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Adjoint Technique QP (sanofi 11:52:49 author
pasteur)
Approbation KIRCHER Johanne 03 Jul 2018 I am approving this document
Coordinateur Qualité (sanofi 16:31:51
pasteur)
Approbation CALINE Henri 06 Jul 2018 I am approving this document
Responsable AQP (sanofi 07:00:21
pasteur)
Approbation WUILLEMIN Claudia 07 Jul 2018 I am approving this document
Responsable Qualité Site 15:13:28

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(sanofi pasteur)

Numéro du document
Val de Reuil Rapport Q_0535046

Ancien Numéro N/A Numéro de version 7.0

Revue Annuelle Produit 352 Hexaxim 2017-2018

Département Opérations Qualité VDR


Service Assurance Qualité Produit
Sous-nature Revue annuelle des produits

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Objet de la révision
Paragraphe Modifications (préciser la raison si nécessaire)
Mise au format de la trame Q 0125540 V4.0.
Tout le document
Changement de période de revue

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£5
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05
Z3
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O
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Table des Matières


des Tables
Liste Glossaire ......................................................................................................................... 8
1 Synthèse générale ........................................................................................................... 9
2 Présentations ....................................................................................................................14
3 Synthèse PFV ................................................................................................................. 15
4 Synthèse PR .................................................................................................................... 21
5 Synthèse PFC ................................................................................................................. 26
6 Revue des Matières Premières et Objet de Conditionnement Primaire ................... 29
7 Revue des fournisseurs des matières entrant dans la composition du PFV ................................ 29
7.1 Revue des fournisseurs des articles de conditionnement en contact produit ............................. 30
7.2 Revue des refus .......................................................................................................................... 31
7.3 Revue des sous-traitants ................................................................................................ 32
8 Sous-traitance de production ........................................................................................................32
8.1 Sous-traitance de contrôle ............................................................................................................32
8.2 Analyse produit ..............................................................................................................
34
9 Paramètres critiques de contrôle PFV .........................................................................................
34
9.1 Paramètres critiques de contrôle PR ...........................................................................................
57 O

9.2 Revue des études de stabilité ......................................................................................................


59 £5

9.3 Rendement de production, Rejets de production, Réconciliation ............................................... 66 <

c?
O
9.4 Analyse des Anomalies ...................................................................................................
05
70 Z5

10 Bilan global ................................................................................................................................ 70


10.1 Analyse détaillée des OOS ...........................................................................................72
10.2 Analyse détaillée des Anomalies Critiques ..................................................................81
<D

10.3 Analyse détaillée des Anomalies Majeures ................................................................ 94


10.4 Revue des changements
11 ...................................................................................................................................................... 1
84
11.1
Changements liés au process de fabrication
11.2
.................................................................................................................................................. 1
84
Changements liés aux activités de contrôle
.................................................................................................................................................. 1

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11.3 Changements liés aux matières premières, OCP et fournisseurs ................................. 190
11.4 Analyse des CCR significatifs/majeurs ........................................................................ 190

12 Revue réglementaire .................................................................................................. 191


12.1 Regulatory Activities Affecting Marketing Authorization - Canada ............................ 191
12.2 Post-Marketing Commitments for New Authorizations or Variations - Canada .......... 191
12.3 Regulatory Activities Affecting Marketing Authorization - Europe ........................... 192

13 Inspections des Autorités de Santé ........................................................................... 202


14 Revue des événements Post-commercialisation ....................................................... 203
14.1 Réclamations techniques ............................................................................................... 203
14.2 Effets indésirables ........................................................................................................ 212
14.3 Retours produits ........................................................................................................... 214
14.4 Rappels de lots ............................................................................................................. 214

15 Activités de Qualification / Validation Production : Equipement, Procédé,


Systèmes Utilitaires ..................................................................................................... 215
15.1 Qualification Equipement des équipements utilisés sur le procédé de fabrication
352 HEXAXIM ........................................................................................................... 215
15.2 Validation des Systèmes Utilitaires et Environnementaux .......................................... 216

16 Activités de Qualification / Validation Laboratoires Analytiques :


Equipement, Méthodes Analytiques VDR ................................................................. 217
O ’x

17 Points marquants des années précédentes - Efficacité des actions ........................... 219
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Liste des Tables

Table 1 : Présentations 14
Table 2 : Données Brutes Production/Contrôle/Libération stade PFV 15
Table 3: Analyse des lots arrêtés stade PFV ............................................................................. 16
Table 4: Analyse des lots retraités stade PFV ............................................................................ 17
Table 5: Analyse des lots refusés stade PFV ............................................................................. 18
Table 6 : Données Brutes Production/Contrôle/Libération stade PR .................................... 21
Table 7: Analyse des lots arrêtés stade PR................................................................................. 22
Table 8: Analyse des lots retraités stade PR ............................................................................. 22
Table 9: Analyse des lots refusés stade PR................................................................................. 23
Table 10 : Données Brutes Production/ Libération /Commercialisation stade PFC ............ 26
Table 11: Analyse des lots arrêtés stade PFC ........................................................................... 27
Table 12: Analyse des lots retraités stade PFC .......................................................................... 27
Table 13: Analyse des lots refusés stade PFC ........................................................................... 28
Table 14: Revue des fournisseurs de matières .......................................................................... 29
Table 15: Revue des fournisseurs des articles de conditionnement .........................................30

Table 16: Revue des refus 31


Table 17: Technical Agreements ............................................................................................... 32
Table 18: Sous-traitance de contrôle ........................................................................................ 32
Table 19 : Dosage du formol, stade PFV (résultats exprimés en gg/dose) ............................. 34
Table 20 : Mesure de l'osmolalité, stade PFV (résultats exprimés en mosmol/kg) ...............36
Table 21 : PRP dépolymérisé, stade PFV (résultats exprimés en %) .....................................37 £■
O
05
Table 22 : PRP non adsorbé (surnageant), stade PFV (résultats exprimés en gg/dose) .......38 Z5

CD

Table 23 : Contenu en antigène D total (droites parallèles) - Type 1, stade PFV (résultats (D

exprimés en log(DU/dose)) ...........................................................................................................40 Z3


O
Q_
Table 24 : Contenu en antigène D (droites parallèles) - Type 2, stade PFV (résultats exprimés
en log(DU/dose)) ........................................................................................................................... 41
Table 25 : Contenu en antigène D (droites parallèles) - Type 3, stade PFV (résultats exprimés
en log(DU/dose)) ........................................................................................................................... 43

Table 26 : Activité moyenne diphtérique, stade PFV (résultats exprimés en log(UI/dose)) ...44
Table 27: Limite inférieure de l'intervalle de confiance (P=0.95) de l'activité
diphtériqueestimée, stade PFV (résultats exprimés en log(UI/dose)) ...................................... 45

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Table 28 : Limite inférieure de l'intervalle de confiance (P=0.95) de l'activité tétanique estimée, stade
PFV (résultats exprimés en log(UI/dose)) .................................................................................. 46
Table 29 : Ratio anti-FHA, stade PFV (résultats exprimés en log(UE/mL)) .......................... 48
Table 30 : Ratio anti-PT, stade PFV (résultats exprimés en log(UE/mL)) ............................ 50
Table 31: Adsorption de l'anatoxine diphtérique (%) par Rockets, stade PFV (résultats
exprimés en %) ............................................................................................................................. 51
Table 32 : Adsorption de l'antigène HBs (%) (méthode Elisa), stade PFV (résultats
exprimés en %) ............................................................................................................................ 53
Table 33 : Activité Hépatite B (in vitro) IVRP (méthode Elisa), stade PFV ............................ 54
Table 34: Biocontamination Pool 1, stade PFV (résultats exprimés en UFC/100mL) ........... 56
Table 35: Biocontamination Pool 2, stade PFV (résultats exprimés en UFC/100mL) ........... 56
Table 36: Mesure du pH, stade PR (résultats exprimés en unités pH) .................................... 57
Table 37 : Dosage de l'aluminium, stade PR (résultats exprimés en mg/dose) ....................... 58
Table 38: Etude de stabilité ......................................................................................................... 59
Table 39 : Rendement PFV/PR/PFC ......................................................................................... 66
Table 40 : Rejets PR/PRM/PFC .................................................................................................. 67
Table 41 : Réconciliation PFC ..................................................................................................... 69
Table 42: Bilan global Anomalies majeures, critiques et OOS émises sur la période ........... 70
Table 43: Analyse des OOS émises et clôturées sur la période 72
Table 44: Analyse des OOS émises sur la période précédente et clôturées sur la période .... 74
Table 45: Liste des OOS en cours .............................................................................................. 80
Table 46: Anomalies critiques émises et clôturées sur la période ........................................... 81
Table 47: Anomalies critiques émises sur la période précédente et clôturées sur la période.93
Table 48: Liste des anomalies critiques en cours ....................................................................... 93
£■
Table 49: Anomalies majeures émises et clôturées sur la période .......................................... 94 O
05
Z5

CD
(D

Table 50: Anomalies majeures émises sur la période précédente et clôturées sur la période
Z3
...................................................................................................................................................... 162 O
Q_
(D
Table 51: Liste des anomalies majeures en co u rs .................................................................1 82 ■_o
‘O
"c
Table 52: Changements liés au process de fabrication .......................................................... 184
O
Table 53 : Changements liés aux activités de contrôle ........................................................... 188 ’Q.
O
O

Table 54 : Changements liés aux matières premières, OCP et fournisseurs 190


Table 55: Analyse des CCR significatifs/majeurs 190
Table 56 : Regulatory Activities Affecting Marketing Authorization - Canada .................. 191

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Table 57 : Post-Marketing Commitments for New Authorizations or Variations - Canada


...................................................................................................................................................... 191
Table 58 : Regulatory Activities Affecting Marketing Authorization - Europe ................... 192
Table 59 : Status of chemistry and manufacturing European post-marketing commitments
...................................................................................................................................................... 197
Table 60 : Inspections conduites par les Autorités (pendant la période de revue) .............. 202
Table 61 : Actions prises par les Autorités (pendant la période de revue) .......................... 202
Table 62 : Réclamations techniques .......................................................................................... 203
Table 63 : Retours produits ....................................................................................................... 214
Table 64 : Rappels de lots .......................................................................................................... 214
Table 65 : Qualification Equipement / Validation procédé .................................................... 215
Table 66: Qualification/validation Laboratoires de contrôle ................................................. 217
Table 67 : Points marquants des années précédentes ............................................................. 219

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O
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1 Glossaire
C : Conforme
CAPA : Corrective Action Preventive Action
CCR : Change Control Request
FL : flacon
IPC : in-process control
LCL : Limite Inférieure de Contrôle (Lower Central Line)
MP : Matière Première
MSL : Master Seed Lot
NA : Non applicable
NC : Non Conforme
ND : Non Disponible
OCP : Objet de Conditionnement Primaire
OOS : Out Of Specification
OOT : Out of Trend
P : Période
PA : Principe Actif
PFC : Produit Fini Conditionné
PFV : Produit Final Vrac
PR : Produit Réparti
PRM : Produit Réparti Miré
Qualif : Qualification
SER : seringue
UCL : Limite Supérieure de Contrôle (Upper Central Line) Valid : Validation
WSL : Working Seed Lot

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2 Synthèse générale
Site de fabrication : VAL DE REUIL
Résultats de la période analysée du 02/04/2017 au 01/04/2018

Stade PFV VDR


Production :
Le nombre de lots formulés est stable (56 lots formulés versus 53 lots sur la période précédente)

Libération et problématiques qualité :


Le nombre de lots libérés est en baisse (38 lots libérés versus 67 lots sur la période précédente)
Il y a eu 13 lots refusés sur la période. Il s'agit des lots :
Les 4 lots de PFV FA538881, FA573381, FA575192, FA579567 ont été refusés suite à l'anomalie
critique (PR492558) concernant un sur-titrage dans le dosage du PRP total non adsorbé.
Il s'agit d'une anomalie émise par Marcy et impactant des lots de VDR. La cause identifiée est un
effet matrice qui impacte la surface de l'étalon interne dans les échantillons de 352 aboutissant à
une surestimation du résultat en PRP total non adsorbé. Une action corrective a été mise en place
(CAPA 505154) : l'instruction concernée a été révisée afin de supprimer la prise en compte des
aires de l'étalon interne dans le calcul des concentrations en PRP Total non adsorbé.
Un CCR a été créé afin de gérer ce changement.
Cette anomalie a fait l'objet d'une communication et les éléments d'investigations ont été partagés
avec l'ISP en mai 2017.

Les 7 lots de PFV FA575248, FA608794, FA610899, FA612215, FA613089, FA632679 et

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FA636263 ont été refusés suite à des résultats hors spécification pour le test d'immunogénicité
pertussis PT (respectivement OOS 488090, 487619, 488091, 496256, 512094, 513381 et 513386).
Il s'agit d'OOS déclarés par Marcy et impactant des lots de VDR. Aucune cause liée au procédé de
fabrication (vrac/PFV) n'a été mise en évidence au travers des enquêtes déroulées sur les lots de
PFV impactés et leurs antécédents. Pour chaque OOS, une cause méthode (variabilité de la
méthode analytique) a été retenue. De ce fait, aucune CAPA n'a été initiée.

Les lots FA613049 et FA628359 ont été refusés suite à une réconciliation de filtres midisart non
conforme (respectivement PR 491944 et 500471). La cause de ces anomalies est une erreur
d'exécution des techniciens de formulations.
Pour le PR 491944, des actions immédiates de resensibilisation de l'ensemble des techniciens de
formulation à la réconciliation des Midisarts et de vérifications des réconciliations en fin de
production par les AE/RZ et l'équipe support production ont été réalisées et une CAPA de
formation avec la création d'un module de formation sur les réconciliations des filtres critiques a
été implémentée (CAPA 494968).
Pour le PR500471, une action immédiate matériel a été mise en place avec la création de caisses
sécurisées pour sécuriser le transfert des Midisarts entre la formulation et la laverie. De plus, la
CAPA 507823 de Révision documentaire du flux des filtres Midisarts au B44 a été implémentée.
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Le nombre d'anomalies est stable (50 anomalies versus 47 sur la période précédente)

5 anomalies critiques ont été émises par Marcy l'Etoile et impactent des lots de VDR
PR 511795 : émise suite à une température hors spécification du réfrigérateur (stockage
d'échantillons pour les tests d'activité tétanique, diphtérique, coqueluche et luminex). L'impact est
levé pour tous les échantillons présents dans l'enceinte. Tous les lots analysés dans le cadre de
l'anomalie ont été statués acceptables.

PR 513337 : émise pour erreur dans la description de la dilution de la solution d'épreuve pour la
DP50 sur la feuille de travail Q_0133932/21.0 (test d'activité tétanique). Tous les lots analysés
dans le cadre de l'anomalie ont été statués acceptables.

PR 516267 : émise pour récurrence de résultats élevés en PRP total avec la colonne ARD134
utilisée pour l'instruction Q_0099929. Tous les lots analysés dans le cadre de l'anomalie ont été
statués acceptables.
PR 519682 : émise car la date d'immunisation apparaissant dans le CC5 est erronée pour le test
Elisa immunogénicité FHA. Tous les lots analysés dans le cadre de l'anomalie ont été statués
acceptables.
PR 521929 : émise suite à un écart de traçabilité lors de la gestion des retours arrière
d'approbation aux laboratoires de contrôle Marcy l'Etoile. Tous les lots analysés dans le cadre de
l'anomalie ont été statués acceptables.
A noter également qu'une anomalie de récurrence PR514104 a été émise par Marcy l'Etoile pour
récurrence d'OOS pour le test d'immunogénicité (valence PT).

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Contrôle :
8 OOS ont été déclarés par Marcy l'Etoile sur la période (versus 6 sur la période précédente) dont:
- 3 OOS 512094, 513381 et 513386 sont relatifs à des résultats hors spécification pour le test
d'immunogénicité pertussis PT et ont été détaillés précédemment. Les 3 lots impactés ont été
refusés.
- 1 OOS 517699 est relatif à un résultat R1 hors spécification pour le test d'immunogénicité
pertussis PT du lot FA642427. Le résultat est statué conforme en immunogénicité PT sur la
moyenne des tests R1+R2 après ré-immunisation. La cause retenue pour expliquer le résultat
initial OOS est un titre de la référence vaccinale en tendance haute. Le lot FA642427 a été
accepté.

Les 4 OOS suivants sont en cours d'investigation :


- OOS 508432 relatif à un résultat hors spécification pour le test de sensibilité à l'Histamine pour
le PFV FA608794.
- OOS 515422 portant sur un résultat OOS sur le contenu en AgD polio type 3 (méthode droites
parallèles) du lot FA632679

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- 2 OOS 520671 et OOS 534471 portant sur des résultats hors spécification du test
d'immunogénicité pertussis PT des lots FA644291 et FA653964.

Remarque : l'OOS 506124 déclaré par Marcy sur la période précédente et portant sur des résultats
de sensibilité à l'histamine pour le lot FA609414 a été clôturé le 17.05.2018.

Stade PR VDR
Production :
Le nombre de lots répartis est stable pour le format seringue (44 lots répartis versus 40 lots sur la
période précédente) et est en baisse pour le format flacons (47 lots répartis versus 60 lots sur la
période précédente).

Libération et problématiques qualité:


Le nombre de lots libérés est stable pour le format seringue (34 lots libérés versus 38 lots sur la
période précédente) et est en baisse pour le format flacon (40 lots libérés versus 77 lots sur la
période précédente).

Il y a eu 20 lots refusés sur la période dont :


- 3 lots de PR L7284, L7284M1, L7286 ont été refusés suite à une péremption résiduelle trop
courte des lots.
- 4 lots de PR N3C52, N3C32, N3C33, N3C34 ont été refusés suite à l'OOS 488496 à l'ISP pour
le pourcentage d'absorption en hépatite B.

Les 13 lots suivants ont été statués refusables suite à leur antécédent :
9 lots de PR N3J03, N3L73, N3N58, P3E32, M7478, N3K18, N3L82, P3F01 et P3F32 ont été
refusés suite à des résultats hors spécification pour le test d'immunogénicité pertussis PT sur leur

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antécédent (respectivement OOS 487619 (PFV FA608794), 488091 (PFV FA610899), 512094
(PFV FA613089), 513381 (PFV FA632679), 488090 (PFV FA575248), 496256 (PFV FA612215)
et 513386 (PFV FA636263) : cf paragraphe PFV.

- 2 lots de PR N3L18 et N3L55 ont été refusés suite à un résultat hors spécification pour le test
d'immunogénicité pertussis PT sur leur antécédent FA610413 (PFV de Marcy l'Etoile) : OOS
487621
- 1 lot de PR P3C18 a été refusé suite à un résultat hors spécification pour le test
d'immunogénicité pertussis PT sur son antécédent FA610414- (PFV de Marcy l'Etoile) : OOS
487624
- 1 lot de PR N3M80 a été refusé suite au refus de son antécédent PFV FA613049 pour
réconciliation de filtres midisart non conforme (PR 491944) : cf paragraphe précédent

Le nombre d'anomalies est en baisse (54 versus 87 sur la période précédente).

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2 anomalies critiques ont été émises par Marcy l'Etoile et impactent des lots de VDR :
- PR508789 émise suite à une incohérence entre la feuille de planning de séries H1031 du test à
l'histamine et la saisie informatique sous Labware H-0213. Tous les lots analysés dans le cadre de
l'anomalie ont été statués acceptables.

- PR521298 émise suite à l'utilisation d'une matière non prévue dans la spécification de
fabrication du réactif critique anticorps Biotynilé HBs. Tous les lots analysés dans le cadre de
l'anomalie ont été statués acceptables.

L'anomalie PR511093 a été émise suite à la détection lors de la vidange/nettoyage du lot P3E37
sur K15/1 d'une seringue différente du lot en cours. La cause est une cause machine-conception de
l'équipement, l'alimentation vrac possédant une zone de rétention au niveau de la goulotte et de la
plaque d'arasement. La CAPA516705 a été implémentée afin de modifier les goulottes des
alimentations vrac K15/1 et K15/2 pour éliminer la zone de rétention. Le lot P3E37 est
acceptable.

Contrôle :
Un OOS a été déclaré sur la période (versus 0 sur la période précédente) :

L'OOS de stabilité 534495, émis par Marcy l'Etoile, porte sur un résultat OOS sur le contenu en
AgD polio type 2 (méthode droites parallèles) du lot N3A66 à 24 mois +5°C : l'investigation est
en cours.

Copie contrôlée pour : Regulatory Affairs for Mexico


Stade PFC VDR
Production :
Le nombre de lots conditionnés est en hausse pour le format seringue (162 lots conditionnés
versus 136 lots sur la période précédente) et est en hausse également pour le format flacon (82 lots
conditionnés versus 63 lots sur la période précédente)

Libération et problématiques qualité :


Le nombre de lots libérés est stable pour le format seringue (140 lots libérés versus 137 lots sur la
période précédente) et est en baisse pour le format flacon (48 lots libérés versus 65 lots sur la
période précédente)
Il y a eu 1 lot refusé sur la période. Il s'agit du lot L7414-1 refusé car refus du PFV associé suite
au PR492558 concernant un sur-titrage dans le dosage du PRP total non adsorbé (cf
précédemment).
Le nombre d'anomalies est hausse (29 versus 17 sur la période précédente).

Une anomalie critique a été émise PR520931 suite à un mix-up de codes article de deux lots
d’Hexaxim détecté sur une palette d’Hexaxim stockée au centre de distribution de Val de Reuil,
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Aucune root cause n'est attribuable au Centre de Distribution de Val de Reuil. La cause retenue
est une cause main d'œuvre, défaut d'attention suite à une opération de stockage/destockage au
niveau du Centre de Distribution de Marly la Ville.
La CAPA 524953 a été initié pour effectuer un accompagnement terrain renforcé sur le site de
Marly La Ville, par le Management Opérationnel et la Qualité Opérationnelle du Centre de
Distribution de Val de Reuil.

L'anomalie PR507745 a été émise suite à l'arrêt du lot M75541V en cours suite à l'utilisation d'un
format étiquette non conforme. Une cause Méthodes - Incomplètes / absentes a été retenue avec
un défaut de description du flux pour la mise en place d'un article. La CAPA 513693 a été créée
afin de décrire le flux pour les essais des articles de conditionnement secondaire. La CAPA
513800 de sensibilisation sur le respect du flux de formation du personnel au conditionnement a
été réalisée. La totalité du lot a été trié, les défauts ont été mis en déchet. Le lot M75541V est
statué acceptable.

Qualifïcation/Validation :
La revue d'état validé réalisée sur la période de production considérée permet de statuer sur le
maintien en l'état validé du procédé de fabrication du 352 Hexaxim sur le site sanofi pasteur Val
de Reuil.

Actions proposées
NA - Les actions correctives adéquates concernant les problèmes ci-dessus ont été prises ou sont en cours
de réalisation.

Conclusion

Copie contrôlée pour : Regulatory Affairs for Mexico


CONFORME au vu des actions correctives et préventives initiées

Comité de Revue Annuelle Produit réalisé le 15/06/2018

En présence de : F.Kerloch, S.Saby, D.Husson, M.Queval, H.Caline, J.Kircher, D.Buge, C.Pierredon,


A.Maugard, L.Cantuel, S.Patry, L.Le Bourhis.

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3 Présentations
Table 1 : Présentations

Dénomination Commerciale Industrielle Conditionnement Primaire


Code Produit
Seringue
352
Hexaxim Flacon

£
(D
£5
<
C?
O
05
Z3
CD
(D
or

Z3
O
Q_
(D
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‘O

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O
O

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4 Synthèse PFV
Période de revue : du 02/04/2017 au 01/04/2018
Site de fabrication/ Bâtiment : VDR B44
Table 2 : Données Brutes Production/Contrôle/Libération stade PFV
18.04.16 au 01.04.17 02.04.17 au 01.04.18
1-PRODUCTION Poolage Fabrication Poolage Fabrication Tendance
* B44 * B44
Lots produits 0 53 0 56
Lots arrêtés en cours 0 2 0 12 Volumétrie produite et
Lots retraités 0 0 0 0 nombre d’anomalies
Lots impactés par Anomalie 35 32 stables
0 0
Nombre d'Anomalies 0 42 0 37
2-CONTROLES

Nombre d’OOS 5 3
0 0 Volumétrie d’OOS stable

3-LIBERATION
Lots acceptés 3 67 0 38 Diminution du nombre
Lots refusés de lots acceptés, et
0 5 0 13 augmentation du nombre
de lots refusés.
Poolage : * Suite à la sous-distribution en shippers des PFV formulés à MLE, afin d’être expédié à VDR, une étape de
poolage au bâtiment de Formulation B44 est réalisée avant l'envoi en répartition.
- Aucun lot de poolage n’a été produit, accepté ou refusé sur la période.
<
Commentaire :
O
Les 13 lots refusés sont des lots produits entre 2014 et 2017 (avant la période d’analyse).
La typologie des anomalies est similaire à la période précédente. Toutes ces anomalies ont fait l’objet
d’investigations et d’actions appropriées.
ZJ O
Q.
(D
■o
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"c o
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o

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Table 3: Analyse des lots arrêtés stade PFV


Lot(s) Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)
concerné(s) fabrication
FA638975 05/04/2017 Lot arrêté suite au PR506832 « 352 Pas de mise en place de
FA638975 - Fuite vanne 3 voies lors du CAPA, action immédiate de
transfert du gel » maintenance de la vanne
impacté.
FA640175 25/04/2017 Lot arrêté suite à un problème de Pas de mise en place de
production : observation d'un défaut sur CAPA, décision
le montage B de connexion de la cuve de d'abandonner le lot
gel FA640175 et de le
reformuler sous le numéro
de lot FA642243.
FA640176 24/04/2017 Lot arrêté suite à la clôture du PR CAPA513023 : Création
508552 « 352 FA640176 - Fuite sur d'une fiche d'identification
vanne 3 voies de la gare 3 lors du de maintenance préventive
transfert du pertussis 2P »
FA643289 17/05/2017 Lot arrêté suite au PR510827 « Quantité CAPA 514934 « Mise à jour
de gel transférée insuffisante dans la du guide Q_0591420 et
cuve fixe » prise de connaissance du
formulaire
Q 0575191 »
FA643542 02/06/2017 Lot arrêté suite au PR512023 « Absence CAPA 517062 « Prise de
de vrac Hépatite B poolé ». Le lot a été connaissance du formulaire
arrêté avant le démarrage de la Q_0575191 »
formulation suite à l'absence des lots
d'Hépatite B prévue dans le DDL
FA649423 20/08/2017 Lot arrêté suite au PR519509 « Fuite
d'air sur le montage A (vanne 3 voies) de CAPA522756 «
la cuve S3 de stockage du PRPC dilué. » Modification de la
configuration de mise en
pression statique des cuves
mobiles (Q_0134803 /
Q 0143447)»
FA649654 25/08/2017 Lot arrêté suite au PR519757 « fuite au
niveau de la vanne 3 voies de la gare 6 CAPA522915 « Mise en
lors du transfert d'ADP » place d'un test hydraulique
pour les DN8 et changement
des actionneurs des
amovibles »

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Lot(s) Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)


concerné(s) fabrication
FA652392 13/11/2017 Lot arrêté suite au PR527467 « Fuite
vanne 3 voies lors du transfert du gel » CAPA522915 « Mise en
place d'un test hydraulique
pour les DN8 et changement
des actionneurs des
amovibles »
FA656965 16/11/2017 Lot arrêté suite au PR527729 « 352 Un rappel des bonnes
FA652392- Reconciliation midisart pratiques de réconciliation
connexion Pertussis 2F et 2P au skid non des filtres évents toupies a
conforme ». La présente anomalie ayant été réalisé auprès du
été détecté avant démarrage du PFV 352 technicien BBU et RZ FBR
FA656965, le lot n'a pas été lancé lors d'un entretien
managérial par la
responsable formulation
CFO
FA666612 13/02/2018 Lot arrêté suite au PR536733 « Fuite
vanne retour SEP Gare 1 lors du CAPA522915 « Mise en
chargement du gel » place d'un test hydraulique
pour les DN8 et changement
des actionneurs des
amovibles »
FA668385 26/02/2018 Lot non démarré suite au PR538221 «
prélèvement du gant gauche (4 ufc/bte) CAPA543092 « Rappel sur
de TBO de la hotte 109567 non- la désinfection des flacons
conforme Zone PVC - Classe A » de monovalent pertussis »
FA671862 28/03/2018
Lot arrêté suite au PR542931 « Présence PR en cours d'investigation
d'eau dans le filtre novasip de la cuve S3 Cette anomalie sera revue
contenant le pool Pertussis 2F » sur la période suivante.
Commentaire : Les actions correctives liées à ces arrêts ont été mises en place.
Z5
O
Q_
(D
k
(l)
Table 4: Analyse des lots retraités stade PFV
Lot(s) concerné(s) Date de fabrication Motif / Cause Action(s) associée(s)
/ / / /
Commentaire : Aucun lot retraité sur la période.

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Table 5: Analyse des lots refusés stade PFV


Lot(s) Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)
concerné(s) fabrication
Lot refusé suite à la clôture du PR CAPA505154 : Suppression de
492558 « 352 Hexaxim PFV dosage la prise en compte des aires de
FA538881 13/08/2014 du PRP Total non adsorbe : mise en l'étalon interne dans le calcul
évidence d'un sur titrage de la méthode des concentrations en PRP
Q_0099929 » Total non adsorbé pour le 352
Cf rapport APR 2016-2017 Hexaxim PFV
Lot refusé suite à la clôture du PR CAPA505154 : Suppression de
492558 « 352 Hexaxim PFV dosage la prise en compte des aires de
FA573381 16/07/2015 du PRP Total non adsorbe : mise en l'étalon interne dans le calcul
évidence d'un sur titrage de la méthode des concentrations en PRP
Q_0099929 » Total non adsorbé pour le 352
Cf rapport APR 2016-2017 Hexaxim PFV
Lot refusé suite à la clôture du PR CAPA505154 : Suppression de
492558 « 352 Hexaxim PFV dosage la prise en compte des aires de
FA575192 26/08/2015 du PRP Total non adsorbe : mise en l'étalon interne dans le calcul
évidence d'un sur titrage de la méthode des concentrations en PRP
Q_0099929 » Total non adsorbé pour le 352
Cf rapport APR 2016-2017 Hexaxim PFV

Lot refusé suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de CAPA,


FA575248 28/08/2015 488090 « 352 PFV lot FA575248, car la cause est la variabilité de
résultat du test d'immunogénicité PT la méthode analytique
SIR, hors spécification »
Cf §10.2

Lot refusé suite à la clôture du PR CAPA505154 : Suppression de


492558 « 352 Hexaxim PFV dosage la prise en compte des aires de
FA579567 30/09/2015 du PRP Total non adsorbe : mise en l'étalon interne dans le calcul
évidence d'un sur titrage de la méthode des concentrations en PRP
Q_0099929 » Total non adsorbé pour le 352
Cf rapport APR 2016-2017 Hexaxim PFV

Lot refusé suite à la clôture de l'OOS


487619 « 352 PFV lot FA608794, Pas de mise en place de CAPA,
FA608794 15/06/2016 résultat du test d'immunogénicité PT car la cause est la variabilité de
SIR, hors spécification » la méthode analytique
Cf §10.2

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Lot(s) Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)


concerné(s) fabrication

Lot refusé suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de CAPA,


FA610899 30/06/2016 488091 « 352 PFV lot FA610899, car la cause est la variabilité de
résultat du test d'immunogénicité PT la méthode analytique
SIR, hors spécification »
Cf §10.2

Lot refusé suite à la clôture de l'OOS


496256 « 352 PFV lot FA612215, Pas de mise en place de CAPA,
FA612215 21/07/2016 résultat du test d'immunogénicité PT car la cause est la variabilité de
SIR, hors specification » la méthode analytique
Cf §10.2

3 actions immédiates mises en


place :
- de resensibilisation des
techniciens
Lot refusé suite à la clôture du PR - de vérification des
491944 « réconciliation midisart pool réconciliations
FA613049 24/08/2016
pertussis 2p non conforme » - de conservation de tous les
Cf §10.2 filtres Midisarts critiques et non
critiques jusqu'à finalisation de
la revue du dossier
- et CAPA 494968 : création
d'un module de formation sur
les réconciliations des filtres
critiques

Pas de mise en place de CAPA,


Lot refusé suite à la clôture de l'OOS
FA613089 18/08/2016 car la cause est la variabilité de
512094 « 352 PFV lot FA613089,
la méthode analytique
résultat du test d'immunogénicité PT
SIR, hors spécification »
Cf §10.2

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Lot(s) Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)


concerné(s) fabrication
2 actions mise en place :
- Une action immédiate «
matériel » avec mise en place
Lot refusé suite à la clôture du PR de caisses sécurisées pour
500471 « 094 FA626729 : 2 filtres sécuriser le transfert des
FA628359 16/01/2017
midisarts critiques non testés. » Midisarts entre la formulation
Cf §10.2 et la laverie
-1 CAPA 507823 : Révision
documentaire du flux des filtres
Midisarts au B44

Lot refusé suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de CAPA,


FA632679 10/03/2017 513381 « 352 PFV lot FA632679, car la cause est la variabilité de
résultat du test d'immunogénicité PT la méthode analytique
SIR, hors spécification »
Cf §10.2

Lot refusé suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de CAPA,


FA636263 27/03/2017 513386 « 352 PFV lot FA636263, car la cause est la variabilité de
résultat du test d'immunogénicité PT la méthode analytique
SIR, hors spécification »
Cf §10.2
Commentaire :
Lots refusés suite à la clôture d'OOS ou d'anomalie. Les actions correctives ou préventives nécessaires
œ
£5
<
c?
o
05
Z3

=5
O
Q_
(D
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‘O
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o
’Q.
o

ont été mises en place.

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5 Synthèse PR
Période de revue : du 02/04/2017 au 01/04/2018
Site de fabrication/ Bâtiment : VDR Répartition - B33
Table 6 : Données Brutes Production/Contrôle/Libération stade PR
18.04.16 au 02.04.17 au
01.04.17 01.04.18
1-PRODUCTION Tendance
Fl Ser Fl Ser

Lots produits 66 40 47 44
Lots arrêtés en cours 4 4 0 1 Volumétrie de production et
d'anomalies en baisse pour le
Lots retraités 0 0 0 0 format flacon, et stable pour le
Lots impactés par une Anomalie 32 35 25 35 format seringue.
Nombre d'Anomalie 31 43 23 31
2-CONTROLES
Nombre d'OOS 0 0 0 0 Aucune OOS déclarée sur les lots
Media fill test Conforme Conforme produits.
3-LIBERATION
Lots acceptés 77 38 40 34
Diminution du nombre de lots
Lots refusés
12 4 11 9 acceptés pour le format flacon,
stabilité pour le format seringue
Commentaire :
Sur la période de revue, les asepsies de répartition sont maîtrisées (résultats conformes pour les MFT réalisés sur
LS1, LS2 et LF1)
Le nombre de lots refusés est stable entre les 2 périodes.
La typologie des anomalies émises est similaire à la période précédente. A noter une diminution de la catégorie «
Tests en cours de production » et augmentation de la catégorie équipement. Toutes ces anomalies ont fait l'objet
d'investigations et d'actions appropriées.
CD
<D or

Z5 O
Q_
(D
■_o ‘O
o ’Q.
oO

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Table 7: Analyse des lots arrêtés stade PR


Lot(s) Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)
concerné(s) fabrication
P3M46 14/11/2017 Anomalie PR 527239 fuite sur la
ligne de transfert au cours du lot
P3M46. La cause probable retenue est La CAPA 533188 est donc
que la tubulure a été pincée / choquée initiée afin de spécifier dans la
durant son transfert entre la zone de procédure Q_0125313 qu'un
stockage et la zone stérile. point de vigilance doit être
La fuite a été détectée au moment du apporté lors de la manutention
remplissage du flacon machine et du matériel afin d'éviter de
l'arrêt du lot a été statué suite à cette choquer / pincer les tubulures.
détection. Aucune unité n'a été
répartie sur le lot P3M46.
Suite à cette anomalie, le
solde du PFV FA645232 a été
utilisé pour répartir les lots
P3M49 et P3P23 répartis
respectivement le 17/11/2017
et le 15/12/2017.
Commentaire :/
Table 8: Analyse des lots retraités stade PR

Lot(s) concerné(s) Motif / Cause Action(s) associée(s)


Date de fabrication
/ / / /
Commentaire : Aucun lot retraité sur la période.

<
£■
O
05
Z5
CD
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or

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Table 9: Analyse des lots refusés stade PR


Lots Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)
concernés fabrication
L7284 22/07/2014 Lot périmé /

L7284M1 22/07/2014 Lot périmé /

L7286 23/07/2014 Lot périmé /

Lot refusable suite à clôture de l'OOS 512496 : Mise en stabilité des


N3C52 09/03/2016 488496 à l'ISP pour le pourcentage lots d'Hexaxim en OOS à l'ISP
d'absorption en hépatite B pour suivi du % adsorption
Cf §10.2 Hépatite B et IVRP
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS
487619 sur le PFV FA608794, résultat du Pas de mise en place de
N3J03 16/08/2016 test d'immunogénicité PT SIR hors CAPA, car la cause est la
spécification variabilité de la méthode
Cf §10.2 analytique

Lot refusable suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de


N3L73 03/11/2016 488091 (test d'immuno-génicité hors CAPA, car la cause est la
spécification) sur l'antécédent FA610899 variabilité de la méthode
Cf §10.2 analytique
3 actions immédiates mises en
place :
- de resensibilisation des
techniciens
- de vérification des
Lot refusable suite à la clôture du PR
réconciliations -
491944 sur le PFV FA613049 - de conservation de tous les
N3M80 09/11/2016 (réconciliation midisart non conforme) filtres Midisarts critiques et
Cf §10.2 non critiques jusqu'à
finalisation de la revue du
dossier
- et CAPA 494968 : création
d'un module de formation sur
les réconciliations des filtres
critiques

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Lots Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)


concernés fabrication
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de
512094 en immuno PT sur l'antécédent CAPA, car la cause est la
N3N58 28/11/2016
FA613089 variabilité de la méthode
Cf §10.2 analytique
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de
513381 en immuno PT refusable sur CAPA, car la cause est la
P3E32 09/05/2017
l'antécédent FA632679 variabilité de la méthode
Cf §10.2 analytique
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de
488090 statué refusable, résultats test CAPA, car la cause est la
M7478 30/09/2015 d'immunogénicité PT SIR hors
variabilité de la méthode
spécification sur le lot FA575248
analytique
Cf §10.2

Lot refusable suite à la clôture de l'OOS 512496 : Mise en stabilité des


N3C32 29/02/2016 488496 à l'ISP pour le pourcentage lots d'Hexaxim en OOS à l'ISP
d'absorption en hépatite B pour suivi du % adsorption
Cf §10.2 Hépatite B et IVRP

Lot refusable suite à la clôture de l'OOS 512496 : Mise en stabilité des


N3C33 02/03/2016 488496 à l'ISP pour le pourcentage lots d'Hexaxim en OOS à l'ISP
d'absorption en hépatite B pour suivi du % adsorption
Cf §10.2 Hépatite B et IVRP

Lot refusable suite à la clôture de l'OOS 512496 : Mise en stabilité des


N3C34 03/03/2016 488496 à l'ISP pour le pourcentage lots d'Hexaxim en OOS à l'ISP
d'absorption en hépatite B pour suivi du % adsorption
Cf §10.2 Hépatite B et IVRP
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de
496256 en immuno PT refusable sur CAPA, car la cause est la
N3K18 12/10/2016
l'antécédent FA612215 variabilité de la méthode
Cf §10.2 analytique

Lot refusable suite à la clôture de l'OOS


487621 sur le PFV FA610413 pour un Absence de CAPA , absence de
N3L18 30/09/2016
résultat du test d'immunogénécité PT SIR cause évidente
hors spécification
cf rapport APR de Marcy

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Lots Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)


concernés fabrication
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS
487621 sur le PFV FA610413 pour un
Absence de CAPA , absence de
N3L55 05/10/2016 résultat du test d'immunogénécité PT SIR
cause évidente
hors spécification
cf rapport APR de Marcy
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de
496256 en immuno PT refusable sur CAPA, car la cause est la
N3L82 13/10/2016
l'antécédent FA612215 variabilité de la méthode
Cf §10.2 analytique
Lot refusable suite à l'OOS 487624 pour le
test en immunogénicité PT hors Absence de CAPA , absence de
P3C18 07/03/2017
spécification sur le PFV FA610414 cause évidente
cf rapport APR de Marcy
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS Pas de mise en place de
513386 en immuno PT refusable sur CAPA, car la cause est la
P3F01 30/05/2017
l'antécédent FA636263 variabilité de la méthode
Cf §10.2 analytique
Lot refusable suite à la clôture de l'OOS
Pas de mise en place de
513386 en immuno PT refusable surCAPA, car la cause est la
P3F32 01/06/2017
l'antécédent FA636263 variabilité de la méthode
Cf §10.2 analytique
Commentaire : Lots refusés suite à la clôture d'OOS ou d'anomalie. Les actions correctives ou
préventives nécessaires ont été mises en place.
6 Synthèse PFC
Période de revue : du 02/04/2017 au 01/04/2018 £
(D
Site de fabrication/ Bâtiment : VDR Conditionnement £5
<

Table 10 : Données Brutes Production/ Libération /Commercialisation stade PFC C?


O
05
Z3

18.04.16 au 02.04.17 au
01.04.17 01.04.18
1-PRODUCTION Tendance =5
O
Fl Ser Fl Ser Q_
(D
■_o
‘O

Lots produits 63 136 82 162


"c

Lots arrêtés en cours 0 0 0 0 Augmentation du volume ’Q.


o

o
Lots retraités 1 0 1 1 produit pour les 2 formats, O

et augmentation du
Lots impactés par une Anomalie 11 9 6 20 nombre d'anomalie pour le
Nombre d'Anomalie 10 9 6 18 format seringues
2-LIBERATION

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Lots acceptés Diminution du nombre de


65 137 48 140
lots acceptés pour le
Lots refusés format flacon, stabilité
0 0 1 0
pour le format seringue.
Commentaire :
La typologie des anomalies émises est similaire à la période précédente. A noter une augmentation de la
catégorie « Méthodes/procédés ». Toutes ces anomalies ont fait l'objet d'investigations et d'actions appropriées.
X
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CD
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Table 11: Analyse des lots arrêtés stade PFC

Lot(s) concerné(s) Motif / Cause Action(s) associée(s)


Date de fabrication
/ / / /
Commentaire : Aucun lot arrêté sur la période.

Table 12: Analyse des lots retraités stade PFC

Lot(s) concerné(s) Motif / Cause Action(s) associée(s)


Date de fabrication
M82811V 08/02/2017 PR499836 : lot arrêté CAPA 505498 : Le lot
suite à la découverte des M82811V a fait l'objet d'un
deux défauts "étiquette protocole de retraitement
mal collée" suite à la (démontage et
détection de flacon avec reconditionnement sous le
une pellicule de style lot M82813V)
silicone (défaut mineur) et
"n° de lot sur capsule
effacé" (défaut critique).
N1E152V 06/01/2017 PR529708 : Découverte
d'étiquettes seringues avec CAPA 535835 : La reprise
mentions variables du tri du lot N1E152V a eu
effacées sur le lot lieu au manuel selon le
N1E152V sur la ligne de protocole Q_0616475/1.0,
conditionnement Famar 6 tous les défauts retrouvés
ont été mis en déchet. La
reprise du conditionnement
du lot sur ligne se fera
selon le protocole
Commentaire : Les actions de retraitement ont été menées et les défauts éliminés.

Z5
O
Q_
(D
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o
’Q.
o

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Table 13: Analyse des lots refusés stade PFC

Lot(s) Date de Motif / Cause Action(s) associée(s)


concerné(s) fabrication
CAPA505154 :
Suppression de la prise en
Lot refusé suite à la clôture du PR compte des aires de l'étalon
492558 « 352 Hexaxim PFV dosage du interne dans le calcul des
L7414-1 18/09/2014
PRP Total non adsorbe : mise en concentrations en PRP
évidence d'un sur titrage de la méthode Total non adsorbé pour le
Q_0099929 » 352 Hexaxim PFV
Cf rapport APR 2016-2017
Commentaires: Lot refusé suite à la clôture d'OOS ou d'anomalie. Les actions correctives ou
préventives nécessaires ont été mises en place.

£
(D
£5
<
C?
O
05
Z3
CD
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or

Z3
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CM

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7 Revue des Matières Premières et Objet de Conditionnement


Primaire

7.1 Revue des fournisseurs des matières entrant dans la composition du PFV
Table 14: Revue des fournisseurs de matières
Article Code article Fournisseur
501758 TRIS 5KG PE USP EXC SIGMA ALDRICH
FISHER BIOBLOCK
1205465 SACCHAROSE PURIFIEE PE SCIENTIFIC SAS
Life Technologies SAS -
701065 ACIDE AMINES ESSENTIELS 5L EXC Thermofisher bioproduction
M199 HANKS (SANS R.PHENOL) 100L Life Technologies SAS -
1203475 EXC Thermofisher bioproduction
Life Technologies SAS -
1203473 M199 HANKS (SANS R.PHENOL) 10L Thermofisher bioproduction

1202922 POLYSORBATE 80 VEGETAL IL PE EXC MERCK CHIMIE SAS


ACIDE CHLORHYDRIQUE 37% 2,5L PE
492121 EXC MERCK CHIMIE SAS
600186 SODIUM HYDROXYDE SOL 30% 20L VWR
1213892 SODIUM HYDROXYDE SOL 30% 20L MERCK CHIMIE SAS
SODIUM(DI) PHOSPHATE 2H2O 5KG PE
700055 EXC MERCK CHIMIE SAS
POTASSIUM (MONO)PHOSPH. ANH. PE
1212952 5KG EXC MERCK CHIMIE SAS
501655 ACIDE ACETIQUE IL PE EXC VWR INTERNATIONAL
ALUMINIUM HYDROXYDE GEL 2%
1200131 A12O3 BRENNTAG BIOSECTOR
SODIUM HYDROXYDE SOL 10N EXP PE
1213892 4L MERCK CHIMIE SAS
Commentaires : Tous les fournisseurs sont agréés et audités à intervalles réguliers.
o
’Q.
o

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7.2 Revue des fournisseurs des articles de conditionnement en contact produit


Table 15: Revue des fournisseurs des articles de conditionnement

Article Code article Fournisseur


BECTON DICKINSON
(Pont de Claix)
SER.STE SSA 1ml NON GRA. ts GERRESHEIMER BUNDE
1206343 fournisseurs GMBH
BOUCHON PISTON FM257 OCP GRIS DATWYLER PHARMA
1208342 STERILE LC PACKAGING
FLACON 2ML VERRE Tl CARNETTE GERRESHEIMER
1208012 DTE TT FOUR CHALON SA
BOUCHON PENI 13MM FM457 DATWYLER PHARMA
1207744 OMNIFLEX 3G PACKAGING
WEST
PHARMACEUTICAL
1210594 CAPSULE 13 MM BLEU CLAIR B33 Services France
Commentaires : Tous les fournisseurs sont agréés et audités à intervalles réguliers.

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£5
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05
Z3
CD
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7.3 Revue des refus


Table 16: Revue des refus
Matières / Code Article/ Cause de refus Action corrective
Lot
Seringues SER.STE code Présence de particules de Réclamation fournisseur
code 1206343 verre >300^m (Cf OOS PR500058)
Lot FA622812
Seringues SER.STE Présence de particules de Réclamation fournisseur
1206343 verre >300^m (Cf OOS PR519042)
Lot FA622829
Sodium Hydroxyde code CCR 2017MLEP0726 Arrêt d'utilisation de cette
600186 (arrêt d'utilisation de cette matière
matière)
Lot FA627106
Lot FA637716
Lot FA639026
Lot FA639926

M199 Hanks 10L Test métaux lourds non Cf OOS de Marcy


Code 1203473 conforme PR497158
Lot FA627622

M199 Hanks 100L Test métaux lourds non Cf OOS de Marcy


conforme PR497156
Code 1203475
Lot FA627829
Commentaires : Sans impact, les lots refusés n'ont pas été utilisés.

Z5
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8 Revue des sous-traitants

8.1 Sous-traitance de production


Table 17: Technical Agreements
Technical Agreement Description
/ /

Commentaires : Aucune sous-traitance de production sur la période.

8.2 Sous-traitance de contrôle


Table 18: Sous-traitance de contrôle
Sous traitant Objet N° PHENIX

Qualicontrôle Analyses physicochimiques résistance 101396


hydrolytique
Laboratoires SGS SIMON Analyses physicochimiques procédé de 191471
France nettoyage
EUROFINS Résistance hydrolytique des composants verre
Analyses physico chimie 104905
Analyse du triton

Icare Essai de stérilité et audit de dose (ebeam) 101475


Recherche endotoxine sur élastomère

CHARLES RIVER Recherche des pyrogènes 101398

NAMSA (ex-BIOMATECH) Recherche des pyrogènes 101397

Analyse et caractérisation de particules 193667


Analyses et surfaces (ex - critt)

IDMYK études de délamination du verre 104760

SCHOTT PHARMA services études de délamination du verre 104760

TOXIKON extractibles & leachables studies 140394

QUALITY ASSISTANCE stockage d'échantillon pour étude de stabilité 103631

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Commentaires : Toutes les sous-traitances de contrôle réalisées sur les tests libératoires, en routine ou
ponctuellement, sont couvertes par des accords qualité techniques signés entre les 2 parties qui définissent les
conditions effectives de sous-traitance.

£■
O
05
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9 Analyse produit
Limite d’action pour les indices de capabilité : les Cpki et Cpku doivent être > 1.0

9.1 Paramètres critiques de contrôle PFV


9.1.1 Dosage du formol
Type de test : Release
Spécification officielle : < 7.5 pg/dose
Table 19 : Dosage du formol, stade PFV (résultats exprimés en ug/dose)
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 56
Nombre de lots en cours de
/ /
contrôle
Moyenne 0.9
Ecart type 0.32* 0.32
Cpku 6.9* 6.9
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec le lot manquant FA636263, fabriqué sur la période précédente mais contrôlé
sur la période en cours.

Carte n° 12403

g
< c?
O ra
ZJ

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CD CD or

8
Période en cours :
- Tous les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
- L’indice de capabilité (Cpku) est conforme à la limite d’action.

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Période précédente :
- Le résultat du lot ajouté est conforme à la spécification officielle : 0,6 pg/dose et se situe dans les limites
de contrôle.
- .Après l'ajout de ce lot, l'indice de capabilité (Cpku) est conforme à la limite d'action.

Z5

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9.1.2 Mesure de l'osmolalité


Type de test : Release
Spécification officielle : 300 - 400 mosmol/kg

Table 20 : Mesure de l'osmolalité, stade PFV (résultats exprimés en mosmol/kg)


Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 56
Nombre de lots en cours de
/ /
contrôle
Moyenne 329
Ecart type 2.04 2.13
Cpkl 4.9 N.A. 1

Cpku 11.5 N.A. 1

1
Non applicable car la distribution des résultats ne suit pas une loi normale sur la période étudiée. ro
ZJ
CD

Tous les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
Aucune tendance n'est observée.

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9.1.3 PRP dépolymérisé (%)


Type de test : Release Spécification officielle : < 20.0 %
Table 21 : PRP dépolymérisé, stade PFV (résultats exprimés en %)
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 47
Nombre de lots en cours de
/ 9
contrôle
Moyenne 11.9
Ecart type 1.92* 1.32
Cpku 1.2* 2.0

Période en cours :
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec le lot manquant, FA632679 fabriqué sur la période précédente mais
contrôlé sur la période en cours.

£
S2
g
<
£■
- Tous les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle. O
05
- L'indice de capabilité (Cpku) est conforme à la limite d'action. Z5
CD
(D
or

Période précédente :
- Le résultat du lot ajouté est conforme à la spécification officielle : 13,1% et se situe dans les limites de
contrôle.
- Après l'ajout de ce lot, l'indice de capabilité (Cpku) est conforme à la limite d'action.

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9.1.4 PRP non adsorbé (surnageant)


Type de test : Release
Spécification officielle : >8.0 pg/dose

Table 22 : PRP non adsorbé (surnageant), stade PFV (résultats exprimés en gg/dose)
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 47
Nombre de lots en cours de
/ 9
contrôle
Moyenne 12.4
Ecart type 0.79* 0.82
Cpkl 1.7* 1.8
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec le lot manquant FA632679, fabriqué sur la période précédente mais contrôlé
sur la période en cours.

O
ra Période en cours :
(
D - Les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle excepté
pour les lots FA643287 et FA644291 qui présentent des résultats en atypie haute (Cf. PR514677,
PR515059).

<D Les résultats OOT sont liés à un temps de rétention anormalement bas (environ 7,2 mn) pour le pic
de glucosamine (étalon interne). Ce temps de rétention plus faible entraine une sous-estimation de l'aire
du pic d'étalon interne et par conséquent un surtitrage des lots du fait que les résultats sont directement
proportionnels au ratio des aires PRP/glucosamine.
Ce temps de rétention plus faible que d'habitude est observé depuis la mise en place de la colonne
ARD134 le 31/05/17.
L'anomalie PR516267 a été ouverte afin d'investiguer sur la récurrence de résultat élevé en PRP total
observée sur la colonne ARD 134 : élargissement à tous les lots analysés avec cette colonne.

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La cause retenue initialement identifiée dans les OOT PR 514677 et PR515059 est confirmée dans
l'anomalie PR516267 : machine/dispositif de mesure.
L'analyse d'impact a permis de démontrer que les lots analysés sur la colonne ARD 134 ne sont pas
remis en cause et donc valides et statués acceptables dont les lots FA643287 et FA644291.
Une tendance à la hausse sur ce paramètre a été déclarée cf PR 477626. Aucune cause assignable n'a été
identifiée. Les résultats sont conformes à la spécification Q_0156380. La spécification étant bornée
uniquement par le bas, cette tendance haute ne conduit pas à un risque d'OOS.

--> L'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action.

Période précédente :
- Le résultat du lot ajouté est conforme à la spécification officielle : 12,2 pg/dose et se situe dans les
limites de contrôle.
- Après l'ajout de ce lot, l'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action.

Z5

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9.1.5 Contenu en antigène D total (droites parallèles) - Type 1 Type de test : Release
Spécification officielle : 20.0 - 43.0 DU/dose soit 1.301 - 1.633 log(DU/dose)
Table 23 : Contenu en antigène D total (droites parallèles) - Type 1, stade PFV (résultats exprimés
en log(DU/dose)) _________________________________________________________
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
log(DU/dose) log(DU/dose)
Nombre de lots contrôlés 47
Nombre de lots en cours de
/ 9
contrôle
Moyenne 1.405
Ecart type 0.02* 0.03
Cpkl 1.7* 2.0
Cpku 3.7* 3.7

* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 9 lots manquants, FA621064-FA628359-FA628360-FA630331-
FA629464-FA630558-FA632679-FA633022-FA636263, fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.
* 3 lots en arrêt des contrôles : FA608793 (cf. PR478653), FA621063 (cf. PR493534) et FA612214 (cf. PR481669). Carte n°
10621

g
<

O
ra
ZJ
CD
CD
or

Commentaires : Z5
O
Q_
Période en cours :
CL)
- Tous les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de ■_o
‘O

contrôle.
- Les indices de capabilité (Cpkl et Cpku) sont conformes à la limite d'action. o
’Q.
Période précédente : o
O
- Les résultats des 9 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les
limites de contrôle.
- Après l'ajout de ces lots, les indices de capabilité (Cpkl et Cpku) sont conformes à la limite d'action. CM

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9.1.6 Contenu en antigène D total (droites parallèles) - Type 2 Type de test : Release
Spécification officielle : 5.0 - 9.0 DU/dose soit 0.699 - 0,954 log(DU/dose)
Table 24 : Contenu en antigène D (droites parallèles) - Type 2, stade PFV (résultats exprimés en
log(DU/dose)) ________________________________ _________________
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
log(DU/dose) log(DU/dose)
Nombre de lots contrôlés 43
Nombre de lots en cours de
/ 13
contrôle
Moyenne 0.763
Ecart type 0.03* 0.02

Cpkl 0.7* 0.9


Cpku 2.1* 3.2
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 12 lots manquants, FA614912-FA617652-FA617664-FA621064-
FA628359-FA628360-FA630331-FA629464-FA630558-FA632679-FA633022-FA636263, fabriqués sur la période précédente mais
contrôlés sur la période en cours.
* 2 lots en arrêt des contrôles : FA608793 (cf. PR478653) et FA621063 (cf. PR493534).

Période en cours :
(D

- Les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
- L'indice de capabilité Cpku est conforme à la limite d'action. L'indice de capabilité Cpkl est en dessous de
la limite d'action. Cependant sur la période étudiée, on ne constate pas de tendance défavorable par
rapport à la période précédente.
- Une anomalie de récurrence PR 537538 est en cours pour investiguer sur la récurrence de résultats
atypiques bas pour le test contenu en AgD méthode des droites parallèles pour des lots de PFV en Type
2 ».
- Lot FA656305, FA656964, FA653964 et FA660439 : pas de déclaration d'OOT conformément à la
procédure Q_0009813.

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Période précédente :
- Les résultats des 12 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de
contrôle excepté les lots FA614912, FA617652, FA617664, avec des résultats proches de la
spécification inférieure, (Cf. PR493544).
Aucune cause production n'a été identifiée après réalisation des enquêtes échantillonnage, enquêtes
production et laboratoire. A l'issue de l'évaluation d'impact le risque d'OOS à péremption/stade
aval pour le contenu en AgD polio type 2 des lots de 352 FA614912, FA617652 et FA617664
est écarté.et les lots sont acceptables.
- Après l'ajout de ces 12 lots, l'indice de capabilité (Cpku) est conforme à la limite d'action. L'indice de
capabilité (Cpkl) reste en-dessous de la limite d'action mais comme décris précédemment, le risque
d'OOS est écarté.

£■
O
05
Z5

CM

- Lot FA630558 : pas de déclaration d'OOT conformément à la procédure Q_0009813.

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9.1.7 Contenu en antigène D total (droites parallèles) - Type 3 Type de test : Release
Spécification officielle : 17.0 - 36.0 DU/dose soit 1.230 - 1.556 log(DU/dose)
Table 25 : Contenu en antigène D (droites parallèles) - Type 3, stade PFV (résultats exprimés en
log(DU/dose)) _________________________________ ________________
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
log(DU/dose) log(DU/dose)
Nombre de lots contrôlés 47
Nombre de lots en cours de
/ 9
contrôle
Moyenne 1.347
Ecart type 0.03* 0.03
Cpkl 1.4* 1.9
Cpku 3.1* 3.3
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 8 lots manquants, FA621064-FA628359-FA628360-FA630331-
FA629464-FA630558-FA633022-FA636263, fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.
* 2 lots en arrêt des contrôles : FA608793 (cf. PR478653) et FA621063 (cf. PR493534).
* 1 lot, FA632679 (Cf. PR515422), en DU03, suite à la clôture refusable de l'OOS Immuno PT (Cf. PR513381). Carte n° 16862

Période en cours :
- Tous les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
- Lot FA637229 : pas de déclaration d'OOT conformément à la procédure Q_0009813.
- Les indices de capabilité (Cpkl et Cpku) sont conformes à la limite d'action. Période précédente :
- Les résultats des 8 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de
contrôle.
- Après l'ajout de ces lots, les indices de capabilité (Cpkl et Cpku) sont conformes à la limite d'action.

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9.1.8 Activité diphtérique


Type de test : Release
Spécification officielle :
- Activité > 30 Ul/dose soit 1.48 log(UI/dose)
- Limite inférieure de l'intervalle de confiance (P=0.95) de l'activité estimée > 20 Ul/dose soit 1.30
log(UI/dose)
Table 26 : Activité moyenne diphtérique, stade PFV (résultats exprimés en log(UI/dose))
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
log(UI/dose) log(UI/dose)
Nombre de lots contrôlés 30
Nombre de lots en cours de
/
contrôle 26
Moyenne 1.75
Ecart type 0.05* 0.04
Cpkl 2.0* 2.1
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 6 lots manquants, FA630331-FA629464-FA630558-FA632679-
FA633022-FA636263, fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.

Cart
e n°
1088
2

£
S2 g < c?
O
05
Z3 CD (D
or

Commentaires :
(D

Période en cours : ‘O

- Tous les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
Q
.
- L'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action. Période précédente :
- Les résultats des 6 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de
contrôle.
- Après l'ajout de ces lots, l'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action.

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Table 27: Limite inférieure de l'intervalle de confiance (P=0.95) de l'activité diphtérique estimée,
stade PFV (résultats exprimés en log(UI/dose)) ______________________________
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
log(UI/dose) log(UI/dose)
Nombre de lots contrôlés 30
Nombre de lots en cours de
/ 26
contrôle
Moyenne 1.65
Ecart type 0.06* 0.05

Cpkl 2.4
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 6 lots manquants, FA630331-FA629464-FA630558-FA632679-
FA633022-FA636263, fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.
Non applicable car la distribution des résultats ne suit pas une loi normale sur la période étudiée.
1

Carte n° 10902

Période en cours :
O
- Les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
- L'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action.
Période précédente :
- Les résultats des 6 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de
contrôle.
- Aucune tendance n'est observée après l'ajout de ces lots.
i

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9.1.9 Activité tétanique


Type de test : Release
Spécification officielle :
- Limite inférieure de l'intervalle de confiance (P=0.95) de l'activité estimée > 40 Ul/dose soit
1.60 log(UI/dose)
Table 28 : Limite inférieure de l'intervalle de confiance (P=0.95) de l'activité tétanique estimée,
stade PFV (résultats exprimés en log(UI/dose)) ______________________________
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
log(UI/dose) log(UI/dose)
Nombre de lots contrôlés 33
Nombre de lots en cours de
1** 23
contrôle
Moyenne 2.69
Ecart type 0.14* 0.13
Cpkl 2.3* 2.7
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 7 lots manquants, FA616480-FA617664-FA621062-FA630331-
FA629464-FA632679-FA636263, fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.
* 2 lots en arrêt des contrôles : FA608793 (cf. PR478653) et FA612214 (cf. PR481669).
** 1 lot, FA633022 en cours de contrôle.

£
S2
g
<
c?
O
05
Z3
CD
(D
or

Carte n° 11742
Commentaires : Période en cours :
- Tous les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
UCL=3.1408
- L'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action.

Période précédente : M0= 2.7130

- Les résultats des 7 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de
contrôle.
LCL=2.2852
- Après l'ajout de ces lots, l'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action.

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9.1.10 Test d'immunogénicité pertussis sur souris (valences anatoxine pertussis et FHA)
Type de test : Release
Spécification officielle :
Les moyennes géométriques des titres en anticorps anti-PT et anti-FHA pour le
vaccin ne sont pas significativement inférieures à celles du vaccin de référence à
un niveau de 5 % (P = 0,95)
9.1.10.1 Valence FHA
Commentaires :
Retrait du suivi du Titre anti-FHA conformément à la spécification Q_0156610.

Période en cours :
- Les résultats sont conformes à la spécification officielle.

Période précédente :
- Les résultats des 5 lots manquants FA606193-FA630558-FA632679-FA633022-FA636263 sont
conformes à la spécification officielle.

£■
O
05
Z5

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9.1.10.1.1 Ratio anti-FHA

Table 29 : Ratio anti-FHA, stade PFV (résultats exprimés en log(UE/mL))


Du 18/04/2016 au Du 02/04/2017 au
01/04/2017 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 29
Nombre de lots en cours de
/ 27
contrôle
Moyenne 0.08
Ecart type 0.14* 0.15
Cpk N.A. 1

Non applicable par rapport à l'expression de la spécification.


1

* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 5 lots manquants, FA606193-FA630558-FA632679-FA633022-
FA636263, fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.
* 1 lot en arrêt des contrôles FA612214 (cf. PR481669).

Commentaires :
Période en cours :
- Les résultats se situent dans les limites de contrôle.
- Aucune tendance n'est observée.
Période précédente :
- Les résultats des 5 lots ajoutés se situent dans les limites de contrôle.
- Aucune tendance n'est observée.
8
I
O
O

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9.1.10.2 Valence PT
Commentaires :
Retrait du suivi du Titre anti-PT conformément à la spécification Q_0156610.

Période en cours :
- Les résultats sont conformes à la spécification officielle.

Période précédente :
- Les résultats des 8 lots manquants sont conformes à la spécification officielle excepté pour les lots
FA613089 (PR512094), FA632679 (PR513381) et FA636263 (PR513386) qui présentent un résultat du
test d'immunogénicité PT hors spécification.
Suite à la reprise de test, les résultats du test d'immunogénicité PT des lots cités ci-dessus ont été statués
non conforme par le laboratoire.
Les lots de PFV 352 FA613089, FA632679 et FA636263 sont refusables.

£■
O
05
Z5

CM

La cause retenue pour expliquer ces OOS est la robustesse analytique.

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9.1.10.2.1 Ratio anti-PT


Table 30 : Ratio anti-PT, stade PFV (résultats, exprimés en log(UE/mL))
Du 18/04/2016 au Du 02/04/2017 au
01/04/2017 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 33
Nombre de lots en cours de
/ 23
contrôle
Moyenne -0.04
Ecart type 0.12* 0.10
Cpk N.A. 1

1
Non applicable par rapport à l'expression de la spécification.
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 8 lots manquants, FA612215-FA612969-FA613005-FA613089-
FA630558-FA632679-FA633022-FA636263, fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.
* 3 lots en arrêt des contrôles FA608793 (cf. PR478653), FA612214 (cf. PR481669) et FA613004 (cf. PR484513).
* 2 lots refusables, passage en DU03 suite à la clôture des OOS : FA608794, OOS PR487619 et FA610899, OOS PR488091, résultats du
test d'immunogénicité PT hors spécification.

Période en cours :
O
- Les résultats se situent dans les limites de contrôle.
- Aucune tendance n'est observée.
8
Période précédente :
O
- Les résultats des 8 lots ajoutés se situent dans les limites de contrôle..
- Aucune tendance n'est observée.

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9.1.11 Adsorption de l'anatoxine diphtérique (%) par Rockets


Type de test : Release
Spécification officielle : > 23%
Table 31: Adsorption de l'anatoxine diphtérique (%) par Rockets, stade PFV (résultats exprimés
en %) ______________________________________ ____________________
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018

Nombre de lots contrôlés 39


Nombre de lots en cours
/ 17
de contrôle
Moyenne 52
Ecart type 4.69* 4.78
Cpkl 2.3* 2.0
* Période en cours, du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 5 lots manquants, FA628359-FA630558- FA632679- FA633022-
FA636263, fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours
* 3 lots en arrêt des contrôles : FA608793 (cf. PR478653), FA612214 (cf. PR481669) et FA613004 (cf. PR484513).
* 1 lot refusable : FA613089, passage en DU03 suite à la clôture refusable de l'OOS PR512094 immuno PT.

Commentaires :
Période en cours :
- Les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
- Le lot FA645802 (Cf. PR527388). présente un résultat en atypie basse. L'investigation a conclu à
l'absence de cause laboratoire évidente mais le résultat est valide.et conforme. Sans impact sur la qualité
du produit.
- L'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action.
- Le résultat du lot FA648596 est de 41. Il se situe dans les limites de contrôles 41 -70. Les limites
applicables sont exprimées avec le même nombre de chiffres significatifs que la spécification officielle
(Q_0117681 §7.2.2).

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Période précédente :
- Les résultats des 5 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle.
- Le lot FA630331 présente un résultat en atypie basse. L'investigation (PR510537) a conclu à l'absence de
cause laboratoire évidente mais le résultat est valide.et conforme. Sans impact sur la qualité du produit.
- Après l'ajout des 5 lots manquants, l'indice de capabilité ( Cpkl) est conforme à la limite d'action

£■
O
05
Z5

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9.1.12 Adsorption de l'antigène HBs (%) (méthode Elisa)


Type de test : Release
Spécification officielle : > 64%
Table 32 : Adsorption de l'antigène HBs (%) (méthode Elisa), stade PFV
(résultats exprimés en %) ______________________ ________________
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018

Nombre de lots contrôlés 56


Nombre de lots en cours
/ /
de contrôle
Moyenne 92
Ecart type 3 3
Cpkl 3.5 2.9

Carte n° 14382

110 -
i ir'i im an
UCL=102.80
105-
100- A
B
i -A .
ENTRY

C n" \z \ / X ■ JL = J
* *\ Jl ju. / \| \ >—-
pC=90.59

O 90-
tr

..... V .... W........ V...\J^XAZ. ......... V ............v :


LU
s æ-
Z
1
H 80- C
Z>
W B
LU 75-
tr
A 1 f'I 70 QQ
70
LCL=78.39

65-

60-

d>rJ~cticbcbrLrf-<Lcbcti-<LTJ-dicti’!i-<i><f>(±><bcbcb4-cbTJ-4-ib4-<b’è-d>cb4-rf’è-A<b<i>cbcticb4cb<b-<LcticbTJ-cbrfib<i>Acb<bcb-<L ninT-^ocMtoo>a)M«ooNO’-o)'tNinininoa>o)o<Din<Dma)oin<oto<otO’-T-’-’-’-a5^r-T-r-
tocotocor-<DT-M<D c< « o i pi 't c< pi c< pi c< oo co s o 'f io o >- n ID io o« o « a co o 'f <o N m m m co
'f co 'f ’t ® «a o a LO't io o 't
N co œoi rc « io oo io LO s co oo oo co a œaœ o i c e © ra œ « o o o rc rc c< rc c< io LO io LO io ® co ® <o <o co a co a oc
(')C')(')'t't't’t't’t't’t't't't't't't’t't’t't’tin©inLninLnLn<D<D<D<O<O<D<O<D<O<D<O<D<O<D<O<D<D<D<D<D<D<D<D<O<D<O<D £
<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O<O
<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<LULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULULU (D
LULULULU LOT NAME
£5

Commentaires : <
C?
O
- Les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle. 05
Z3
- L'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action. CD
CD
or

Z3
O
Q_
(D
■_o
‘O

o
’Q.
o
O

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9.1.13 Activité Hépatite B (in vitro) IVRP (méthode Elisa)


Type de test : Release

0.18
0.16
0.14
0.12 UCL=0.1223

0.10
tt
z 0.08
LU
0.06
O
et 0.04
LU
0.02
p0=0.CÜ90
0.00 -
0.02 -
0.04 -
0.06 -
0.08 -
0.10 -
LCL=-0.1043
0.12 -
0.14 -
0.16

Spécification officielle : > 0.70 soit (-0,1549)log


Table 33 : Activité Hé patite B (in vitro) IVRP (méthode Elisa), stade PFV
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018 (en log)
Nombre de lots contrôlés 56
Nombre de lots en cours
/ /
de contrôle
Moyenne B
0.07
Ecart type A
0.08 0.04

Cpkl 1.5 1.7


Carte n° 10645

LOT NAME
£
(D

Commentaires : £5
<
- Les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle excepté C?
O

les lots. FA652391-FA652394 (Cf. PR524593) ; FA656305-FA656964-FA659856 (Cf. PR531080) ; 05


Z3
FA665886 (Cf. PR536643).qui sont en atypie haute. CD
CD
or
Les investigations menées en production n'ont pas mis en évidence une cause assignable au périmètre
de la formulation. Les paramètres critiques du procédé de formulation ont été respectés et il n'existe Z3
O
Q_
aucun changement en cours sur le procédé de formulation du B44 pouvant expliquer ces résultats en (D
■_o
OOT haut. ‘O

Les résultats obtenus des lots FA652391, FA652394, FA656305, FA656964, FA659856 et FA665886
qui sont respectivement de 1,506, 1,310, 1.350, 1.327, 1.371 et 1,386 sont conformes à la spécification o

(Q_0156380 7.0) pour ce paramètre d'activité hépatite B du PFV 352 HEXAXIM (Activité Hépatite B ’Q.
o

> 0,7). Il n'existe pas de limite de spécification haute pour ce paramètre. Le rapport de stabilité O

(Q_0510797 3.0) indique que l'activité hépatite B est stable à péremption du PFV et permet ainsi
d'écarter le risque d'une variation significative de l'activité hépatite B. CM

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Au regard du respect de la spécification et de la stabilité de l'activité hépatite B à péremption du PFV, il


n'y a pas de risque à péremption lié à ces OOT.
- L'indice de capabilité (Cpkl) est conforme à la limite d'action.

£■
O
05
Z5

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9.1.14 Biocontamination Pool 1 Type de test : IPC


Spécification officielle : < 10 UFC/100mL
Table 34: Biocontamination Pool 1, stade PFV (résul tats exprimés en UFC/100mL)
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 56
Nombre de lots en cours
/ /
de contrôle
Minimum 0
Maximum 5 8
Commentaires :
- Les résultats sont conformes à la spécification officielle.
- Le lot FA648596 présente un résultat en atypie haut (Cf. PR518070).
La cause retenue est une cause production.
L'action mise en œuvre suite aux investigations est un rappel des bonnes pratiques de prélèvements
de biocontamination sur filtre capsule au technicien (CAPA 519657).

9.1.15 Biocontamination Pool 2


Type de test : IPC
Spécification officielle : < 10 UFC/100mL
Table 35: Biocontamination Pool 2, stade PFV (résultats exprimés en UFC/100mL)
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 56
Nombre de lots en cours
/ /
de contrôle
Minimum 0 0
Maximum 0 0
Commentaires : (D

- Les résultats sont conformes à la spécification officielle.


o
Q.
o
O

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9.2 Paramètres critiques de contrôle PR


9.2.1 Mesure du pH
Type de test : Release
Spécification officielle : 6.8 - 7.5
Table 36: Mesure du pH, stade PR (résultats exprimés en unités pH)
Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 89**
Nombre de lots en cours
/
de contrôle 1
Moyenne 7.2
Ecart type 0.06
Cpkl N.A. 1

Cpku N.A. 1

1
Non applicable car la distribution des résultats ne suit pas une loi normale sur la période étudiée.
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 7 lots manquants, N3P20-N3N66-P3C18-P3A80-P3C44-P3C19- P3C69,
fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.
* 1 lot refusable N3L71 suite à la clôture du PR491292 .
Période en cours, du 02/04/2017 au 01/04/2018 :
** Le lot, R3C41, code article 1016233, ne figure pas sur la carte de contrôle n° 10701, la valeur du pH est de 7.3. La carte de contrôle
avec l'ajout de ce code article est en cours de modification.

>
tK

UCL=7.4441
7.40 - A
7.30 - B
7.20 -
7.10 -C.
p0=7.1694
7.00 - •'
6.90 -
œ

<
£■
o
ra
Z5

ZJ O
Q.

(
D Période en cours :
- Les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
- Aucune tendance n'est observée.
O
Période précédente :
- Les résultats des 7 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de
contrôle.
- Aucune tendance n'est observée après l'ajout de ces lots.
Carte n° 10701
8.20 -
8.10 -
8.00 -
7.90 -
7.80 -
7.70 -
7.60 -
7.50

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B
A
LCL=6.8946
6.80
6.70 -

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BOURHIS
6.50 -
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6.40 -
6.30 - V. 7.0
6.20 -
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9.2.2 Dosage de l'aluminium


Type de test : Release
Spécification officielle : 0.50 - 0.70 mg/dose

Table 37 : Dosage de l'aluminium, stade PR (résultats exprimés en mg/dose)


Du 18/04/2016 au 01/04/2017 Du 02/04/2017 au 01/04/2018
Nombre de lots contrôlés 90
Nombre de lots en cours
/
de contrôle 1
Moyenne 0.59
Ecart type 0.017* 0.016

Cpkl 1.9
Cpku N.A. 1
2.2
1
Non applicable car la distribution des résultats ne suit pas une loi normale sur la période étudiée.
* Période du 18/04/2016 au 01/04/2017 : Mise à jour avec les 7 lots manquants, N3P20-N3N66-P3C18-P3A80-P3C44-P3C19- P3C69,
fabriqués sur la période précédente mais contrôlés sur la période en cours.
* 1 lot refusable N3L71 suite à la clôture du PR491292 .
Carte n° 10681

Commentaires :
(D

Période en cours : ‘O

- Les résultats sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de contrôle.
- Les indices de capabilité (Cpkl et Cpku) sont conformes à la limite d'action.
O
Période précédente :
- Les résultats des 7 lots ajoutés sont conformes à la spécification officielle et se situent dans les limites de
contrôle.
- Aucune tendance n'est observée après l'ajout de ces lots.

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9.3 Revue des études de stabilité


Table 38: Etude de stabilité

Stade/ Régularisation pour la période 01/04/2016 au 31/03/2017 (suite à la réception des résultats non disponibles lors de la précédente revue)
Présentation Objectif de l’étude Etude / Protocole
Lot(s) Echéance / Statut Résultat Analyse de tendance

<
Elude suite à :

Flacon 1D l'anomalie 426904 V3521534-15 S


24 mois à +5°C+/-3 C (activité
M7Û30 Conforme t
0,5 mL (352 FA560607 : lien Q_0551946 tétanique) Etude en cours Le résultat est conforme à la spécification, j
vert tombé dans cuve <
;
PRPC durant le C

poolage) <

17* mois à +5°C+/-3°C (activité


Seringue 1D V3521586-16 diphtérique) Etude en cours Le résultat est conforme à la spécification. J
Routine M74712V Conforme
0,5 mL (
Q 0559380 - <f

* Anomalie 501994 : envoi en contrôle en dehors du délai des échantillons. L'échéance prévue de 12 mois n'a pas pu être réalisée à cause de la
date de conditionnement tardif du lot. L'étude de stabilité n'est pas remise en cause car les pas de temps suivants seront réalisés comme prévu
dans le protocole.
CM

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Du 01/04/2017 au 31/03/2018
Stade/
Présentation Lot(s) Echéance/ Statut Résultat Analyse de tendance
Objectif de F étude Etude/ Protocole

V3521371-14 36 mois à +5°C+/-3°C


Etude de Routine L7414-1 Conforme Les résultats sont conformes aux spécifications.
Q_0529139 Etude terminée

M70041V 36 mois à +5X+/-3X Conforme [.es résultats sont conformes aux spécifications.
Etude terminée
24 et 32 mois à +5DC+/-3°C O O Les résultats sont conformes aux
V3521455-15 spécifications â> S
Etude de Routine Conforme
Q_0538674 Etude en cours
Flacon 11) M71461V
36moisà+5aC+/-3°C Echéance en cours. Cette analyse sera revue
0,5 mL Etude en cours N.A. lorf du prochain APR. ë

30 mois à +5°C+/-3°C Etude en #.+


Conforme Les résultats sont conformes aux spécifications^
cours . "5 CD
Etude suite à M7030
36 mois +5°C+/-3°C Echéance en cours. Cette analyse sera revue
1 anomalie 426904 N.A.
Etude en cours lorsÈ du prochain APR. L
(352 FA560607 : lien V3521534-15
vert tombé dans cuve Q_0551946 30 et 36 mois +5°C+/-3°C CL

P R PC durant le pool M7Ü46 Etude terminée Conforme Les résultats sont conformes aux spécifications^
<o
Seringue 1D âge) Les résultats sont conformes aux spécificationsg
18 et 24 mois+5°C+/-3°C Etude
0,5 mL M7531 en cours Conforme et dans les tendances attendues.
O

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Du 01/04/2017 au 31/03/2018
Stade/
Présentation Objectif de l’étude E tude/ Protocole Lot(i) Echéance 1 Statut Résultat Analyse de tendance

24 mois à +5°C+/-3°C Etude en Les résultats sont conformes aux


Conforme
cours spécifications.
Etude suite aux OOT M7213
436111 et 458099 36 mois à +5OC+/-3°C F.chéancc en cours. Cette analyse sera revue
NA
Etude en cours lors du prochain APR.
(Résultats sur et
Flacon 1D proche de V3521616-16
24 mûisà+5°C+/’3eC Conforme Les résultats sont conformes aux g
0,5mL spécification Q_0562921 M7225 Etude en cours spécifications. |
inférieure- contenu
AgD type 2-druiles 36 mois à+S*C+/-3*C NA Echéance en cours. Cette analyse sera revue s
parallèles) Etude en cours lors du prochain APR.
M7459 24 mois à +5’C+/-3°C Les résultats sont conformes aux
Conforme
Etude en cours spécifications. £
(D or

Z5 O
Q_
(D ■o
‘O

O
' Q_ O
O

CM

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Du 01/04/2017 au 31/03/2018
Stade/
Présentation Lot(s) Echéance/ Statut Résultat Analyse de tendance
Objectif de l’étude Etude/ Protocole
18 mois à +5°C+/-3°C Etude en Les résultats sont conformes aux
Conforme
cours spécifications.
M7577
24 et 28 mois à +5eC+/-3†C N. A. Echéance en cours. Cette analyse sera revue
Etude menée pour Etude en cours lors du prochain APR.
valider le flux
"B44/B33" pour V3521603-16 18moisà+5°C+/-3°C Les résultats sont conformes aux
Conforme spécifications.^
Hexaxim flacon selon Etude en cours ......................
Q_0561206 M75S3 <D
les exigences des Echéance en cours. Cette analyse sera revue o
24 mois à+5DC+/-3°C
Flacon ID ILS ml autorités Mexicaines N.A lors du prochain APK “
Etude en cours
-
<
18 et 24 mois à+5°C+-L3°C Les résultats sont conformes aux
M7589 Conforme
Etude en cours spécifications.o
ra
U
Z5

N3F79JV 15* mois à+5°C+/-3°C Etude Conforme <1) ûi Les résultats sont conformes aux
spécifications.
V3521696-16 en cours 3
Etude de Routine “—-- ■ 1
Q_0582942 12 mois à +5°C+/-3°C Etude en
N3K381V Conforme (D
cours Les résultats sont conformes aux
spécifications^ "c
o Q.
O

† Anomalie 52Ü308 : envoi en contrôle en dehors du delai des échantillons. L'échéance prévue de 12 mois n’a pas pu être réalisée à cause de la date
de conditionnement tardif du lot. L’étude de stabilité n’est pas remise en cause car les pas de temps suivants seront réalisés comme prévu dans le
protocole.

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Stade/
Présentation
Lot(s) Echéance/ Statut Résultat Analyse de tendance
Objectif de l’étude E Inde / Protocole
Elude suite à CCR 36 mois à +5°C+/-3°C
2115086« L7284 Conforme
Etude terminée
Hexaxim seringue :
Homologation du V3521388-14 Les résultats sont conformes aux spécifications
36 mois à +5°C+/-3°C
bouchon piston L7285 Conforme et dans les tendances attendues.
Q_0528184 Etude terminée
fluoropolymérisé
siliconé sur le site de 36 mois à +5*07-3*0 Etude O
O

Val de Reuil » L7286 Conforme X


terminée <1)

£
V3521586-16 24, 28 et32 mois à+5°C+/-3*C Echéances en cours. Cette analyse sera revue |
Seringue 1D Routine M747I2V Etude en cours
N. A.
Q_0559380 lors du prochain APR. <
0,5 n>L £
ra zs O
<1) or

Z5
O
Echéances en cours. Cette analyse sera revue
Etude suite à CAPA a>i * k
<D
lors du prochain APR. <o
"c O O
458269 (anomalie V3521640-16 24 mois à +5°C+/-3°C Etude en <D

436256) apport N3A66IV N.A. Q O


Q
Q_0565862 cours
supplémentaire d'eau
PPI dans la
formulation des
PFV352 Hexaxim.
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Stade/
Présentation
Lot(s) Echéance/ Statut Résultat Analyse de tendance
Objectif de F étude Etude/ Protocole

Flacon 1D 18 et 24 mois à+5°C+/-3°C


N3C32 Conforme
0,5 mL Etude en cours
Eude de stabilité suite
à la CA PA 512496
(anomalie 488496) VDK-352-315-17
suite à des résultats Q_0596673
non- conformes pour Les résultats sont conformes aux
le test de pourcentage 18 et 24 mois à +5CC+/-3C’C spécifications. x
N3C52 Conforme s£«
d'adsorption Hépatite Etude en cours
Seringue 1D
0,5 mL B obtenus à l'ISP à <£
release. o Œ

o
V3521698-16 16* mois à +5°C+/-3°C Etude Echéance en cours. Cette analyse sera revue or
Etude de Routine N3F711V N.A.
en cours lors du prochain APR. L
Q 0583423 O
<D
■O)
‘O

* Anomalie 521764 : envoi en contrôle en dehors du délai des échantillons. L'échéance prévue de 12 mois n'a pas pu être réalisée à cause de la |
date de conditionnement tardif du lot. L'étude de stabilité n'est pas remise en cause car les pas de temps suivants seront réalisés comme prévu dans
le protocole. <-
>

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Du 01/04/2017 au 31/03/2018
Stade/
Présentation Objectif de l’étude Etude l Lot(s) Echéance/ Statut Résultat Analyse de tendance
Protocole
Les résultats sont conformes aux
spécifications. Absence de résultat pour les
tests de PRP-dépolymérisé et de PRP non
TQ, 1 et 2 moi$+5°C+/-3oC adsorbé à 1 et 2 mois (anomalie 540394).
Conforme
Produit Final VDR-352-391-17 Etude en cours Pas d’impact sur l’étude de stabilité car il
Etude de Routine FA660704 s'agit d'échéances intermédiaires, les c
Vrac Q_0590355
données générées permettront de statuer
sur; le comportement du lot. s
3 niois+5°C+/-3',C f r c
Etude en cours N .A. Echéance en cours. Cette analyse sera revue «
lors du prochain AP R. £
Conclusion : L’ensemble des résultats disponibles obtenus lors des études de stabilité sur les lots répartis sur le site de Val-de-Reuil menées sur la
période étudiée est conforme aux spécifications. CD
<D

Les résultats obtenus dans le cadre de l’étude menée suite au CCR 2115086 <r Hexaxim seringue : Homologation du bouchon piston
fluoropolymérisé siliconé sur le site de Val de Reuil » montrent que ce changement est sans impact sur la stabilité du vaccin.
A ce stade, les résultats obtenus dans le cadre des études menées suite aux anomalies 426904, 436111, 458099, 436256 et 488496 ne mettent pas f
en évidence d’impact sur le produit. ■£
8
A date, les résultats obtenus permettent de soutenir la validité du vaccin 352 Hexaxim de 36 mois à +5°C+/-3°C après formulation, sur le vaccin Æ
au stade Produit Fini en présentation flacon et seringue. o

CM

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9.4 Rendement de production, Rejets de production, Réconciliation


Table 39 : Rendement PFV/PR/PFC
Analyse des
paramètres Seuil d'action Résultats obtenus Tendance
critiques
PFV Pas de seuil défini m = 99% NA
£
(D
£5
7 lots non conformes (en lien avec <
C?
PR Flacon m = 95% des IPC non conformes, arrêts O
05
machine, nombre d'amorçages, Z3
CD
(D
< 95 % poids non conformes) or

2 lots non conformes (en lien avec Z3


O
PR nombre d'amorçages, petite taille de
Q_

m = 98% (D
■o
Seringues lot, nombre d'interventions ‘O

maintenance)
O
' Q_
O
O

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Table 40 : Rejets PR/PRM/PFC


Analyse des
paramètres Seuil d'action Résultats obtenus Tendance
critiques

43 lots non conformes (en lien


PR Flacon m = 11% * avec nombre d'amorçages, IPC
non conformes, poids non
conforme)
> 4%

PR 29 lots non conformes (en lien


m = 7%** avec nombre d'amorçages,
Seringues
poids non conformes, absence
joint de piston)
K32 > 10.43% m =0.87% Tous les lots sont conformes £
23 lots non conformes (en lien
PRM avec taux de rejet liquide non
K15 : 2.28%*** m = 2.95%
conforme, taux de rejet joint de
piston non conforme)
8
Taille de lot < 10 000 unités : <D Q. O
m = 2.8% 7 écarts de rejets ont été constatés.
> 10.0%
Après déduction des rejets liés à la
PFC Seringue main d œuvre humaine, les taux
sont conformes.
Taille de lot > 10 000 unités :
m = 1.64%
> 4.5%

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Analyse des
paramètres Seuil d'action Résultats obtenus Tendance
critiques
Taille de lot < 10 000 unités :
> 10.0% m= NA- aucune production de lot de taille < 10 000 unités
PFC Flacon Taille de lot > 10 000 unités :
Aucun écart de rejet constaté
> 4.0% m= 0.6%

Commentaires :
O

• * La norme pour le 352 réparti en flacon 2mL n'est pas adaptée car ce produit engendre plus de rejets. Cela est dû au fait que c'est un produit
adsorbé et que les flacons soient au format 2mL. La norme est en cours de révision.
• **Le produit 352 ne va plus être réparti avec des bouchons non siliconnés qui entrainaient régulièrement des arrêts machine et des rejets (produit
adsorbé). La norme est en cours de révision.
O
ro
Zï CD
<D or

Z5 O
Q_
(D ■o ‘O
"c

o
' Q_ o
O

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Table 41 : Réconciliation PFC


Analyse des
paramètres Seuil d'action Résultats obtenus Tendance
critiques
Taille de lot < 100 000 unités : 1 écart de réconciliation constaté
m = 99.7%
< 98.0% et > 102.0% pour 1 lot de moins de 100.000
PFC Seringue unités
Taille de lot >100 000 unités : -2000
m = 256 unités (Anomalie 525619)
unités et + 2000 unités
Taille de lot <50 000 unités :
< 99.0% et > 101.0% m = 100% 1 écart de réconciliation constaté
pour 1 lot de plus de 50.000
PFC Flacon unités
Taille de lot > 50 000 unités (Anomalie 509486)
m = 69 unités
Normes : -500 unités et + 500 unités
Commentaires :
Pour le stade PFC, les normes de réconciliation et de rejets sont issues de la procédure Q_0126702 versions 20.0 à 23.0 pour les lots conditionnés sur la
période étudiée. Les normes sont les mêmes dans les cinq versions.
"c
O
O
o
Q. o

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10 Analyse des Anomalies

10.1 Bilan global


Table 42: Bilan global Anomalies majeures, critiques et OOS émises sur la période
Anomalies impactant des lots sur la période Anomalies impactant des lots sur la période
analysée précédente
PFV PR PFC PFV PR PFC
Anomalies critiques - majeures 38 51 25 12 3 4
émises
Anomalies clôturées 27 43 24 11 3 4

Anomalies critiques clôturées 4 1 0 4 0 3


Anomalies majeures clôturées 23 42 24 7 3 1
Anomalies en cours 11 9 1 1 0 0
OOS émises 3 0 0 5 1 0
OOS clôturées 1 0 0 3 0 0
OOS en cours 2 0 0 2 1 0
Les CAPA PR481056, PR486287, PR488122, PR494353, PR494358, PR494359, PR494968, PR496422, PR496417, PR500344, PR504045, PR504051,
PR505498, PR505505 en cours sur la période précédente sont clôturées.
Les CAPA suivantes en cours sur la période précédente sont en cours à la fin de la période d'analyse :
PR421637 « Mise à jour de la guidance MES du 352 Hexaxim »

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PR494357 « Modification des programmes des thermoformeuses concernant le formage ». Dans le cadre de cette capa, une ligne de conditionnement reste
à modifier. Date de clôture prévue le 22/12/2018.
PR505154 « 352 Hexaxim PFV dosage du PRP Total non adsorbé : suppression de la prise en compte de l'étalon interne (Q_0099929 ». CAPA ouverte et
suivie par le site de Marcy L'Etoile.
X (D

£
œ

<

o
ro
25 CD
<D or

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10.2 Analyse détaillée des OOS


Table 43: Analyse des OOS émises et clôturées sur la période
N° PR Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Méthode - Robustesse du
352 PFV lot FA613089, résultat du test
procédé (capabilité)
d'immunogénicité PT SIR, hors NA NA
spécification
512094
OOS déclaré par Marcy et impactant un lot de VDR.
Aucune cause liée au procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des enquêtes déroulées sur le lot de PFV
impacté et ses antécédents.
Il n'y a pas de cause identifiée permettant d'expliquer cet OOS. Il s'agit de la robustesse analytique.
Suite à la reprise de test, le résultat du test d'immunogénicité PT du lot de 352 FA613089 a été statué non conforme par le laboratoire.
Le lot de PFV 352 FA613089 est refusable.

352 PFV lot FA632679, résultat du test Méthode - Robustesse du


d'immunogénicité PT SIR, hors procédé (capabilité) NA NA
513381 spécification
Aucune cause liée au procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des l'enquêtes déroulées sur le lot de PFV
impacté et ses antécédents.
Il n'y a pas de cause identifiée permettant d'expliquer cet OOS. Il s'agit de la robustesse analytique.
Suite à la reprise de test, le résultat du test d'immunogénicité PT du lot de 352 FA632679 a été statué non conforme par le laboratoire.
Le lot de PFV 352 FA632679 est refusable

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N° PR Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA


Méthode - Robustesse du
352 PFV lot FA636263, résultat du test
procédé (capabilité) NA NA
d'immunogénicité PT SIR, hors
513386 spécification
Aucune cause liée au procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des l'enquêtes déroulées sur le lot de PFV
impacté et ses antécédents.
Il n'y a pas de cause identifiée permettant d'expliquer cet OOS. Il s'agit de la robustesse analytique.
Suite à la reprise de test, le résultat du test d'immunogénicité PT du lot de 352 FA636263 a été statué non conforme par le laboratoire.

Le lot de PFV 352 FA636263 est refusable.


Méthode - Robustesse du
352 PFV lot FA642427, résultat du test
procédé (capabilité) NA NA
d'immunogénicité PT SIR, hors
517699 spécification
OOS émise par Marcy et impactant 1 PFV VDR.
Aucune cause procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des enquêtes déroulées sur le lot impacté. Le titre
du produit est dans la tendance des titres obtenus sur les autres 352 lors de la première immunisation.
Le titre de la référence obtenue lors de la première immunisation est dans la tendance haute des titres de la carte de contrôle. Selon le
protocole Q_0156610 une ré-immunisation a été réalisé.
Le résultat du lot de 352 FA642427 est statué conforme en immunogénicité PT suite au test moyenne R1+R2 après ré-immunisation.

La cause retenue pour expliquer le résultat initial OOS est un titre de la référence vaccinale en tendance haute.

Compte-tenu de ces éléments, le lot de 352 FA642427 est acceptable.

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Commentaires : Aucune OOS pour le stade PR émise et clôturée sur la période.

Table 44: Analyse des OOS émises sur la période précédente et clôturées sur la période
Stade PFV
N° PR Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

484204 352 PFV lot FA606193 résultat du test NA NA


d'immunogénicité FHA SIR, hors Méthode / Variabilité -
spécification Robustesse
Aucune cause procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des enquêtes déroulées sur le lot impacté. Le titre
du produit est dans la tendance des titres obtenus sur les autres 352 lors de la première immunisation.
Le titre de la référence obtenue lors de la première immunisation est dans la tendance haute des titres de la carte de contrôle. Selon le
protocole Q_0156610 une ré-immunisation avec accord BDC du 26/01/2017 a été réalisé.
Le résultat du lot de 352 FA606193 est statué conforme en immunogénicité FHA suite au test moyenne R2+R3 après réimmunisation.
Conclusion : la cause retenue pour expliquer le résultat initial OOS est un titre de la référence vaccinale en tendance haute. Compte-tenu
de ces éléments, le lot de 352 FA606193 est acceptable.

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Stade PFV
N° PR Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

352 PFV lot FA608794, résultat du test


Méthode / Variabilité -
487619 d'immunogénicité PT SIR, hors NA NA
Robustesse
spécification

Au vu des premiers résultats d'investigation, il n'y a pas de cause analytique évidente. Cependant, l'hypothèse analytique doit être inve
stiguée plus pro-fondément dans la mesure où tous les résultats de la série sont OOS.
La stratégie de traitement pour l'ensemble des OOS de la série est d'élargir les enquêtes production ainsi qu'une enquête analytique en
parallèle.
Aucune cause identifiée au périmètre de la production vrac et de la formulation.
Suite à la reprise de test, le résultat final du test d'immunogénicité PT du lot FA608794 a été statué non conforme par le laboratoire : l e
résultat R1+ R2 est non conforme, il y a une différence significative entre la référence et le lot.
Aucune cause liée au procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des enquêtes déroulées sur le lot de PF V
impacté et ses antécédents.
Une des hypothèses possibles est la variabilité de la méthode, cause retenue dans trackwise.
Le lot FA608794 est donc refusable.

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Stade PFV
N° PR Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
352 PFV lot FA575248, résultat du test Méthode / Variabilité - NA NA
488090 d'immunogénicité PT SIR, hors Robustesse
spécification

Le résultat du lot FA575248 est statué non conforme en immunogénicité PT.


Aucune cause liée au procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des l'enquêtes déroulées sur le lot de P FV
impacté et ses antécédents.
Une des hypothèses possibles pour expliquer le résultat OOS est la variabilité de la méthode.
Pas de réimmunisation effectuée car la péremption résiduelle du lot FA575248 est trop courte pour que celui- ci soit vendu (décision
supply chain).
Le résultat du test d'immunogénicité PT du lot de 352 FA575248 a été statué non conforme par le laboratoire.
Le lot de 352 FA575248 est refusable.

352 PFV lot FA610899, résultat du test Méthode / Variabilité - NA NA


488091 d'immunogénicité PT SIR, hors Robustesse
spécification
Aucune cause liée au procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des l'enquêtes déroulées sur le lot de PF V
impacté et ses antécédents.
En l'absence de cause évidente, la cause retenue dans Trackwise est une cause méthode (robustesse procédé)
Suite à la décision de non reprise du test, le résultat du test d'immunogénicité PT du lot de 352 FA610899 a été statué non conforme p ar
le laboratoire.
Le lot de PFV 352 FA610899 est refusable.

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Stade PFV
N° PR Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
352 PFV lot FA612215, résultat du test Méthode / Variabilité - NA NA
496256 d'immunogénicité PT SIR, hors Robustesse
spécification
Aucune cause liée au procédé de fabrication (VRAC/PFV) n'a été mise en évidence au travers des enquêtes déroulées sur le lot de PF V
impacté et ses antécédents.
Il n'y a pas de cause identifiée permettant d'expliquer cet OOS. En l'absence de cause évidente, la cause retenue dans Trackwise est un e
cause méthode (robustesse procédé).
Suite à la reprise de test, le résultat du test d'immunogénicité PT du lot de 352 FA612215 a été statué non conforme par le laboratoire.
Le lot de PFV 352 FA612215 est refusable.
O

=5
O)
CD
or

Z5
O
Q_
(D
■o
‘O

O
' Q_
O
O

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Stade PR
N° PR Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

352 M7589 6M+5, résultat du test Méthode - CCR 2138573 (2017MLEP0050)


487631 d'immunogénicité PT SIR, hors Variabilité/problème de a été ouvert pour optimisation du Plan d'action en cours
spécification robustesse méthode test d'immunogénicité (technique
Elisa) pour le Pertussis
Acellulaire (2ème phase suite au
CCR2118999).

Le résultat du test d'immunogénicité PT SIR réalisé sur le lot de 352 M7589 à 6 mois +5°C est hors spécification.
La cause la plus probable à l'origine de ce résultat confirmé en OOS reste la robustesse / variabilité analytique (hypothèse pouvant être
retenue au vu des résultats conformes du test d'immunogénicité PT SIR obtenus pour ce lot M7589 au pas de temps 12 mois => OOS du
pas de temps 6 mois non confirmé). Le CCR 2138573 (2017MLEP0050) a été ouvert pour optimisation du test d'immunogénicité
(technique Elisa) pour le Pertussis Acellulaire (2ème phase suite au CCR2118999).
Au vu de l'analyse d'impact les risques potentiels identifiés vis-à-vis de cet OOS sont écartés:
* La qualité et la stabilité du lot M7589 après 6 mois de stockages à +5°C ne sont pas remises en cause
* Le risque patient est écarté
* L'étude de stabilité V3521603-16 n'est pas remise en cause et peut être poursuivie
Le lot M7589 est donc statué acceptable.

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Stade PR
N° PR Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

CCR 2138573 (2017MLEP0050)


352 M7030 24M+5°C, résultat du test Méthode - a été ouvert pour optimisation du
505173 d'immunogénicité PT SIR, hors Variabilité/problème de test d'immunogénicité (technique Plan d'action en cours
spécification robustesse méthode Elisa) pour le Pertussis
Acellulaire (2ème phase suite au
CCR2118999).
Le résultat du test d'immunogénicité PT SIR réalisé sur le lot de 352 M7030 à 24 mois +5°C est hors spécification.
La cause la plus probable à l'origine de ce résultat confirmé en OOS reste la robustesse / variabilité analytique. Le CCR 2138573
(2017MLEP0050) a été ouvert pour optimisation du test d'immunogénicité (technique Elisa) pour le Pertussis Acellulaire (2ème phase
suite au CCR2118999).
Au vu de l'analyse d'impact les risques potentiels identifiés vis-à-vis de cet OOS sont écartés:
* La qualité et la stabilité du lot M7030 après 24 mois de stockages à +5°C ne sont pas remises en cause
* Le risque patient est écarté
* L'étude de stabilité V3521534-15 n'est pas remise en cause et peut être poursuivie
* Le lot M7030 est donc statué acceptable.
Commentaires : Aucun OOS émis sur la période précédente et clôturé sur la période pour les stades PFV et PFC.

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Table 45: Liste des OOS en cours


N° PR Objet de l'anomalie

506124 Test sensibilité à l'histamine: résultat OOS pour le 352 hexaxim


FA609414 stade PFV formulé à VDR (00S émise par Marey)
508432 Test de sensibilité à l'Histamine: Résultat OOS pour le 352
Hexaxim FA608794 stade PFV formulé à VDR.( 00S émise par
Marey)

515422 Résultat 00S eontenu AgD type 3 droites parallèles 352AL2I PFV
FA632679 (00S émise par Marey)

520671 352 PFV lot FA644291, résultat du test d’immunogénieité PT SIR,


hors spécification (OOS émise par Marey)
534495
Résultat 00S eontenu AgD polio type 2 méthode droites parallèles
352 AL2I N3A66 24 mois +5°C (00S émise par Marey)

534471 352 PFV lot FA653964, résultat du test d’immunogénieité PT SIR,


hors spécification ((OOS émise par Marey)
Commentaires : Ces OOS seront analysés s'ils sont clôturés sur la période suivante.
o
Q.
o

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10.3 Analyse détaillée des Anomalies Critiques


Table 46: Anomalies critiques émises et clôturées sur la période
Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
514118 : Module BPF refresh
2017
514121 : Mise à jour du module
CB03 références et réactifs pour £

Température hors spécification du "Main d'œuvre /


(D
intégration de la gestion des £5
511795 Equipement Clôturées <
réfrigérateur n°021836 Trou de mémoire" enceintes thermostatées C?
O
05
514125 : Mise à jour du livret Z3
CD
(D
d'accueil Q_0597253 pour ajout or

d'un focus "gestion des enceintes Z3


O
thermostatées" Q_
(D
■o
‘O
Anomalie émise par Marcy et impactant des lots VDR stades PFV et PR.
La montée en température correspond à une durée de 19 minutes hors spécification (au-dessus de 8°C), avec un pic à 9.5°C. O
' Q_
Ce couple durée/température est comparé aux données de stabilité disponibles dans la spécification Q_0087737/18.0. O
O

L'enquête a montré que la cause de cette anomalie est une cause main d'œuvre : la technicienne a oublié de vérifier visuellement sur
l'équipement la température et le témoin lumineux et la courbe SCSE .
Pour les codes Galy recensés, les données de stabilité à +25°C montrent une stabilité allant de 21 jours (094) à 6 mois (017, 019, 077,
344, 346).

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Ce couple durée/température (21 jours / +25°C) est nettement au-dessus du couple durée/température observé sur l'enceinte (19 minutes
/ +9.5°C).
L'impact est levé pour tous les échantillons présents dans l'enceinte. Les lots sont statués acceptables.
Erreur dans la description de la Méthode/
Méthodes / dilution de la solution d'épreuve Organisation 514155 Simplification des Clôturée
Contrôle pour la DP50 -feuille de travail Q /Environnement de relectures lors de la révision des
513337 0133932/21.0 travail : instructions de la PFLB

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Anomalie émise par Marcy et impactant des lots VDR stades PFV, PR et PFC.
Absence d'impact sur le test et absence d'impact sur les lots testés :
- La description de la dilution réalisée pour la DP50 est erronée dans l'annexe 7 de la version 21 de l'instruction Q_0133932 : la dilution
de la DP50 se fait à partir du flacon B et non une dilution en cascade comme mentionné dans le tableau de traçabilité.
* Dans le cas d’une dilution en cascade les dilutions injectées aux groupes de souris sont : 1/25 - 1/87,5 - 1/437,5 - 1/2844 - 1/28440.
* Alors que dans le cas de la dilution à réaliser uniquement à partir du flacon B pour la DP50 les dilutions injectées aux groupe sont
:1/25 - 1/35 - 1/50 - 1/65 - 1/100
- La DP50 est un critère de validité du test d’activité des vaccins tétaniques, sa valeur doit être d’environ 50 DP50.
- Dans le cadre d’une dilution en cascade de 1/25 - 1/87,5 - 1/437,5 - 1/2844 - 1/28440 la valeur de la DP50 aurait conduit à une
invalidité des tests sur la période du 27/03/2017 au 15/06/2017.
=> L’erreur aurait conduit à l’invalidité des tests. Les tests concernés sont valides.
=> L’erreur de traçabilité n’a pas été détectée par les techniciens qui ont réalisé les dilutions selon leur formation à partir du flacon B.
La cause retenue est une cause méthode/organisation environnement de travail : l’évènement est lié à une augmentation de l’activité

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
de relecture et d'approbation par le coordinateur documentaire sur la PFLB sur Q1-2017. Une CAPA de simplification a été mise en
place.
Les lots ont été statués acceptables.
labo C1: récurrence de résultats 520769 : labo C1: création d'une
Méthodes / élevés en PRP total avec la Machine/équipem fiche de vie des colonnes En cours
Contrôle colonne ARD134 utilisée pour ent : chromatographiques pour
516267 l'instruction Q 0099929 l'instruction Q 0099929
Anomalie émise par Marcy et impactant des lots VDR stades PFV et PR.
Dans le cadre de l'anomalie PR 492558 "352 Hexaxim PFV dosage du PRP Total non adsorbe : mise en évidence d'un sur titrage de la
méthode Q_0099929", un défaut d'exactitude de la méthode avait été mis en évidence. L'origine du défaut d'exactitude de la méthode est
un effet matrice Hexaxim qui impacte la surface de l'étalon interne (glucosamine) dans les échantillons analysés ce qui a pour effet de
diminuer sa surface d'intégration, et d'augmenter ainsi le rapport de surfaces "pic PRP/pic étalon interne". Par conséquent, le résultat en
PRP total non adsorbé est surestimé.
La surestimation des résultats en lien avec la colonne ARD134 vient s'ajouter à celle déjà observée précédemment.La stratégie
d'évaluation d'impact de l'anomalie 492558 est donc applicable au PR 516267 :
Les résultats en PRP Total des lots concernés par l'anomalie sont recalculés sans tenir compte du biais lié à l'étalon interne. Les calculs
sont réalisés en tenant compte uniquement des aires des pics de PRP total pour la gamme de référence et les échantillons (pas de prise en
compte des aires de glucosamine)
Les résultats des recalculs sont ensuite comparés à la spécification produit (>= 8,0 pg/dose)
Sur les 20 résultats recalculés, les 9 lots de 352 Hexaxim PFV à release et 9 lots de 352 PR Hexaxim en stabilité ont des résultats >=8,0
pg/dose.

A noter que le lot de PFV FA642247 présente un résultat égal à 8.0 pg/dose après recalcul. Ce résultat, bien que conforme, est à

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
risque d'ÜÜS à l'ISP. C'est pourquoi il a été validé en date du 25/08/2017 (Présents J Saint-Etienne (QOp VdR) - S Mey (Qualité
Produit MlE) - D Bertho (Coordinateur qualité C1) - P Lopez (Expert scientifique)) d'ouvrir une enquête en production afin
d'investiguer sur ce lot. Pour rappel, le lot FA642427 présentait avant recalcul un résultat à 11,494 pg/dose, résultat faible par rapport
aux autres lots analysés sur la colonne ARD134 .
Aucune cause assignable n'a été identifiée à l'issue de l'investigation et le lot est statué acceptable Il n'y a pas de remise en cause de la
conformité des résultats des lots en PRP total

Impact sur les résultats en % de PRP dépolymérisé : £

Les résultats en pourcentage de PRP dépolymérisé ont également été recalculés sans tenir compte de l'étalon interne. Les résultats (D
£5

recalculés sont tous plus faibles que les résultats officiels rendus sauf pour le lot FA641200 (11,4 % sans étalon interne/ 10,9 % avec <
C?
O
étalon interne). Ce paramètre étant borné uniquement par une spécification haute (<=20,0%), le risque d'avoir rendu un résultat 05
Z3
conforme à tort est écarté (worse case). CD
CD
or
Il n'y a pas de remise en cause de la conformité des résultats des lots en % de PRP dépolymérisé
Z3
La vérification du temps de rétention de glucosamine sur toutes les colonnes présentes au C1 montre que seule la colonne ARD134 a O
Q_

engendré des résultats élevés en PRP Total dans le 352 Hexaxim. Cette colonne n'est plus utilisée au laboratoire car détruite. Les actions (D
■o
‘O
immédiates déjà réalisées et les CAPA identifiées (cf enquête cause liée) garantissent la maitrise du système analytique.

O
Les lots sont statués acceptables. ' Q_
O
O

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

PFV 352 FA568022: la date 523093 : Sécurisation de la saisie


Méthodes / d'immunisation apparaissant dans Main d'œuvre - dans LWLIMS de la date
519682 d'immunisation du C2 par les En cours
Contrôle le CC5 est erronée pour le test Défaut d'attention :
Elisa immunogénicité FHA techniciens du C3 par la création
d'un CCR pour automatiser la
saisie de la date (2017MLEP1169)

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Anomalie émise par Marcy et impactant des lots VDR.


L'erreur de date d'immunisation dans le dossier de commercialisation n'a aucun impact sur la qualité du lot d'un point de vue produit et
patient.
La date d'immunisation erronée a été corrigée dans LWLIMS.
Pour les lots de VDR : PFV FA568022 qui a généré 2 PR lots M7392 et M7403 ; PFV FA579567 qui a généré le PR lot M7522.

- Les BRP des PR M7392 et M7403 ont été réédités.


- Le BRP du PR M7522 a été réédité après ré-approbation préalable de l' échantillon . Il n'y a pas eu de retour arrière sur la décision et
l'approbation du COA dans le LIMS pour réaliser ces actions, ni de retour sur le dossier de contrôle. --> pas d'impact sur la conformité
et l'approbation du COA . Pas de réédition nécessaire du CoA.

L'erreur de saisie de date d'immunisation de la part de la technicienne: la mise en place de la CAPA n°523093, qui correspond à la date
du Go qualité du CCR n° 2017MLEP1169, empêchera toute erreur de saisie car il s'agira d'un rapatriement informatique de la date
d'immunisation du C2 par les techniciens du C3 dans LWLIMS.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
L'erreur de non détection lors de l'approbation par l'approbatrice est une erreur isolée, causée par le manque de pratique .

Des extractions LabwareLIMS ont été réalisées sur les critères de validité de 5 tests représentant des familles de test du laboratoire C3.
Les données ont été analysées et n'ont montrées aucune erreur non détectée à l'approbation remettant en cause le statut valide des séries
et des lots. En l'absence d'écart sur les critères de validité, la conformité des résultats n'a pas été remise en cause.

Par ailleurs la procédure Q_0596770/1.0 "REVUE PRELIMINAIRE A LA VERIFICATION / APPROBATION DES DOSSIERS DE
CONTROLE (SUPPORT PAPIER) - LABORATOIRE DES CONTROLES IMMUNOCHIMIQUES" a été mise en place pour décrire
les rôles et responsabilité d'une revue BPF, des dossiers, préalable à la vérification / approbation ainsi que les conditions d'activation et
de levée de cette revue. La procédure est applicable depuis le 29/05/2017 et permet de suivre la maitrise du processus de rendu et
d'approbation des résultats au laboratoire des contrôles immunochimiques..
--> Impact système approbation levé, le processus de rendu et d'approbation des résultats en place au laboratoire C3 est maitrisé.

Les lots ont été statués acceptables.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

528494 : Révision du
guide de formation des Clôturée
Ecart de traçabilité lors de la approbateurs des
Méthodes / gestion des retours arrières Méthodes - laboratoires de contrôles
521929 Q_0582917
Contrôle d'approbation aux laboratoires de Documentation
contrôle Marcy l'Etoile 528501 : Réalisation
d'extractions LWLIMS En cours
périodiques sur les retours
arrière d'approbation des
laboratoires de contrôles
Anomalie émise par Marcy et impactant des lots VDR stades PFV et PR
Il a été détecté que des retours arrières après approbation n'ont pas été gérés selon la procédure Q_0140826 en vigueur (anomalie /
commentaire qualité contresigné). Il y a donc un écart à la Q_0095683 en vigueur pour la gestion des retours arrière d'approbation avec
un risque d'utilisation de résultats désapprouvés par d'autres services (Qualité Produit pour émission du Coa, Laboratoire dans le cas des
tests chainés, Formulation). Suite à l'investigation, plusieurs causes pouvant expliquées cet écart ont été identifiées :
-Main d'œuvre / prise de décision
-Méthode / documentation (Instruction inexistante et procédure inadaptée à la pratique / manque de clarté) et formation (mode de
formation inadapté au niveau de la criticité de la gestion des retours arrières).

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
-Méthode formation : plus globalement, l'ensemble des plateformes étant concernée par cette anomalie, lors du déploiement de la
version 20.0 de la procédure Q_0095683, le niveau de formation n'a pas été suffisant par rapport à la criticité de la gestion des retours
arrière d'approbation. L'analyse d'impact réalisée à la fois au niveau SQO SI LIMS, données techniques VDR et système a permis
d’écarter tout impact potentiel. Les lots sont statués « acceptable pour poursuite des étapes ultérieures OU libération sur le marché ».

£
(D
£5
<
C?
O
05
Z3
CD
(D
or

Z3
O
Q_
(D
■o
‘O

O
' Q_
O
O

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Méthodes / Incohérence entre la feuille de Main d’œuvre -


508789 planning de séries H1031 du NA NA
Contrôle défaut d'attention
test à l'histamine et la saisie
informatique sous LW H- 0213
Anomalie émise par Marcy et impactant des lots VDR stades PR et PFC
Le 27/04/17 il a été constaté une incohérence de résultat sur la base labware par rapport à la feuille de planning des séries du test H-
0213 (H1031) sur la traçabilité de la lecture à +24H pour le produit APS FA545206 à +5°C suite à une extraction labware demandée
dans le cadre d'investigation sur le test à l'histamine. L'enquête a mis en évidence une cause Main d'œuvre / Défaut d'attention. En effet,
une erreur de frappe (taper 09 à la place 0) sur le clavier de l'ordinateur de zone est à l'origine de la valeur incohérente pour le nombre de
souris mortes dans la cage n°11 pour les souris immunisées avec le lot d'APS FA545206 (4 semaines à +5°C). Impact potentiel sur le
système d'approbation car l'erreur n'a pas été détectée. Néanmoins l'analyse d'impact réalisée a permis de lever l'impact sur le système
d'approbation de la Plateforme Laboratoires biologie. L'impact système de libération des lots par la Qualité produit est levé.
Aucune CAPA n'est émise : l s'agit d'un évènement isolé. Aucune autre problématique de ce genre depuis 2014. L'analyse des données
de 2010 à 2017 extraites de LWLIMS par B. Monneau (Statisticien) le 27/04/2017 n'a montré aucune autre incohérence de résultat.
Les lots sont statués acceptables.

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
523841 : Mise à jour du dossier
référence et réactifs critiques Ac En attente fin de
biotinylé HBs Q_0526297 suivi efficacité
Matières 523854 : Mise à jour de tous les
Utilisation d'une matière non
premières / dossiers référence et réactifs
prévue dans la spécification de Méthodes -
521298 Articles critiques utilisés pour le test
fabrication du réactif critique Documentation
conditionnement / d'identification par luminex Clôturée
Ac Biotynilé HBs
Fournitures indus,
524042 : Autorisation de reprise du
test suite à l'implémentation du Clôturée
CCR2017MLEP1558

Anomalie émise par Marcy et impactant des lots de VDR.


Il a été détecté que depuis le 17 janvier 2017, l'anticorps biotynilés HBs lot 16MB534, fabriqué avec une matière non prévue dans la
spécification de fabrication du réactif critique est utilisé au laboratoire des contrôles immunochimiques. L'analyse d'enquête a permis de
mettre en évidence une cause méthode (documentation). En effet, les dossiers référence et réactif critique (Q_0138134 à Val de Reuil et
Q_0526297 à Marcy L'étoile) ne décrivent pas le clone à utiliser. D'où la mise en place des CAPAs (voir détails ci-dessus). L'analyse
d'impact réalisée a permis d'écarter les risques système et compliance. De ce fait, les lots sont conclus "acceptable pour poursuite des
étapes ultérieures OU libération sur le marché".

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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Méthodes / En cours
Procédés Mix-up de codes article détecté sur 524953 Accompagnement terrain
520931
une palette d'Hexaxim stockée au renforcé sur le site de Marly La Ville
centre de distribution de Val de Reuil

Lors d'une opération de stockage d'une palette au MGH, le magasinier cariste constate au 3ème niveau d'une palette d'Hexaxim du lot M02691V, la
présence d'une boîte groupe d'Hexaxim d'un autre code article (lot M75191V) .
Après le contrôle physique de la totalité du stock de la palette du lot M02691V par le Centre de Distribution : 1 seule boîte groupe du lot M75191V a
été retrouvée.
Sur les 52 050 pièces expédiées, la totalité des 1041 boîtes groupe envoyées a été flashée lors des opérations d'emballage ==> Toutes les boîtes
expédiées proviennent bien du lot M02691V.
Pas d'autre mélange possible pour ce lot ni dans les stocks, ni à l'expédition. Après rectification des écarts de stock, la boîte groupe du lot M75191V
a été réintégrée dans le stock .
Conclusion: Pas de risque d'avoir expédié une boîte groupe autre que celle du lot M02691V vers nos clients.
Pour le lot M75191V, un contrôle physique de la totalité du stock a été réalisée par le Centre de Distribution : pas de boîte groupe du lot M02691V
retrouvée ==> Risque d'envoi d'une boîte groupe du lot M02691V dans ce lot.
348 728 pièces ont été expédiées soit 6975 boîtes groupes dont 6926 boîtes flashées, 49 boîtes non flashées (boîte vierges étiquetées "Residual
Picked Boxes") ==> Risque potentiel qu'une des 49 boîtes non flashées soit une boîte du lot M02691V.
L'ensemble des expéditions pour ce lot concerne le Kazakhstan dont la dernière sortie marchandise est du 09.06.2017.Aucune réclamation client
reçue à ce jour.
Conclusion: Risque d'envoi d'une boîte groupe du lot M02691 vers le client Kazakhstan.

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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Conclusion qualité :
Suite à l'analyse des stocks réalisés et aux écarts détectés, une boite groupe du lot M02691V a pu se retrouver mélangée à une palette du lot
M75191V expédiée à destination du Kazakhstan entre le 21/04/17 et le 09/06/2017. Les 2 lots concernés sont exactement le même produit 352DT-
acP-IPV Hib(PRP/T)-HEP B(HANSENULA) VAC PRESERVATIVE FREE mais de code article différent (Etuis/notices en Kazakhstan et Standard
export en Anglais). Ces 2 lots étaient bien en statut utilisation libres DU01 lors de ces expéditions. Pas de risque Patient au vu de ces éléments.
Le processus analyse de risque a été déroulé via le formulaire QRA_2017-062, présenté à la direction qualité et validé en date du 19/10/2017 :
confirmation de l'absence de risque patient/produit et pas de RQN émis. £
(D
L'ensemble des stocks résiduels de ces 2 lots ont été contrôlés et aucun autre mélange n'a été détecté, les stocks physique et informatique sont £5
<
conformes pour ces 2 lots au 19/09/17. Les unités des lots M75191V et M02691V restant en stock sont donc acceptables pour poursuite des C?
O
opérations de Distribution. 05
Z3
CD
Les enquêtes réalisées sur les 3 secteurs concernés ont permis de mettre en évidence une seule cause probable de ce mix-up sur le Centre de (D
or

Distribution de Marly la Ville et une action corrective est proposée pour y répondre (CAPA PR524953). Z3
O
La cause retenue la plus probable est main d'œuvre, défaut d'attention suite à une opération de stockage/destockage (lié à une anomalie d'avril 2017 Q_
(D
impactant un de ces 2 lots,PR 507863). ■o
‘O

Pas de récurrence observée pour mix-up attribuable au Centre de Distribution de Marly La Ville sur les 2 années précédentes (stockage débord et
campagne Grippe). O
' Q_
O
O

CM

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Table 47: Anomalies critiques émises sur la période précédente et clôturées sur la période
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
/ / / / / /
/
Commentaires : Aucune anomalie critique en cours sur la période précédente pour les stades PFV, PR et PFC.

Table 48: Liste des anomalies critiques en cours


T
N° PR ype Objet de l'anomalie £
(D

/ / / £5
<
C?
Commentaires : Aucune anomalie critique en cours à la fin de la période pour les stades PFV, PR et PFC. O
05
Z3
CD
(D
or

Z3
O
Q_
(D
■o
‘O

O
' Q_
O
O

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10.4 Analyse détaillée des Anomalies Majeures


Table 49: Anomalies majeures émises et clôturées sur la période

Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Méthodes -
Formation /
Méthode / 352 FA630558 - vitesse 510822 « Amélioration du suivi de En suivi
508249 Education /
procédés d'homogénéisation pour la Formation SD » d'efficacité
Compétence
dissolution du réactif pH non £
(D

conforme £5
<
C?
O
05
La cause de cette anomalie est une cause méthode. Il s'agit d'une erreur d'inattention de la part du technicien. En voulant travailler Z3
CD

rapidement, il a lu le mauvais intervalle de vitesses d'agitation et a lancé l'agitation en conséquence. CD


or

Au vu de : Z3
O
Q_
(D
- fait qu'il s'agit d'un mélange de deux liquides ■o
‘O

- l'absence de principe actif lors de l'homogénéisation


- la suragitation du réactif pH (et non sous agitation) O
' Q_
O
- la conformité du pH du PFV après un seul ajustement pH, O

l'utilisation de la mauvaise vitesse d'homogénéisation lors de la dissolution du réactif pH n'a pas eu d'impact sur l'homogénéité du réactif CM
pH obtenu ni sur la qualité du lot de 352 FA630558.
Le lot a été statué acceptable.

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Equipement Température de la chambre froide Machine - 511514 « Modification de la clôturée
508947 418 du B33 non-conforme le conception de protection de l'arrêt d'urgence de la
06/04/17 l'équipement chambre froide 418 »
La cause à l'origine de cette anomalie est le déclenchement de l'arrêt d'urgence de la chambre froide par inadvertance. L'opérateur a lisé
été sensibi au travers des investigations menées.
La CAPA 511514 a été émise afin de modifier la protection de l'arrêt d'urgence de la chambre froide 418 mise en place dans le cadre A
de la CAP 497834, afin de le protéger davantage des objets verticaux (exemple : chariots de transport de déchets).
Les TOR ppliqués pour l'étape de répartition couvrent l'excursion de température des PFV. Absence d'impact.
Le statut c u PFV impacté est non applicable car le lot a été refusé dans le cadre d'une autre anomalie (PR500471).
Equipement 352 FA640175 - Tubulure Cflex du Méthodes - NA NA
509112 montage B de la cuve de gel Inappropriées
FA627933 pincée (conception)

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La cause ce cette anomalie est une cause méthoce. La cause ce ce pincement ce tubulure C-flex est la taille ce la sache ce stérilisation
qui était trop étroite et qui renc cifficile l'ensachage cu montage B. La taille ce la sache tyvek pour ensachage cu montage B a été
mocifiée cans l'instruction Q_0136258/22.0 "Utilisation ces autoclaves FEDEGARI au sein cu bâtiment B44" cans le cacre ce cette
anomalie.
Ce lot ce PFV a utilisé la première branche cu 3ème montage B ce la cuve ce gel.
Seule la partie pincée ce la 3ème branche n'a pas été stérilisé. La vapeur est passée cans toutes les autres tubulures cu montage et ce
chaque côté cu pincement. Au vu ce la conformité ces tests ce filtres micisart, la stérilité ces autres branches cu montage (hors celle
pincée) n'est pas remise en cause.
Lors de la mise en place du 3ème montage B sur la cuve de gel, le montage a été sécurisé par des pinces de mort sur la ligne

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
principale. Ces pinces ne so
De ce fait la stérilité de la b nt enlevées qu'au fur et à mesure de l'utilisation des branches.
Le lot a été statué acceptab ranche 1 du 3ème montage B n'est pas remise en cause. Absence d'impact sur le lot. e.
509459 Méthode / Réconciliations des quantités de Méthodes - Clôturée
512664 : Modification des
procédés filtres midisarts testés suite aux Documentation instructions Q_0125313 et
retours du contenu du shipper non- Q_0140472.
conformes-FA628360
Anomalie impactant des lots stades PFV et PR.
Lors de la réconciliation des midisarts testés suite à la répartition du lot P3E29, il a été détecté que la réconciliation des midisarts testés
est non-conforme : 8 filtres ont été récupérés et testés au lieu de 9. Le midisart issu de la connexion de la tubulure sortie flacon
intermédiaire à la tubulure d'entrée de la ligne de transfert (Y) n'a pas été récupéré (étape 2 du retour du contenu du flacon intermédiaire
vers la cuve). La cause racine identifiée suite à l'investigation est une cause méthode documentation insuffisamment précise et claire. En
effet, l'annexe 2 de la Q_0125313 n'indique pas suffisamment précisément la récupération des filtres midisarts et l''annexe 8 de la
Q_0140472 n'est pas suffisamment facile à comprendre (voir CAPAs ci-dessus). Concernant l'évaluation d'impact, l'étape de retour du
produit contenu dans le flacon intermédiaire vers la cuve a eu lieu suite à l'arrêt du lot P3E29, après la fin de la répartition ; le lot P3E29
ayant déjà été réparti lors de l'utilisation du midisart non-testé, cette anomalie est sans impact sur le lot P3E29. Le solde du lot PFV
FA628360 a été réparti sur les lots P3E37 et P3E55. L'ensemble des lots est statué acceptable.

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
509653 Méthode / Méthodes - 511544 « Modification de la DLU Clôturée
Tampon Phosphate 500MM
procédés Inappropriées SAP des poches Stedim 3D 200L
sans NaCl : Non respect de la
(conception) de Tampon Phosphate 500mM
DLU de 3 mois pour le
sans NaCl »
stockage en poche.
La cause de cette anomalie est une cause méthode. La gestion de la DLU SAP du Tampon Phosphate 500mM sans NaCl sous un unique
code article 602008 n'est pas adaptée à un stockage dans différents contenants.
Compte tenu que :
- l'étude sur les extractibles et les relargables réalisée dans le cadre du rapport Q_0140784 couvre un stockage de 6 mois du tampon
phosphate en poche
- les mesures de pH et d'osmolalité réalisées après 195 jours assure la stabilité du tampon phosphate stocké en poche jusqu'à 195 jours à
+5°C+/-3°C
- l'analyse de risque déroulée dans le cadre du PR509653 QRA-2017-029 conclut à l'absence de risque (cf. pièce jointe ADR B44 QRA-
2017-029)
Cette anomalie est sans impact sur les lots de PFV 352 ayant été formulés avec du tampon phosphate avec un âge supérieur à la DLU de
3 mois et inférieur ou égal à 195 jours par rapport à sa date de fabrication.
Les lots ont été statués acceptables.

Machine -
Défaillance de
510329 Présence d'une microperforation NA NA
l'équipement
Suivi de sur le gant G19 de l'isolateur
l'environnement PLCFM le 17/05/17

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T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Anomalie impactant des lots stades PFV et PR.


La cause probable de cette anomalie est machine-équipements car liée à un panier porte-échantillons grillagé inox défectueux. Absence
d'impact Qualité au regard des éléments ci-dessous:
• L'ensemble des témoins de stérilité de toutes les séries de stérilité réalisées avec ces gants micro perforés est conforme
• L'ensemble des résultats de stérilité de toutes les séries réalisées avec ces gants micro perforés est conforme
• Cause liée identifiée (panier porte échantillons défectueux), actions correctives immédiates réalisées:
- Panier défectueux écarté
- Les autres paniers ont été vérifiés. Les lots ont été statués acceptables.

Machine - Défaillance
352-FA642427: fuite sur la 513023 « Création d'une fiche
Méthode / de l’équipement
vanne 3 voie du montage D de d'identification de maintenance Clôturée
procédés la gare 6 lors du transfert de preventive »
510588 l'ADP
La cause probable retenue est un problème à l'intérieur de l'actionneur de la vanne DN8.
- Impact stérilité dû à la fuite :
La fuite d'ADP se situe en amont du filtre et après resserrage la fuite a été stoppée.
La biocontamination initiale de l'ADP est à 0UFC/100ml.
Le risque de contamination de la vanne par l’air de classe C est faible au VU du volume de la vanne faible (10ml) et du temps limité

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
(5h51) dans un environnement de classe C en tendance favorab le.

- Impact stérilité dû au dépassement du temps de contact filtre/p roduit ADP :


Le temps d'attente pour prise de décision sur la poursuite du lot a conduit à un dépassement du temps de contact filtre/produit de
l'ADP qui est validé à 15min. Celui-ci a été de 6h03h.
Dans le cadre d'une précédente anomalie, un rapport de challen ge bactérien et un temps de contact global pour la séquence 2 a été
lobal de la séquence 2 a été de 08h14. Le temps de contact a donc été é
validé à 9h45. Dans le cadre de la présente anomalie le temps g £
(Q_0130015/2.0). (D
respecté. Un rapport d'extractible sur 24h a également été réalis £5
<

De plus le test d'intégrité du filtre process J1 avant et après util sation est conforme. C?
O
05
Z3
CD
CD

emps de contact filtre/produit dépassé est levé. or

=> De part ces éléments l'impact stérilité dû à la fuite et dû au t Z3


O
Q_
Les lots sont statués acceptables. (D
■o
‘O
Main d’œuvre
352 Hexaxim : Non-respect des
Méthode / - défaut
longueurs de tubulures du montage NA NA
procédés d’attention O
' Q_
K' du flacon de Pertussis 2P O
O

511678 FA5689755.

La présente anomalie est liée à une erreur d'inattention de l'opérateur lors de la préparation du montage. La requalification périodique de
l'opérateur à la formation 13D044_GF003 (« Montage et ensachage du matériel propre en laverie - B44") a été réalisée le 12/08/17.
AU VU des résultats de l’essai mené (rapport Q 0605591) la performance du traitement thermique n’est pas remise en cause et atteint
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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
un niveau d’assurance de stérilité (NAS) suffisant de 10A6.
Il n'y a donc pas d'impact et la stérilité du flacon de 2P FA589755 HUM 00436600530108285180 n'est pas remise en cause. Les lots de
352 FA642427 et FA643287 sont donc acceptables.

518361 « Fixation des plaques Clôturée


Méthode / Deux cuves S2 identifiées avec le Main d’œuvre - d'identifications (n° immo et code à
513424
procédés même numéro IMMO 109100 prise de décision barre) sur les cuves S2 » 518853 « En attente suivi
£

Fixation des plaques d'identification d’efficacité (D


£5

(n° IMMO et code à barre) des SV » <


C?
O
05
L’hypothèse la plus probable est une négligence d’un opérateur qui a remis une plaque sur une cuve sans en vérifier la correspondance Z3
CD
CD

Au vu du chronogramme établi lors de l’investigation, il n'y a pas de risque de mix-up. En effet, sur la période impactée par cette
or

anomalie (soit du 30/04/17 au 17/06/17) il y a absence de cuves au statut stérile sur la même période et absence de cuves remplies sur la Z3
O
Q_
même période. (D
■o
‘O
Il y a donc absence d'impact.
Les lots sont statués acceptables. O
' Q_
O
O

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

352 HEXAXIM PFV: Méthode / Robustesse NA NA


Récurrence récurrence d'OOS -test du procédé
514104 OOS-OOT d'immonugénicité (valence PT) (capabilité)

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Anomalie émise par Marcy et impactant des lots VDR.


Selon l'enquête, il n'y a pas d'impact sur la validité des résultats générés car les valeurs sont suivis dans un système qualité qui sont les
cartes de contrôles, les paramètres critiques sont dans les limites de contrôles.
Chaque OOS est traité individuellement dans leur PR respectifs. La cause racine retenue dans l'enquête est une cause Méthode
Robustesse du procédé (capabilité) => méthode exploitation des résultats, cette cause ne remet pas en cause les résultats obtenus à date.
IL n'y a pas d'impact lot.

Le système de suivi du test Elisa Ac est cadré par un système qualité de carte de contrôle pour les paramètres critiques du test qui sont la
pente, la référence vaccinal et le contrôle positif. Toute dérive détectée (tendance) sur un des paramètres critiques lors de l'approbation
des séries, est traité par une anomalie selon l'instruction Q_0015194 « construction et suivi des cartes de contrôle références et réactifs ».

L'augmentation du taux d'OOS est simplement liée à un ratio défavorable lié directement au design du test. C'est-à-dire, aujourd'hui la
majorité de nos OOS sont dans le cas suivant :
-Une référence très stable dans sa carte de contrôle avec une variabilité entre les 10 sérums de souris très faible (les souris ont toutes un
titre proche).
- Un produit très stable dans sa carte produit avec une variabilité inter souris très faible.
- Par ailleurs, le ratio (titre référence vaccinale divisé par titre vaccin) est centré sur 0,91.

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Stade PFV
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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Le ratio est calculé pour chaque produit et chaque valence. Le ratio actuel pour le produit Hexaxim 352 valence PT est de 0.91 Nous
constatons qu'il n'il y a pas de tendance sur la carte de la référence vaccinal S4312 utilisée actuellement et sur la carte produit 352
hexaxim. Cela démontre que la référence vaccinale est stable ainsi que le produit.
De plus, pour une optimisation du test, un logigramme décisionnel de poursuite de test pour les OOS est en cours de finalisation afin
d'intégrer le ratio dans nos décisions de traitement des OOS.
Aucune CAPA n'est émise compte-tenu de ce logigramme, et que le système est maitrisé par le suivi des cartes de contrôles afin de
capté les dérives éventuelles.
Le statut final de chaque lot sera évalué dans les OOS correspondant.
514139 Méthode / Déviation de température lors du Méthodes - 518497 : Mise à jour procédure
procédés transport de Val de Reuil vers ISSP incomplètes/ab Q_0155824 pour y décrire le type En attente fin de
en Belgique le 19/06/17 sentes de transport à utiliser en période de suivi d’efficacité
forte chaleur (Europe)
Anomalie impactant des lots stades PFV et PR
Le 16/06/17, le B23 a organisé un transport dit autonome à + 5°C, Ref : 4037700 pour l'expédition d'un colis contenant des échantillons.
Le 22/05/17 en fin de journée, ISSP a envoyé par mail la courbe de température. A la lecture de celle-ci, constat d'une excursion de
température. Température maximale durant le transport : 9,9°C Durée au-dessus de la limite : 18H15 min - (Enregistreur en alarme le
19/06 à 19H18).
L'enquête réalisée avec le transporteur DHL a permis d'identifier la cause de cette anomalie comme en lien avec une forte chaleur sur les
journées du 21 et du 22 juin (25°C et 30°C). Afin de corriger ce point la décision a été prise que dans le cas de forte chaleur ou période
de canicule, toute expédition à température dirigée en partance pour la France et/ou un pays de l'Europe devra être effectuée via un
transport aérien et/ou un transport routier dédié (CAPA 518497). L'expédition de nouveaux échantillons ainsi que la destruction des
échantillons concernés permettent de conclure à l’absence d’impact sur les tests réalisés et donc sur les produits en

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
lien. Les lots en lien avec cette anomalie sont donc statués acceptables.

515151 Méthode / Déviation de température lors du Méthodes - 520075 : Mise à jour de la Clôturée
procédés transport de Val de Reuil vers ISSP Robustesse du procédure Q_0105191 "Expédition
en Belgique le 26/06/17 procédé d'échantillons de contrôle" par le
(capabilité) service ELO

Anomalie impactant des lots stades PFV et PR


Le 26/06/17, le B23 a organisé un transport dit autonome à + 5°C, Ref : 4037810 pour un colis contenant des échantillons pour tests et
analyses. Le 30/06/17 en fin de journée, ISSP a envoyé par mail la courbe de température. A la lecture de celle-ci, constat d'une
excursion de température. Température maximale durant le transport : 12,9°C, Durée au-dessus de la limite : 14H00 min (Enregistreur
en alarme le 27/06 à 23H56).
Suite à l'enquête cause 515610, la root cause identifiée comme la plus probable pour cette excursion de température est: Mode de
transport express (TNT : DHL) inadapté pour ce destinataire (agence de santé). La CAPA PR 520075 "Mise à jour de la procédure
Q_0105191 "Expédition d'échantillons de contrôle" par le service ELO" est initiée et associée à cette enquête. Les échantillons ont été
détruits et remplacés par de nouveaux échantillons (pas d'anomalie déclarée lors de l'envoi de ces nouveaux échantillons). L'anomalie
est donc sans impact qualité.

Méthodes / Erreur de statut sur le résultat du lot NA NA


515539
Contrôle de 352 FA606193 testé en Main d'œuvre /
Elisa Ac FHA dans labware Prise de décision
Anomalie émise par Marcy et impactant un lot VDR.
La cause retenue est une cause main d’œuvre. le statut "non représentatif" du résultat n'a pas été vérifié par l’approbateur avant

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
l'approbation.
Cette étape de mettre un résultat au statut "non représentatif" est spécifique des te sts individuels des OOS Ac en reprise de test.
Il y a eu une erreur de saisie de statut, mais le résultat est conforme.
Aucune CAPA n'est émise compte-tenu de la récurrence rare (selon rationnel de la procédure Q 0115406/15.0)
516876 Méthode / FA645235 Gel d'alu - Chute de NA NA
procédés pression à 0bar de la cuve S7 Main d'œuvre
- prise de
décision

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La cause identifiée et le remplissage incorrect de la fiche de suivi, le jour de relevé de pression. Au travers de son interview dans le
cadre du traitement de cette présente anomalie, l'opérateur concerné a été resensibilisé. Il a été décidé par sa hiérarchie de l'écarter des
activités de laverie côté classe C.
Compte tenu que :
- le test d'étanchéité de la cuve réalisé en sortie de cabine SEP est conforme
- la cuve est restée à 0.2 bars sans chute de pression pendant 3 jours consécutifs suite à la SEP
- les interviews ont montés que la cuve était restée à une pression supérieur à 0 bar
- le stockage des cuves se fait à température ambiante
- aucun action de resserrage n'a été réalisée sur la cuve lors de la re-pressurisation de celle-ci
- la cuve est restée 13 jours à 0.2 bar suite à la re-pressurisation

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
L'anomalie est sans impact sur le lot de gel FA645235 ainsi que sur l'ensemble des lots de PFV dans lesquels a été incorporé le gel. Les
lots sont statués acceptables.

352 FA645232 : Absence du suivi Main d'œuvre 520738 Rappel des bonnes pratiques
Méthode / de pression et de serrage de la cuve - défaut de traçabilité techniciens Clôturée
procédés S3 112170 de réception du PRPC d'attention MRE et ANJ
518515 dilué.

La cause retenue est un erreur d'inattention. Le technicien MRE était accompagné de la technicienne ANJ qui est en cours de formation.
La gestion du caractère exceptionnel du changement de cuve est venue perturber la bonne organisation du technicien MRE. Etant donné
que :
- le test d'étanchéité de la cuve réalisé en sortie de cabine SEP est conforme
- la pression des cuves est contrôlée quotidiennement par les opérateurs du service laverie et qu'en cas de pression <0,1bars la cuve est
écartée (conformément à l'instruction Q_0134803 v12.0 (« Utilisation des cabines de Stérilisation En Place au sein du bâtiment B44 »)
- les opérateurs ayant réalisées les relevées de pression du 12/06/2017 au 18/06/2017 ont pris connaissance de l'instruction Q_0134803
associée
- les opérateurs ayant contrôlé les cuves du 12/06/2017 au 18/06/2017 n'ont jamais été identifiés lors d'anomalie de vérification de
cuves. Leurs pratiques ne sont pas remises en cause.
- la pression contrôlée le jour de l'utilisation était conforme.
- absence de fuite lors de la formulation du 352 FA645232

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Il n’y a pas d’impact à l’absence des fiches de relevés de pression et de serrage de la cuve S3 112170. Le lot est statué acceptable.
Main d’œuvre
524495 « Rappel des bonnes
Méthode / - trou de
519914 352 FA649553 : Blocage pratiques de recongélation du PRPC Clos
procédés mémoire
informatique d'un flacon de PRPC et formation aux transactions SAP
lors de son flashage pour pesée associées »
La cause retenue est le non-respect par un opérateur de l’identification des flacons recongelés comme défini dans l’instruction
Q_0138508/21.0 « Pooling des PVC au sein du bâtiment B44 », (qui précise que les flacons de PRPC doivent être identifiés « Ne pas
utiliser » avant re-congélation)
Pour le lot 352 FA649553, le flacon PRPC lot FA598088 UM00436600530110756012 a subi les conditions suivantes :
- 2 décongélations dans le décongélateur 135981(consigne : 19°C <T°<25°C)
- Durée du flacon entre décongélation et recongélation dans le cadre du lot 352 FA649176: 15h26 (donnée vérifiée dans le DDL
d’archivage)
- Durée du flacon entre décongélation et recongélation dans le cadre du lot 352 FA649553 : 14h38 (donnée vérifiée dans le DDL
d’archivage)
- Durée de recongélation entre le lot 352 FA649176 et le lot 352 FA649553 : le flacon a été recongelé à l’issue du lot 352
FA649176 le 06/08/17 à 12h14 et a été mis à décongelé dans le cadre du lot 352 FA649553 le 26/08/17 à 11h50. La durée de
recongélation entre les 2 lots est donc nettement supérieure à 24h.
Au vu de l’ensemble de ces éléments le lot 352 FA649553 est jugée acceptable au regard du rapport de validation Q_0548499.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
523076 « Ajout dans l'instruction
Q0140286, les quantités à prélever Clôturée
Méthode - en cas de DCNR pour
352 FA649554 - Conformité du test
Robustesse du biocontamination ou stérilité »
520159 Equipement d'intégrité avant utilisation du filtre
procédé
process J2 obtenue au 7ème essai. 505646 « Etude pour redéfinir les
(capabilité)
conditions de stérilisation afin de En cours
limiter les contraintes mécaniques
sur le filtre process. »

La cause retenue pour la réalisation du test de filtre avant utilisation non-conforme est une cause méthode liée à la robustesse du procédé
Au vu des éléments apportés :
• conditions de mouillage et test de filtre respecté,
• absence de risque de colmatage et de dilution du PFV,
• et résultats des tests du filtre J2 avant et après utilisation conforme,
il n'y a pas d'impact qualité produit sur le lot de 352 FA649554.
- Volume de biocontamination insuffisant :
Au vu des éléments suivants :
• l'EPPI est filtré sur le filtre process J2 dont le test après utilisation est conforme
• les prélèvements hebdomadaires au point de prélèvement EPPI du box 110-12 sont conformes et en tendance favorable depuis Janvier
2014 en endotoxines et numérations de germes

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
• les puisages EPPI avant et après celui de la seconde poche réalisé pour des solutions intermédiaires, ont donné des résultats en
biocontamination conforme et à 0UFC/100ml
• le montage S utilisé au cours du puisage de la seconde poche EPPI était conforme et stérile selon le cycle SAUT007658 avec
une DLU de 24h à partir de son utilisation
• le résultat de la première poche EPPI faisant parti du pool composant biocontamination J2 est conforme à 0UFC/100ml
• le résultat de biocontamination rendu pour information est conforme à 0UFC/40ml
le risque de biocontamination de l'EPPI est donc maitrisé, de ce fait il n'y a pas d'impact qualité produit sur le lot de 352 FA649554. Le
lot est statué acceptable.

352 FA651303 : délai de 24h 527004 « Mise à jour l'instruction


Méthodes / dépassé entre les prélèvements de Méthode - Q_0140286 "Technique de
520737
Contrôle biocontamination de la poche Documentation prélèvements sur PVC, SI et PFV et En cours
d'EPPI et leurs analyses traitement des échantillons au B44"
»
La cause retenue est la prise en charge de l'échantillon de biocontamination de la 2ème poche d'EPPI prélevée dans le cadre du lot
352 FA651303 a été réalisée dans les délais définis par le laboratoire de microbiologie pour les produits (Q_0016877 : <J+1 après le
prélèvement) mais pas dans les délais du B44 (Q_0140286 : <24h après le prélèvement).
Les investigations menées, ont démontré que cette anomalie est issue d'une incohérence documentaire entre la documentation de
production et celle de du laboratoire de microbiologie.
Le dernier composant du pool étant prélevé le 03/09/17 à 13h11 et le test de biocontamination initiale a été réalisé le 04/09/17 à 16h39
soit J+l conformément aux préconisations décrites dans la spécification « Q 0016877. Le lot a été statué acceptable.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Lot 352 FA606193 Elisa Clôturée
Immunogénicité FHA: retour 524230 : Mise à jour du guide
Méthodes / Méthode /
520802 arrière sur approbation LWLIMS Q_0586816
Contrôle Documentation
pour écart à la procédure 524232 : Mise à jour de la En attente fin
Q 0140201 spécification Q 0156610 suivi efficacité
Anomalie émise par Marcy et impactant des lots VDR.
Dans le cadre des reprises de tests liés à OOS pour le test Elisa Ac, un lien doit être établi sous LWLIMS entre les tests. Ce lien n'a pas
été réalisé pour les lots impactés par cette anomalie.
Selon l'enquête la cause de cette anomalie est une cause méthode, car dans le cadre des reprises de test liés à OOS pour le test Elisa Ac,
aucun document ne décrit les opérations de création des retests et tests moyennes, ainsi que des liaisons de ces tests à l'échantillon initial
R1
Pour l'ensemble des lots dont l'absence de liens LWLIMS a été mise en évidence :
Tous les liens manquants ont été ajoutés. Cette opération a été vérifiée. Il n'y a pas de remise en cause des résultats. Les lots impactés
ont été statués acceptables.

Méthode -
Réalisation du suivi de pression des 524172 « Expliquer le processus de
Formation /
cuves par AVS sans être habilitée à formation à l'ensemble de l'équipe
521500 Autres Education / Clôturée
la grille de formation laverie et mettre en place un
Compétence
13D044_GF010 archivage des GF en cours »

La cause retenue est un problème de non assimilation du processus de formation par les équipes . Une CAPA a été émise pour expliquer
ce processus.
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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Les éléments de la procédure Q_0134803 sont clairs sur les actions à entreprendre en cas de relevé de pression non conforme sur une
cuve mobile.
L'interview d'AVS a permis d'assurer qu'elle avait une pleine maitrise de la méthode et des systèmes à employer pour y parvenir. En
conséquence à la lumière de ces informations, les éléments tracés par AVS sur les fiches de suivi quotidien de pression sont bien
représentative de l'attendu pour ces contrôles et les actions s'y rapportant.
Il n'y a donc pas d'impact qualité produit sur l'ensemble des lots ayant mis en œuvre des cuves mobiles contrôlées par AVS en suivi
quotidien de pression.
Les lots sont statués acceptables.

094 FA648432 : absence de 527720 « Modification de


Méthode / récupération des filtres midisart Méthode -
525037 l'instruction Q_0511926 et des En cours
procédés non utilisés sur le montage B de la Documentation MMR associés »
cuve de gel

La cause retenue est liée à la documentation. L'enquête montre que 3 montages B ne sont pas suffisants pour le nombre maximum de
ponctions réalisables sur une cuve de gel. De plus, les masters autorisent la connexion d'un montage B supplémentaire sans encadrer la
récupération des midisart.
L'intégrité des filtres midisarts est contrôlée à 100% chez le fournisseur.
Le montage B a été ensaché et stérilisé à l'autoclave (cycle de stérilité SAUT007479) :
• le cycle de stérilisation est conforme et respecte les recommandations fournisseurs
• Le montage reste ensaché après stérilisation jusqu'à utilisation
Le montage B est utilisé comme suit :

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
• le montage B est désaché dans le box de formulation de classe C
• les branches du montage sont isolés avec des pinces de Mohr.
• le montage est ensuite sécurisé avec des liens verts au niveau des Midisarts
• les branches où les midisarts n'ont pas été retrouvé n'ont pas été utilisées, ni pour le passage de produit, ni pour le passage d'air.
• les pinces de Mohr de la branche ne sont pas enlevées jusqu'à la sortie de la cuve de gel pour vidange et recyclage en laverie. Au vu
de ces éléments, il y a absence d'impact sur le lot de gel FA642490 et ainsi absence d'impact sur le lot 352 FA651303. Le lot est statué
acceptable.

Equipement Contrôle de la période passée Machine/ NA NA


526738 impossible pour la pipette n° immo défaillance
56295 suite à casse équipement

Anomalie émise par Marcy impactant un PFV VDR.


La cause de cette anomalie est une défaillance équipement : après utilisation et lors de l'éjection de cônes le haut du corps de la pipette
s'est désolidarisé du bas de la pipette.
L'observation des cartes de contrôle ne permet pas de mettre en évidence un impact de l'utilisation de la pipette n°56295 sur les critères
de validités de la méthode et sur les titres du témoin de validation. Aucune dérive des volumes délivrés ou perte de précision de la
pipette sur la période du 18/01/2017 au 20/10/2017 n'est donc mis en évidence.
Aucune CAPA n'est émise compte-tenu de la récurrence rare et selon rationnel de la procédure Q_0115406/16.0.
Il y a absence d'impact pour les produits titrés dans les séries concernées. Les lots ont été statués acceptables.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Méthodes / Erreur de préparation du tampon Main d'œuvre / 532051 Révision des instructions Annulé
528610 coating dans la série ELISA Défaut Q_0030766 et Q_0030772 pour
Contrôle
ACFHA-0909 d'attention ajout d'une étape de vérification
Anomalie émise par Marcy impactant un PFV VDR.
L'impact sur les lots a été levé lors du recueil des faits. Les séries ont été invalidées le 30/11/2017 par Mailys Gilles.
Le choix décisionnel pour les lots présents dans la grille de lots est donc "N.A."
L'enquête a permis de mettre en évidence une cause main d'œuvre : erreur de traçabilité lors de la préparation du tampon de coating dans
la série ELISAACFHA-0909.
Cette erreur est ponctuelle est isolée. L'opérateur a été resensibilisé par la rédaction de l'annexe 1 de la procédure Q_0563920.
Une préparation de tampon peut être utilisée pour plusieurs tests du même type.
Actuellement, l'utilisation de ces préparations, préparées par un autre opérateur, est tracée sur les feuilles de travail de chaque série en
renvoyant à la série où la préparation a été tracée. Ces préparations sont dans tous les cas vérifiées par un approbateur lors de la
vérification des séries.
C'est le premier évènement concernant une erreur dans la préparation d'un tampon et l'utilisation de ce tampon dans une autre série. La
détectabilité de cet évènement est élevée (erreur détectée à l'approbation) et le risque d'un nouvel évènement similaire est faible. La
CAPA 532051 a finalement été annulée car ce type d'évènement (erreur de preparation tampon de coating) est un évènement isolé (1er
évènement) et détectable à l'approbation. pas de nécessité de CAPA selon la procédure Q_0115406/16.0.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
530268 Equipement Gant n°16 de l'isolateur PLCFM Matière - NA NA
immo 108764 percé - Test de Spécification
stérilité par filtration sur inadéquate
membrane.

Anomalie impactant des lots stades PFV et PR


La cause probable de cette anomalie est une perforation du gant due à une fragilité des gants du lot P1607.
• Compte tenu de la récurrence de ce type d'évènement, du même numéro de lot de gants Piercan utilisé, une demande d'expertise et une
réclamation va être ouverte par le fournisseur, demande réalisée le 10/01/18 par JLe auprès de Piercan.
• La codification des gants Piercan est en cours et suivi via la CAPA 521057.
Il s'agit donc d'une récurrence de cause pour cet article.

Absence d'impact Qualité au regard des éléments ci-dessous:


• Les cycles de décontamination de l'isolateur sont conformes.
• Les tests de fuite de l'isolateur sont conformes
• Le contrôle d'intégrité des autres gants de travail de cet isolateur est conforme
• L'ensemble des autres contrôles environnementaux est conforme.
• Les témoins des séries de test est négatif à J14
• Les résultats de stérilité obtenus des lots testés avec ce gant sont conformes.
Les lots sont statués acceptables.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
530742 Méthode / 352 FA656305 : introduction d'un Méthode - 526743 « Mise à jour du guide Clôturée
procédés flacon de PRPC en excès Incomplètes / Q_0143389 V1 Conduite à tenir en
Absente cas de perte de la TARE »

L'enquête a permis d'identifier la cause de l'anomalie. L'instabilité de la balance empêchant de valider l'introduction du flacon et
l'imprécision de la procédure reprise de tare sur le re-flashage du flacon et quel poids à remettre en tare, ont conduit aux erreurs du
technicien et à l'introduction en trop d'un flacon de PRPC sans que celui-ci n'apparaisse dans le MES.
Un rappel de bonne pratique a été réalisé pour le technicien FBO et une CAPA a été initiée afin de corriger les imprécisions de
l'instruction reprise de tare Q_0143389 (526743)
L'apport d'un flacon en trop de PRPC représente un écart de 2,9% par rapport à la formule théorique.
Cet apport de PRPC supplémentaire peut avoir un impact sur la quantité de phosphore et de tris total du PFV, étant des paramètres pris
en compte lors de l'établissement de la formule.
Au vu des éléments apportés :
- Résultat en PRP non adsorbé conforme et dans les tendances, sans norme supérieure
- pH avant et après introduction PRPC équivalent
Il n'y a donc pas d'impact qualité produit sur le lot de PFV 352 FA656305. Le lot est statué acceptable.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Equipement Méthode - 505646 « Etude pour redéfinir les En cours
533884 352 FA664113 - Conformité du test Robustesse du conditions de stérilisation afin de
d'intégrité avant utilisation du filtre procédé limiter les contraintes mécaniques
process J2 obtenu au 4ème essai. (capabilité). sur le filtre process. »

La cause retenue pour la réalisation du test de filtre avant utilisation non-conforme est une cause méthode liée à la robustesse du procédé
Au vu des éléments apportés apportés par l'enquête :
• conditions de mouillage et test de filtre respectées (par rapport aux instructions et à la validation),
• absence de risque de colmatage et de dilution du PFV,
• résultats des tests du filtre process J2 avant et après utilisation conforme,
• réconciliation des filtres évent toupies liée à la connexion du SV supplémentaire conforme
• et résultat de la bio-contamination de la seconde poche EPPI conforme
il n'y a pas d'impact qualité produit sur le lot de 352 FA664113.Le lot est statué acceptable.
534906 Méthode / Machine - La réclamation fournisseur 535697 NA
procédés 352 FA665886 - Box 120-05 -
défaillance de a été ouverte
Constat d'une fuite entre le filtre
l'équipement
réactif pH F10 et la cuve fixe
R34100

La cause identifiée est un défaut au niveau du montage de la réduction du filtre F10.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Compte tenu que : let à l'eau PPI
- le pH après ajustement est conforme malgré le rinçage incomp ude
- aucune fuite n'a été constatée lors de l'ajustement de pH à la so
- la fuite est survenue au moment du rinçage le montage F10 e
- dès constat de la fuite lors du rinçage le technicien a dépercuté produit était don
- le montage était sous pression au moment de la fuite, le flux d duit au moment
- la configuration du montage ne permet de retour arrière de pro d .ot est statué
Cette anomalie est sans impact qualité sur le lot FA665886. Le acce c sortant e la fuite ptable.

Méthode -
Robustesse du 505646 « Etude pour redéfinir les
352 FA668388: Test de filtre procédé
Méthode / conditions de stérilisation afin de
536962 procédé J2 avant utilisation (capabilité) En cours
contrôle limiter les contraintes mécaniques
conforme au 6ème essai
sur le filtre process. »

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La cause retenue pour la réalisation du test de filtre avant utilisation non-conforme est une cause méthode liée à la robustesse du
procédé.
Au vu des éléments apportés par l'enquête:
• conditions de mouillage et test de filtre respectées (par rapport aux instructions et à la validation),
• absence de risque de colmatage et de dilution du PFV,

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
• résultats des tests du filtre process J2 avant et après utilisation conforme,
• réconciliation des filtres évent toupies liée à la connexion du SV supplémentaire conforme
• et résultat de la bio-contamination de la seconde poche EPPI conforme
il n'y a pas d'impact qualité produit sur le lot de 352 FA668388.
Le lot est statué acceptable

Rupture d'intégrité du gant n°2 de Main d'œuvre 533222 : Sensibilisation des


Equipement l'isolateur de transfert n° immo - défaut techniciens à l'utilisation des En attente fin
537111 104011 détectée le 23/02/18 d'attention ciseaux sous les isolateurs suivi d'efficacité

Anomalie impactant des lots stades PFV et PR


Le 23/02/18, constat d'une rupture d'intégrité du gant n°2 au niveau du majeur lors du test de fuite de l'isolateur de transfert n° immo
104011. Ce gant n°2 avait été installé neuf le 12/02/18. Les séries de tests de stérilité par filtration sur membrane réalisées dans ce même
isolateur de contrôle le 20, 21, 22 et 23/03/18 (soit 27 échantillons testés) au laboratoire microbiologie.
La cause de cette anomalie est probablement une erreur d'attention du technicien, un cas similaire a déjà été traité dans le PR n° 530841.
Il s'agit donc d'une récurrence de cause. En action corrective une resensibilisation de l'ensemble des techniciens a été faite dans le cadre
l'enquête et la CAPA 533222. Cette anomalie a été évaluée sans impact qualité car le risque identifié "contamination des lots testés" est
levé. Les lots impactés par cette anomalie sont statués acceptables.

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
511106 : installation d'un
destractificateur dans la chambre froide Clôturée
Suivi de Température non conforme sur Machine - Conception de 8A0615
507116
l'environnement Chambre Froide 8A615 l'équipement
511112 : installation d'une porte dans la
cour anglaise donnant sous la chambre O
froide 8A0615 O Clôturée
s
£
Cette anomalie fait suite à la détection de 5 excursions de température <+ 2°C constatées entre le 21/03/17 et le 07/04/17 et d'une excursion de température
>8°C le 17/03/2017 au niveau de la CF 8A615. La cause identifiée est liée à la conception de la chambre froide et notamment le manque d'isolation au
niveau du sous-sol et le manque d'un destractificateur pour la circulation de l'air. Evènement récurrent et la CAPA 493300 avait été initiée le 23/11/16
dans le but d'isoler le sous-sol de la chambre froide pour éliminer les échanges thermiques avec l'extérieur (intervention non réalisable avant Juin 2018 et
suivie via le CCR n°2017VDRP0590). Dans l'attente de cette intervention, les CAPA n° 511106 et n°511112 ont été initiées afin de limiter l'occurrence de
cette problématique. O r>
Suite à l'excursion de température >8°C, l'ensemble des lots de produits répartis stockés dans la CF 8A615 ont été imputés d'une heure supplémentaire sur
le forfait TOR ; l'ajout n'ayant entrainé aucun dépassement de la norme d'action du TOR.
O
Pour ce qui est des excursions de température <+ 2°C, la température minimale réelle atteinte a été de 1,1°C donc il n'y a aucun risque de gel du produit.
Au vu de l'ensemble de ces éléments, l'impact est écarté et les lots concernés sont tous statués acceptables.

(XI

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509711 Suivi de Dépassement du temps Main d’œuvre - Défaut 512471 : Observation des opérateurs Clôturée

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
l'environnement d'attention au poste de travail lors du changement
d'exposition de l'air statique des géloses
33S1AS.D sur le 352 lot P3E32
Le 10/05/2017 sur la ligne seringue 1, il a été constaté que le temps d'exposition de l'air statique 33S1AS.D ouverte à 22h56 et qui aurait dû être fermée à
02h56 sous la zone de convoyage en face des gants 16 et 3 a été dépassé de 37 minutes. La cause identifiée est un problème d'organisation entre les
opérateurs sur les différentes tâches à réaliser en cours de lot. En effet, suite à un problème de densité optique ayant perturbé la tâche des opérateurs, ceux-
ci ont omis de réaliser le changement de la gélose au bout des 4 heures d'exposition de celle-ci.
Les opérateurs ont été sensibilisés à cette anomalie lors de la réalisation de l'enquête tracée via la fiche analyse anomalie et la CAPA n° 512471 a été
émise pour observation des opérateurs au poste de travail lors de la mise en route du bip et du changement des géloses après 4h00 d'exposition. L'analyse
d'impact a permis de conclure que la partie de répartition non monitorée par le prélèvement 33S1AS.D sous l'isolateur principal est resté sous contrôle. De
plus, l'ensemble du suivi environnemental est conforme. Le risque de non détection de contamination est écarté. L'impact sur le lot est levé. Le lot est
statué acceptable.

Re;
Re îtrôlée pour :
509868 Test en cours de NQA 2 non conforme (liquide Machine - défaillance de NA

Z
production (IPC) dans le joint de piston) sur le l'équipement
lot P3E55 352 hexaxim

O
O Durant le contrôle NQA du lot P3E55, il a été retrouvé dans le chargeur PRM304 une seringue avec une présence de liquide dans les 2 inters segment
du bouchon piston (défaut critique). Le NQA est statué non conforme. L'enquête cause a permis de mettre en avant une cause machine. Le fil de maintien
des seringues était détendu ce qui n'a pas permis une rotation correcte des seringues devant le poste de mirage et a entrainé l'absence de détection de
l'unité. Pendant le mirage du lot P3E55, les opérateurs ont identifiés un problème technique au niveau de la semi-automatique.
Après alerte des techniciens, le problème a été corrigé via l'OT 99147511 ; l'action immédiate a permis de régler la cause assignable. Il s'agit de la
première fois que cette cause est identifiée. Dans ces conditions, il ne sera pas réalisé de CAPA.

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Le remirage en manuel de la partie impactée et la réalisation d'un contrôle NQA statué conforme sur la fraction impactée permettent d'écarter le risque sur
le lot P3E55. Le lot est statué acceptable
510161 Méthode / procédés Contrôle de vide de roll N°109 Main d’œuvre - défaut d'attention
non statué et non visé pour le 513008 : Sensibilisation au contrôle de
lot N3C71 vide de Roll auprès de l'ensemble des
magasiniers / cariste et les opérateurs Clôturée
formés du conditionnement sera faite
par l'encadrement du secteur logistique
XO(D
O
et conditionnement.
£
œ
513241 : Rappel de l'instruction de Clôturée £■
ligne concernant la vérification des O
ra
Z5
CD
vides de roll __
or
Anomalie impactant des lots de stades PR et PFC
O
Lors de la clôture du dossier de lot par le CE le 15/05/2017 à 17h34, constat qu'il manque la conformité du vide de chaine et le visa sur le document
"Vérification de vide de roll pour le roll N°109". Ce roll 109 a été entré sur la ligne Libra le 11/05/2017 à 13h30 sans constater l'anomalie et a été
consommé entièrement sur le lot N3C711V. L'investigation a permis de mettre en évidence que la cause probable de l'anomalie est un oubli de la part du
magasinier-souffleur chargé du contrôle du vide de roll de tracer cette opération. Il s'agit d'une erreur d'exécution. Une capa 513008 est ouverte pour tracer
le rappel aux bonnes pratiques des magasiniers-souffleurs. Une CAPA 513241 est également initiée pour rappeler les bonnes pratiques de la procédure
Q_0071070 pour l'opératrice du conditionnement. Concernant l'analyse d'impact, le risque de mélange est écarté. Aucun élément n'a été détecté en cours
de lot et aucun incident signalé par les opérateurs lors de la mise en œuvre sur ligne. De ce fait, le lot N3C711V est acceptable.

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Test en cours de NQA 2 non conforme - Lot Machine - Défaillance de NA NA


510295 l’équipement - Conception de
production (IPC) N3N88 (352 Hexaxim Fl 1D)
l’équipement

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Lors du reprélèvement du contrôle NQA 2 sur le lot N3N88, il a été retrouvé dans le chargeur PRM 117 un flacon fêlée (défaut critique). Le contrôle NQA
est statué non conforme. L'enquête cause mirage met en évidence une cause machine. Etant donné son positionnement au niveau du radius du flacon, la
fêlure n'est pas détectable lors des opérations de mirage automatique. La machine est en limite de détection, compte tenu de la localisation de la fêlure.
Concernant la non détection, la cause retenue est une cause machine. La machine est en limite de détection, compte tenu de la localisation de la fêlure.
Etant donné que la cause est liée à la limite de détection de la mireuse, aucune CAPA ne peut être mise en place.
X
L'enquête cause répartition a permis d'identifier une cause probable à la génération des défauts fêlure En effet, il a été constaté une casse flacon dans le
four tunnel ; la tablette en sortie du four tunnel s'est levée suite à un bourrage de flacons entrainant de la casse. Suite au remirage de la fraction impactée et
du contrôle NQA renforcé niveau 3 conforme, l'impact sur le lot N3N88 est levé. La cause racine de cette casse n'a pas pu être identifiée, aucune CAPA
n'est mise en place pour cette hypothèse.
O
Le lot est statué acceptable.
U)
Méthode / procédés Lot P3E37 Machine - Conception de <D En attente
511093 Vidande/nettoyage non l'équipement 516705 : Modification des goulottes fin de suivi
conforme des alimentations vrac K15/1 et K15/2 d’efficacité k
(D
pour éliminer la zone de rétention <O
O
Détection lors de la vidange/nettoyage du lot P3E37 le 23/05/17 sur K15/1 d'une seringue différente du lot en cours.
Q.
O
L'enquête a permis d'identifier la cause principale comme une cause machine. En effet, l'alimentation vrac possède une zone de rétention au niveau de la
goulotte et de la plaque d'arasement. En cas d'accumulation de seringues dans l'alimentation vrac, celles-ci peuvent se coincer grâce à la contrainte exercée
sur la plaque d'arasement. Une fois dans la goulotte une seringue ne peut en sortir que si l'on exerce une force sur la plaque en la poussant, et en tirant sur
la seringue dans le même temps. De ce fait, le risque de réintégration dans un lot différent est donc levé. Le risque de mix-up est écarté. L'impact sur le lot
peut être levé. Le lot P3E37 est acceptable.
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511132 Test en cours de Contrôle NQA3 non Main d’œuvre - défaut 514123 : Vérification de la qualité du Clôturée

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
production (IPC) conforme pour le défaut liquide d'attention mirage de l'opératrice SBou suite à
dans 2 segments du bouchon recurrence (vérification de 3 chargeurs
piston - Lot P3E32 (352 mirés par la personne par un référent
Hexaxim) NQA)
Détection lors du contrôle NQA3 d'une seringue avec du liquide dans les 2 segments du bouchon piston. Selon Q_0104378, il s'agit d'un défaut critique.
L'investigation a permis de mettre en évidence 3 causes principales :
O-
Matière car la personne n'a pas éjecté la totalité des défauts de sa barquette compte tenue de la contamination de celle-ci. Dans le cas du lot P3E32,
l'investigation met en évidence que la présence du défaut liquide dans le bouchon piston est concentrée sur 2 barquettes. Cependant, le taux de rejets
liquide dans le bouchon piston pour le lot n'est pas atypique (0.57%).
-Méthode pour non-respect de la chronologie des étapes de mirage présente dans l'instruction de technique de mirage Q_0537678.
O-
Main d'œuvre : erreur d'inattention de la part de l'opératrice (fatigue).
CD
(D Remirage manuel de la partie impactée avec un contrôle NQA renforcé de niveau 3. Le résultat du contrôle NQA associé à ce remirage est conforme,
aucun défaut n'a été retrouvé. L'impact sur le lot est levé, le lot P3E32 est acceptable.
511312 Equipement Absence de contrôle d'air Machine - défaillance de NA

contrôlée p
Z

>Copie
volumétrique 33F1.AV sur le l'équipement
lot P3F02 suite à la panne de
l'aérobiocollecteur.
Le 25/05/17 lors de la production du lot P3F02, le contrôle d'air volumétrique 33F1AV n'a pu être réalisé suite à une défaillance de l'aérobiocollecteur sur
la ligne LF1 pour la 1ère équipe de production sur ce lot. La cause racine de cette anomalie est un défaut de l'aérobiocollecteur de la LF1 le rendant
inutilisable. L'équipement a été changé par un MAS 100 dont le contrôle métro a été réalisé le 09/06/17. L'équipement a donc été remis en état de
fonctionnement afin de permettre la réalisation des airs volumétrique au cours de lot. Aucune CAPA n'est émise.
La conformité des contrôles environnementaux et des paramètres physiques au cours du lot permettent de lever le risque de non détection d'une
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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
contamination du RABS. L'impact qualité sur le lot P3F02 et 1 es lots (P3F28, P3F20, P3F01, P3F32, P3E99, P3F29, P3F06, P3F07) répartis entre le
25/05/2017 et le 15/06/2017 est levé. Le lot P3F02 et les lots ( P3F28, P3F20, P3F01, P3F32, P3E99, P3F29, P3F06, P3F07) sont acceptables.
511741 Méthode / procédés Déviation de température lors Méthodes - Robustesse du procédé 515337 : Mise à jour de la procédure En attente fin
du transport de Val de Reuil (capabilité) Q_0155824 pour y décrire le type de de suivi
vers Charles River à Romans le transport express à utiliser sur le d'efficacité
22/05/17 territoire national
O
Le 22/05/17, le B23 a organisé un transport dit autonome à + 5°C, Ref : 4037301 pour l'expédition d'un colis contenant des échantillons à analyser. Le
29/05/17 en fin de journée, Charles River a envoyé par mail la courbe de température. A la lecture de celle-ci le 30/05, constat que la température
maximale durant le transport s'élevait à 8,5°C durant 02H00 (Enregistreur en alarme le 23/05 à 11H43). L'enquête réalisée auprès du transporteur DHL
Express a permis de mettre en évidence la cause de cette excursion de température (type de transport non adapté par période de forte chaleur) et une action
corrective est identifiée pour réaliser ces transports avec TNT Express également agréé et pour lequel SP/ VDR a un compte "en froid" (CAPA n°515337).
L'évaluation d'impact réalisée permet de statuer à l'absence d'impact sur les échantillons concernés par cette excursion de température au cours du
fy

transport. Ces derniers ont été utilisés pour la réalisation des tests et tous les résultats obtenus sont conformes aux spécifications attendues (pas d'OOS).
Les 6 lots impactés par cette anomalie ont été statués acceptables.
512648 Test en cours de Main d'œuvre - défaut d'attention 514634 : Effectuer un rappel des Clôturée
production (IPC) Absence de VDPP et de "c
bonnes pratiques de réalisation des O
contrôle de DO suite aux arrêts mesures de DO effectuées sur les O <D ’Q.
supérieurs à 5 minutes des lots O
produits adsorbés O
352 Hexaxim P3F28 et P3F32
Lors de la revue qualité des dossiers de répartition P3F28 et P3F32 répartis sur la ligne flacon 1, il a été détecté une absence de VDPP et de contrôle de
DO suite aux arrêts supérieurs à 5 minutes. L'investigation a permis de mettre en évidence que les vides de poste et contrôles de DO suite à arrêts
supérieurs à 5 minutes, n'ont pas été réalisés par les opérateurs de sortie au niveau du tray loader, du fait de la non transmission de l'information de ces
arrêts par les opératrices présentes en zone de répartition.
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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Suite à l'interview des opératr ices JGO et JPI, une sensibilisation sur leur défaut d'attention a été effectuée dans le cadre de cette investigation. Toutes es
les mesures de DO manquant ont été réalisées à postériori à partir des données du SCADA. Ces mesures s'avèrent conformes pour les 2 lots. Ainsi F28 et
l'impact qualité sur les lots P3 P3F32 est levé. Les lots P3F28 et P3F32 sont acceptables.

512676 Méthode / procédés Problème de sertissage flacons NA /


sur le lot N3C692V Méthodes - incomplètes/absentes
Anomalie impactant des lots stades PR et PFC
(D
Durant le conditionnement du lot N3C692V en jour 1, découverte d'un flacon avec sertissage non conforme.
(/)
Selon le processus de mirage décrit dans la procédure Q_0123877, le mirage manuel n'a pas été réalisé sur le lot N3C69 (Car rejet < 1% de la quantité
mise en œuvre). Il est donc probable que le taux de rejet capsulage ait été supérieure 0.27% ce qui peut expliquer la présence de défaut capsulage dans la
fraction PRM. Le contrôle NQA complémentaire réalisé sur la fraction PRM restante permet de confirmer le respect des niveaux de qualité acceptable
pour les défauts de criticité critique, majeur et mineur. De plus, la fraction prélevée est homogène avec la fraction déjà conditionnée.
or
Dans ces conditions, les lots N3C691V, N3C692V ainsi que sur les unités restantes du N3C69 sont statués acceptables. Suite à l'analyse d'impact élargie, 2
autres lots de 352 sont impactés par cette anomalie. Ces deux lots étant à risque, un contrôle statistique sur les unités PRM restantes a été réalisé sur les
parties non conditionnées. Les contrôles sont conformes. Les lots M7478 et N3F79 sont statués acceptables.
514615 Méthode / procédés Déviation de température lors Méthodes - incomplètes/ absentes 518497 : Mise à jour procédure En attente fin
du transport de Val de Reuil Q_0155824 pour y décrire le type de de suivi
vers ISSP en Belgique le transport à utiliser en période de forte d'efficacité
21/06/17 chaleur (Europe)
(XI
Le 22/05/17, le B23 a organisé un transport dit autonome à + 5°C, Ref : 4037301 pour l'expédition d'un colis contenant des échantillons pour tests et
analyses. Le 27/06/17, ISSP a envoyé par mail la courbe de température. A la lecture de celle-ci, constat que la température maximale durant le transport
s'élevait à 9,8°C durant 15H00 (Enregistreur en alarme le 22/06 à 00H13). Suite à l'enquête cause 515435, la root cause identifiée comme la plus probable
pour cette excursion de température est: Mode de transport express (TNT : DHL) inadapté pendant les périodes de forte chaleur. La
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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
CAPA PR 518497 "Mise à jour procédure Q_0155824 pour y décrire le type de transport à utiliser en période de forte chaleur (Europe)" est initiée et
associée à cette enquête. Les échantillons ont été détruits et remplacés par de nouveaux échantillons (pas d'anomalie déclarée lors de l'envoi de ces
nouveaux échantillons). L'anomalie est donc sans impact qualité.

514951 Suivi de Le 01/06/17, identification de 1 Main d’œuvre - trou de mémoire NA


l'environnement levure sur un prélèvement d'air

lirs for Mexico


volumétrique pièce 0203 -
Zone flacons - classe B

Identific
prélève ation d'une levure sur le prélèvement d'air volumétrique au point 33B203AV,2 (vers le sas) réalisé le 01/06/17 à 21h19 par 1333JGO, Le
ent est conforme avec 1 ufc/m3, Les éléments apportés par l'enquête montrent que la cause racine de cette anomalie est une erreur d'exécution
m lors rélèvement de l'air volumétrique (défaut de pratique), L'opératrice a été sensibilisée par son AE le 25/08/17 tracée via la fiche analyse anomalie fy

du jointe l'enquête, Cette opératrice arrête son activité en zone de production le 01/09/17 ce qui justifie l'absence de CAPA mis en place, 25

à Les uences et méthodes de nettoyage/désinfection étant respectées, des résultats de tous les contrôles environnementaux de classe A et B et du fait
fréq que partition du lot se fait via les gants du RABS, cette non-conformité est localisée uniquement à l'air volumétrique, aucune dissémination n'est
la r L'environnement de la zone 0203 et du RABS est resté sous maitrise, L'impact sur le lot P3E99 est statué acceptable,
avérée. o

517592 Autres TOR MSFP en action sur le lot Méthodes - incomplètes/absentes Il a été identifié dans le cadre du En cours
O
PF N3C502V PR513367 que le processus de
communication d'un TOR élevé n'était (XI

pas assez robuste,


La CAPA 517676 a été émise afin
d'optimiser le processus du TOR

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Anomalie impactant des lots stades PR et PFC
Lors de la revue par la GDL du dossier de lot N3C502V constat que le seuil d'action pour le TOR MSFP est dépassé de 27 heures. Selon la procédure
Q_0101192/15.0, la norme d'alerte est de 300 heures et la norme d'action est de 360 heures. Sur ce lot le TOR MSFP est de 387 heures. Le taux de rejet
très élevé en sortie de mirage automatique entrainant un temps de mirage des rejets en manuel important et le remirage des fractions provenant de la
mireuse automatique réalisé dans le cadre de l'anomalie PR473858 (Taux de rejet non conforme) sont les 2 causes qui justifient ce TOR élevé. A cela
s'ajoute le fait que l'équipe mirage n'a pas prévenu l'équipe conditionnement du dépassement du TOR mirage car le seuil limite à ne pas dépasser n'avait
pas été atteint avec les opérations de mirage. Le TOR a été recalculé au plus juste à la palette. Après calcul du TOR à la palette, le TOR global pour le lot
N3C502V est de 265h. Le lot N3C502V est statué acceptable. La valeur revue du TOR PRM permet de réaliser le conditionnement du reste du stock du
lot N3C50. Le lot N3C50 est statué acceptable.
------------------------------------- 32----------

517707 Méthode / procédés Méthodes - Inappropriées 482766 : Revue de la défauthèque du Clôturée


o

Défaut de sertissage des (conception) format 3mL et optimisation du ra


Z5 CD
capsules lors du paramètrage pour la détection des
<D or

conditionnement du lot défauts capsulage sur K32/2 Z5 O

N3D481V sur la ligne LIBRA.


(D
Anomalie impactant des lots stades PR et PFC
Lors du conditionnement du lot N3D481V IPC renforcé N°7 non conforme, découverte de 1 flacon avec défaut de sertissage de la capsule. Défaut statué
Critique par l'équipe Mirage et non imputable aux étapes de conditionnement de la ligne LIBRA.
O
L'enquête cause a mis en évidence une cause méthode à la présence de défaut capsulage dans le lot PRM. Il a été identifié que les évolutions apportées par
le référentiel de sertissage Q_0154052 n'ont pas été intégrées à la défauthèque de sertissage et n‘ont pas été qualifiées sur la mireuse automatique (cf
PR472222). Les actions correctives ont été réalisées au travers de la CAPA 482766 liée au PR472222. Les résultats du mirage du lot N3D48 (NQA
conforme et taux de rejet conforme) n'a pas générée d'anomalie, cependant au regard de l'investigation réalisée dans l'anomalie 472222, des défauts
sertissages peuvent être présent dans le lot PRM.

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Stade PR
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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Le contrôle NQA complémentaire réalisé sur la fraction PRM restante permet de confirmer le respect des niveaux de qualité acceptable pour les défauts de
criticité critique, majeur et mineur. De plus, la fraction prélevée est homogène avec la fraction déjà conditionnée. Les lots N3D481V ainsi que sur les
unités restantes du N3D48 sont statués acceptables.
Méthode / procédés Dépassement de la limite Méthodes - NA /
518364 d'action du TOR pour le lot Organisation/Environnement de
N3M51 (352 Hexaxim) travail O
X
Anomalie impactant des lots stades PR et PFC
£
Lors de la revue qualité du dossier de lot mirage du lot N3M51 constat que le TOR après mirage du lot N3M51 était de 369 heures. Cette durée est
supérieure à la limite d'action fixée à 360 pour le produit 352 Hexaxim selon la spécification Q_0101192. L'enquête cause a permis d'identifier une cause
méthode à l'anomalie. La réalisation de deux remirages et les activités spécifiques d'un lot de validation ont entrainé l'allongement des opérations de
mirage. La combinaison de trois opérations supplémentaires de mirage reste cependant exceptionnelle. Ainsi, pas de CAPA générée de par le caractère
ponctuel de l'incident et la faible probabilité d'occurrence.
Le TOR a été recalculé au plus juste à la palette. Le TOR recalculé à la palette est de 275 pour la partie du lot N3M51M1 et de 191h pour la partie
N3M51. Ces deux valeurs de TOR sont inférieures à la limite d'alerte pour le produit 352. Le risque sur les lots peut être levé. Les lots N3M51 et
N3M51M1 sont statués acceptables.
"c O U
<D
Q.
OO
(XI

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Validation
527936 : Codification SAP du nouveau suivi
modèle de peigne de maintien d'efficacité
seringues LS1 disposant d'un trou de
Taux de rejet liquide dans le
fixation élargi 519584 : Mise en place
joint de piston hors tolérances Clôturée
519762 Méthode / procédés Méthodes - incomplètes/ absentes d'un changement régulier du peigne de
pour lots de la Campagne X (D

Hexaxim répartis 08/2017 la station de bouchage de la LS1 £


527941 : Préciser les modalités de œ
contrôle d'absence de liquide dans
En cours
joints de piston sur les tubs répartis o
ra
suite à check list
Z5
Lors de la revue des dossiers de lot P3H41 et P3H50 constat que le taux de rejets bouchon piston liquide est hors tolérance (respectivement à 2,04 % et
1.00 % pour une norme à 0,7%). L'enquête cause menée sur la campagne Hexaxim Août 2017 a permis d'identifier les causes suivantes :
O
- une cause machine : déformation et dérèglement du peigne de maintien des seringues lors de leur remplissage (voir CAPA 519584).
«Ô
- une cause machine : l'amplitude de réglage du peigne une fois en place est insuffisante en cours de production pour la campagne isolateur (voir CAPA
527936).
CL

- une cause méthode : les contrôles d'absence de liquide BP dans les tubs répartis au cours des check-lists de maintenance ne sont pas décrits dans la
documentation. Il n'était donc pas possible de mettre en évidence des fuites au niveau du BP sans la réalisation de ces contrôles avant redémarrage de la
production (voir CAPA 527941).
Au vu des éléments d'investigation et de l'analyse d'impact, l'ensemble des lots impactés par cette anomalie est statué acceptable notamment les lots
P3H41 et P3H50.
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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Suivi de Contrôle d'air statique au point Matière - Spécification inadéquate réclamation fournisseur émise sous le /
519870 l'environnement 33IT1AS invalide - Lot P3H50 numéro PR520896
352 Hexaxim - Classe
A - LS1 - B33.
Lors de l'approbation des résultats des contrôles environnementaux prélevés le 19/08/17 constat de la présence d'un commentaire de la production pour le
prélèvement d'air statique au point 33IT1AS « gélose fendue vue lors de la fermeture ». Le résultat de ce prélèvement n'est pas exploitable, il a été invalidé
par le responsable. La cause la plus probable de la dégradation de la gélose impliquée est une déshydratation de la gélose suite à l'exposition dans
l'isolateur. Cette déshydratation peut être provoquée par un manque de matière (gélose) lors de la fabrication de cette gélose par le fournisseur. La
réclamation fournisseur PR520896 a été émise. L'analyse d'impact réalisée a permis d'écarter le risque de non détection d'une contamination. L'impact sur
les lots est levé. Les 2 lots P3H50 et P3H51 de la campagne isolateur sont statués acceptables.

Regulatory
Regulatory pour :
Contrôle NQA non conforme Machine - Conception de
pour défaut liquide dans 2 l’équipement
520505 Méthode / procédés NA

Z
intersegments du BP - Lot Matière - Spécification inadéquate
P3J08 (352 Hexaxim)
'JD
Lors du contrôle NQA réalisé pendant le mirage automatique des rejets du lot P3J08 le 06/09/17, un défaut « liquide dans les deux inter-segments du
bouchon piston » a été retrouvé (défaut critique). Le contrôle NQA est donc non conforme. Au travers de l'investigation réalisée, 2 causes ont été retenues.
O-
Cause matière : contamination initiale trop élevée à 0,83% pour une mireuse automatique qualifier avec un taux de contamination initiale de 0.7%. Ce taux
de contamination atypique peut expliquer la présence de seringues ayant ce défaut dans les unités conformes.
- Cause Machine : La mireuse automatique est en limite de détection lorsque la présence de liquide est faible, malgré la formation d'un pont entre les deux
lèvres.
Il n’y a pas de CAPA envisageable car la Mireuse est en limite de détection.
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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Seule la fraction du lot présentant le NQA2 non conforme est impactée (NQA conforme sur les parties auto). Le contrôle NQA de niveau 3 renforcé du
remirage manuelle de la fraction impactée étant conforme, l'impact sur le lot peut être levé. Le lot P3J08 est statué acceptable.

Contrôle NQA 2 non conforme

5 for Mexico
s for Mexico
pour défaut bouchon piston mal NA
511126 Méthode / procédés Matière - Spécification inadéquate

Z
positionné - Lot P3J38 (352
hexaxim)
Lors du contrôle NQA réalisé pendant le mirage des rejets sur Seidenader 196 défauts «bouchon piston mal positionné » ont été retrouvés (défaut majeur).
Selon la Q_0104378/22.0 la borne de rejets est de 15 unités, le contrôle NQA est donc non conforme.
L'investigation a permis d'identifiée une cause matière liée au fort taux de pollution du défaut positionnement du bouchon piston dans la fraction de rejet
mirée et une cause méthode contributive ; détection du défaut par comparaison entre seringues comme étant à l'origine de cette anomalie.
Z5
Le contrôle NQA de niveau III renforcé issu du mirage automatique initial est conforme.
(D
•<D Le contrôle NQA de niveau III renforcé de la fraction remirée dans le cadre de l'anomalie étant conforme, l'impact qualité sur le lot P3J38 est levé.
"c
O Aucune CAPA n'est émise car il y a absence de récurrence de cause depuis les 6 derniers mois, et l'écart constaté est de caractère atypique.
Q.
Le lot est statué acceptable.
(XI

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Validation
529736 : Codification SAP du nouveau
suivi
modèle de peigne de maintien d'efficacité
seringues LS1 disposant d'un trou de
taux de rejets liquide dans
fixation élargi 519584 : Mise en place
bouchons piston non conforme
521910 Méthode / procédés Méthodes - incomplètes/ absentes d'un changement régulier du peigne de Clôturée
sur les lots de campagne O
O
la station de bouchage de la LS1 X (D
Hexaxim répartis en 09/17
527941 : Préciser les modalités de Clôturée
contrôle d'absence de liquide dans œ
joints de piston sur les tubs répartis <
c? o
suite à check list ra
Z5
Lors de la revue des dossiers de lot P3K13, P3K14 et P3K15 constat d'un taux de rejets bouchon piston liquide à 1.40 % pour une norme à 0,7% soit hors
tolérances. En affinant la criticité des rejets, la validité du mirage n'est pas remise en cause pour ces 3 lots.
O
L'enquête réalisée en répartition a permis de mettre en évidence trois causes :
«Ô
-Une cause machine/équipement : peigne de maintien des seringues au niveau du bouchage déformé ou déréglé (voir CAPA 519584).
U-
Une cause méthode : modalités de contrôles d'absence de liquide dans les joints de piston des tubs répartis au cours des check-lists non décrites dans la
documentation (voir CAPA 527941).
-Une cause matière : peigne de maintien seringues ne permettant pas une amplitude de réglage suffisante (voir CAPA 527936).
L'analyse d'impact réalisée permet d'affirmer que l'impact sur les lots P3K13 ; P3K14 P3K15 P3K28 est écarté. En effet, le taux de contamination initiale
permettant la validité du mirage automatique n'est pas dépassé (selon le rapport Q_0121687/4.0) sur toutes les catégories de défaut pour tous les lots et les
contrôles NQA sur les lots P3K13 ; P3K14 ; P3K15 ; P3K28 sont tous conformes.
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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Absence de monitoring de la
Méthodes / gélose 33F1AS,SB,1 au niveau 525016 : Sensibilisation de l'opératrice
de la station de bouchage et Main d’œuvre - défaut d'attention Clôturée
Contrôle IHa
station rejet sur le lot 352
521914 P3K31
Le 21/09/17 à 05h59 constat que la gélose identifiée 33F1AS.SB.1 était fermée au niveau de la station de bouchage et station de rejet sur la ligne flacon
1 au cours de la répartition du lot P3K31. Les éléments de l'enquête ont montré que l'opératrice a oublié d'ouvrir une des 4 géloses mises en place lors du
changement des géloses par défaut d'attention.
œ
Cette opératrice est formée à la GF 19 et à jour dans la prise de connaissance du protocole de suivi environnemental de la ligne Flacon 1 Q_0125955/27.0.
La CAPA PR525016 a été initiée pour sensibiliser l'opératrice IHA.
o
Concernant l'analyse d'impact, l'ensemble des contrôles environnementaux est conforme, malgré l'absence de monitoring au point 33F1AS.SB le 21/09/17
de 03h54 à 06h00, l'environnement du RABS est resté sous maitrise, le risque de non détection d'une contamination est levé.
Le lot P3K31 est statué acceptable.
Dépassement de la température En attente fin
Méthode / procédés tolérée dans les box de ‘O
Méthodes - Formation/ éducation/ 526698 : Formation au soufflage des de suivi
524351 soufflage de la MSFP compétence magasiniers du weekend d’efficacité
Œ
o Le 16/10/17 à 05h00 constat d'une alarme sonore pour dépassement de la température tolérée dans les box de soufflage n°4/5/ 6/7/8/9 de la MSFP. Rolls
des lots P3J27, N3H87 et P3A25 présent dans ces box. Suite à l'investigation, il a été identifié que le dépassement de température sur les cycles de
soufflage était lié à une perte de pression dans le système d'eau froide régulant les box de soufflage le 15/10/2017. Ce défaut avait mis en alarme les box
depuis le 15/10/2017. Dans le cadre des taches qui lui sont affectées, le 16/10/2017 le souffleur incriminé a pris cependant la décision de mettre les rolls
dans les box malgré l'alarme à 04h30 mais n'a pas pu lancer le cycle bloqué par le défaut. Il s'avère que cette personne n'a pas été formé au poste de
soufflage et n'a pas pris connaissance de la procédure de cette tâche, La cause retenue est un défaut d'organisation suite à l'oubli d'inclure cette formation

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
nécessaire depuis le 10 septembre 2017.
Une action efficace a été réalisée sur le circuit d'eau par le service froid le 16/10/2017 et il n'y a pas eu de nouveau défaut à ce jour.
L'analyse d'impact réalisée conclue à une absence de risque qualité pour les lots P3J27, N3H87 et P3A25. Ces derniers sont statués acceptables.
Validation
529736 : Codification SAP du nouveau
suivi
modèle de peigne de maintien
d’efficacité
Taux de rejets liquide dans seringues LS1 disposant d'un trou de
£
joint de piston Non Conforme
524376 Méthode / procédés Méthodes - incomplètes/ absentes fixation élargi œ
sur le lot P3K80 -
527941 : Préciser les modalités de <
352 Hexaxim contrôle d'absence de liquide dans En cours
joints de piston sur les tubs répartis (Ü
suite à check list ZJ
(D
Le 16/10/17, lors de la revue du dossier de lot P3K80 constat d'un taux de rejet "Liquide dans bouchon piston" à 4,14 % soit hors tolérance. L'enquête
réalisée en répartition a permis de mettre en évidence trois causes :
Q_
-Cause Machine/équipement : Défaut de réglage du convoyeur nest et du peigne de maintien seringues.
-Cause machine/équipement : Absence d'usinage du trou de fixation du peigne de maintien seringues, ce qui limitait l'amplitude de réglage du peigne.
<D
-Cause méthode - incomplète - Absente : Modalités de contrôle d’absence de liquide dans les joints de piston des tubs répartis durant la eheek list de §■
maintenance n'étaient pas précisées dans la documentation.
L’analyse d’impact réalisée permet de lever le risque sur le lot P3K80, le lot est statué acceptable.
Méthode / procédés Utilisation d'une ventouse dont 526908 : Rappel des bonnes pratiques Clôturée
524507 la DLU est dépassée - Lot Main d’œuvre - défaut d’attention
de gestion des DLU
P3K08 - RABS LFI B33
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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Lors de la revue du dossier P3K08 par le service Qualité opérationnelle constat qu'une ventouse dont la DLU est dépassée a été introduite dans la
remplisseuse. La DLU est au 10/09/17 a été introduite le 15/09/17 dans le RABS. La root cause identifiée pour l'introduction de la ventouse dont la DLU
est dépassée dans le RABS est un défaut d'attention de la part de l'opératrice MCh. L'investigation a permis de mettre en évidence un facteur aggravant. La
réalisation de l'inventaire le 12/09/17 a été perturbé par un nombre important d'activité à réaliser sur l'équipe du matin et l'opérateur n'a pas détecté la
présence du matériel avec une DLU périmée.
L'analyse d'impact conclue à l'absence de risque de contamination du RABS et du produit réparti et à l'absence d'impact qualité produit et
environnemental. Le lot P3K08 est acceptable pour poursuite des étapes ultérieures ou libération sur le marché.
528579 : Suivi de l'action DBA
Utilités / Systèmes Interruption de service non Méthodes - incomplètes/ absentes (Interruption de service non prévue £œ
transversaux / prévue pour les utilisateurs de pour les utilisateurs de l'application En cours
525353 Documentation l'application LWLIMS France LWLIMS France) O ra
Z5
Le 25/10/17 vers 8h00, impossibilité pour les utilisateurs de se connecter à l'application LWLIMS. Le message d'information de l'interruption indiquait
que l'interruption devait se passer entre le 24/10/17 20h00 et le 25/10/2017 02h00. Après demande de renseignement auprès de l'équipe support LWLIMS
N2, confirmation que la solution n'était pas disponible.
•_o
La cause identifiée par l'IS est une erreur humaine chez le sous-traitant DBA lors de l'installation de la nouvelle version. La cause racine retenue est une
méthode incomplète : manque de verrous après réalisation des actions par le sous-traitant.
<D
525612
Cette anomalie est sans impact sur tous les lots flaggés et toutes les opérations
Méthode / procédés Utilisation d'une clé BTR dans Méthodes - Organisation/enregistrées sur la version LWLIMS R01.03.02
529401 : Modification de la En cours
le RABS n'ayant pas été Environnement de travail Q_0128025 (mise en place d'une fiche (XI
autoclavée auparavant - lot de suivi quotidienne de l'utilisation du
P3L84 matériel)

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N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Lors de la revue du dossier de répartition du lot P3L84, une anomalie a été détectée suite à l'utilisation d'une clé BTR N°4 non autoclavée. La cause le
principa retenue est un problème d'organisation. L'inventaire de suivi hebdomadaire du matériel LF n'a pas été correctement réalisé entre le 12/10/17
et le 23/ 10/17, en raison d'un plus grand nombre d'activité sur l'équipe du matin. D'où l'émission de la CAPA 529401. L'analyse d'impact conclue à e de
l'absenc risque de contamination du RABS et du produit réparti sur la LF1 et à l'absence d'impact qualité produit et environnemental. Le lot P3L84 ptable
est aeee pour poursuite des étapes ultérieures ou libération sur le marché.
526497 Méthode / procédés Méthodes - incomplètes/ absentes 531298 : Modification du formulaire
Utilisation d'une vis de serrage Q_0121504 pour intégrer une Clôturée
X (D
de la pompe n°8 dans le RABS réconciliation des vis de serrage des £
œ
n'ayant pas été autoclavée pompes à l'issue du nettoyage.
auparavent - lot P3K58 <
£■
Lors de la revue du dossier de répartition du lot P3K58 par l'AQOP eonstat de l'utilisation d'une vis de serrage de pompe n°8 non autoelavée dans le
RABS au eours du montage du lot P3K58 sur la FL1. La eause raeine identifiée est un défaut méthode du formulaire de nettoyage Q_0121504 ne
fy

préeisant pas la réeoneiliation des vis de serrage présentes dans le RABS suite à leur nettoyage. Cet événement est ponetuel, sans réeurrenee sur la ligne
Flaeon au eours des 6 derniers mois. La CAPA n°531298 a été émise afin de modifier ee formulaire Q_0121504.
— CL

<D
Coneernant l'évaluation d'impaet qualité, au vu de la méthodologie appliquée pour la désinfeetion et l'entrée des vis de serrage, des résultats eonformes de
l'ensemble des eontrôles environnementaux sur le lot P3K58, le risque de eontamination du RABS et des unités réparties est éearté.
527239 Equipement Ô
U
Fuite sur la ligne de transfert au Méthodes -Documentation
Le lot P3K58 est statué aeeeptable.
533188 : Modification procédure Clôturée
cours du lot P3M46 de 352 Q_0125313"Mise en place des (XI
Hexaxim - LS1 B33 montages des lignes de transfert sur les
lignes seringues et flacon"
Le 14/11/2017 à 21h54 avant le démarrage de la répartition du lot P3M46, lors du remplissage du flacon machine constat que la tubulure entre le shipper

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
intermédiaire et le canister iso lateur était percée. La cause pro bable retenue est que la tubulure a été pincée / choquée durant son transfert entre la zone e
de stockage et la zone stérile. La CAPA 533188 est donc afin de spécifier dans la procédure Q_0125313 qu'un point de vigilance doit être apporté
lors de la manutention du mat initié ériel afin d'éviter de ncer les tubulures.
L'analyse d'impact conclue à choquer / pi l’absence de risque ation de l'isolateur, du lot P3M46 et de la cuve de PFV FA645232. Absence d'impact
qualité produit, réglementaire, de contamin validation et 3M46, P3M49 et P3P23 sont statués acceptables.
527712 Equipement système. Les lots Machine -Défaillance de 530680 : Codification d'un nouveau Clôturée
Absence de contrôle de la l’équipement type de cable haute tension pour les X (D

dosimétrie en fin de lot P3M49 canons des e-beam des lignes £


œ
suite à la panne canon e-beam seringues.
Le 17/11/2017 sur la LS1, suite à la panne d'un canon de l'e-beam le test de dosimétrie à la fin du lot P3M49 n'a pas pu être réalisé par les opérateurs. La
cause racine identifiée pour l'absence du contrôle de la dosimétrie en fin du lot P3M49 est un desserrage du câble haute tension qui a engendré un arc
électrique entrainant la panne du canon 2 de l'eBeam. La CAPA 530680 a été initiée afin de mettre en place un nouveau type de câble (avec ressort)
(Y

permettant une vérification visuelle, à l'aide de bague de couleur, du bon serrage des câbles haute tension.
Z5
L'évaluation d'impact qualité conclue à l'absence de risque de non décontamination des tubs entrés dans l'isolateur principal et à une absence d'impact sur
l'environnement de l'isolateur principal. Pas d'impact réglementaire, validation et système.
Le lot P3M49 est acceptable pour poursuite des étapes ultérieures ou libération sur le marché.
<D
Equipement Perte d'état qualifié de la Méthodes - 533018 : Ajout du nettoyage du miroir En cours
528078 caméra d'inspection visuelle de la TV17 dans la grille de nettoyage
incomplètes/absentes
TV17 de la mireuse K32/1 hebdomadaire de la K32/1 (XI

Lors du démarrage du 2ème lot de validation des performances (P3M30) pour le 352 Hexaxim sur la K32/1, le taux de rejets sur TV17 (contrôle des
défauts cosmétiques au fond du flacon) est élevé (17%). Selon l'instruction Q_0545863, le personnel de production a réalisé des opérations de nettoyage
sur le système vision de la TV17. AU redémarrage du lot, la TV17 rejette 100% des flacons contrôlés, d’où interruption du lot P3M30.

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Lors de l'investigation réalisée, une cause méthode a été identifiée correspondant à l'absence de nettoyage en routine du miroir de la TV17. Les opératrices
ayant nettoyé le miroir suite au taux de rejets élevé, la luminosité reçue par la TV 17 était plus importante que celle constatée lors de la qualification du
352 Hexaxim sur la mireuse automatique K32/1. La validation a été réalisée avec un miroir encrassé. Cela signifie que les fractions mirées avant le
nettoyage ont été mirées dans les conditions de qualification du 352 Hexaxim sur la mireuse automatique K32/1. Elles ne présentent donc pas de risque
qualité. Pour les flacons mirés entre le nettoyage et l'arrêt du lot, l'ensemble des flacons ont été éjectés par la TV17. Aucun défaut n'a donc pu se retrouver
parmi les unités conformes. Suite au constat du taux de rejets à 100%, le lot a été stoppé. Une fois la modification des paramètres effectuée (FA n° 1 du
rapport Q 0591395), le mirage du lot P3M30 a été poursuivi. L'impact sur le lot P3M30 peut être levé.
Transfert du PFV contenu dans

Z ulatory

julatory Affairs for


le flacon intermédiaire vers la

Affairs for Me
Machine -Défaillance de
528177 Méthode / procédés cuve après 03h06 d'arrêt de la NA
l'équipement
pompe 2- P3M49-352 Hexaxim

Mc
<D'(Y

Le 17/11/2017, le transfert du PFV FA645232 (utilisé pour la répartition du lot P3M49) contenu dans le flacon intermédiaire vers la cuve PFV a été
effectué après le délai maximum autorisé de 3h00 pour le retour produit. Le retour a été fait après un arrêt de trois heures et six minutes. Cette anomalie
fait suite à une défaillance de l'E-beam, de ce fait la répartition n'a pas pu continuer et le retour du contenu du flacon intermédiaire vers la cuve de PFV n'a
pas été suffisamment anticipé. La cause identifiée est une cause machine - défaillance d'équipement associée à une cause organisationnelle. La répartition
du solde de cuve de PFV n'a pas pu être réalisée dans les 72h00 recommandées par le service MTech (répartition du solde sous 28 jours) car il était
nécessaire de remettre l'équipement E-beam en conformité avant reprise de la production (réalisé par le service maintenance selon les OT 99158106 et
99158413). L'équipement a été remis en conformité au cours de l'enquête, aucune CAPA n'est émise. Au vu de l'évaluation d'impact qualité, l'impact sur
les lots P3M49 et P3P23 a été levée. Les lots sont statués acceptable pour les étapes ultérieures. Absence d'impact réglementaire, sur l'état qualifié ou sur
un système qualité.

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Le 23/10/17, identification de 1 Méthodes - Organisation/ 533140 : Effectuer un rappel des


Suivi de
528230 levure sur un prélèvement de Environnement de travail bonnes pratiques de nettoyage et En cours
l'environnement
manche droite de JDI pièce désinfection à l'ensemble des équipes
0203 - Zone flacon - Classe B
Identification d'une levure sur le prélèvement de manche droite de l'opératrice 1333JDI réalisé le 23/10/17 à 15h08 par 1333JMO (zone flacon LFI - g
classe B). Le prélèvement est conforme avec 1 ufc/bte.
Au vu des actions réalisées par l'opératrice, la cause de la contamination de sa manche droite est liée à un transfert suite à un contact avec le chariot
(élément meublant mobile) permettant le transfert des sacs de capsules et de bouchons entre le stockage matériel (0222 - classe B) et la pièce de répartition
(0203 - classe B). Ce chariot utilisé quotidiennement, est non désinfecté en fin de lot par les opérateurs de production, du fait de l'organisation interne
service. Afin de limiter la manutention des sacs de bouchons et de capsules en fin de lot, les chariots ne sont pas systématiquement déchargés par les
opérateurs. Ces chariots sont aussi nettoyés de façon mensuelle (passage de sporicide + alcool IP) par la société prestataire de nettoyage GSF. Cependant
lorsque les chariots sont chargés de sacs de bouchons ou de capsules, la société GSF n'est pas autorisée à toucher au matériel et ne réalise donc pas
l'intégralité du nettoyage du chariot, notamment la surface sur laquelle sont placés les sacs de bouchons et de capsules. L'analyse d'impact conclue à
l'absence d'impact qualité produit et environnemental. L'impact pour le lot est levé, le lot P3L84 est acceptable
Rupture de l'étanchéité de

>Copie

contrôl
Machine -Défaillance de

Z
529949 Méthode / procédés l'isolateur principal n°1 sur le NA
l'équipement
lot P3N81 de 352 Hexaxim
Le 11/12/17 à 01h30 sur la LS1, détection d'un défaut au niveau de l'isolateur principal apparu à 01h15: 1.841porte ou port idc joint non étanche. Après
contrôle, l'ensemble des joints de l'isolateur étaient dégonflés. Ce défaut est apparu pendant le transfert de fond de cuve vers le shipper, la ligne était à
l'arrêt. La perte d'intégrité de l'isolateur ne permettant pas de reprendre la répartition, les 28,8 kilos contenus dans le shipper ont été conservés dans le
shipper pour une mise en œuvre ultérieure.

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Au vu des investigations, aucun dysfonctionnement et aucune erreur d'exécution n'a été constaté. Le défaut qui est apparu est parfaitement détectable,
l'apparition de ce défaut rendant impossible la poursuite de la répartition. A noter l'absence de récurrence pour ce défaut sur 2017 et cette problématique
n'est pas réapparue depuis le traitement de cette anomalie sur la campagne suivante. Pas de cause assignable identifiée. Aucune CAPA n'est émise.
L'évaluation d'impact réalisée permet de lever l'impact sur les lots. Les lots P3N81 et P3N16 sont acceptables.
Absence de contrôle

> for Mexico


s for Mexico
530600 Suivi de
environnementaux sur la LS1 Machine -Défaillance de NA

Z
l'environnement de ü9h44 à 1ühü8 sur le lot l'équipement
P3M47 (352)
Le 14/12/2017 à la relecture du dossier P3M47, détection d'une absence de monitoring en classe A dans l'isolateur principal de la LS1 de 09h44 à 10h08 le
13/12/2017. Après la remise en place du joint du port DPTE sac bouchons, la répartition du solde du flacon intermédiaire a pu continuer. La gélose
33S1AS.PN a alors été ouverte le 13/12/2017 à 10h08 avant intervention, ce qui a induit une absence de monitoring de 09h44 à 10h08. La cause retenue
est une défaillance de l'équipement. Après la fin du lot P3M47, le joint du port DPTE des sacs de bouchons a été changé selon l'OT 9915601. Depuis ce
remplacement, la connexion des sacs de bouchons est réalisée sans difficulté et le joint ne ressort plus. Aucune CAPA n'est émise.
O
L'analyse d'impact conclue à l'absence de risque de non détection de contamination. L'ensemble du suivi environnemental conforme. L'impact sur le lot
P3M47 est levé. Le lot est statué acceptable.
O
O <D ’Q.
533ü5ü : Mise en place d'un formulaire O
Méthodes / Délai pour le retour du produit Méthodes - O
similaire à l'annexe 8 de la Technique En cours
530741
Contrôle du flacon intermédiaire vers la Organisation/Environnement de générale seringues Q_ü122511 dans la (XI
cuve PFV FA651893 dépassé travail Q_ü12424ü
sur le lot 352 P3N88
Le 08/12/2017, le transfert du PFV FA651893 (utilisé pour la répartition du lot P3N88) contenu dans le flacon intermédiaire vers la cuve PFV a été réalisé
après le délai maximum autorisé de 3hüü. Le retour a été fait après un arrêt de 3hl9. Le solde de cuve a été utilisé sur le lot P3P14. La cause

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
racine est un défaut équipement du moteur d'une pompe qui a été réparé et rendu fonctionnel par l'équipe de maintenance, tracé via l'OT 99159323. Un
problème organisationnel a été identifié comme facteur aggravant au dépassant du délai de 03h00 d'arrêt.
Afin de pallier à ce défaut, la CAPA n°533050 a été créée.
L'analyse d'impact réalisée statut sur le maintien de l'homogénéité du PFV FA651893, des lots PR P3N88 et P3P14. L'impact sur les lots FA651893,
P3N88 et P3P14 est levé. Les lots sont statués acceptables.
O
O
Constat le 17/12/2017 gant En X
n°19 percé dans l'isolateur 533222 : Sensibilisation des
530841 Equipement attente fin suivi
Main d’œuvre - défaut d'attention techniciens à l'utilisation des ciseaux
108764 pendant la série tests (/)
stérilité par filtration sur sous les isolateurs d’efficacité
membrane <
_ O
Le 17/12/17, constat d'une déchirure au niveau de l'index du gant gauche n°19 à la fin du test de stérilité par filtration sur membrane du 11ème échantillon
(lot P3N93 095 Act-Hib PR 1D) au laboratoire de microbiologie. La root cause de cette anomalie est probablement une erreur d'attention de la
technicienne, un cas similaire a déjà été traité dans le PR n° 518867
il s'agit donc d'une récurrence de cause. En action corrective une resensibilisation de l'ensemble des techniciens sera faite dans le cadre de la CAPA
533222. Cette anomalie a été évaluée sans impact qualité car le risque identifié "contamination des lots testés" est levé. Les lots impactés par cette
anomalie sont statués acceptables. <D ’Q.
O
O
Contrôle NQA 2 non conforme 533436 : Modification de l'instruction
Test en cours de Machine - Conception de Clôturée
530860 pour défaut liquide dans 2 Q_0104378 pour intégrer l'envoi en
production (IPC) l’équipement CM
intersegments du BP- lot CCIT des défauts liquides dans BP
P3M49 (352 Hexaxim) Matière - Spécification inadéquate retrouvés au NQA
Le 19/12/17 détection lors du contrôle NQA 2 du lot P3M49, d'une seringue avec du liquide dans les 2 segments du bouchon piston (défaut critique). La
borne de refus pour un défaut Critique étant de 1, le contrôle NQA 2 est statué non conforme.
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N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
L'enquête cause pour la contr - le NQA2 non conforme révèle une cause matière avec une cause machine contributive :
Cause matière : contaminatio n initiale en défaut liquide dans le bouchon piston élevée. Malgré un taux de rejets dans les tolérances du rapport fraction
Q_0136198, il apparait que la dont le contrôle NQA a été remis en cause possède un taux de contamination de 17.56% en défaut liquide nation élevée
bouchon piston. Cette contami peut accentuer la non détection de ce défaut et expliquer la non-détection d'un défaut liquide dans le etrouvé parmi les
bouchon piston, tel que celui r unités conformes (PRM).
- Cause machine: la mireuse e st en limite de détection. Lorsque la quantité de liquide formant le pont liquidien est très faible, on peut constater que la
mireuse est en limite de détect ion. Cette cause est donc contributive à la cause matière.
Sur ce lot, seule la frac cette tion du lot présentant le NQA2 non conforme est impactée. Le contrôle NQA de niveau 3 renforcé du remirage manuel de
fraction étant conforme, l'impact sur le lot peut être levé. Le lot P3M49 est statué acceptable.

our : Regulatory
Contrôle d'air statique du point
531388
Suivi de 33S1AS.P invalide - Lot Matière - Spécification inadéquate Emission du CCR 2017VDRP0004
l'environnement P3N81 352 Hexaxim- Classe A
- LS1 - B33.

Le 19/12/17, lors de l'approbation des contrôles environnementaux prélevés le 10/12/17 au laboratoire de microbiologie constat de la présence d'un
commentaire de la production pour le prélèvement d'air statique du point 33S1AS.P (Prélèvement sur le lot P3N81 - LS1 - Classe A - étape de montage) :
"Gélose fêlée avant la fermeture ». Le résultat de ce prélèvement n'est pas exploitable, il a été invalidé par le responsable du laboratoire. La cause
identifiée est un défaut matière, quantité insuffisante de gélose ayant provoquée une déshydratation de celle-ci suite à l'exposition de l'air statique
33S1AS.P dans l'isolateur. Au vu de la récurrence de géloses retrouvées fendues suite à exposition en classe A, la réclamation fournisseur chapeau PR
n°495856 a été émise. A l'issue du résultat de l'investigation fournisseur concernant cette gamme de géloses, la décision a été prise au niveau site de
changer de gamme via le CCR 2017VDRP0004 émis par le Laboratoire de Microbiologie. L'évaluation d'impact a permis de lever l'impact sur le lot
P3N81. Le lot est statué acceptable.

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N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Utilités / Systèmes CAPA suivies au périmètre IS: /
531706 transversaux / Erreur d'installation de version Main d’œuvre - prise de décision
Documentation pour l'application eBRP
Le 20/12/17, l'installation de la version 2.21 de eBRP a échoué. Erreur d'installation de version pour l'application eBRP
L'enquête IS a été réalisée, la root cause identifiée est qu'un changement d'installation d'eBRP a été réalisé sans rationnel ni demande préalable le
30/08/2017 (remise en place de l'ancienne version d'eBRP 2.18 sans information des utilisateurs). Il s'agit d'une erreur d'exécution. Des actions préventives
au niveau du service IS ont été mises en place afin que cet évènement ne se reproduise pas. L'action de réinstallation de la version correcte d'eBRP (release
2.19) a été réalisée les 2 et 3 janvier 2018.
L'erreur d'installation de version pour l'application BRP avait pour conséquence des données manquantes au niveau du BRP par le système informatique. 4
cas distincts ont été identifiés. Pour chaque cas, la conformité des résultats et des données brutes ne sont pas remises en cause donc il n'y a pas d'impact
produit. Concernant la documentation, les certificats de libération initialement émis restent valables.
CD
(D Les CAPA émises sont suivies au périmètre IS :
Mise en place d'un double check au niveau de la procédure d'installation IS (target date 31/03/18)
o
- Rappel des bonnes pratiques GMP (GXP awareness & good practices) aux personnes travaillent sur la plateforme (target date 26/04/18).
"c
Les lots sont statués acceptables pour poursuites des étapes ultérieures.
Q.
OO
(XI

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N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Méthodes / Activité tétanique série n°3321


532317
Contrôle : incohérence de traçabilité des Main d’œuvre - défaut d'attention NA NA
lectures J30 et J31 ( cage 43)
du 352 M7589 18 mois +5°C

Anomalie émise par Marcy impactant un PR VDR.


L'enquête a permis de mettre en évidence une cause Main d'œuvre/ défaut d'attention.
Il y avait 2 lectures de test d'activité tétanique à J29, ce qui a demandé une attention accrue des techniciens pendant environ 3h, à l'origine de l'erreur de
saisie.
,(Ü
IL a été établi qu'il n'y avait pas d'impact produit dans cette anomalie et le système de traçabilité des lectures est maitrisé .
La détectabilité de l'évènement est élevée : la traçabilité des lectures est vérifiée lors de la fin de test par un technicien et lors de l'approbation par un
approbateur.
Le risque d'un nouvel évènement avec cause similaire est faible
Il n'y a pas de récurrence d'anomalie de traçabilité de lecture et la cause retenue est une cause main d'œuvre/Défaut d'attention Pas de création de CAPA.
(D k(D
<O

O
O <D ’Q.
Absence de tests en surpression 534699 : Resensibiliser l'opératrice OO
Méthodes / Clôturée
532782
Contrôle des gants non critiques avant Main d’œuvre - défaut d’attention LGO sur la vigilance à apporter lors du (XI
leur changement à la fin du lot changement des gants du RABS
352 Hexaxim R3A38
Le 11/01/18 sur la LF1 au B33, il a été réalisé un changement des gants non critiques (11-16-17-18) alors que ceux-ci n'ont pas été testés en fin de lot
R3A38. La cause identifiée est une erreur humaine due au non-respect de la procédure Q 0121504/23.0 de manière involontaire de l'opératrice.

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Stade PR
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N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Celle-ci a été sensibilisée à cet incident au travers de la CAPA 534699.
L'analyse d'impact conclue que l'absence de test d'intégrité des gants non critiques ne remet pas e
environnemental est conforme. Le RABS est resté sous contrôle. Le risque de contamination du R n cause l'environnement du RABS, l'ensemble du suivi
est écarté. L'impact sur les lots R3A30, R3A31, R3A32, R3A38 est levé, ils sont statués acceptabl ABS via une perte d'intégrité d'un gant non-critique es.

533596 : Revue de la documentation O


Absence de contrôle par O
Suivi de pour préciser les conditions opératoires
533177 écouvillonnage du point Méthodes - Documentation Clôturée
l'environnement du prélèvement joint de port DPTE
33S1S.13 port DPTE isolateur £
Isolateur œ
de transfert sur le lot P3M49
Lors de la revue du dossier le <1
7/01/18 par le service qualité, constat que le contrôle par écouvillonnage du point 33SIS.13 (port DPTE 270 isolateur de é
transfert) n'avait pas été réalis pour le prélèvement de fin de campagne sur le lot unique de la campagne le P3M49.
La cause de l'absence de cont (D
Q_0125353/19.0 spécifie qu'u ôle par écouvillonnage du point 33S1S.13 (Port DPTE 270 isolateur de transfert) est une cause méthode car le protocole n
(suite à un problème techniqu IT doit être connecté pour réaliser le prélèvement, or, aucun IT n'était connecté lors de la fin de la campagne de l'IP ) et
n'y a pas d'IT connecté à l'IP a cela ne pouvait être anticipé. La CAPA PR533596 a été initiée pour permettre l'utilisation d'un canister vide stérile s'il u
moment des écouvillonnages de l'IP.
L'analyse d'impact conclue q Oe
système. Le lot 352 Hexaxim le risque de non détection d'une contamination est écarté. Absence d'impact qualité produit, réglementaire, validation et
P3M49 est acceptable pour poursuite des étapes ultérieures ou libération sur le marché
Absence de contrôle de la Machine -Défaillance de
Equipement dosimétrie en fin de lot R3C32 l'équipement NA NA
537160 sur la LS1

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Le 23/02/2018, impossibilité de réaliser le contrôle par dosimétrie de fin du lot R3C32 réparti sur la LS1 suite à un problème technique sur l'équipement
E-beam. Après l'arrêt de ce lot, plusieurs investigations ont été réalisées sur l'équipement e-Beam, du 24/02/2018 au 02/03/2018, par le service EMR et

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Stade PR
T e
N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Production du B33. Ces investigations n'ayant pas permis d'id ntifier la cause, le fournisseur de l'équipement Getinge a été contacté afin de réaliser un
dépannage sur site. Il a été mis en évidence que des relais prés ents au niveau de l'armoire électrique ne fonctionnaient plus ; les relais défectueux ont été
changés (OT n°99163840). La cause racine est un dysfonction nement de relais induisant une défaillance de l'équipement e-Beam. Aucune CAPA n'est
émise.
L'analyse d'impact conclue que le risque de non décontamina ion des tubs entrés dans l'isolateur principal est écarté. Absence d'impact sur ementaire,
l'environnement de l'isolateur principal. Absence d'impact régl validation et système. Le lot R3C32 est acceptable.
Absence d'écouvillonnage de

Affairs for
Mexicc
Méthodes / fin de campagne du point 33S1 Machine -Défaillance de

Affairs for
537161 NA

Z
Contrôle

Mexico
S.CA à la fin du lot R3C32 - l'équipement
LS1
£■
Le 24/02/18 à 00h27, impossibilité de réaliser l'écouvillonnage du point 33S1S.CA. - port 270 canister lors des écouvillonnages de fin de campagne de
l'isolateur principal LS1 sur le lot R3C32. Les EMR ont constaté que la sécurité du port DPTE 270 était bloquée ce qui empêchait d'ouvrir le port DPTE.
(Y

L'investigation menée par l'EMR a permis de mettre en évidence une défaillance de l'équipement. En effet, les pions présents au niveau de la porte du port
DPTE 270 canister étaient défectueux (tordus) ce qui bloquait l'ouverture de celle-ci.
<D
L'action corrective est le remplacement des pions défectueux par l'EMR. La présence d'une nouvelle défaillance des pions de la porte DPTE ne pouvant
être exclue, le suivi d'efficacité de cette action ne peut être réalisé. Néanmoins, le défaut qui est apparu est parfaitement détectable, l'apparition de ce
défaut rendant impossible l'ouverture de la porte du port DPTE 270 canister.
O
L'ensemble des résultats de suivi environnemental comprenant les paramètres biologiques et physiques étant conformes, le risque de non détection d'une
contamination est levé. Absence d'impact réglementaire, validation ou sur un système qualité. Le lot R3C32 est statué acceptable.
CM

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N° PR yp Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Géloses fendues pour 4
Suivi de prélèvements d' Air statiques Matière - Spécification inadéquate Emission du CCR 2017VDRP0004 /
l'environnement Lot R3C41 352 Hexaxim-
537764 Classe A - LF1 - B33.
Le 24/01/18, lors de la lecture des contrôles environnementaux prélevés le 22/02/18 sur la LF1, constat de la présence d'un commentaire de la production
pour les prélèvements d'air statique des points 33F1AS.TR2 ; 33F1AS.RE1; 33F1AS SB1 et 33F1AS.BB1 : " Géloses fissurées lors de l'exposition"
réalisés sur le lot R3C41 (Classe A).
La cause la plus probable de la dégradation des géloses impliquées est une déshydratation de celles-ci suite à leur exposition dans le RABS (défaut
matière). Cette déshydratation peut être provoquée par un manque de matière (gélose) lors de la fabrication de cette gélose par le fournisseur. Au vu de la
récurrence de géloses retrouvées fendues suite à une exposition classe A, la réclamation fournisseur chapeau PR 495856 a été émise.
O
L’évaluation d’impact a permis de lever le risque de non détection de contamination. L'impact sur le lot R3C41 est levé. Le lot est statué acceptable. 3
CD or
Z5 O
Q_
(D
■o
‘O
"c

O
' Q_
O
O

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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
513693 Description du flux
pour les essais des articles de En Cours
Méthode / Arrêt du lot en cours suite à Méthodes - conditionnement secondaire
507745 l'utilisation d'un format étiquette non Incomplètes / 513800 Sensibilisation FLef et
procédés
conforme, lot M75541V absentes MBu sur le respect du flux de
formation du personnel au Clôturé
conditionnement

La cause racine de cette anomalie est un défaut de maitrise du flux pour la mise en place d'un article.
- absence de recette sur l'EF1 pour conditionner le lot avec des étiquettes recouvrantes. La recette a été créée par un technicien au
moment du conditionnement du lot alors qu'elle aurait dû être créé et enregistré lors des essais de validation. Aucune action dans le CCR
ne décrit la création de cette recette.
- utilisation d'un format d'étiquette sur l'EF1 sans autorisation. L'autorisation de conditionner avec des étiquettes recouvrantes est une
action bloquante dans le CCR. Le conditionnement du lot M75541V aurait dû être bloqué par ce dernier car cette action n'était pas
validée dans le CCR.
La procédure Q_0518107/1.0 "Procédure d'organisation des essais avec les articles de conditionnement secondaires » ne décrit pas le
flux et les actions à réaliser. La CAPA 513693 a été initiée afin de mettre à jour cette procédure
La cause de la découverte des flacons avec les mentions barrées est une erreur de l'opératrice. Elle a réalisé ses contrôles de démarrage
sans son tuteur car elle pensait qu'elle était qualifiée. La CAPA 513800 a été initiée afin de rappeler les règles de suivi du tutorat aux
opérateurs concernés.
Impact lot : La totalité du lot a été trié, les défauts ont été mis en déchet. L'impact sur le lot M75541V est levé.

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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Le lot est statué acceptable.
Aucun autre lot n'a été conditionné sur EF1 avant la détection de cette anomalie.
Méthode Anomalies sur réceptions du 13 et Main d'œuvre -
507863 14/04/17 en provenance de Marly La NA NA
/Procédés Défaut d'attention
Ville
En cas de débord de stockage sur Val de Reuil, des lots de PFC sont stockés de façon temporaire sur le Centre de Distribution de Marly
La Ville. A réception au centre de réception de VDR de palettes en provenance du Centre de Distribution de Marly La Ville, plusieurs
palettes ont été constatées abîmées et 46 palettes ont été reçues au lieu de 45.
En ce qui concerne les colis abîmés, la cause racine retenue est Matériel (Protections mises en place sur les chariots). En mai 2017 de
nouvelles protections ont été mises en place.
En ce qui concerne la palette livrée en supplément et l'absence de confirmation du chargement, la cause racine retenue est Main d'œuvre
(non-respect du process de chargement). Un rappel des opérations à réaliser lors du chargement a été fait aux équipes de Marly
concernées.
Les actions mises en place par le site de Marly la Ville pour les 2 causes racines sont jugées efficaces par le Centre de Distribution de
Val de Reuil puisqu'aucun incident de ce type n'a été observé depuis la mise en place des actions.
Les lots sont statués acceptables.
Méthode / Contrôles de fin de lot Machine -
508343 thermoformeuse Non Conformes sur Défaillance de
procédés le lot M02921V l'équipement NA NA

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Le problème est récurrent et connu, 2 causes ont été identifiées lors des différentes investigations ( cf PR référent 498774) :
- la méthodologie de vérification des systèmes de contrôle à la thermoformeuse non optimisée : la méthodologie n'est pas remise en
cause , respect du mode opératoire en place
- le paramétrage non optimisé du système Edixia. Intervention semaine 20 réalisée par l'entreprise Edixia et d'un adjoint responsable

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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
du service de maintenance pour répondre au premier point de la CAPA 496417. Les modifications pour le contrôle du système de vision
réalisées sont consignées dans l'OT 99147850.
- CAPA 496417 en cours pour le point : rédaction d'une fiche réflexe d'intervention sur le système vision Edixia.
Les contrôles de démarrage des jours 1 et 2 sont conformes. De plus il y a redondance des contrôles sur la ligne, pour la présence tige
piston au niveau de l'étiqueteuse. La vérification des systèmes de contrôle à l'étiqueteuse est conforme.
Les 24 IPC sont conformes, aucun défaut " absence tige piston " n'a été détecté. Le lot M02921V est acceptable.

Echantillon de 352 Hexaxim lot


Autres M03272V : Position des mentions NA NA
repiquées sur l'étiquette boîte groupe Main d'œuvre -
514478 non conforme à l'OF Défaut d'attention
La cause de l'anomalie est une erreur humaine sur l'ordre des instructions de repiquage dans la nomenclature car M, L, P est généralisé
pour les OIC alors qu'il est L, P, M sur les étiquettes boite groupe. Toutes les nomenclatures ont été mises à jour dans SAP Le
positionnement des mentions repiquées ne respecte pas la nomenclature telle que définie dans SAP au moment de la découverte de
l'anomalie sur l'échantillon CQ, cependant il est conforme à l'OF et n'occasionne aucune confusion pour utilisation du produit ni pour sa
distribution.
Le lot a été statué acceptable.

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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Méthodes / Chute d'une palette d'Hexaxim lot Matières - 525708 Révision de l'instruction
517873 Spécification En cours
Procédés N3A675V dans le MGH Q_0541118
inadéquate
Au regard de l'état des produits de la palette qui a chuté, cette palette de produit est refusable. Un avis de destruction a été créé concernant cette
palette. Le risque produit en lien avec cette palette est donc levé. Les autres unités du lot N3A675V qui ne sont pas concernées par cette chute sont
acceptables pour poursuites des opérations de distribution/commercialisation.

2 causes ont été identifiées pour expliquer cet événement :


1/ Le système d'arrêt des palettes par butée dans les racks n'est pas assez performant. En effet, ce système aurait dû bloquer la palette poussée et
empêcher la chute de la palette. Ce problème a déjà été identifié au cours de l'enquête cause PR486700 (Anomalie PR486466). Afin de corriger ce
point, la CAPA PR487559 a été initiée pour demander un budget afin de permettre l'installation de barres à l'arrière des racks dans le magasin du
B40. Ces barres ont été installées, et la CAPA a été jugée efficace le 28/02/2018.
2/ Les palettes issue de la ligne SSA du Conditionnement Val de Reuil, présente un aspect bombé (palettisation plus large que la palette plastique).
Cette configuration, provoque l'accrochage du film de la palette en cours de stockage à celui de la palette de l'emplacement juste à côté.
Afin de pallier à cette problématique, une étude a été lancée pour limiter l'accès bombé des palettes SSA issues du conditionnement Val de Reuil.
Cette étude est suivie par la CAPA PR525708.

Méthodes / 2 palettes abîmées suite à accrochage Méthodes -


519663 lors d'une opération de stockage dans le Robustesse du NA NA
Procédés
MGH procédé
Lors d'une opération de mise en stockage de produits vracs, 2 palettes stockées ont été abîmées dont 1 palette du lot d'Hexaxim
N3D084V (2 boîtes groupe).

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
L'action de mise en destruction des boites groupe abimées a permis de lever l'impact sur la palette concernée. Les autres unités de cette
palette ne présentent pas de détérioration, et sont acceptables.
Les autres palettes /Unités du lot N3D084V non concernées par cette anomalie sont également acceptables pour poursuites des
opérations de distribution/commercialisation.
L'origine de cette anomalie a été déterminée comme étant en lien avec un dépassement de 3boîtes groupe sur le côté de la palette
d'Hexaxim qui était déjà entreposée. Il n'a pas été possible de déterminer l'origine de cette mauvaise palettisation.
Analyse de récurrence : Le PR nommé en récurrence (PR 517873) concerne une chute d'une palette suite à un accrochage du film de la
palette en cours de stockage à celui de la palette de l'emplacement juste à côté. Cet accrochage est dû à l'aspect "bombé" des faces des
palettes de produits (palettisation plus large que la palette plastique).Il y a donc une récurrence de fait mais l'origine étant différente il
n'y a pas de récurrence sur la cause.

Détection de deux tiges pistons de 523382 Rappel des bonnes


Méthode / format différent lors de la vidange Main d'œuvre - pratiques lors d'une étape de En attente fin
procédés thermo-formeuse du lot N3J983V, Défaut d’attention vide de chaine à l'ensemble du suivi efficacité
520386 ligne F6 personnel de la Famar 6
La cause à l'origine de l'anomalie est un défaut d'attention de la part du personnel de la Famar 6 : Le distributeur de tiges piston HAVI
n'était pas utilisé pendant le conditionnement des 5 lots N3C506V, N3J983V, le personnel a contrôlé avec moins d'attention cette zone,
non utilisée.
Un rappel aux bonnes méthodes de réalisation des opérations de vide de chaine va être réalisé à l'ensemble du personnel de la FAMAR 6
et suivi via une CAPA 523382.
Il n’y a_aucun risque de réintégration mécanique des tiges pistons HAVI dans le flux : elles ne sont pas réintégrables mécaniquement du
fait du format en cours, prévu pour accueillir des tiges pistons code 492675 et non HAVI. Lorsque le conditionnement d'un lot n'est pas
en HAVI, tous les organes de la zone pistons HAVI (girafe, goulotte et pick and place) ne sont pas utilisés et sont en arrêt. Dans

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T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
ce cas aucun organe de fon ctionnement de l'équipement pour seringue HAVI n'est activé sur le pupitre de commande. Il faut activer e
dans le pupitre de comman le passage en HAVI. Au vu des éléments de l'enquête, le défaut d'attention du personnel sur les ne porte que
opérations de vide de ligne sur une partie d'équipement non utilisée et ne remet pas en cause les opérations de vide de 'équipement,
ligne sur les autres parties d réalisées par le personnel impliqué par l'anomalie. Le lot a été statué acceptable.

523382 Rappel des bonnes


Méthode / Détection de quatre tiges pistons de Main d'œuvre - pratiques lors d'une étape de En attente fin
520753 format différent lors de la vidange Défaut d'attention
procédés vide de chaine à l'ensemble du suivi efficacité
thermo-formeuse du lot N3H254V, personnel de la Famar 6
ligne FR6

La cause à l'origine de l'anomalie est un défaut d'attention de la part du personnel de la Famar 6 : Le distributeur de tiges piston HAVI
n'était pas utilisé pendant le conditionnement des 5 lots N3C506V, N3J983V, P3A582V, P3A592V, N3H254V, le personnel a contrôlé
avec moins d'attention cette zone, non utilisée.
Un rappel aux bonnes méthodes de réalisation des opérations de vide de chaine va être réalisé à l'ensemble du personnel de la FAMAR 6
et suivi via une CAPA 523382.
Impact qualité : Aucun risque de réintégration mécanique des tiges pistons HAVI dans le flux : elles ne sont pas réintégrables
mécaniquement du fait du format en cours, prévu pour accueillir des tiges pistons code 492675 et non HAVI. Lorsque le
conditionnement d'un lot n'est pas en HAVI, tous les organes de la zone pistons HAVI (girafe, goulotte et pick and place) ne sont pas
utilisés et sont en arrêt. Dans ce cas aucun organe de fonctionnement de l'équipement pour seringue HAVI n'est activé sur le pupitre de
commande. Il faut activer dans le pupitre de commande le passage en HAVI. Au vu des éléments de l'enquête, le défaut d'attention du
personnel sur les opérations de vide de ligne ne porte que sur une partie d'équipement non utilisée et ne remet pas en cause les
opérations de vide de ligne sur les autres parties d'équipement, réalisées par le personnel impliqué par l'anomalie.

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T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
520891
522673 Réalisation d'un run
IPC n°1 jour 2 le 08/09/2017, non Main d'œuvre - d'essai après le changement de
Autres Clôturé
conforme sur étiquette, et découverte Défaut d'attention format SSA vers compact et
d'étuis mal collés sur le lot compact vers SSA sur la CS2.
N3C661V, ligne CS2
La cause main d'œuvre est retenue concernant les 2 défauts d'impression sur étiquette.
£

Un rappel a été fait les 26 et 27 septembre 2017 à l'ensemble du personnel travaillant sur ligne CS2. (D
£5
<

La cause méthode est retenue concernant les étuis mal collés. C?


O
05
Z3
Une Capa est initiée afin de Réaliser un run d'essai après le changement de format SSA vers compact et compact vers SSA sur la CS2. CD
(D
or

Impact qualité : Actions conservatoires mises en place lors du conditionnement du lot. Z3


O
Q_
Le lot est statué acceptable. (D
■o
‘O

O
' Q_
O
O

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
526613 Méthodes / Palette destinée à une commande, Main d'œuvre - Prise Clôturée
Procédés retournée pour destruction par erreur - de décision
lot N3K381V
529551 Sensibilisation des
magasiniers sur le respect de
l'instruction Q_0089227 Stockage
/ déstockage de produits Clôturée
529555 Mise à jour de l'instruction
Q_0100668/12.0 pour ajouter la
copie de la demande de destruction
sur la palette Clôturée
529559 Conservation de la palette
plastique pendant l'intégralité du
flux de destruction

Lors de la mise en destruction de palette, on remplace la palette plastique par une palette bois. Cette opération est effectuée par retournement. Une
palette du lot N3K381V a ainsi été retournée par erreur.
Par mesure de précaution, toutes les boîtes groupe de la palette ont été vérifiées par l'A.E. le 16/11/17. Aucune boîte endommagée n'a été détectée.
Les boîtes ont été mises une par une sur palette pour repalettisation.
Il n'y a donc pas d'impact produit.
L'enquête a permis de mettre en avant que cet événement est dû au cumul de 2 erreurs humaines et notamment avec une prise de décision (ne pas
mettre de copie de la demande destruction sur la palette). Pour pallier à ces root-cause, la CAPA 529551 "Sensibilisation des magasiniers sur le
respect de l'instruction Q_0089227 Stockage / Déstockage des produits au Centre de Distribution" ainsi que la CAPA 529555 " Mise à jour de
l'instruction Q_0100668/12.0 pour ajouter l'apposition de la copie de la demande de destruction sur la palette, y compris dans les cas de gros
volumes lorsque les palettes sont récupérées directement par un camion Veolia. Le but est de pouvoir vérifier l'identification de la palette à détruire
avant chargement dans le camion" ont été initiées.

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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
L'enquête a également permis d'identifier un axe d'amélioration dans le flux déchetterie sur la conservation des codes à barres pa lette. Afin de
résoudre ce problème la CAPA 529559 a été réalisée pour garder les palettes en plastique avec l'identification dans ce flux déche tterie.

Le lot est statué acceptable.


526886
Equipement IPC n°1 non conforme et découverte Machine - NA NA
de seringues avec étiquette Défaillance de
déchirées, lot P0D661V, ligne SSA l'équipement
Une cause machine est à l'origine de ces défauts étiquettes déchirées. Les interventions techniques sur la courroie d'enrobage et le bloc
avancé ont permis d'éliminer le défaut étiquettes déchirées retrouvées en début de lot N3C771V. L'efficacité de ces actions a été
démontrée par :
- Résultats des IPC standards et renforcés sur le lot N3C771V qui ont tous été statués conformes.
- Tris des 3 x 500 unités contrôlés en cours du lot N3C771V, suite au constat d'un défaut de nature différente pour lesquels aucun
défaut n'a été retrouvé.
- Les recyclages étiqueteuse et thermoformeuse représentant 402 unités n'ont pas montré de défauts étiquettes déchirées.
- A ce jour, aucun défaut d'étiquettes déchirées n'a été mis en évidence sur la ligne de conditionnement SSA.
Concernant le défaut de nature différente retrouvé en cours de lot N3C771V, les résultats de tris et des IPC renforcés et standards
confirment qu'il s'agit d'un défaut ponctuel.

Au vu des argumentaires notés ci-dessus, l'impact est écarté. Le lot N3C771V est acceptable.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Ecart entre le code cliché des
Méthode / étiquettes P/5 de front (6380 C) et Méthodes -
527051 NA NA
procédés l'OF (6380 B) pour le lot de 352 Robustesse du
Hexaxim - N3D421V procédé (capabilité)
L'échantillon CQ a été contrôlé avec un code cliché erroné. Après le changement de version, l'OF n'avait pas été rééditée avec la
nouvelle version car il n'était plus visible dans SAP pour la relecture des données de base, il était déjà engagé en production. Il s'agit
d'un cas isolé. Les OF, impactés par la nouvelle version du code cliché, lancés dans le système, ont été modifiés et les OF déjà imprimés
ont été réédités par les Gestionnaires de dossiers de lot.
Le conditionnement du lot N3D421V a été réalisé avec le bon code cliché P5, soit 6380-C.
Le lot est statué acceptable.

Destination Guadeloupe Excursion de


température de 173 FAT-Tétanos, 352 Méthodes - NA NA
Méthode / Hexaxim, 310 Repevax,- RDCF Robustesse du
527184 procédés 2017/1130 procédé

Concernant le lot N1F652V (352Hexaxim) : la Norme d'action n'est pas dépassée, cette excursion est donc sans impact sur le lot. Les unités
concernées sont donc acceptables pour la poursuite des opérations de distribution / commercialisation.

Les unités du lot N1F652V non concernées par cette expédition sont acceptables pour la poursuite des opérations de distribution / commercialisation
. Cet événement est sans impact système ni réglementaire.
L'enquête a permis de mettre en avant des conditions de stockage inadaptées depuis l'arrivée des produits à l'aéroport de la Guadeloupe le 27/09/17.
Suivant l'INCOTERM (FCA Roissy), la responsabilité industrielle de Sanofi Pasteur s'arrête à la remise des produits à l'aéroport de départ à Roissy
Charles-de-Gaulle. Cette anomalie a donc eu lieu hors du périmètre de responsabilité de Sanofi Pasteur.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
En conséquence, aucune CAPA ne peut être mise en place par le Centre de Distribution de Sanofi Pasteur Val de Reuil. Un mail de resensibilisation
a été envoyé le 14/11/17 auprès des assistantes commerciales en charge de la communication avec les réceptionnaires DOMTOM afin de rappeler les
conditions de stockage des produits.

Cet évènement étant survenu hors du périmètre de responsabilité de Sanofi Pasteur, il n'y a donc pas de possibilité d'établir une récurrence dont la
cause serait assignable à Sanofi Pasteur.

535835 Retraitement du lot


Absence partielle, complète ou N1E152V Cours
Machine -
lecture portant à confusion des 536368 Rappel de la conduite à
529708 Equipement Défaillance de
mentions variables repiquées sur tenir à la découverte de défauts
l'équipement
l'étiquette seringue lors d'une opération de tri sur Annulé
ligne sur la Famar 6

La cause à l'origine du défaut mentions variables repiquées effacées est une cause machine : le système de marquage des étiquettes était
déficient.
L'absence de détection par le système de vision des défauts était dû à une absence des obligatoires des caractères dans la bibliothèque.
La reprise du tri du lot N1E152V a eu lieu au manuel selon le protocole Q_0616475/1.0, tous les défauts retrouvés ont été mis en déchet.
La reprise du conditionnement du lot sur ligne se fera selon le protocole Q_0616475/1.0 et sera suivi par la CAPA 535835. Le lot
N1E152V est acceptable sous condition.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
En cours de production du lot 532592 Modification de
Méthode / P3C914V, absence des plaques de Méthodes - l'annexe 22 de l'instruction Clôturé
procédés maintien sur l'étiqueteuse seringue Documentation Q_0114441 sur l'étiqueteuse de
530388 de la ligne SSA la ligne SSA
Une cause méthode est retenue. L'instruction Q_0114441 manque de précisions à propos des changements de plaque standard.
Une action immédiate d'identification a été faite sur les plaques de maintien pour le format standard et le format adacel.
Après analyse des dossiers de lot, sur les 12 lots produits depuis le changement de format, aucun évènement anormal de casses ailettes
ou seringues n'a été mis en évidence au poste étiqueteuse. L'absence des plaques n'a eu aucune incidence sur le fonctionnement de
l'étiqueteuse.
Le lot est statué acceptable.

Découverte fortuite
d'une seringue avec
absence partielle des Machine - Défaillance de
530393 Equipement NA NA
mentions variables l'équipement
repiquées, lot
P3E551V ligne SSA

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La cause machine est retenue. Les différentes interventions techniques ont permis d'éliminer le défaut " étiquette déchirée ". L'efficacité
a été prouvée au travers des tris effectués après chaque intervention et des IPC renforcés conformes sur la fin du lot. Les IPC renforcés
mis en place sur les 2 lots suivants (P3E371V et P3E301V) ont permis de confirmer la cause machine retenue au cours du lot P3E551V
et de vérifier et de confirmer l'efficacité des actions techniques réalisées.
Le tri à 100% des palettes 1 à 25 sur le lot a permis d'éliminer les défauts d'étiquettes déchirées.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
La mise en place d'IPC renforcés sur la quantité restante du lot, de la palette 26 à 38 du lot P3E551V sont conformes et permettent de
confirmer l'efficacité des interventions techniques. Aucun autre défaut pour étiquettes déchirées n'a été mis en évidence à ce jour.
Le lot est statué acceptable.

Matières
Découverte de 2
531191 premières / aiguilles bleues lors du Main d'œuvre - Défaut d'attention NA NA
Articles Tri du lot M02901V sur
la ligne Famar 6
L'hypothèse retenue pour cette anomalie est une mauvaise manipulation de la palette ayant entrainé la détérioration des aiguilles. La
destruction du solde du lot d'aiguilles a été demandée : demande n°100085570.
Les 23 aiguilles ont été retrouvées lors du tri de 4354 unités, soit 0.5 % de défauts pour 4% autorisés par la procédure Q_0536083. Mise
en destruction des cartons d'aiguilles abimées.
Le lot est statué acceptable.

Détection d'une
seringue avec absence
de mention sur Machine - Défaillance de
532664 Autres l'étiquette du lot NA NA
l'équipement
N1H021V à la
thermoformeuse, ligne
SSA
La cause main d'œuvre est l'hypothèse retenue mais non vérifiable concernant la découverte des défauts étiquettes sans mentions
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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
repiquées.
La cause machine est retenue pour les défauts d'impressions repiquées non vus par le système de vision. Il s'agit d'un défaut de
marquage (avance encreur) couplé à un déréglage du système de vision. Après investigations, les actions correctives réalisées au
moment des faits ont permis de remédier aux problèmes.
Les actions conservatoires ont été mises en place.
Lot est statué acceptable.

539178 Modification d'un


programme automate dans
l'encartonneuse CS2 En Cours
Sur CS2, découverte dans le bac de Machine -
536453 Equipement recyclage vignetteuse, d'un étui avec Défaillance de
absence notice sur le lot N3J461V l'équipement 539264 Ajout d'un point sur
l'annexe 4 de la procédure
Q_0525711 conduite de
l'encartonneuse CS2 En Cours

Le défaut de perte de fonctions des paramètres est provoqué par l'association de 2 causes :
- Sectionnement puis remise sous tension de l'équipement suite à une impossibilité de redémarrer l'encartonneuse + passage en mode
réglage sur le pupitre de commande.
C'est avec ces deux conditions que la perte des fonctions est provoquée. Cette problématique ne peut être résolue que par une
intervention des automaticiens sur ce pupitre de commande.

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Stade PFC
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Les fonctions "avec notices" et "avec code barre notice", ne pouvant être réintégrées que par l'intervention d'un technicien, le défaut
absence notice est dès lors systématique et est détecté par les IPC en cours de lot.
Le lot est statué acceptable.

£
(D
£5
<
C?
O
05
Z3
CD
CD
or

Z3
O
Q_
(D
■o
‘O

O
' Q_
O
O

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Table 50: Anomalies majeures émises sur la période précédente et clôturées sur la période
Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Absence de root 512496 : Mise en stabilité des


488496 Autres Résultats en OOS pour le % lots d'Hexaxim en OOS à l'ISP En cours
cause identifiée
adsorption hépatite B de lots pour suivi du % adsorption
d'Hexaxim testés par l'ISP Hépatite B et IVRP

Les lots OOS à l'ISP (Autorité de santé Belge) ont un comportement atypique comparativement aux autres lots fabriqués : le pourcentage
d'adsorption de l'HEP B (HBs) est plus bas.
L'enquête multidisciplinaire (production formulation & répartition, qualité opérationnelle, qualité produit, laboratoire, Mtech, statistique), a conclu à:
1/ l'absence d'identification d'une root cause commune à l'ensemble des lots en OOS lors des investigations portant sur 70 causes potentielles.
En l'absence de cause, aucune CAPA n'est proposée pour éviter cette récurrence.
Cependant, il est observé une standardisation du procédé de formulation apportant une stabilisation des résultats. De plus, une corrélation entre le
délai de prise en charge des échantillons et le pourcentage d'adsorption de l'hépatite B, des actions ont été entreprises : diminution du délai de prise
en charge par l'ISP et standardisation de ce délai de prise en charge par Sanofi Pasteur.
2 / la réalisation en mars 2017 d'un bilan analytique qui a confirmé :
a) les résultats obtenus à l'ISP
b) l'absence de cause analytique
c) l'hypothèse de désorption atypique de l'HBs
3/ la réalisation d'une analyse multivariée portant sur les paramètres procédé ayant un impact potentiel sur l'adsorption de l'HBs. Cette analyse a
été réalisée à partir d'un nombre de lots significatif (avec prise en compte du délai de prise en charge Sanofi Pasteur) : comparaison de lots au stade
PFV conformes et des lots en OOS à l’ISP. La conclusion de cette analyse est :

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
a) au niveau des lots
b) au niveau des lots Val de Reuil : seul le paramètre le délai de prise en charge des échantillons Sanofi Pasteur sort significatif. Marçy :
échantillons Sanofi Pasteur s les paramètres concentration en tampon phosphate à l'issue du J1 et le délai de prise en charge des ont significatifs.

En l'absence de root cause id ntifiée et au vu des échanges avec l'ISP, lors du BDC du 07/04/2017, il a été décidé de statuer sur le refus des 6 lots
de répartition.
Lors des investigations menée s, la qualité et la fabrication des 4 lots de formulation ne sont pas remises en cause et les lots sont statués
acceptables. £
(D
£5
<
C?
Il a été décidé de mettre en st bilité les lots répartis suivants M7205, M8288, N3C32 et N3C52, afin de suivre le comportement du % adsorption s O
05

de l'Hépatite B et IVRP de ce lots dans le temps et jusqu'à la péremption de 36 mois. Cette action est tracée dans la CAPA 512496. Z3
CD
(D
or

Z3
L'analyse de cause et l'évalua tion d'impact rédigées ci-dessus concluent : pactés par l'anomalie (désorption atypique de l'HBs sans cause identifiée) O
Q_
(D
■o
- au refus des 6 lots de PR im FV impactées par l'anomalie (fabrication et qualité non remises en cause). ‘O

- à l'acceptation des lots de P


O
' Q_
O
494968 : création d'un module O

094 FA613256- réconciliation de formation sur les


Méthode / midisart pool pertussis 2p non Main d'œuvre : réconciliations des filtres
491944 procédés conforme erreur d'exécution critiques Clôturée
Cette anomalie a été détectée lors de la revue de dossier d'un lot de 094. Cela impacte un flacon de pertussis utilisé pour le poolage du PFV 352
FA613049.

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
La cause de cette anomalie est une erreur d'exécution des techniciens qui ont connecté un montage supplémentaire et qui ont oublié de collecter un
midisart.
Une sensibilisation a été réalisé les 22/10/16 et 15/11/16 sur la réconciliation des midisarts, et une CAPA de formation est en cours (494968). Des
actions immédiates de vérifications des réconciliations en fin de production par les AE/RZ et l'équipe support production ont également été mise en
place.

La réconciliation pour l'utilisation du flacon de pertussis pour le poolage du 094 FA613256 est conforme.
La réconciliation non conforme sur le flacon de pertussis impact l'utilisation suivante sur le poolage pour le PFV 352 FA613049.

Du fait que la réconciliation non conforme impact :


- un lot de PFV non filtrable,
- que la tubulure du montage est en contact produit,
- et que le montage ne reste pas ensaché jusqu'à son utilisation le lot de PFV 352 FA613049 est refusable.
La réconciliation des midisarts critiques est systématiquement vérifiée à la revue des dossiers, par conséquent l'anomalie est détectable, il n'y a donc
pas d'impact sur les autres lots produits au B44.

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
495861 Méthodes / 094 FA626729- Présence particule Equipement 510824 : Vérification En attente fin
Contrôle noire dans cuve fixe 120-05 avant systématique de l'état du joint suivi efficacité
production. de dôme dès ouverture d'une
des 12 cuves fixes au B44
Cette anomalie a été détectée dans une cuve prévue pour la formulation d'un lot de 094. Les lots précédemment formulés ont donc été impactés. La
cause retenue est une cause équipement : la particule noire est issue du joint de dôme de la cuve fixe, dégradé lors de la fermeture du dôme après sa
mise en place.
Compte tenu que :
- l'évènement est détectable, puisqu'une vérification visuelle de la cuve fixe du box après SEP et avant formulation est réalisée
- le bâtiment de répartition crible les PFV 094, 352 et 087 et que la particule retrouvée est supérieur à la taille des cribles
- les données de mirage des PFV impactés ont mis en évidence l'absence de particules noires dans le produit
Il y a absence d'impact sur les PFV impactés par l'anomalie. Les lots sont statués acceptables.

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

478531 : Révision du
Clôturé
programme de maintenance
352 FA617664 - membrane de la préventive des amovibles (mise
496348 Equipement vanne H de la cuve R2 N°109411 Méthode : à jour Q_0555574 /
non intègre Q_0146388)
513497 : Sensibilisation des
opérateurs laverie à l'ouverture Clôturé
de la vanne H lors du cycle de
stérilisation en autoclave
La cause probable de cette anomalie est la dégradation de la membrane et le soulèvement à l'extérieur de l'opercule de la vanne H lors de la
stérilisation de la vanne H en position
Le soulèvement de l’opercule met à jour une surface de 2,0cm2 non nettoyée, ce qui est négligeable vis-à-vis des 250 L de PFV.
L'opercule après soulèvement a subi au moins un cycle de stérilisation avec contact direct vapeur.

La surface de la vanne H (siège de vanne et membrane) sans contact vapeur direct est de 2,54cm2.

- La vanne H a été lavée en Machine à Laver (NMAL021622)


- Elle a été ensachée en sortie de MAL et stockée en laverie propre 155-00 (classe C)
- La vanne H a été montée sous hotte et ensachée pour stérilisation en autoclave en laverie propre 155-00 (classe C) avec 1 seul jour de stockage en
classe C

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Stade PFV
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
- La tendance de la pièce 155-00 (classe C) est favorable
- La vanne H a été stérilisée et ensachée en autoclave : cycle SAUT005995 (Durée du plateau de stérilisation : 30 min, Température minimum
121.95°C maximum 122.85 °C)
- Le retrait de la sache et le retrait de la partie basse de la vanne H (férule + tubulure) ont eu lieu en laverie propre 155-00 (classe C)
- La vanne H a été montée sur la cuve pour stérilisation de la cuve en laverie propre 155-00 (classe C) : cycle SECM003010 (Durée du plateau de
stérilisation : 22 min, Température moyenne condensat fond de cuve 131.84°C).

Compte-tenu de ces éléments, l'impact pour le lot de PFV FA617664 est maitrisé. Le lot est acceptable.

Méthode / 094 FA626729 : 2 filtres midisarts 507823 : Révision Clôturé


500471 procédés critiques non testés Main d'œuvre / documentaire du flux des filtres
Erreur d'exécution Midisarts au B44
La cause retenue est une erreur d'exécution des techniciens qui n'auraient pas transmis les midisarts au poste de test de filtre, ou des opérateurs aux
poste de test de filtre qui auraient jetés les filtres sans les tester.
Une action immédiate matériel a été mise en place avec la création de caisses sécurisées pour sécuriser le transfert des Midisarts entre la formulation
et la laverie.
Du fait que :
- la réconciliation non conforme impacte des lots de PFV non filtrable,
- la tubulure du montage (B/D) non réconcilié est en contact produit,
- et que les montages B et D ne restent pas ensachés jusqu'à leur utilisation
sans cette réconciliation la stérilité ne peut être garantie, le lot 352 FA628359 est refusable.

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Stade PFV
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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
La réconciliation des midisarts critiques est systématiquement vérifiée à la revue des dossiers, par conséquent l'anomalie est détectable, il n'y a donc
pas d'impact sur les autres lots produits au B44
Méthode / 352 FA633022 : Main d'œuvre / 508723 : Révision NA
504086 procédés Dysfonctionnement de l'armoire de prise de décision : documentaire du flux des filtres
décongélation PRPC n°109655 Midisart au B44
La cause de cette anomalie et une erreur de prise de décision. Le technicien de maintenance a acquitté une alarme de l'armoire malgré un manque de
connaissance et l'absence de documentation nécessaire liée à cette action. Le technicien a été resensibilisé via le formulaire d'enquête en cas de
suspicion d'erreur d'exécution. Un affichage a également été réalisé sur l'armoire de décongélation.
Le risque potentiel du non-respect du temps de décongélation est une altération des propriétés du PRPC entrant dans la composition du lot PFV 352
FA633022.
Les données de stabilité du document Q_0147685 "stability study of conjugated haemophilus bulk product manufactured by sanofi pasteur
M1008061 1611-10" couvrent l'absence d'altération du PRPC suivant des conditions de stockage suivantes : 3 mois à +5 +/-3°C ou 1 mois à +25 +/-
2°C.
En effet, pour le PFV 352, le poolage du PRPC et la filtration s'effectues à température ambiante. Pour le lot FA633022, un total de 8h27 à 22°C+/-
3°C et 12h02 à une température inférieure à 19°C dans l'armoire de décongélation (température minimale à 5°C), les données de stabilité couvre le
dépassement.
Les dosages de PRPC pour le lot PFV 352 FA610899 sont conformes aux spécifications.

La durée d'agitation de l'hépatite B comprise entre 20h et 24h a été respectée.

De par ces éléments le lot de 352 FA633022 est acceptable.

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
515479 : Tri du lot N3M51 au
Machine - manuel Clôturée
Test en cours de Conception de
MIR2C : N3J60 NQA2 non
487381 production l'équipement
conforme pour défaut d'aspect 506510 : Gestion des arrêts
(IPC)
critiques lors de la répartition
Clôturée
Main d'œuvre - de produits adsorbés dans le
prise de décision B33

Lors du contrôle NQA 2 réalisé sur la K15/2 sur le lot N3J60, il a été retrouvé deux seringues avec coloration anormale (défaut critique).
La borne de rejets pour un NQA normal de niveau 2 est de 1 pour un défaut critique. NQA statué non conforme.
L'enquête cause met en évidence un non-respect de l'instruction Q_0122511 en vigueur. En effet, l'instruction indique qu'après un arrêt
supérieur à 5 minutes, 6 tubs doivent être rejetés et un test de DO réalisé sur le 7ème tub lié au phénomène de décantation du gel
d'aluminium observé sur les produits adsorbés. En pratique, le dépassement d'un arrêt d'une durée supérieure à 5 minutes a été anticipé
en remplissant quelques dizaines d'unités, ceci afin de ne pas dépasser la durée d'arrêt validée de remplissage fixée à 5 minutes. Cette
mauvaise pratique a entrainé la présence d'unités présentant un défaut d'aspect.
Concernant l'analyse d'impact, seuls les lots présentant un impact qualité ayant abouti à un remirage, un tri ou un rejet partiel ou total
sont dans le grid de cette anomalie. Parmi les 8 lots impactés, 3 sont refusables, 2 acceptables sous conditions et 3 acceptables pour
poursuite des étapes ultérieures ou mise sur le marché Le lot de 352 N3M51 est acceptable sous condition de la conformité du tri qui
sera renseignée dans la CAPA 515479 => le tri réalisé est conforme. L'impact de l'anomalie 487381 sur ce lot N3M51 est levé. Le lot de
352 N3M51 est acceptable.

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
488496 Autres Résultats en OOS pour le % Méthodes - Robustesse En cours
adsorption hépatite B de lots du procédé (capabilité) 512496 : Mise en stabilité des
d'Hexaxim testés par l'ISP lots d'Hexaxim en OOS à l'ISP
pour suivi du % adsorption
Hépatite B et IVRP
Information de l'ISP le 02/08/2016 de résultat OOS sur le pourcentage d'adsorption en Hépatite B :
- OOS confirmé le 12/09/2016 sur le lot M7205
- en retest OOS : N3C32, N3C33, N3C34, N3C52 et M8288
- OOS constaté également sur le résultat de % Adsorption pour les PFV FA589052, FA590137, FA577371 et FA564667. L'investigation
a conduit à l'absence d'identification d'une root cause commune à l'ensemble des lots en OOS lors des investigations portant sur 70
causes potentielles. En l'absence de cause, aucune CAPA n'est proposée pour éviter cette récurrence.
L'analyse de cause et l'évaluation d'impact concluent :
- au refus des 6 lots de PR 352 impactés par l'anomalie (désorption atypique de l'HBs sans cause identifiée)
- à l'acceptation des lots de PFV impactées par l'anomalie (fabrication et qualité non remises en cause).
- à la mise en œuvre de la CAPA 512496 afin de suivre le comportement du % adsorption de l'Hépatite B et IVRP de 4 lots de PR
impactés pas l'anomalie jusqu'à leur péremption de 36 mois.

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

Machine - Conception
Test en cours de MIR2C : N3M50 NQA 2 non de l'équipement 495832 : Remise en
492194 production conforme 352 Hexaxim LSP Méthodes - conformité du poste de Clôturée
(IPC) 1009846 Inappropriée bouchage de la LS1
(conception)
Matière - Spécification
inadéquate

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Le contrôle NQA 2 réalisé sur les unités acceptées du lot N3M50 (352 HEXAXIM) est non conforme : 62 seringues avec le bouchon
piston mal positionné (d<10 mm) (défaut Majeur). La borne de rejets pour un défaut majeur associée à un contrôle simple de niveau 2
pour cette taille de lot est de 15. NQA statué non conforme.
L'enquête cause a mis en avant que la constitution initiale de la défauthèque de qualification n'avait pas permis d'être représentatif des
limites de conformité du défaut joint de piston Hexaxim famille G'. Cette anomalie impacte les autres familles seringues liquide. Au vu
des informations indiquées, le risque pour les lots L7284, L7285 et L7286 peut être levé. Les lots sont statués acceptables dans le cadre
de cette anomalie.
L'impact étendu aux autres familles de seringues est couvert par les éléments suivants à savoir l'absence de risque patient du défaut joint
de piston trop bas (risque rejet conditionnement uniquement) et rejet à 100% des joints de piston ayant une position inférieure à 10mm
(trop haute) étant donné que les machines sont en limite de technique. La fenêtre d'analyse des joints de piston est positionnée à 10mm
sous l'ailette.

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA

répartition du lot P3B41 avec un 5ü4444 : Revue de l'instruction


Méthode / Main d’œuvre - défaut Q_ü128ü25 pour y intégrer la
500773 crible 5üpm au lieu d'un crible Clôturée
procédés d'attention vérification de la concordance
lüüpm
entre le matériel lavé avec la
fiche de suivi de lavage qui lui
est jointe.
Lors du démontage de la ligne de transfert ayant servi à la répartition de l'Hexaxim lot P3B41 le 09/02/17, un opérateur de la zone
support s'est aperçu que le crible monté dans le carter était un crible de 5üpm, alors que cela aurait dû être un crible de lüüpm.
La cause de la répartition du lot P3B41 avec un crible 5üpm au lieu d'un crible lüüpm est un défaut d'attention de l'opérateur FCL de la
zone support qui lors du renseignement de la fiche de suivi du matériel, n'a pas détecté son erreur et n'a pas associé la bonne fiche au
bon crible au moment du montage. La personne concernée a été resensibilisée.
L'analyse d'impact a permis de lever les risques identifiés. A ceci s'ajoute la conformité des résultats réalisés en cours de lot et de ceux
de la DCNR. Le lot est P3B41 est statué acceptable.

Test en cours de 5ü7446 : Définition des


Méthodes -
501988 production N3K54 NQA3 non conforme Clôturée
Incomplètes/absentes caractéristiques associées au
(IPC) défaut "Joint de piston de
travers sans perte d'étanchéité"
Lors de la revue du dossier par l'AQOP, il a été constaté que le contrôle NQA 3 sur le lot N3K54 est non conforme, il a été retrouvé 56Ü
Joints de piston de travers sans perte d'étanchéité (défaut majeur). La borne de rejets pour un NQA normal de niveau 2 pour un

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
défaut majeur est de 15. L'enquête a identifié une cause méthod e à l'anomalie. Le manque de description du défaut a entrainé une
différence d'appréciation du défaut de la part des opérateurs. La CAPA 507446 a été émise afin de préciser les caractéristiques du NQA
défaut "joint de piston de travers". Il s'agit du premier contrôle non conforme pour le défaut joint de piston de travers depuis
2016, il n'y a donc pas de récurrence de cause.
Le résultat du contrôle NQA de niveau III renforcé est conform e. L'impact sur le lot peut être levé. Le lot N3K54 est statué
acceptable.
Test en cours de Valeur de DO atypique sur le lot Main d’œuvre - défaut 510775 : Sensibilisation de Clôturée
503237 production N3P12 352 Hexaxim d’attention CBo et suivi d'efficacité £
(D
(IPC) £5
<
C?
Le 27/02/2017, lors de la revue qualité du dossier du lot N3P12 de 352 Hexaxim, réparti du 14/12/2016 au 15/12/2016 sur la LS1 au O
05
bâtiment B33, il est constaté une non-conformité dans le calcul des limites de la DO de référence. Z3
CD
(D
or
Un nouveau calcul des limites de la DO de référence est réalisé le 27/02/2017 pour validé la conformité des DO en cours de répartition.
Celui-ci met en évidence que les valeurs de DO obtenu tout au long du lot sont atypiques. Z3
O
Q_

Plusieurs causes ont été identifiées lors de l'investigation néanmoins la cause racine identifiée est une erreur humaine - main d’œuvre de (D
■o
‘O
l'opératrice CBo. Celle-ci n'ayant pas vérifié que les valeurs de DO obtenues sur le PFV n'étaient pas comprises dans les préconisations
données à titre indicatif dans l’annexe 17 de l’instruction Q_0125175/20.0.
O
Cet écart de valeurs obtenues par rapport à l'attendu est probablement survenu suite à d'un mauvais positionnement du portoir dans le ' Q_
O

spectrophotomètre. La CAPA n°508776 (PR 503325) a été émise afin de modifier la procédure Q_0121869 sur les préconisations à O

prendre lors de la mise en place du portoir dans le spectrophotomètre. Concernant l’analyse d’impact au vu des résultats de densité
optique et des tests en gel d’aluminium conformes, les risques identifiés sur le lot sont levés. Le lot N3P12 est statué acceptable.

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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Autres remirage N3M50 avec mauvaise Méthodes - Clôturée
504458 recette 352 hexaxim siliconé 506916 : Fusionner les recettes
Incomplètes/absentes
N3M50 famille G et G' sur la K15/1
Il a été constaté que le remirage en 511 du lot de validation Bouchon piston siliconé N3M50 sur la K15/1 a été réalisé sur la recette 352
hexaxim tip cap gris au lieu de la recette 352 Hexaxim siliconé tip cap gris. L'investigation met en évidence une cause méthode, en effet
il n'y a pas de possibilité de définir si un lot d'Hexaxim mis en œuvre sur le mirage a été produit avec des bouchons piston siliconés ou
non siliconés pour deux recettes disponibles dans la machine. La CAPA 506916 est ouverte pour fusionner les recettes famille G et G'.
Cette CAPA sera réalisée avant clôture de l'exercice de validation de la famille G'.
Etant donné l'absence d'impact de l'utilisation de la recette de la famille G pour le remirage du lot N3M50 (pour lequel la recette G'
aurait dû être utilisée), le risque sur le lot N3M50 est levé. Le lot N3M50 est statué acceptable
510510 : Modification de la
Q_0121504 pour inclure un Clôturée
nettoyage systématique de la
Arrêt du lot P3C69 suite à la Machine - partie inférieure du convoyeur
Méthode / flacon
504941 présence de résidus de graisse Conception de
proceeds
séchée sur le bâti machine l'équipement 510757 : Augmentation de la
fréquence de nettoyage / En attente fin
graissage du convoyeur de la suivi efficacité
LF1 lors de la gamme de
maintenance
Le 16/03/17 à 11h24 durant la répartition du lot P3C69 (352 Hexaxim) sur la LF1, constat de la présence de résidus noirs sur le bâti
machine au niveau du convoyeur des flacons de la remplisseuse. La cause racine identifiée est un dépôt ponctuel de résidus de graisse

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T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
sur le bâti machine du RABS sous le convoyeur des flacons, dé
correctrice a été de réaliser un nettoyage complet des taquets se posée lors de la maintenance de Octobre - novembre 2016, L'action lon
actions préventives ont été identifiées (CAPA 510510 et CAPA l'OT 99144573, Malgré le caractère isolé de cet événement, 2 510757),
Concernant l'impact qualité, le risque de contamination particu laire sur le lot a pu être levé du fait de la position des taquets à l'opposé
du positionnement des flacons au niveau du convoyeur, de la p ésence du flux laminaire en continu au sein du RABS, par la formité des
conformité du mirage de NQA renforcé de niveau 3 et de la co contrôles environnementaux et du comptage particulaire, e lot est statué
Au vu de ces éléments, les risques sur le lot P3C69 sont levés, acceptable,

510905 : Tracer la
Absence de l'étiquette du cycle de sensibilisation de DMEY et
Méthode / Main d’œuvre - défaut réaliser un suivi d'efficacité sur
505171 stérilisation d'une clé BTR dans le Clôturée
procédés d'attention les bonnes pratiques à réaliser,
dossier de lot P3C71 - LF1
510907 : Tracer la
sensibilisation de JGO et
réaliser un suivi d'efficacité sur
les bonnes pratiques à réaliser,

Le 15/03/17 constat lors de la revue du dossier de lot P3C71 réparti sur la ligne la LF1 au B33, qu'une clé BTR a été entrée le 14/03/17 à
14h05 via les trappes du RABS pour intervention EMR et que l'étiquette de stérilité de cette clé n'est pas présente dans le dossier de lot.
La cause racine identifiée est une erreur de main d'œuvre due à une faute d'inattention des opérateurs. Les 2 opérateurs incriminés n'ont
pas joint l'étiquette de stérilité de la sache de la clé BTR et de la ventouse au dossier de lot. Cette information permet de vérifier que le
matériel utilisé dans la RABS est toujours dans sa période de validité, 2 CAPA PR510905 et PR510907 ont été créées afin de
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Stade PR
T
N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
tracer la sensibilisation de chacun des opérateurs. L’analyse d’impact conclue au fait que l'oubli de joindre l'étiquette au dossier de lot
est sans impact. L'impact sur le lot P3C71 et sur l'environnement du RABS est levé. Le lot est statué P3C71 est statué acceptable.
Test en cours de MIR2C - N3P30 : NQA 2 non NA NA
505235 production conforme. 2 flacons fêlés. Vaccin Machine - Conception
(IPC) 352 de l’équipement
Lors du contrôle NQA 2 réalisé le 22/03/17 sur le lot N3P30, il a été retrouvé un défaut "Fêlure, avec risque apparent de perte
d'intégrité" dans le prélèvement n° 2 et n°6. Le défaut est critique, le NQA est non conforme.
L'enquête cause met en évidence une cause machine. La machine est en limite de détection compte tenu de la localisation des fêlures. Le
défaut présentant un défaut fêlure au radius a été contrôlé en intégrité (DCNR N° 50318498/0021). Le résultat est conforme. Au regard
du résultat de la DCNR, le défaut est recatégorisé en majeur. Le contrôle NQA n’est donc plus non conforme pour ce défaut. Le défaut
présentant une fêlure au niveau du col est confirmé en critique. L’étude approfondie du défaut met en évidence un manque matière lié à
un défaut de moulage au niveau du col. Cette caractéristique spécifique permet de confirmer une cause fournisseur pour le défaut. Il n’y
a pas de récurrence de ce type de défaut. il s’agit d’un cas isolé jamais observé auparavant. Aucune CAPA n’est émise. La réalisation du
remirage de la fraction impactée avec un contrôle NQA de niveau III renforcé permet de lever le risque sur le lot. Le lot N3P30 est
statué acceptable.
Machine -
MIR5C, MIR8E: Taux de rejets Défaillance de 506413 : Décrire la
Test en cours de
capsulage hors tolérances et écart l’équipement méthodologie de gestion des
505452 production Clôturée
de reconciliation non conforme- destructions dans une
(IPC) Méthodes -
Lot N3L81(352 Hexaxim F) instruction
Incomplètes/absentes

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Lors de la revue production du dossier N3L81 (352 Hexaxim) le 22/03/17, constat d’un écart de réconciliation à 5,6% pour une limite
haute de tolérances de 0,5% et un taux de rejets capsulage de 1,72%, pour une limite à 0,7%. Ces deux taux sont hors tolérances.

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N° PR ype Objet de l'anomalie Cause retenue CAPA Statut CAPA
Pour le tau x de rejet non conforme, l'investigation met en évidence une cause machine : mauvais réglage de la tension de la courroie
de mise en rotation des sellettes. La cause a été corrigée le 10/10/16 à 23h26 par PPO (réglage de la tension de la courroie de mise en
rotation se llette après ouverture du carter bas de la sertisseuse).
Concernan t l'écart de réconciliation, l'investigation met en évidence une cause méthode : défaut de méthode dans la gestion de la n
destructio réalisée après la revue du dossier dans le cadre du PR 490295. Etant donné la récurrence, la CAPA 506413 a été émise est
afin de dé crire la méthodologie de gestion es destructions.
L'évaluati on d'impact réalisée sur ce lot pour les 2 problématiques rencontrées a statué le lot N3L81 acceptable au travers du e la partie
remirage c impactée et de l'absence de risque de contamination croisée. £
(D
£5
<
La quantité d'échantillons de 511340 : Effectuer un rappel C?

stérilité initialement calculée sur le Main d’œuvre - prise


O
Méthodes / des bonnes pratiques du 05
Clôturée Z3
Contrôle plan d'échantillonnage est non de décision respect de l’instruction Q CD
CD
or

506204 conforme 0099502 à la RZ CDi


Z3
O
Q_
(D
Lors ce la revue ces cossiers ce lot par le service SQO, constat que la quantité calculée c'échantillons à prélever pour les sachets tests ce ■o
‘O

stérilité, retest et archives 1 et 2 n'était pas conforme puisqu'elle ne réponcait pas au règle ce l'arronci céfini cans le guice Q_011768/V4.
Pour les lots ce 352 Hexaxim, la quantité totale c'échantillons pour les sachets ce tests ce stérilité, retest et archives 1 et 2 est égale à 40 O
' Q_
flacons. O
O

La cause icentifiée est une prise ce cécision cu Responsable ce Zone (CDI) ce ne pas respecter la règle ce l'arronci afin c'éviter la
cestruction ce prélèvements excécentaires en fin ce répartition. La CAPA n°511340 a été émise afin c'effectuer un rappel ces bonnes CM

pratiques cu respect ce l'instruction Q_0099502 à la RZ CDI. Le non-respect ce la règle ce l'arronci a concuit à un nombre c'échantillons
prélevés au cours ce la répartition inférieure à la quantité requise. La gestion ce ces écarts a été réalisée conformément à l'instruction Q
099502 décrivant la méthodologie à appliquer dans ce cas. Les écarts ont été régulés par l'ajout de seringues afin

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Stade PR
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d’adhérer au plan de prélèvement. AU VU de ces éléments, l'impact sur les lots P3C07, ’3B30 et N3P31 est levé. Ces 3 lots sont
statués acceptables.

£
(D
£5
<
C?
O
05
Z3
CD
(D
or

Z3
O
Q_
(D
■o
‘O

O
' Q_
O
O

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499836 Matières Etiquettes flacon qui se Méthodes - Organisation / 505498 Retraitement du Clôturé
premières / décollent sur le lot environnement de travail