REVISIÓN doi: 10.

1038 / nature21363

Inflamación, trastornos metaflammation y

immunometabolic
Gökhan S. Hotamisligil 1

la regulación y la gestión de la energía, la diversidad y cantidad de sustrato, así como los procesos de síntesis y degradación macromolecular adecuado, son
fundamentales para la supervivencia celular y del organismo y son de suma importancia para la salud. Celular y organización multicelular son defendidos por la
respuesta inmune, un sistema robusto y crítica a través del cual uno mismo se distingue de no propio, las señales de patógenos son reconocidos y eliminados, y la
homeostasis del tejido está salvaguardada. Muchas capas de interacciones evolutivamente conservados ocurren entre la respuesta inmune y el metabolismo. El
mantenimiento adecuado de este delicado equilibrio es crucial para la salud y tiene importantes implicaciones para muchos estados patológicos tales como la
obesidad, la diabetes y otras enfermedades crónicas no transmisibles.

T
obesidad y la diabetes pueden estar relacionados con el diseño del organismo y las limitaciones
él en
evolutivo abrumadora frecuencia
el que la selección naturalde
ha enfermedades
actuado a lo largometabólicas
de la historia. como lade las primeras
Algunas
reflexiones y consideraciones de esta relación se han descrito anteriormente 1. Sin embargo, vale la pena
subrayar que, en general, las presiones selectivas en la evolución no favorecen el desarrollo de las
medidas contra el exceso de nutrientes y energía, sino más bien para seleccionar fenotipos que aseguran
la supervivencia frente a las deficiencias. Por ejemplo, aunque no parece haber ninguna necesidad de
defenderse contra la obesidad, un fundamento fuerte puede ser previsto para defenderse contra el
hambre. El mismo argumento podría ser con respecto a las concentraciones de azúcar en los fluidos
corporales; mientras que la hiperglucemia no es una amenaza inmediata para la supervivencia, es caemia
hypogly-. Por lo tanto, los organismos albergan vías fuertes y redundantes para buscar alimentos,
favorecen la eficiencia energética y el almacenamiento, la glucosa productos y evitar la hipoglucemia. Si
bien estas características proporcionan una ventaja selectiva en el contexto de las limitaciones de
suministro, con la eliminación de estos selectiva
presiones, ahora se han convertido en un pasivo prominente expresado en la forma de la obesidad y
enfermedades metabólicas relacionadas tales como diabetes (Fig. 1).
Entonces, ¿cómo la interfaz del metabolismo y la inmunidad se relacionan con esta
transformación? Las ventajas evolutivas de un sistema de defensa fuerte son evidentes
en la protección contra los patógenos, y como una respuesta inmune fuerte es
dependiente de las fuentes de energía, también se puede argumentar que la integración
de estos sistemas y su cooperación en la respuesta a las fluctuaciones en la energía y el
medio ambiente de nutrientes sería altamente ventajoso. Desde esta perspectiva, una
forma intrigante de pensar en este paradigma sería la de mediadores inmunes ha
ocurrido, como las citocinas, como las hormonas metabólicas. De hecho, este aspecto de
immunometabolism es extremadamente bien conservado entre los organismos y será el
principal tema de discusión en este trabajo. alteraciones relacionadas con la infección
metabólicos, así como el metabolismo y la programación energética de la respuesta
inmune, 2 y no será tratado aquí.

Immunometabolic grupos de enfermedades

(Obesidad, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la neurodegeneración, asma)

Hígado Tejido adiposo Páncreas Cerebro

impulsión energía de nutrientes

hepatocitos Vaso sanguíneo β Células

Meta! Inflamación

sinusoides Células inmunes adipocito α Células Las neuronas

La disfunción Immunometabolic

Envejecimiento y muerte prematuras

Figura 1 | Immunometabolic impacto en la salud. la inflamación metabólica crónica, metaflammation, en
múltiples órganos está implicado en la enfermedad metabólica. En los órganos metabólicos incluyendo el
hígado, el cerebro, el páncreas y el tejido adiposo, la acción de células inflamatorias e interacciones dentro de
los componentes del estroma es un determinante importante de mantenimiento de la homeostasis del tejido,
así como la patogénesis de enfermedades metabólicas. Debido a su proximidad, las células inmunes pueden
detectar y reaccionar a cambios en
la disponibilidad de nutrientes, y a su vez influye en la acción metabólica intrínseca dentro de las células vecinas
críticos para la homeostasis metabólica, por ejemplo, alterando el metabolismo de lípidos o la inhibición de la
captación de glucosa. Estos tejidos y mediadores producidos a partir de ellos también pueden causar
respuestas inflamatorias sistémicas y perturban la homeostasis metabólica. Como resultado, las enfermedades
immunometabolic a menudo surgen como racimos y promover el envejecimiento, discapacidad y muerte
prematura.

1 Departamento de Genética y Enfermedades Complejas y Sabri Ülker Center, Harvard School TH Chan de Salud Pública, Instituto Broad de Harvard y el MIT, Boston, Massachusetts 02115, EE.UU..

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 INVESTIGACIÓNREVISIÓN
una Drosophila
Cuerpo gordo
dlLP
si
spatzle Eiger
dllnR
Peaje Wengen
IRS
dTRAF
dMyD88
nL
AR
Cactus AKT1
JNK /
Basket
de la glucosa Dif -GSK3 dFOXO
Metabolismo Adipogénesis, la
lipogénesis dlLP
También me gustaría destacar aquí la duración y la magnitud de las respuestas como
determinantes clave de los resultados. En el contexto de una infección, una respuesta
inmune éxito es fuerte, pero a menudo de corta duración, lo que resulta en la eliminación
del patógeno, seguido de la terminación de la respuesta, y la vida del organismo. Si el
resultado es una falla, el organismo muere. En este trabajo marco evolutivo, no hay
ninguna ventaja en la supervivencia huésped a la inflamación crónica o a una respuesta de
bajo grado incapaz de eliminación de patógenos. Estas restricciones que rigen los
resultados de las respuestas inmunes se describen en una revisión reciente de R.
Medzhitov 3. También ha sido bien establecido que infla- mación es esencial para la
reparación, remodelación, y la renovación de los tejidos, incluso, incluidos los que tienen la
función metabólica crítica. Estas respuestas también necesitan ser temporal y
espacialmente regulado para mantener la homeostasis, incluyendo la homeostasis
metabólica, de lo contrario será uniformemente dañar cuando sostenida. Por lo tanto,
ancho, interferencias potentes o permanentes dirigidos resolución o la activación inmune
pueden haber no deseados y consecuencias adversas para la salud del tejido, y si estos
tejidos y funciones relacionadas son críticos para la homeostasis metabólica, para la salud
metabólica del organismo también. Finalmente, es discernible que una respuesta tan
antigua y crítico presentará capas de especificidad, así como la redundancia,
Estas consideraciones lado, el aspecto inmunológica de la regulación metabólica en un
organismo multicelular se podría enmarcar en su forma más fundamental mediante el examen de
una relación altamente conservada entre un mediador inmune potente y pleiotrópica (factor de
necrosis tumoral, TNF), un sistema de detección de patógeno (el Toll -como receptores, TLRs), y
una hormona metabólica potente (insulina). Si bien este paradigma surgió de las observaciones
realizadas en modelos de roedores obesos y diabéticos y el examen de las consecuencias
metabólicas en las intervenciones genéticas o de otro tipo que objetivo TNF y, posteriormente,
TLRs, es altamente conservado durante la evolución. Es importante destacar que toda esta
cascada y los nodos y mediadores de señalización centrales ahora se han demostrado en Drosophilaazúcar 4. Tomados en conjunto, estos datos refuerzan un modelo general en el que el TNF y otros
4.
Por lo tanto, inequívocos enlaces evidencia TNF a acción de la insulina y producción como un
mecanismo de adaptación evolutiva que se captura durante el
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Mamíferos Figura 2 | conservación evolutiva de diafonía vía
Tejido
inmunológico y metabólico.
adiposo una,  los Drosophila grasa corporal sirve para ambos nutrientes sentido y
almacenar y defenderse contra agentes patógenos; en el transcurso de
la evolución de una estructura similar en un antiguo antepasado de
Hígado
mamífero ha dado lugar a la metabólica distinta y órganos inmunes
observados en mamíferos modernos, incluyendo el tejido adiposo y el
hígado. si, Crosstalk entre inmunes y metabólicos vías se conserva
Inmunológico
notablemente de invertebrados a los mamíferos. El marco principio de
y sangre esta relación se define por tres sistemas integrados; Eiger (TNF) y su
Células receptor Wengen, Dilp (insulina) y sus receptores, y las vías de
señalización de TLR. TNF y TLR señalización señalización de bloqueo a
la insulina o la producción a través de la activación de JNK y MyD88, de
Insulina
las moscas de los seres humanos, y el bloqueo de estas vías rescates
LPS / FA TNF
defectos metabólicos, mientras que los resultados de activación en la
homeostasis metabólica anormal. Este esquema implica que las
citoquinas pueden actuar como hormonas metabólicas para proporcionar
receptor de
receptor
adaptaciones a las fluctuaciones de nutrientes; en organismos más
insulina
TLR TNF complejos se convierten en un pasivo en la cara de nutrientes crónica y
IRS
exposición a la energía, como es el caso en la obesidad. Una lista
TRAF
JNK
completa de los mediadores y las redes de señalización se puede
MyD88
encontrar en Adicional Figura 1.
IKK
AKT JNK
IKK
GSK3 Foxo
metabolismo de Adipogénesis, la
la glucosa lipogénesis Insulina
más reciente estado de mala adaptación de exceso de nutrientes y de energía crónica ejemplificado
por la obesidad (el mismo es también aplicable a TLRs). El uso de este simple y marco altamente
conservado, es posible incorporar muchas capas de complejidad con numerosos mediadores,
hormonas, y los sistemas de señalización para explorar immunometabolism (Fig. 2).
Immunometabolic integración en los invertebrados
El fuerte enlace entre la detección de nutrientes y la señalización inmune se basa en su origen
evolutivo común. En Drosophila, por ejemplo, la grasa corporal lleva a cabo el hígado, tejido adiposo, y
las funciones inmunes 1,4. La grasa corporal es capaz de detectar tanto las perturbaciones infecciosas
y metabólicas, y los estudios de Drosophila han ayudado a iluminar las vías metabólicas inmuno
altamente conservados descubiertos en los mamíferos. De hecho, el cuerpo de grasa es el principal
productor de Eiger, el Drosophila orthologue de TNF 5. La activación de Wengen (un receptor de TNF) o
TLR señalización resultados en la inhibición de la acción de la insulina a través de JNK y MyD88 vías
convergen en GSK3 y Foxo como dianas 6,7. Los estudios en seres humanos y modelos de mamíferos
han demostrado que la actividad de JNK quinasa tiene un papel aguas arriba importante en la
integración de la función inflamatorios y metabólicos, y esto se conserva en
Drosophila, donde la señalización de JNK regula la expresión de la lipocalina Nlaz, un
ortólogo de RBP4, antagonizar expresión de Drosophila
similar a la insulina péptido (Dilp) y la insulina de señalización / IGF 6,8. Como en los mamíferos, la exposición al estrés
de la dieta (la sobrealimentación o una dieta alta en azúcar) resulta en resistencia a la acción Dilp en la grasa
corporal aguas abajo de la actividad de JNK 9,10.
Un estudio muy reciente proporcionó una pieza final y crítica falta de evidencia que demuestra la
actividad altamente conservadas evolutivamente de TNF, que también es fundamental para la
enfermedad metabólica, es decir, la diabetes en la mosca de la fruta. Eiger (TNF), producido por células
de grasa, actúa a través de Grindelwald (el segundo putativo Drosophila receptor TNF) para controlar el
tamaño corporal durante la privación de substrato. Lo más importante es la reducción de Grindelwald en
los previene de grasa corporal al desarrollo de la hiperglucemia en el contexto de una dieta alta en
mediadores inmunológicos actúan como hormonas derivadas adipose- (adipoquinas) que trabajan para
acoplar el estado nutricional de las respuestas de adaptación, y la mala aplicación de este sistema en el
entorno

del exceso de nutrientes crónica es una clave de mecanismo en la patogénesis de la enfermedad
metabólica subyacente, de las moscas en seres humanos (Fig. 2). líneas similares de pruebas
también están emergiendo de trabajo en otros organismos modelo como Caenorhabditis elegans y Daniointegrarse con la respuesta inmune innata para regular la homeostasis sistémica. Este postulado es
rerio, demostrando un alto grado de conservación evolutiva y la creación de plataformas de gran
alcance para estudios mecánicos y de intervención.
Componentes de interacciones immunometabolic
El apoyo inicial para nuestra comprensión de la conexión entre la obesidad y la enfermedad
metabólica vino de los resultados que los macrófagos secretan una molécula (TNF) que la
resistencia a la insulina en los adipocitos induce 11, y que la obesidad se asocia con aumento
de la expresión de mediadores inflamatorios en el tejido adiposo y que esta inflamación
interferido con el metabolismo de la glucosa 12,13. ya que numerosos estudios de intervención
han validado este postulado (referencias completas disponibles en http: // www.
metaflammation.org). La demostración de la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo de
ratones obesos fue otro hito importante 14,15.
Aunque la infiltración de células inmunes en el tejido adiposo se había observado casi cuarenta años
antes 16,17, la contribución potencial de estas células, o inflamación en general, a la salud metabólica o la insulina 43,44, y la inducción o la transferencia adoptiva de T reg células mejora la homeostasis de la
disfunción se unappre- correspon- dientes en el momento. Los estudios posteriores fueron la base
para investigaciones sobre la posibilidad de que los macrófagos del tejido adiposo actúan como
moduladores directos de metabolismo, y llevaron al trabajo que mostraron que, en la obesidad, graso
libre exposición al ácido promueve la polarización de la adiposas macrófagos residentes tejido hacia
un pro-inflamatoria (M1-polarizada) fenotipo que puede bloquear la acción de insulina 18-20. Trabajos
recientes han comenzado a desentrañar los mecanismos moleculares que subyacen a estos
eventos, incluyendo la identificación de alteraciones epigenómicos que determinan la sensibilidad de
los macrófagos a señales inflamatorias metabólicamente accionados (metaflammatory) 21, y el
descubrimiento de pro- ductos adicionales macrófagos secretada que la señalización de la insulina
attenuate 22. A pesar de que no soy capaz de cubrir el tema en detalle en este manuscrito, es
importante tener en cuenta que el trabajo subsiguiente ha demostrado que muchos otros tipos de
células inmunes, incluyendo células dendríticas, mastocitos, eosinófilos y células linfoides también
contribuyen a la homeostasis metabólica y tejidos para el control del metabolismo de la glucosa.
Además, ciertas poblaciones de macrófagos, así como otras células inmunes residentes, también
son críticos en el tejido homeostasis y la rotación de los componentes del estroma, tales como
adipocitos, y por lo tanto la naturaleza, cantidad y estado de activación de estas células inmunes en
el entorno del tejido es crítico en la determinación de su impacto sobre el metabolismo sistémico.
El inflamasoma, un complejo de proteína que permite la maduración de las citoquinas
pro-inflamatorias IL-1 β y IL-18 por la caspasa-1- escisión mediada, es una parte integral de la
inmunidad innata. El papel de la inflamasoma en la enfermedad metabólica está firmemente apoyada
por una multitud de estudios, que demuestran que los ratones deficientes en diversos componentes
inflamasoma así como IL-1 β o su receptor IL-1R1 están protegidos de resistencia a la insulina inducida
por la dieta 23,24. El tratamiento de los modelos de roedores diabéticos con un inhibidor de IL-1 de
señalización o un anticuerpo dirigido IL-1 β también se ha demostrado que tiene beneficios metabólicos,
incluyendo mejora de la sensibilidad a la insulina y la mejora β la supervivencia celular 25. Por último,
esta vía tiene un papel importante en la diabetes humana 25,26.
Una señal de peligro que se libera por la inflamasoma es HMGB1, que es un ligando para el
receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE). La neutralización de HMGB1 o
supresión de sus receptor da como resultado la inflamación reducida y aumento de peso y una mejor
tolerancia a la glucosa en modelos de ratón 27,28. En particular, los estudios de liberación inflamasoma
guiado de HMGB1 demostraron que la de doble hebra de ARN de detección de quinasa PKR es un
mediador crítico de inflamasoma actividad y la regulación metabólica 29.
Mientras que un estudio observó que PKR es prescindible para la activación inflamasoma 30, ya
que el trabajo de muchos otros grupos ha proporcionado amplia evidencia que une PKR a
inflamasoma actividad que de hecho es sensible a estado metabólico celular 31-34. Por último,
estudios recientes ilustran una notable posibilidad de activar PKR a través de señales de ARN
de doble cadena endógenos en respuesta al estrés metabólico 35, y es posible que otros
ligandos endógenos también pueden participar PKR en este
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REVISIÓN INVESTIGACIÓN
manera. Desde También se requiere la producción de pequeños ARN nucleolar para lipotoxicidad 36, PKR
puede percibir directamente los mensajes endógenos relacionados con el medio metabólico y les
coherente con la conclusión de que existe una marcada reducción en la activación de JNK y el estrés
inducido por nutrientes en ausencia de PKR, lo que resulta en la protección contra la obesidad alto
contenido de grasa-inducida por la dieta, resistencia a la insulina y la diabetes en múltiples estudios
(revisado en la ref. 37), aunque un estudio no ha observado estos efectos 38. Por otro lado, la actividad de
PKR se ha relacionado con pancreática
β insuficiencia celular y resistencia a la insulina muscular inducida por lípidos en numerosos otros estudios 39-41.
cargo recientemente identificado para el sistema inmune adaptativo
Muchos estudios recientes han demostrado que, además de alteraciones en el sistema inmunitario
innato, la obesidad también se asocia con aumento de la activación de la inmunidad adaptativa. Por
ejemplo, hay cambios en la afluencia de células T en el tejido adiposo en obesidad; incrementos en las
células CD4 + y T CD8 + se han documentado en seres humanos obesos y ratones 42. Por el contrario,
T reguladoras (T reg) las células en el tejido adiposo están asociados positivamente con la sensibilidad a
glucosa en ratones obesos 45. En línea con esto, los ratones deficientes en T tejido adiposo reg células
también están protegidos contra la relacionada con la edad resistencia a la insulina 46. Cabe destacar
que el efecto beneficioso de la T reg células requiere la expresión de PPAR γ , un importante mediador
metabólico, y la eliminación genética de PPAR γ En t reg células es suficiente para evitar acciones
anti-diabéticas de PPAR γ agonistas, proporcionando otra capa de la evidencia en la naturaleza
immunometabolic de la diabetes tipo 2 47. Las células B también se acumulan en el tejido adiposo de
ratones obesos 48, y en esta configuración que producen un repertorio más inflamatoria de citoquinas 49. Por
el contrario, el número de células B de regulación de tolerancia de promoción en el tejido adiposo se
reduce en modelos de obesidad 50, como son el número de células anti-inflamatoria tipo 1 natural killer T
(NKT) 51 y células iNKT 52. Lo más desconcertante, obesidad desencadena la función de células B
anormales, que se refleja en la producción de autoanticuerpos y las inmunoglobulinas patológicas 48. Si
bien la contribución relativa de la adaptativo activación del sistema inmune a las patologías de la
homeostasis de la glucosa sistémica en restos de obesidad incom- entiende completamente, hay
interesantes oportunidades potenciales en esta área con posibilidades de traslación.
Pleiotropismo de hormonas, citoquinas y las redes de señalización
producción alterada de muchos pro- o citocinas antiinflamatorias, adipoquinas y mediadores lipídicos, así como la
señalización a través de una plétora de receptores inmunes y mediadores intracelulares, se ha observado en la
obesidad y experimentalmente vinculado a la patología metabólica. Estos son demasiado numerosas para enumerarlas
aquí, pero una recopilación completa se presenta en suplementario Fig. 1 (versión extendida disponible en
http://www.metaflammation.org). Las quinasas de señalización también son numerosas e incluyen PKC, p38, ERK,
JNK, IKK, JAK, la AMPK, mTOR y PKR. La inmensa mayoría de estas redes de señalización convergen en la acción de
la hormona metabólica, más críticamente de la insulina y el glucagón, sino también varios otros. Estudios detallados
han revelado que las acciones de muchas moléculas inflamatorias clásicas son dependientes del contexto y pueden
variar en función de la duración y la dosis de exposición, así como los centros de producción y de destino. Por lo tanto,
los estudios de asociación y el análisis de los modelos globales de un solo gen-supresión en ratones pueden a menudo
no decir la totalidad (o incluso el exacto) historia. Uno de los mejores ejemplos de una molécula con tales papeles
complejos es IL-6, los niveles circulantes de los cuales se ha demostrado por muchos ser aumentado en el ajuste de la
obesidad y que se correlaciona con el riesgo de diabetes y síndrome metabólico. En línea con este hallazgo, IL-6
induce resistencia a la insulina en varios tejidos y tipos de células, pero de forma aguda mejora la señalización de la
insulina en el músculo. En consecuencia, en algunos estudios de asociación y el análisis de los modelos globales de un
solo gen-supresión en ratones a menudo no pueden decir a la totalidad (o incluso el exacto) historia. Uno de los
mejores ejemplos de una molécula con tales papeles complejos es IL-6, los niveles circulantes de los cuales se ha
demostrado por muchos ser aumentado en el ajuste de la obesidad y que se correlaciona con el riesgo de diabetes y
síndrome metabólico. En línea con este hallazgo, IL-6 induce resistencia a la insulina en varios tejidos y tipos de
células, pero de forma aguda mejora la señalización de la insulina en el músculo. En consecuencia, en algunos
estudios de asociación y el análisis de los modelos globales de un solo gen-supresión en ratones a menudo no pueden decir a la totalida
en vivo estudios, el bloqueo de la acción de IL-6 con un anticuerpo neutralizante mejora la sensibilidad a la
insulina en ratones obesos, mientras que otros grupos han demostrado que la IL-6 interferencia hace
sensibilidad a la insulina no altera, y las descripciones de
IL6 - / - ratones también son en gran medida variable, con efectos tanto beneficiosos como perjudiciales
(referencias disponibles en http://www.metaflammation.org).
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 INVESTIGACIÓNREVISIÓN
complejidades análogos también existen en los estudios de los efectos de las redes de
señalización inflamatoria sobre el metabolismo. Aunque una gran cantidad de evidencia apoya un
papel negativo en el metabolismo de la glucosa para que patológica κ B quinasa de activación (IKK)
en múltiples tejidos, otros enfoques que promueven o interfieren con la actividad IKK han producido
resultados contradictorios. Por ejemplo, el bloqueo de la acción de IKK en el tejido adiposo de los
ratones, que fue diseñado como una estrategia para bloquear la respuesta inflamatoria, en los
resultados de hecho en la inflamación del tejido adiposo masiva y el deterioro metabólico relacionado
con el papel de la actividad IKK en la resolución de la inflamación 53. activación IKK puede también
incidir en el retículo endoplasmático de función (ER) y la respuesta de la proteína desplegada (UPR) 54. general, la activación adecuada de Xbp1 es importante para la homeostasis metabólica en el hígado,
Es importante destacar que, se han reportado efectos metabólicos beneficiosos de los salicilatos en
modelos de ratón de, y en seres humanos con, enfermedad metabólica, aunque el grado en que estos
efectos están mediados a través de la señalización de IKK en los seres humanos y el impacto sobre la
acción de la insulina en comparación con la mejora de restos de secreción de insulina para ser explorado 55,56.crónico no es propicio para mantener un equilibrio saludable en la sala de emergencias.
Del mismo modo, mientras que muchos estudios independientes en ratones y seres humanos apoyan la
conclusión de que p38 de activación es perjudicial para el metabolismo, informes ocasionales sugieren que
puede tener efectos beneficiosos 57,58. Por el contrario, el papel de la activación de JNK patológica en la
obesidad es un importante punto de referencia en los estudios experimentales evaluar fenotipos
immunometabolic, y su impacto perjudicial sobre la homeostasis de la glucosa ha sido consistentemente y
convincente documentado en muchos estudios 59,60. Numerosos estudios han abordado también los tipos y
tejidos involucrados en este biología de células diana y los mecanismos que subyacen a seguir siendo
explorado por muchos grupos 61,62. Lamentablemente no es posible examinar estos estudios en detalle
aquí, pero estos hallazgos diferenciales sub puntúan las limitaciones que se pueden encontrar en los
esfuerzos para estudiar la biología metabólica inmunosupresión y para orientar terapéuticamente vías
inflamatorias clásicas con un todo-o-nada o lineal marco, en el que moléculas individuales tienen funciones
contexto-dependientes y pleiotrópicos, positivo y negativo, en tanto la inflamación local y sistémica y los
resultados metabólicos. Esto es característico de no sólo los mediadores inmunes, pero incluso hormonas
metabólicas que modulan el metabolismo de la glucosa sistémica tales como glucagón.
la inflamación metabólica fue descrita por primera vez en el tejido adiposo, que presenta la más
alta complejidad en este sitio, y se ha examinado en detalle con miles de estudios. Sin embargo, es
crítico para enfatizar que el tejido adiposo es ni el único sitio de metaflammation ni podría suponerse
que es el único jugador en la homeostasis metabólica o patologías relacionadas. afluencia
relacionados con la obesidad de las células inmunes se produce en muchos otros tejidos, tales como
el hipotálamo, hígado, músculo, islotes pancreáticos y el intestino (Fig. 1). El programa
immunometabolic dentro de cada órgano también incluye componentes estromales y células
metabólicas, tales como adipocitos, los hepatocitos y las
β Células. Estas células no sólo el control de la energía y los flujos de sustrato en los efectores
inmunes sino también a sí mismos producen muchas citocinas, moléculas quimiotácticas y
mediadores lipídicos. Por lo tanto, el impacto sistémico de la inflamación metabólica, así como las
interacciones bidireccionales entre inmunológico y de los componentes del estroma son
consideraciones críticas en la determinación fisiológica y patológica resultados. Algunos ejemplos
se proporcionan en otras secciones de este texto.
dinámica y en función de los orgánulos immunometabolism
Una cuestión clave en la biología immunometabolic entendimiento es si los mecanismos se pueden
identificar que integran las respuestas inmunes y nutrientes y proporcionan un amplio marco para la
insuficiencia metabólica en la cara de la energía y el exceso de nutrientes. En los últimos años diez, el
trabajo de muchos laboratorios han demostrado que uno de los componentes clave de la salud
metabólica implica la homeostasis del orgánulo, sobre todo en la sala de emergencias. Las
fluctuaciones en el suministro de nutrientes y la función impair ER demanda metabólica y activar la
UPR. En particular, los elementos de la Converge UPR en muchas vías inflamatorias incluyendo JNK e
IKK, la activación de la acción que bloque de insulina, así como la secreción y afectar la homeostasis
de la glucosa 63,64. Además, el enlace entre la activación UPR y la inflamación ha demostrado ser ent
Dependiendo sobre los receptores de reconocimiento de patrones NOD1 y NOD2 (ref. 65), y el ER es
un sitio crítico para la activación inflamasoma 66. función ER puede más generalmente ser un factor
importante en la determinación del destino celular inmune y la función, incluyendo la diferenciación de
eosinófilos, la inmunoglobulina
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la producción de células B y IL-6 expresión en macrófagos 67. Tomados en conjunto, estos resultados
indican firmemente que mediante la modulación del estado de la sala de emergencias, el estrés
metabólico puede tener un impacto profundo y directo sobre la función del sistema inmune, y la sala
de emergencia puede servir como lugar clave donde la información sobre el estado de los nutrientes y
la energía de la célula puede ser transmitida a las vías inflamatorias. Cabe destacar, también es claro
que la inflamación en sí puede deteriorar la función ER. En ratones genéticamente obesos, el aumento
de la producción de cables de óxido nítrico a post-translacional modificaciones de la UPR componente
IRE1, lo que perjudica su capacidad de escindir Xbp1 mRNA e iniciar un programa pro-resolución 68. En
sin embargo se ha informado que la falta de Xbp1 en el hígado también puede ser protectora contra la
resistencia a la insulina 69. Por lo tanto, la biología metabólica mediada por esta rama de la UPR
también exhibe una gran cantidad de variación en la base del sistema experimental usado, y lo más
probable es que ni la activación constitutiva ni inhibición completa se traduciría en la gestión exitosa a
largo plazo del metabolismo. Estas cuestiones no obstante, es evidente que un ambiente inflamatorio
En la mayoría de las células, orgánulos homeostasis no ocurre en el aislamiento, y el ER no es la
disfunción solamente orgánulo que exhibe en la obesidad. Hay un creciente cuerpo de evidencia
convincente de que la obesidad induce un estado de disfunción mitocondrial 70. Muchos estudios
recientes han arrojado luz sobre los mecanismos implicados, y que ofrece más apoyo que la
disfunción mitocondrial puede ser uno de los eventos críticos en el desarrollo de patologías
metabólicas de la obesidad inducida. En roedores, un alto contenido de grasa de la dieta conduce a
la respiración desacoplado y el estrés oxidativo en el hígado, lo que contribuye a patologías en el
metabolismo de la glucosa 71. En los macrófagos, aumento de la producción de ROS promueve la
polarización pro-inflamatoria y puede conducir a resistencia a la insulina en vivo 72,73. También hay
evidencia de reducción de la función mitocondrial en pacientes diabéticos tipo 2 en el tejido adiposo 74
y el músculo esquelético 75, A pesar de cómo alteraciones en la función chondrial mito- se relacionan
con el metabolismo de la glucosa y la acción de la insulina es un área de debate y la exploración
Mitocondria EN DISEASS CRÓNICA
activa, que no se tratarán en detalle aquí. Notablemente, ahora sabemos que al menos en el hígado,
la disfunción de la ER y las mitocondrias son fenómenos ligados, como induce obesidad conexiones
anormales y la comunicación entre estos orgánulos, dando como resultado la acumulación de
exceso de calcio mitocondrial, el estrés oxidativo y la disfunción 76. En relación con esto, el E3
ER-residente ubiquitina ligasa synoviolin controla el volumen de negocio de PGC-1 β , modulando con
ello los gastos respiración y la energía mitocondrial, con consecuencias para el peso corporal y la
regulación metabólica 77. Además, la señalización de calcio alterado puede ser una disfunción
generalizada que contribuye a la disminución metabólica inducida por la obesidad en los tejidos y
tipos de células muchos (revisado en ref. 78).
Los nutrientes y metabolitos como combustible y moléculas de señalización
El concepto de que los nutrientes, particularmente en circulación de lípidos, tienen un papel en la determinación de las
fechas de sensibilidad a la insulina a partir de al menos tan pronto como la década de 1960, cuando se reconoció que
los lípidos y ácidos grasos reducidos captación de glucosa inducida por insulina en el músculo cardíaco aislado 79. Este
efecto se muestra posteriormente de forma sistémica en modelos animales, incluyendo ratas y en seres humanos 80.
Desde entonces, se ha hecho evidente a partir de estudios en seres humanos y modelos animales que
los lípidos inducida por resistencia a la insulina y alteración del metabolismo de la glucosa también
puede implicar otros mecanismos, incluyendo la activación de inflamatoria de las vías 81-84. Por ejemplo,
el componente inmune innato TLR4 se ha identificado como un receptor para los ácidos grasos
saturados y valoradas polyunsatu- 19,85,86, y aunque esta detección puede ocurrir indirectamente, los
ratones con pérdida de función de TLR4 están protegidos de los efectos de las dietas altas en grasa
saturada 87,88. Supresión de la MyD88 molécula adaptadora TLR en el sistema nervioso central también
protege a los ratones de resistencia a la insulina inducida por la dieta 89. Tomados en conjunto, amplia
evidencia apoya la implicación de TLR de señalización en el control metabólico en múltiples modelos
experimentales 7,88.
Notablemente, otros mecanismos críticos pueden contribuir a la función de los lípidos inducida por resistencia a la
insulina independiente de la señalización de TLR. Por ejemplo, los ratones alimentados con una alto contenido de grasa
cambios en la dieta exponer en su suero, músculo
 REVISIÓN INVESTIGACIÓN

Insulina
FFA
FFA
IL-1 La galectina-3

Insulina
TNF

Glucosa
IR
TLR
FATP

IL-1R
IRS1 LCA-COA
IR
TROZO DE CUERO
TNFR

IRS1

SERCA PKC Exceso

California 2+

ceramida PKR

ceramida PGE2
IKK JNK AKT
California 2+

AMPK
IP3R1 11 IKK

COS2
ROS
NO

Glucosa / metabolismo
IRE1
de los lípidos
iNOS TSC

Ap-1
sXBP1 En! Ammasome

txBP1 H2S NF κ si

IL-1
PERK IL-18 mTORC
PPPP

pelF2 α

ATF6 ATF4 Proteína /

síntesis de ácido
PKR nucleico

genes metabólicos (lipogénesis, En! Genes inflamatorios

nATF6
gluconeogénesis, (Citoquinas / quimioquinas

esterol síntesis) expresión)

Figura 3 | La convergencia de las moléculas de señalización clave en ambos vías metabólicas e
inflamatorias y los resultados funcionales. La integración de la señalización metabólica e inflamatoria se
produce en múltiples niveles, incluyendo en el receptor, orgánulo, quinasa vías, y la expresión génica. La
mayoría de las moléculas de señalización han definido las funciones metabólicas y del sistema inmune. Los
tres ejemplos más intensamente estudiadas, PKC, JNK e IKK, pueden ser señal de una multitud de inmune
(tanto innata y las respuestas de adaptación, la resolución
de la inflamación) y metabólico (insulina, glucagón o FGF21 acción, el ácido graso y el metabolismo del
colesterol, la regulación del apetito, y así sucesivamente) respuestas. Los ejemplos se proporcionan para
ilustrar las capacidades immunometabolic integrados de moléculas de señalización como un marco para
ilustrar sus perfiles funcionales complejos. DAG, diacylgycerol; FFA, los ácidos grasos libres; H 2 S, sulfuro
de hidrógeno; LCA-CoA, de cadena larga acil-CoA; PGE2, la prostaglandina E2; ROS, especies reactivas
de oxígeno.

y adiposo perfiles de lípidos en el tejido indicativo de la disfunción mitocondrial, y la incubación de
los macrófagos con estos lípidos conduce la expresión de proin- inflamatoria citoquinas 90,91. Además, aquí. Como muchas líneas de evidencia demuestran actividad de las moléculas, tales como PKC o
muchas citoquinas también inducen la producción de ceramidas, que a su vez pueden tener efectos
metabólicos potentes, como se ha revisado en otra parte 92. Otra línea de evidencia indica que la
resistencia a la insulina inducida por lípidos en el músculo esquelético está asociada con la
acumulación de ácidos grasos acil-CoA y DAG, lo que lleva a la activación de PKC θ , que la acción
bloques de insulina a través de IRS-1 fosforilación de la serina y otros mecanismos 84,93. Resultados
similares se han observado en estudios en humanos 94. Sin embargo, el alcance total de la capacidad
de esta vía para mediar resistencia a la insulina inducida por la dieta no está claro, en parte debido a
modelos animales utilizados para investigar el papel de PKC θ en el desarrollo de la resistencia a la
insulina han dado lugar a resultados complejos 95,96.
la activación de PKC así como JNK en macrófagos de ácidos grasos inducida también se ha
relacionado con la producción de citoquinas inflamatorias y la promoción de músculo resistencia a
la insulina 97. Las interacciones entre los objetivos mecanicistas directos de estas vías, y la forma
en que están vinculados a patologías metabólicas está siendo explorado, sin embargo, es claro
que el DAG-PKC y las vías de ceramidas son muy prometedores caminos para futuras
investigaciones con importantes implicaciones para la enfermedad metabólica humana. Se
necesita más investigación para entender completamente si estos
vías son de hecho separada de o una parte integrada de los sistemas metabólicos inmuno describen
JNK en ambas respuestas metabólicas e inmunes, un modelo de integración de estos sistemas de
señalización (véase la ref. 37) es probable que sea más precisa (Fig 3, las referencias disponibles en
http:. / / www. metaflammation.org). Si bien no es posible cubrir el tema en más profundidad, es
importante tener en cuenta que también hay muchos lípidos que juegan un papel anti-inflamatorias y
producen beneficios metabólicos que se han identificado 98.
Immunometabolic enlaces en los estudios en humanos
Los estudios de sujetos humanos han proporcionado durante mucho tiempo pistas del enlace entre la
señalización inflamatoria y enfermedad metabólica. De hecho, ya en 1884 se observó que los
pacientes con meningitis presentan un síndrome diabético transitoria, y una cuidadosa revisión de
casos sugieren que la frecuencia de la diabetes era tan alta que un diagnóstico de meningitis podrían
perderse y los pacientes tratados exclusivamente para su hiperglucemia 99. Desde entonces, amplios
estudios realizados en sujetos humanos han continuado para subrayar el papel potencial de la
inmunidad en la diabetes en los estudios genéticos, clínicos, epidemiológicos y de población (Para
algunos ejemplos y referencias, véase http: // www. Metaflammation.org).

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 INVESTIGACIÓNREVISIÓN

! 1 CAJA

caminos inesperados en immunometabolism

En los últimos años, varios estudios identi! Ed importantes funciones metabólicas de los inmunomoduladores adicionales e identi! Ed potenciales nuevos objetivos que pueden ser terapéuticamente aprovechable. Un poderoso
ejemplo de esto es el reciente trabajo iluminando un papel para la señalización de Wnt, una vía caracterizado originalmente por sus papeles en los patrones de desarrollo, en meta "inflamación. WNT5A, que activa la vía Wnt no
canónica, está aumentada en el tejido adiposo de los ratones y los seres humanos obesos, mientras secretada relacionada con frizzled-proteína 5 (SFRP5), una proteína que se une y secuestra Wnts de sus receptores de la
superficie celular, es downregulated 137. SFRP5 - / - ratones sucumben a la glucosa inducida por la dieta y la intolerancia a la insulina, y presentan un aumento de la activación de JNK en el tejido adiposo 137.

En apoyo de este hallazgo!, Que más tarde se demostró que la supresión de Wnt5a protege a los ratones de resistencia a la insulina inducida por la dieta, y la sobreexpresión de Wnt5a en células mieloides exacerba resistencia a
la insulina inducida por la dieta y el tejido adiposo en "inflamación 138.

Otra familia de señalización implicados en immunometabolism es las semaforinas y sus receptores, plexins, que se caracteriza mejor por su papel en la guía axonal. la evidencia más reciente apunta a un papel para esta vía en la
regulación inmune, incluyendo B- y la activación de células T 139. Semaforina 3E (Sema3E) y su receptor plexin D1 son upregulated en el tejido adiposo de ratones obesos de una manera dependiente de p53, y que median un vínculo
entre los adipocitos y macrófagos mediante el aumento de los macrófagos en! Filtración y estado de activación en el tejido adiposo. Notablemente, la inhibición de la señalización Sema3E reduce en "inflamación y sensibilidad a la
insulina normalizada en ratones con obesidad inducida por dieta de una manera dependiente de TNF 140.

genes inmune y fenotipos metabólicos en GWAS
Algunos de los loci inicial identificada en estudios de asociación en todo el genoma (GWAS)
vinculados a la diabetes tipo 2 están implicados en la regulación de la secreción de insulina y el
procesamiento de la insulina 100101, lo que sugiere que la susceptibilidad relativa a β falla de las células
puede ser la contribución genética dominante para el riesgo de diabetes 102,103. Algunos incluso han
sugerido la escasez inicial de prototipos identificados en las vías establecidas inmunes pueden poner
en duda el vínculo biológico entre la inflamación y la susceptibilidad a la diabetes. Si bien esto puede
ser el caso, el volumen de evidencia genética no debe ser interpretada como para apoyar o refutar la
traducibilidad para los seres humanos, y de hecho el examen cuidadoso revela muchos componentes
inmunológicos genéticamente ligados a fenotipos metabólicos en humanos. Por ejemplo, los niveles
de ayuno de insulina y glucosa estaban vinculados a PTPRJ, que es un regulador de la señalización de
células T 104, y variantes en ST6GAL1, que tiene un papel en la producción de antígenos, han sido
vinculados a la diabetes tipo 2 susceptibilidad 105. A gran escala GWAS identificado múltiples loci con
funciones conocidas en la inmunidad como loci de susceptibilidad para la diabetes tipo 2, ing
INCLUYENDO MAEA, que tiene un papel en la maduración de los macrófagos, CMIP, que está
implicado en la señalización de células T, y WWOX, una oxidorreductasa que Medi Ates la apoptosis
mediada por TNF 106. existen vínculos similares para JNK, GPR120, y otros 107,108. Más recientemente,
dos estudios a gran escala publicados en 2015 combinado GWAS con el análisis 'metabochip' para
identificar muchos loci inmunológica que están vinculados a los rasgos metabólicos 109,110. En este
trabajo, relación cintura-cadera está vinculada a MAP3K1, una parte de la vía de JNK,
tener un beneficio metabólico en estas poblaciones. Sin embargo, los resultados de estos estudios
han sido variables; por ejemplo en el caso de TNF, mientras que algunos han concluido que la
terapia anti-TNF reduce el riesgo de diabetes o mejora la sensibilidad a la insulina, otros no se han
replicado estos hallazgos. Lo mismo es cierto en pequeños estu- dios de prueba de principio en los
pacientes obesos. Sin embargo, grandes estudios retrospectivos y meta-análisis han concluido que
la terapia anti-TNF mejoró la insulina o hiperglucemia sibilidad sen- y de manera importante, la
reducción de riesgo de por vida de la diabetes 113,114. Múltiples estudios han proporcionado altamente
prometedor evidencia de que antagonizar IL-1 de señalización mejora la secreción de insulina y, en
algunos pacientes, mejora la sensibilidad a la insulina 26. Recientemente se informó de un análisis
detallado de los pros y los contras de estos ensayos 115. El éxito ITED li- de estos enfoques de
orientación de citoquinas individuales hasta el momento no se debe considerar endosos o
acusaciones de los mecanismos inmunes propuestas; de hecho intervenciones inmunológicas de
éxito han sido extremadamente difícil incluso en enfermedades tales como diabetes tipo 1, donde
están bien establecidos los mecanismos inmunitarios que impulsan la patología, y en otros (tales
como enfermedad de Crohn y artritis reumatoide), tratamientos anti-citoquinas sólo benefician a una
pequeña fracción de los pacientes 116. En general, está claro que el TNF o IL-1 bloqueo tienen
beneficios, pero se necesita mejor selección de pacientes y precisión para realizar el potencial de la
traducción completa de estos enfoques.

Además de estas estrategias inmunomoduladoras bien establecidos, que quizás representan la

MACROD1, un regulador de NF κ B activación, NFE2L3 ( también conocido como
NRF3) que coordina las respuestas de estrés celular, y el componente ome inflammas- NLRP3 ( árbitro.
ácido-hidroxilo grasos proporcionan muy prometedor perspectivas de oportunidades de traslación a
110). Además, este enfoque vinculado variantes de IFNGR1, TLR4 y NLRC3 índice de masa corporal 109.
través de mediadores lipídicos o metabolismo con cables alentadores 98. También hay una actividad
Sin embargo, dado que se estima la variabilidad genética humana para contribuir a una fracción de
la heredabilidad de los rasgos complejos, y muchos de los éxitos genéticos directos todavía están
siendo investigados por su impacto causal sobre los resultados fenotípicos, es prudente para
interpretar tanto los resultados positivos y negativos con precaución. Los enfoques integrados que
incluye el análisis de los estados de la cromatina y la expresión génica global o perfiles de
metabolómica en modelos de ratones y en humanos también han proporcionado ejemplos
adicionales de la contribución de la inflamación a fenotipos metabólicos 111,112. Tomados en
conjunto, estos resultados no sólo proporcionan múltiples capas de soporte genético para el
componente immunometabolic de la diabetes y la obesidad, pero también demuestran claramente
las amplias similitudes entre organismos modelo y los seres humanos en este biología.
Nuevas datos de los ensayos en humanos
A medida que avanzamos en nuestra comprensión de los mecanismos moleculares que
subyacen a las conexiones entre la obesidad y la enfermedad metabólica, el objetivo final es
el desarrollo de traslación éxito se acerca a los pacientes a tratar o prevenir la enfermedad.
Los biológicos dirigidos moléculas inflamatorias clásicas incluyendo IL-1, IL-6 y TNF ya están
actualmente en uso clínico para el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad de
Crohn y otras enfermedades inflamatorias crónicas, y la evaluación de estos pacientes
proporciona una idea de si estos enfoques podría
'fruta madura' para ser utilizado para indicaciones adicionales, el uso de otras moléculas
anti-inflamatorias tales como resolvinas, ω - 3 ácidos grasos, palmitoleato, o ácidos grasos de
muy interesante en relación con la eritropoyetina (EPO), que tiene efectos anti-inflamatoria y el
tejido-protectores potentes, actuando como un antagonista directo e indirecto de TNF 117. Estas
acciones de EPO son independientes de sus efectos hematopoyéticos, y se señalizan a través de un
receptor de baja afinidad omeric heter- atípico. Recientemente, un péptido agonista selectiva de esta
forma del receptor llamado ARA290 ha demostrado ser eficaz contra la inflamación inducida por la
obesidad y resistencia a la insulina en ratones 118, y la prueba de principio de los estudios en seres
humanos mostraron prometedores mejoras en el control de la glucosa y la dislipidemia 119. Ahora hay
un ensayo clínico más grande planeada para probar la ARA290 antagonista del receptor de EPO
(NCT01933529). Finalmente, es importante señalar que los remedios anti-diabéticos esencialmente
todo existentes, incluyendo metformina, thiozolidinediones, inhibidores de DPP4, incretina agonistas,
y las intervenciones de estilo de vida incluso incluyendo el ejercicio y la restricción calórica, todos
muestran actividad anti-inflamatoria 120-122. Notablemente, las estatinas informes, ejercen acción
pro-inflamatoria, como la estimulación de inflamasoma actividad, que puede ser la base del aumento
desconcertante en el riesgo de diabetes identificado en algunos estudios con el uso de estatinas 123,124.
Si bien cada uno de estos enfoques presenta ventajas y desventajas, especialmente en el espacio
enfermedad metabólica compleja y multifactorial, todos ellos apuntan a la implicación crítica y causal
de la respuesta inmune anormal en patologías metabólicas. Tengo la esperanza de que habrá
estudios clínicos más refinado y mejor estratificados 116 y muchos enfoques adicionales para aclarar

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aún más la base inmune-metabólico de la obesidad y la diabetes y su traducción eficaz para
enfermedades humanas (Cuadro 1).
Retos, advertencias, y reflexiones
En opinión de este autor, los desafíos pendientes en este campo pueden ser identificados en algunas
áreas distintas. ¿Cómo se origina la inflamación metabólica y en qué momento se convierte
perjudicial? ¿Cuáles son los mecanismos desconocidos que protegen los órganos metabólicos desde
nutricionales, metabólicas, inmunológicas o desafíos para mantener la homeostasis? ¿Cuáles son los
sistemas de modelos adecuados y rutas de acceso a la traducción para prevenir o tratar la
enfermedad humana? El estado actual de algunas de estas cuestiones se discute en el texto. Con
respecto a la iniciación de metaflammation, hay varios interesante y conceptos emergentes, uno de
los cuales es que los adipocitos que mueren liberación de la carga tóxica incluyendo el ADN libre de
células, que se acopla con efectores inmunes y inicia respuestas inflamatorias 125. Una segunda
hipótesis convincente está relacionada con la hipoxia, que es una característica ubicua de tejido
adiposo en la obesidad en modelos experimentales y seres humanos 126. Un tercer concepto
emergente es genotoxicidad inducida por la obesidad y las respuestas al estrés relacionados, en
particular en el tejido adiposo 127. Sin embargo, no está claro si estos mecanismos ocurrir de forma
aislada, en una secuencia o en conjunto, o si tienen relevancia a otros tejidos donde se produce la
inflamación metabólica, como el hígado y el páncreas. En particular, las respuestas inflamatorias en
el cerebro al estrés metabólico se han observado tanto en ratones y seres humanos, con importantes
consecuencias metabólicas, pero se sabe poco sobre los mecanismos que los desencadenan 128. Tal
vez una vía prometedora a este respecto es la implicación de los lípidos o metabolitos tóxicos y la
orientación de redes de señalización inflamatorias, que también puede incluir la producción de
especies de ARN endógenos. Finalmente, el fallo de orgánulos estructuralmente y / o funcionalmente
puede servir como un evento crítico en la homeostasis metabólica, así como en la iniciación o
propagación de metaflammation 37,63. Estas son todas las novedades interesantes que tienen el
potencial de proporcionar información sobre nuevos aspectos del metabolismo y el origen de la
etiología immunometabolic de la obesidad y la diabetes.
Específico para la inflamación, es importante recordar que las vías inflamatorias intactas son
críticos para la salud de los tejidos y la homeostasis adecuada, incluyendo la salud de la expansión
del tejido adiposo en respuesta al exceso de calorías 129. Se requiere un sistema inmune activo para
respuestas agudas y de mantenimiento del organismo, y por lo tanto la integridad de la función del
tejido, así como la homeostasis metabólica no puede sostenerse sin la respuesta inmune. Por lo
tanto, la interrupción general de las vías inflamatorias no sólo puede comprometer la capacidad de
invasores de combate, sino también dar lugar a daños en los tejidos e incluso inducir inflamación
sistémica a través de la interrupción de la reparación y remodelación o por la creación de dysbiosis 130.131.
16. Hausberger, FX Patológica cambia en el tejido adiposo de ratones obesos.
Por lo tanto, se justifica una consideración cuidadosa de las consecuencias de la manipulación de la respuesta
inmune para el tratamiento de enfermedades crónicas.
También hay tremenda redundancia en las vías que la inflamación apoyo, así como su
resolución, y esto ciertamente es también el caso en la regulación immunometabolic
(complementario Fig. 1, la versión extendida disponible en http://www.metaflammation.org). Una
cuestión importante y sin resolver con respecto a cómo diseñar e interpretar los cambios
nometabolic inmu- en modelos genéticos, especialmente en cepas puras ratón planteados por
esto. Así como un estudio clínico con un único sujeto puede ser informativo, pero no puede ser
definitiva o generalizable, las intervenciones genéticas en cepas puras tienen limitaciones en la
determinación de la eficacia o la traducibilidad de supuestos objetivos. Finalmente, en los seres
humanos también hay gran variabilidad interindividual en la magnitud de la respuesta inmune,
incluso exhibiendo fuertes fluctuaciones estacionales 132-134. Teniendo en cuenta estas dificultades,
y la necesidad de enfoques terapéuticos que no interfieren de forma permanente con ramas
enteras del sistema inmune y están libres de los resultados no deseados, traduciendo nuestras
ideas experimentales en las intervenciones clínicas exitosas requerirá pensamiento matizado,
enfoques natorial combinaciones y nuevas experimental paradigmas. Un enfoque muy
prometedor es el uso de cepas consanguíneos o incluso silvestres, como en colaborativas y
estudios transversales de diversidad, y la integración de la variación genética con otros
modificadores ambientales para establecer enlaces con fenotipos metabólicos complejos y facilitar
la traducción con éxito a la enfermedad humana 135,136.
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REVISIÓN INVESTIGACIÓN
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Supplementary Information is available in the online version of the paper.
Acknowledgements I am grateful to all members of the Hotamisligil laboratory for helpful discussions, and especially
G. Parlakgül for the initial preparation of figures, and K. Claiborn for discussions and invaluable editorial assistance.
Work in the Hotamisligil laboratory is supported by grants from the National Institutes of Health (DK052539,
HL125753, AI116901), the JDRF (2SRA-2016- 147-Q-R), and sponsored research agreements from Union Chemique
Belge and Servier.
Author Information Reprints and permissions information is available at www.nature.com/reprints. The authors
declare no competing financial interests. Readers are welcome to comment on the online version of the paper.
Correspondence and requests for materials should be addressed to
G.S.H. (ghotamis@hsph.harvard.edu).
Reviewer Information Nature thanks M. Febbraio and R. Kahn for their contribution to the peer review of
this work.
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