction normale de ces diminution du pronostic de la taille finale, un risque d’excès
enzymes. Son déficit entraîne donc un défaut partiel de ces pondéral et des troubles de la fertilité. Le devenir à long
enzymes. terme de ces patients n’est donc pas encore optimal quoiqu’il
À ce jour, vingt mutations ont été décrites. soit amélioré grâce à notre meilleure compréhension de la

16 Endocrinologie-Nutrition
Blocs enzymatiques précoces de la surrénale ¶ 10-015-B-20

pathologie et à l’amélioration de notre prise en charge, en [22] Charmandari E, Lichtarowicz-Krynska EJ, Hindmarsh PC, JohnstonA,
particulier par le développement de nouvelles approches Aynsley-Green A, Brook CG. Congenital adrenal hyperplasia: mana-
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Dans un tel contexte, la collaboration active entre médecins [23] Weise M, Drinkard B, Mehlinger SL, Holzer SM, Eisenhofer G,
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D. Samara-Boustani.
Service d’endocrinologie et de gynécologie pédiatriques, Hôpital Necker-Enfants malades, 149-161, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
A. Bachelot.
Service d’endocrinologie et médecine de la reproduction, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
G. Pinto.
E. Thibaud.
M. Polak.
Service d’endocrinologie et de gynécologie pédiatriques, Hôpital Necker-Enfants malades, 149-161, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
P. Touraine (philippe.touraine@psl.aphp.fr).
Service d’endocrinologie et médecine de la reproduction, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Samara-Boustani D., Bachelot A., Pinto G., Thibaud E., Polak M., Touraine P. Blocs enzymatiques précoces
de la surrénale. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-015-B-20, 2008.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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