El estrés oxidativo y complicaciones de la diabetes

Ferdinando Giacco y Michael Brownlee

Res Circ. 2010; 107: 1058-70

doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.110.223545
Circulation Research
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 Este artículo es parte de una serie temática sobre Las complicaciones cardiovasculares de la diabetes y la obesidad, que incluye los siguientes artículos:

El impacto de la resistencia a la insulina de los macrófagos en la placa aterosclerótica avanzada progresión [ Res Circ. 2010; 106: 58-67] El RAGE Eje: un mecanismo
fundamental de señalización de peligro de la vasculatura vulnerable [ Res Circ. 2010; 106: 842-853] La promesa de Cell-Based Terapias para las complicaciones
diabéticas: retos y soluciones [ Res Circ. 2010; 106: 854-869] La activación de la proteína quinasa C isoformas y su impacto en complicaciones de la diabetes [ Res Circ. 2010;
106: 1319-1331] aldosa reductasa y Enfermedades Cardiovasculares, Creación de complicaciones diabéticas similar a la humana en un modelo experimental [ Res Circ. 2010;
106: 1449-1458]

El estrés del retículo endoplásmico y la inflamación en la obesidad y la diabetes [ Res Circ. 2010; 107: 579-591]

El estrés oxidativo y complicaciones de la diabetes

Epigenética: mecanismos e implicaciones para las complicaciones diabéticas Ann Marie Schmidt, editor invitado

El estrés oxidativo y complicaciones de la diabetes

Ferdinando Giacco, Michael Brownlee

Abstracto: El estrés oxidativo juega un papel fundamental en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes, tanto microvascular y
cardiovascular. Las anormalidades metabólicas de la diabetes causan mitocondrial superóxido sobreproducción en células endoteliales de ambos vasos grandes y

pequeñas, así como en el miocardio. Este aumento de la producción de superóxido causa la activación de 5 vías principales implicadas en la patogénesis de

complicaciones: poliol vía de flujo, aumento de la formación de los AGE (productos finales de glicación avanzada), aumento de la expresión del receptor para AGE y

sus ligandos activadores, la activación de la proteína quinasa C isoformas, y la hiperactividad de la vía de hexosamina. Es también inactiva directamente 2 enzimas

antiateroscleróticos críticos, endotelial óxido nítrico sintasa y la prostaciclina sintasa. A través de estas vías, el aumento de las especies intracelulares reactivas de

oxígeno (ROS) causa la angiogénesis defectuosa en respuesta a la isquemia, activar una serie de vías proinflamatorias, y causa cambios epigenéticos que conducen la

expresión persistente de genes proinflamatorias después de la glicemia se normaliza ( “memoria hiperglucémico”) de larga duración. La aterosclerosis y la

miocardiopatía en la diabetes tipo 2 son causadas en parte por resistencia a la insulina vía selectivo, lo que aumenta la producción de ROS mitocondrial de los ácidos

grasos libres y por la inactivación de enzimas antiaterosclerótico por ROS. La sobreexpresión de la superóxido dismutasa en impide a los ratones diabéticos

transgénicos retinopatía diabética, nefropatía y cardiomiopatía. El objetivo de esta revisión es resaltar los avances en la comprensión del papel de ROS generados de

metabolitos en el desarrollo de las complicaciones diabéticas. ( y causa cambios epigenéticos que conducen la expresión persistente de genes proinflamatorias

después de la glicemia se normaliza ( “memoria hiperglucémico”) de larga duración. La aterosclerosis y la miocardiopatía en la diabetes tipo 2 son causadas en parte

por resistencia a la insulina vía selectivo, lo que aumenta la producción de ROS mitocondrial de los ácidos grasos libres y por la inactivación de enzimas

antiaterosclerótico por ROS. La sobreexpresión de la superóxido dismutasa en impide a los ratones diabéticos transgénicos retinopatía diabética, nefropatía y cardiomiopatía. El objetivo d

Palabras clave: hiperglucemia mitocondrias memoria metabólica modificaciones epigenéticas

resistencia a la insulina

UNA
cerebro, y las extremidades inferiores. Además, la miocardiopatía diabética es una
formas llrelativa
una carencia de la diabetes se caracterizan
o absoluta de acción deporlahiperglucemia,
insulina, resistencia a la complicación diabética importante.

insulina pathwayselective, y el desarrollo de la patología diabetesspecific en la Diabetic aceleró la enfermedad arterial de las extremidades inferiores en relación
retina, el glomérulo renal y los nervios periféricos. La diabetes también está con las cuentas de neuropatía por 60% de todas las amputaciones no traumáticas en
asociada con la enfermedad que afecta a las arterias ateroscleróticas acelerados los Estados Unidos. 1 La diabetes y la enfermedad cardiovascular deteriorada aumento
que irrigan el corazón, tolerancia a la glucosa

Original recibió el 7 de junio de del 2010; la revisión recibieron 9 de septiembre de del 2010; aceptado el 10 de septiembre de 2010. En agosto de 2010, el tiempo medio de la sumisión a primera decisión para todos los trabajos
de investigación originales presentados a Circulation Research fue de 13,2 días.
Desde el Centro de Investigación de la Diabetes, Departamentos de Medicina / Endocrinología, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Avenue, Bronx, Nueva York 10461 hasta 1602.

Correspondencia a Michael Brownlee, Diabetes Research Center, Departamentos de Medicina / Endocrinología, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave, Bronx, Nueva
York 10461-1602. E-mail brownlee@aecom.yu.edu © 2010 American Heart Association, Inc.

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Universidad
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Abreviaturas no estándar y Acrónimos AGE

productos finales de glicación avanzada

CVD enfermedad cardiovascular

TROZO DE CUERO diacilglicerol

eNOS endotelial de óxido nítrico sintasa

FFA libre de ácidos grasos

Media pensión hemoglobina

HIF factor de inducible por hipoxia

HMGB Cuadro de grupo de alta movilidad

IR resistencia a la insulina

MAPK mitogen-activated proteína quinasa

MnSOD manganeso superóxido dismutasa

NF-B factor B nuclear

O- GlcNAc O- vinculado NORTE- acetilglucosamina

PAI activador de plasminógeno inhibidor

PARP poli (ADP-ribosa) polimerasa

PKC proteína quinasa C

dispone de la Figura 1. General de daño tisular inducida por la
PPAR receptor de peroxisoma activado por proliferador de
hiperglucemia. Tomado de Brownlee 4 con autorización de la Asociación
RABIA receptor para productos finales de glicación avanzada
Americana de Diabetes.
ROS especies de oxígeno reactivas

(CVD) riesgo de 3 a 8 veces. Por lo tanto, más de 30% de los pacientes hospitalizados CÉSPED superóxido dismutasa

con aguda del infarto de miocardio tienen diabetes, y 35% han intolerancia a la glucosa. 2 TCA ácido tricarboxílico

Por último, el nuevo crecimiento de vasos sanguíneos en respuesta a isquemia se TGF factor de crecimiento transformante

altera en la diabetes, lo que resulta en una disminución de la formación de vasos UCP la disociación de proteínas

colaterales en los corazones isquémicos y en que no cicatrizan úlceras del pie. 3 La VCAM molécula de adhesión celular vascular

hiperglucemia provoca daños en los tejidos a través de 5 mecanismos principales: (1) VEGF factor de crecimiento vascular endotelial

aumento del flujo de glucosa y otros azúcares a través de la vía de los polioles; (2)
aumento de la formación intracelular de los AGE (productos finales de glicación
avanzada); (3) aumento de la expresión del receptor para AGE y sus ligandos
activadores; (4) activación de la proteína quinasa (PK) isoformas de C; y (5) la
recortado al tratamiento estándar, la hemoglobina (Hb) A1c y la duración de la
hiperactividad de la vía de hexosamina.
diabetes (exposición glucémico) explican sólo el 11% de la variación en el riesgo de
retinopatía para toda la población de estudio, lo que sugiere que el 89% restante de
la variación en el riesgo es de suponer que explica por aspectos de la glucemia no
Varias líneas de evidencia indican que todos los 5 mecanismos son activados
capturado por HbA1c. 8
por un solo evento aguas arriba 4: sobreproducción mitocondrial de especies
reactivas de oxígeno (ROS). En la microvasculatura diabética, esto es una
Debido a que cada célula en el cuerpo de las personas con diabetes se expone a
consecuencia de la hiperglucemia intracelular. En el macrovascular diabética y en
concentraciones anormalmente altos de glucosa, hiperglucemia, ¿por qué dañar
el corazón, por el contrario, esto parece ser una consecuencia del aumento de la
selectivamente algunos tipos de células y no otras? La selección de tipos específicos
oxidación de los ácidos grasos, lo que resulta en parte de resistencia a la insulina
de células por hiperglucemia generalizada refleja el fracaso de esas células para
pathwayspecific.
regular a la baja su captación de glucosa cuando se elevan las concentraciones de
glucosa extracelular. Las células que no son directamente susceptibles a daños
directos hiperglucémico muestran una relación inversa entre las concentraciones de
El papel de la hiperglucemia en las
glucosa extracelular y el transporte de glucosa. En contraste, las células endoteliales
complicaciones microvasculares
vasculares, los principales objetivos de daño hiperglucémico, no muestran ningún
En general, las complicaciones microvasculares diabéticas son causados ​por la
cambio significativo en la tasa de transporte de glucosa cuando se eleva la
exposición prolongada a altos niveles de glucosa (Figura 1). El grado de daño en el
concentración de glucosa, lo que resulta en hiperglucemia intracelular. 9
tejido diabético también está determinado por los determinantes genéticos de
susceptibilidad individual y, como con la aterosclerosis, por la presencia de tales
factores de aceleración independientes como la hipertensión y la dislipidemia. Este
papel de la hiperglucemia ha sido establecido por estudios prospectivos a gran
escala para la diabetes tipo 1 y tipo 2, el DCCT / EDIC (Diabetes Control and Mecanismos de daño inducido
Complications Trial), 5 y el UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). 6 Datos similares por la hiperglucemia
han sido reportados por el estudio Steno-2. 7 Sin embargo, un análisis más detallado La mayoría de las publicaciones relativas a los mecanismos subyacentes de enfoque
de los espectáculos de datos DCCT que aunque la terapia intensiva redujo el riesgo daño vascular diabética inducida por la hiperglucemia en los 5 mecanismos
de progresión de retinopatía sostenida por 73% com- principales indicadas anteriormente. Sin embargo, los resultados de los estudios
clínicos en los que sólo 1 de estas vías se bloquea han sido decepcionantes. 10,11 Esto
condujo a

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la hipótesis en 2000 que los 5 mecanismos son activados por un solo evento
aguas arriba: la sobreproducción mitocondrial de los ROS.
El aumento de Poliol Pathway Flux
La vía de los polioles se basa en una familia de enzimas aldo-ceto reductasa
que pueden utilizar como sustratos una amplia variedad de compuestos de
carbonilo y reducir estos por NADPH a sus respectivos alcoholes de azúcares
(polioles). Fue primera idea de que la glucosa se convierte a sorbitol por la
enzima aldosa reductasa, con sorbitol luego se oxida a la fructosa por la
enzima sorbitol deshidrogenasa (SDH), con NAD como cofactor.
La aldosa reductasa se encuentra en tejidos tales como los nervios, retina, lente,
glomérulo, y las células vasculares. 11 En muchos de estos tejidos, la captación de
glucosa está mediada por GLUTs independientes de la insulina; las concentraciones
de glucosa intracelulares, por lo tanto, se elevan en paralelo con la hiperglucemia.
Se han propuesto varios mecanismos para explicar cómo se incrementa la
hiperglucemia inducida en poliol vía de flujo podrían dañar los tejidos involucrados.
El más citado es un aumento del estrés redox causado por el consumo de NADPH.
Debido a NADPH es un cofactor necesario para regenerar el glutatión reducido
(GSH), y GSH es un eliminador importante de ROS, esto podría inducir o exacerbar
el estrés oxidativo intracelular. En efecto, la sobreexpresión de la aldosa reductasa
humana aumentó la aterosclerosis en ratones diabéticos y redujo la expresión de
genes que regulan la regeneración de glutatión. 12 Reducción de GSH también se
agota en el cristalino de ratones transgénicos que sobreexpresan la aldosa
reductasa y en el cristalino de ratas diabéticas en comparación con la lente no
diabéticos. 13-16 También se ha demostrado que la disminución de glutathiolation de
las proteínas celulares se relaciona a la disminución de la disponibilidad de NO en
las ratas diabéticas, lo que disminuiría GSNO. La restauración de los niveles de NO
en los diabéticos animales aumenta glutathiolation de las proteínas celulares, inhibe
la aldosa reductasa, y la acumulación impide sorbitol.
En las células vasculares diabéticas, la glucosa no parece ser el sustrato para la
aldosa reductasa, debido a que la K metro de la aldosa reductasa para la glucosa en 100
mmol / L, 17 mientras que la concentración intracelular de la glucosa en las células
endoteliales diabética es 30 nmol / mg de proteína. 18
Aunque la forma aldehído de la glucosa es un sustrato mucho mejor para la
aldosa reductasa que son las formas de anillo, 19 con un K metro de 0,66 mol / L para la
forma aldehído de la glucosa, la forma aldehído de la glucosa representa sólo
0,002% de la glucosa total. 20 Por lo tanto, una concentración de sustrato necesaria
para la catálisis eficaz que se produzca puede no ser común. metabolitos glicolíticos
de glucosa tales como gliceraldehído 3-fosfato, para el que la aldosa reductasa tiene
una afinidad mucho más alta, pueden ser el sustrato fisiológicamente relevante.
Aumento de la formación intracelular AGE
AGEs se forman por la reacción no enzimática de la glucosa y otros compuestos
glycating derivan tanto de la glucosa y de aumento de la oxidación de ácidos
grasos en las células endoteliales arteriales y lo más probable corazón (por
ejemplo, dicarbonilos tales como 3-desoxiglucosona, metilglioxal, y glioxal) con
proteínas. 21,22 En la diabetes, los AGE se encuentran en mayores cantidades en la
matriz extracelular. 23-27 la producción intracelular de AGE
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precursores pueden dañar las células por 3 mecanismos generales. En primer lugar,
las proteínas intracelulares modificados por AGE tienen función alterada. En segundo
lugar, los componentes de la matriz extracelular modificados por AGE precursores
interactúan anormalmente con otros componentes de la matriz y con los receptores de
la matriz (integrinas) que se expresan en la superficie de las células. Finalmente, las
proteínas de plasma modificadas por precursores de AGE unirse a receptores de AGE
en células tales como macrófagos, células endoteliales vasculares, y células
musculares lisas vasculares. Receptor para AGE (RAGE) induce la unión de la
producción de ROS, que a su vez activa el factor nuclear factor de transcripción
pleiotrópica (NF) - B, causando múltiples cambios patológicos en la expresión génica. 28 Además,
el aumento de metilglioxal en arterial endoteliales células de metabolitos inducida y en
riñón de ratón células endoteliales aumenta modificación metilglioxal de la corepressor
mSin3A. la modificación Metilglioxal de los resultados mSin3A en aumento de la
contratación de O- vinculado NORTE- acetilglucosamina ( O- GlcNAc) transferasa, con el
consiguiente aumento de modificación de Sp3 por O- GlcNAc. Esta modificación de las
causas Sp3 disminución de la unión a un GC-cuadro de respuesta a la glucosa en la
angiopoyetina (Ang) -2 promotor, que resulta en aumento de la expresión de Ang-2. El
aumento de expresión de Ang-2 inducida por la glucosa alta en las células endoteliales
renales aumento de la expresión de la molécula 1 de adhesión intracelular y molécula
de adhesión celular vascular (VCAM) -1. En las células y en riñones de ratones
diabéticos, el aumento de expresión de las células endoteliales microvasculares Ang-2
sensibilizados a los efectos proinflamatorios de factor de necrosis tumoral
. 29 Eso
ha sido también demostrado recientemente que metilglioxal modifica
covalentemente proteasoma 20S, disminuyendo su actividad en el riñón
diabético, y reduce el receptor poliubiquitina 19S-S5a, lo que indica un nuevo
enlace entre la hiperglucemia y el deterioro de la función celular. 30
Clínicamente, la diabetes se asocia con malos resultados siguientes agudas eventos
oclusivos vasculares. Los animales diabéticos tienen una disminución de la densidad
vascular después de la isquemia de las extremidades posteriores 31,32 y la alteración de la
cicatrización de heridas. 33 angiogramas Humanos demuestran un menor número de vasos
colaterales en los pacientes diabéticos en comparación con los controles no diabéticos. 3 Clínicamente,
esto contribuye a una mayor tasa de amputación de miembros inferiores, insuficiencia
cardíaca y aumento de la mortalidad después de eventos isquémicos. Estos defectos dan
como resultado, en parte, de un fallo para formar la vasculogénesis compensatoria
adecuada en respuesta a la isquemia. AGE parecen desempeñar un papel central en este
fracaso. Alta glucosa induce una disminución de la transactivación por el factor inducible por
hipoxia factor de transcripción (HIF) -1 , Que media la hipoxia estimulada por quimiocina y el
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de producción por el tejido hipóxico, así
como los receptores de quimioquinas y la expresión endotelial de óxido nítrico sintasa
(eNOS) en las células precursoras endoteliales en la médula ósea. La disminución de
superóxido en ratones diabéticos por cualquiera de la expresión transgénica de manganeso
superóxido dismutasa (MnSOD) o mediante la administración de una superóxido dismutasa
(SOD) mimético corregirse defectos postisquémicos en la neovascularización, la entrega de
oxígeno, y la expresión de quimioquinas y la supervivencia del tejido normalizado.
Disminución de HIF-1
actividad funcional fue específicamente
causada por problemas de HIF-1 unión a la p300 coactivador. inducida por
hiperglucemia modificación covalente de p300 por la metilglioxal dicarbonilo
metabolito es el responsable de esta disminución de la asociación (Figura 2). En los
modelos diabéticos de ratón de
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 Giacco y Brownlee
alteración de la angiogénesis y la cicatrización de la herida, disminuyendo la formación de
mitocondrias ROS normaliza tanto inducida por isquemia formación de nuevos vasos y
cicatrización de la herida. 34,35
proteínas modificadas por AGE en la circulación pueden afectar a una variedad
de células y tejidos. A RAGE específica se ha demostrado que la transducción de
señales mediata a través de la generación de ROS, activación de NF B, y p21 ras. 36-39
señalización AGE puede ser bloqueada en las células por la expresión de cDNA
antisentido RAGE 38 o antiRAGE ribozima. 39 También se ha demostrado
recientemente que el RAGE-NF eje B opera en la neuropatía diabética, la mediación
de déficits sensoriales funcionales. 40 En las células endoteliales, AGE unión a su
receptor de altera la expresión de varios genes, incluyendo la trombomodulina, el
factor tisular y VCAM-
1. 41-44 Estos efectos inducen cambios procoagulantes en la superficie de las
células endoteliales y aumentan la adhesión de células inflamatorias al
endotelio. Además, receptor AGE endotelial aparece unión a mediar en, en
parte, el aumento de la permeabilidad vascular inducida por la diabetes,
probablemente a través de la inducción de VEGF. 45-48 La deficiencia de RAGE
atenúa el desarrollo de la aterosclerosis en la apoE / modelo diabético de la
aterosclerosis acelerada. RAGE diabética / / apoE /
ratones habían reducido significativamente el área de la placa aterosclerótica. Estos
efectos beneficiosos sobre la vasculatura se asociaron con la atenuación del
reclutamiento de leucocitos; disminución de la expresión de mediadores
proinflamatorios, incluyendo la subunidad p65 de NF-B, VCAM-1 y MCP-1; y la
reducción del estrés oxidativo. 49
Es importante señalar que los estudios más recientes indican que las edades en
las concentraciones encontradas en sueros de diabéticos puede no ser el principal
ligando de RAGE. Más bien, varios ligandos de proteínas proinflamatorias
producidas endógenamente se han identificado, que activar RAGE a bajas
concentraciones. Estos incluyen varios miembros de la familia y S100 calgranulina
HMGB1 (cuadro de grupo de alta movilidad 1). Cada uno de éstos se incrementa
por la hiperglucemia diabética. 50 La ligación de estos
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El estrés oxidativo y complicaciones de la diabetes 1061
Figura 2. Modelo de la neovascularización inducida
por la isquemia de la glucosa normal y alta. UNA, En
presencia de una concentración normal de glucosa,
isquemia estabilizado HIF-1 forma heterodímeros con
ARNT que se unen al p300 coactivator. Este complejo se
une al elemento de respuesta hipoxia (HRE) y activa la
expresión de genes necesarios para la
neovascularización. SI, Alta metilglioxal inducida por
glucosa (MG) modi fi es HIF-1 y p300, inhibiendo
complejo de unión a las HREs de genes necesarios para
la ización neovascular-. Los datos proceden de
Thangarajah et al 34
y Ceradini et al. 35 ( Ilustración Crédito: Ben Smith /
Cosmocyte).
ligandos con el RAGE provoca la interacción cooperativa con el sistema
inmune innato de señalización molécula de TLR-4 (toll-like receptor 4). 51,52 La
expresión de RAGE, S100A8, S100A12, y HMGB1 son todos aumentó en
glucosa alta en cultivo celular y en animales diabéticos. Esta sobreexpresión
hiperglucemia inducida está mediada por metilglioxal inducida por ROS, lo
que aumenta la unión de los factores de transcripción NF-B y AP-1 a los
promotores de ligandos de RAGE y RAGE, respectivamente. 48
Aumento de la proteína quinasa C de activación
PKC son una familia de al menos 11 isoformas que están ampliamente
distribuidos en tejidos de mamíferos. La enzima fosforila varias proteínas
diana. La actividad de las isoformas clásicas depende tanto de Ca 2
iones y phosphatidyl-
serina y está enormemente reforzada por diacilglicerol (DAG). 10
la activación excesiva y persistente de varias isoformas de PKC opera como
tercera lesión tisular mediar vía común inducida por ROS inducida por diabetes.
Este resultado principalmente de mejorar la síntesis de novo de DAG a partir de
glucosa a través de triosa fosfato, cuya disponibilidad se incrementa debido a un
aumento de ROS inhiben la actividad de la enzima GAPDH glicolítica, elevar los
niveles intracelulares de la DAG precursor triosa fosfato. 53-56 La evidencia sugiere
que la actividad mejorada de isoformas de PKC también podría ser el resultado de
la interacción entre los AGE y sus receptores de la superficie celular. 57 La
hiperglucemia se activa principalmente los y las isoformas de PKC en las células
vasculares cultivadas. 58-60 En la retina diabética, hiperglucemia activa
persistentemente la proteína quinasa C y p38 de la proteína quinasa activada por
mitógenos (MAPK) para aumentar la expresión de un objetivo previamente
desconocido de la señalización de PKC, SHP-1 (Src homología 2 fosfatasa-1 que
contiene el dominio), una proteína tirosina fosfatasa. Esta cascada de señalización
conduce a factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) desfosforilación
receptor- y una reducción en la señalización aguas abajo de
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1062 Circulation Research 29 de de octubre de, 2010
este receptor, dando como resultado la apoptosis de pericitos. 61 La misma vía, activado
por la oxidación de ácidos grasos aumento en las células endoteliales arteriales
resistentes a la insulina y el corazón, puede desempeñar un papel igualmente
importante en la aterosclerosis diabética y cardiomiopatía. La hiperactividad de PKC ha
sido implicada en la disminución de la producción de NO en células musculares lisas, 62 y
se ha demostrado que la expresión estimulada por la insulina de inhibición de la eNOS
en células endoteliales cultivadas. 63 La activación de PKC por alta glucosa también
induce la expresión de la VEGF factor de permeabilityenhancing en células musculares
lisas vasculares. 64
Además de la mediación de anormalidades hiperglucemia inducida de flujo de
sangre y la permeabilidad, la activación de PKC puede contribuir a la acumulación de
proteína de la matriz microvascular mediante la inducción de la expresión de factor de
crecimiento transformante (TGF) - 1, colágeno fibronectina y tipo IV en las células
mesangiales cultivadas 65,66 y en los glomérulos de ratas diabéticas. 67 Este efecto
también parece estar mediada por la inhibición de la producción de NO por PKC. sesenta
y cinco la activación inducida por la hiperglucemia de PKC también ha sido implicado en
la sobreexpresión del inhibidor fibrinolítico, inhibidor del activador del plasminógeno
(PAI) -1, 68
y en la activación de NF B en las células endoteliales cultivadas y células
musculares lisas vasculares. 69,70
Aumento de la hexosamina Pathway Flux
La hiperglucemia y resistencia a la insulina inducida por la oxidación de
ácidos grasos en exceso también parece contribuir a la patogénesis de
complicaciones diabéticas mediante el aumento del flujo de la fructosa
6-fosfato en la ruta de la hexosamina. 71-74 En esta vía, la fructosa 6-fosfato se
desvía de la glucólisis para proporcionar sustrato para la enzima limitante de
la velocidad de esta vía, glutamina: fructosa amidotransferasa 6-fosfato
(GFAT). conversos GFAT fructosa 6-fosfato a la glucosamina-6-fosfato, que
luego se convierte en UDP- NORTE-
Acetilglucosamina. Específico O- transferasas GlcNAc utilizar esto para la
modificación postraduccional de restos de serina y treonina específicos en
proteínas citoplasmáticas y nucleares por
O- GlcNAc. La inhibición de bloques GFAT aumenta inducida por la hiperglucemia
en la transcripción de ambos TGF 71 y TGF 1.72
Aunque no está claro por completo cómo el aumento de flujo a través de las
actúa de mediador de la vía hexosamina aumenta inducida por la hiperglucemia en
la transcripción de genes de los genes clave, tales como TGF , TGF 1, y PAI-1, se ha
demostrado que la hiperglucemia produce un aumento de 4 veces en O- GlcNAcylation
del factor de transcripción Sp1, que media la activación hyperglycemiainduced del
promotor de PAI-1 en las células del músculo liso vascular 73 y de TGF 1 y PAI-1 en
las células endoteliales arteriales. 74
De particular relevancia para complicaciones vasculares diabéticas es la
inhibición de la actividad eNOS en las células endoteliales arteriales por O- GlcNAcylation
en el sitio de activación de Akt de la proteína eNOS. 75-77 La hiperglucemia también
aumenta la actividad GFAT en células de músculo liso de aorta, lo que aumenta
O-GlcNAcmodification de varias proteínas en estas células. 78
Por último, menoscaba hiperglucemia diabéticos cardiomiocitos ciclo de calcio
a través del aumento nuclear O-GlcNAcylation, lo que redujo retículo
sarcoplásmico Ca (2 ) -ATPasa 2a (SERCA2a) mRNA y expresión de la proteína,
y la disminución de la actividad del promotor SERCA2a. 79 En corazones de rata
aislados y perfundidos, aumentó inducida por fenilefrina GlcNAcylation inhibido
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inotropismo por alterar capacitiva Ca 2 entrada (CCE), la afluencia de Ca 2 a través
de los canales de membrana plasma activado en respuesta al agotamiento de
Ca retículo endoplásmico o sarcoplásmico 2 víveres. 80
Un solo proceso subyace diferentes mecanismos
patogénicos inducida por la hiperglucemia:
Producción mitocondrial superóxido
inhibidores específicos de la aldosa reductasa, la formación de AGE, RAGE la
unión del ligando, la activación de PKC, y hexosamina vía de flujo de cada uno
diversas anomalías mejorar la diabetes inducida en cultivos de células o
modelos animales, pero no ha sido claro si estos procesos están interconectadas
o pueden tener una causa común. 62,81-84 Por otra parte, todas las anomalías
anteriores se corrigen rápidamente cuando se restaura la euglucemia, lo que
hace que el fenómeno de la memoria hiperglucémico conceptualmente difícil de
explicar (véase más adelante). Ahora se ha establecido que todos los diferentes
mecanismos patogénicos descritos anteriormente se derivan de un único
proceso de hiperglucemia inducida, a saber, la sobreproducción de superóxido
por la cadena de transporte de electrones mitocondrial. 74,85
El superóxido es el oxígeno inicial radical libre formado por las mitocondrias, que
luego se convierte a otras especies más reactivas que pueden dañar las células
de muchas maneras. 86
Normalmente, la transferencia de electrones a través de los complejos I, III y IV
extrusiones protones hacia el exterior en el espacio intermembrana, generando un
gradiente de protones que las unidades de la ATP sintasa (complejo V) como
protones pasan de nuevo a través de la membrana interna en la matriz. Por el
contrario, en las células diabéticos con alta concentración de glucosa intracelular,
hay más glucosa derivado de ser piruvato oxidado en el ciclo TCA, aumentando el
flujo de donantes de electrones (NADH y FADH 2) en la cadena de transporte de
electrones. Como resultado, se alcanza el gradiente de voltaje a través de la
membrana aumenta mitocondriales hasta un umbral crítico. En este punto, la
transferencia de electrones dentro del complejo III se bloquea, 87 haciendo que los
electrones una copia de seguridad a la coenzima Q, que dona los electrones de
una en una al oxígeno molecular, generando de este modo superóxido (Figura 3).
La isoforma mitocondrial de la enzima SOD degrada este radical libre de oxígeno a
peróxido de hidrógeno, que después se convierte en H 2 O y O 2 por otras enzimas.
En las células endoteliales arteriales primarias en cultivo, hiperglucemia intracelular
aumenta el voltaje a través de la membrana mitocondrial por encima del umbral
crítico necesario aumentar la formación de superóxido 88 y, posteriormente, aumenta
la producción de ROS. También se ha demostrado que los cambios dinámicos en
la morfología mitocondrial se asocian con una alta sobreproducción inducida por
glucosa de ROS. La inhibición de la fisión mitocondrial impidió fluctuación periódica
de la producción de ROS durante la exposición al alto contenido de glucosa. 89 Ni la
hiperglucemia ni aumento de la oxidación de ácidos grasos en vasculares del
endotelio aumenta ROS ni activa cualquiera de las vías cuando ya sea el gradiente
de voltaje a través de la membrana mitocondrial está contraído por la disociación
de proteínas 1 (UCP-1) o cuando el superóxido producido se degrada por MnSOD. 90
hiperglucemia Además no induce la formación de ROS en los llamados rho cero
células endoteliales, donde la cadena de transporte de electrones mitocondrial se
ha inhibido. 4 Aunque tanto, parece que se requiere que las mitocondrias para la
iniciación de superox- hiperglucemia inducida
 Giacco y Brownlee
producción ide, mucha evidencia indica que esta, a su vez, puede activar un
número de otros procesos de producción de superóxido que pueden amplificar el
efecto perjudicial original de la hiperglucemia. Estos incluyen cambios redox,
NADPH oxidasas, y eNOS desacoplados.
En el corazón diabética, la sobreexpresión de MnSOD o catalasa protege a las
mitocondrias del daño oxidativo cardíaco, mejora la respiración, y normaliza la
masa en las mitocondrias diabéticos. MnSOD también evita que los cambios
morfológicos en los corazones diabéticos y normaliza por completo la contractilidad
de los cardiomiocitos diabéticos. 91,92 En las células endoteliales aumento de la
MnSOD o UCP-2 expresión inhibe tanto inducida por ácido graso
hyperglycemiaand inactivación de la antiaterosclerótico endotelial enzima
prostaciclina sintasa por nitración en la diabetes. 93-95 La sobreexpresión de
cualquiera de MnSOD y UCP-1 también evita la inhibición de la actividad de la
eNOS por estos metabolitos. 90
En los seres humanos, el gen de fibroblastos de la piel perfiles de expresión a partir
de 2 grupos de pacientes diabéticos tipo 1 (duración de 20 años con un [vía rápida] muy
rápido en comparación con la duración de 20 años con un muy lento [vía lenta] tasa de
desarrollo de las lesiones nefropatía diabética) mostró que el grupo de vía rápida había
aumento de la expresión de genes fosforilación oxidativa y el sistema de transporte de
electrones complejo II y los genes del ciclo TCA en comparación con la del grupo de vía
lenta. Esta asociación es consistente con un papel central para la producción de ROS
mitocondriales en la patogénesis de las complicaciones diabéticas. 96
La hiperglucemia inducida por mitocondrial superóxido Producción
Activa los Cinco Caminos Dañar mediante la inhibición de GAPDH
Diabetes en animales y pacientes, y la hiperglucemia en las células, todo
disminuyen la actividad de la enzima GAPDH glicolítica clave en tipos de
células que se desarrollan hiperglucemia intracelular. La inhibición de la
actividad de GAPDH por la hiperglucemia no se produce cuando se evita la
sobreproducción mitocondrial de superóxido por cualquiera de UCP-1 o
MnSOD. 95 Cuando se inhibe la actividad GAPDH, los niveles de todos los
intermedios glicolíticos que son aguas arriba de aumento GAPDH. Esto
entonces aumenta el flujo en las 5 vías descritas anteriormente. El aumento
de los niveles de la corriente arriba glicolítica metabolito gliceraldehído
3-fosfato activa 2 vías principales. Se activa la vía de edad debido a la mayor
metilglioxal precursor AGE intracelular se forma no enzimática de
gliceraldehído 3-fosfato. met- hiperglucemia inducida
descargado de http://circres.ahajournals.org/
El estrés oxidativo y complicaciones de la diabetes 1063
Figura 3. Producción de ROS por la cadena de
transporte de electrones mitocondrial.
En las células endoteliales cultivadas, el electrón donantes
NADH y FADH 2 son generados por la oxidación de Vate pyru-
derivada de glucosa. El flujo de los electrones donados (e-) a
través de la cadena de transporte de electrones en la
membrana mitocondrial interna bombas H iones en el espacio
intermembrana. Cuando el gradiente de tensión es alta debido
al aumento de reflujo de donantes de electrones, se genera
más de superóxido. iones H pueden pasar de nuevo a través
de la membrana interior a lo largo de su gradiente de
concentración, ya sea a través de la ATP sintasa (a ATP
Produce) o por medio de UCPs, que disipan la energía del
gradiente de protones en forma de calor. Cyt c indica
citocromo do. Adaptado de Brownlee. 4
formación ylglyoxal ha sido recientemente demostrado que causa tanto una
mayor expresión de la rabia y su ligandos activadores calgranulinas S100 y
HMGB1. 48
Aumento de la gliceraldehído 3-fosfato también activa la vía PKC clásico,
debido a que el activador fisiológico de la PKC, DAG, también se forma a
partir de gliceraldehído 3-fosfato. Más arriba, los niveles del metabolito
glicolítica fructosa aumento 6-fosfato, que luego flux aumenta a través de la
vía de hexosamina, donde la fructosa 6-fosfato es convertida por el GFAT
enzima para UDP- NORTE- acetilglucosamina (UDP-GlcNAc). Finalmente, la
inhibición de GAPDH aumenta los niveles intracelulares de la primera
metabolito glicolítica, glucosa. Esto aumenta flujo a través de la ruta de
poliol, en donde la enzima aldosa reductasa reduce (o gliceraldehído
3-fosfato), el consumo de NADPH en el proceso. Inhibición de la actividad
GAPDH en 5 mmol / l de glucosa usando antisentido de ADN eleva la
actividad de cada una de las principales vías de daño hiperglucémico en la
misma medida como la inducida por la hiperglucemia (Figura 4). 97
La hiperglucemia inducida superóxido inhibe GAPDH actividad in vivo mediante
la modificación de la enzima con polímeros de ADP-ribosa. 97 Mediante la inhibición
de la producción de superóxido mitocondrial con cualquiera de UCP-1 o MnSOD,
se impidió tanto la modificación de GAPDH por poli (ADP-ribosa) y la reducción de
su actividad por la hiperglucemia. Lo más importante, tanto la modificación de
GAPDH por poli (ADP-ribosa) y la reducción de su actividad por la hiperglucemia
también se evita mediante una específica
Figura 4. Esquema que muestra elementos del mecanis- mo unificador de daño
celular inducida por la hiperglucemia. Adaptado de Brownlee. 4
Universidad de Queensland en-Santa Lucía el 15 de octubre 2014
1064 Circulation Research 29 de de octubre de, 2010
inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), la enzima que hace que
estos polímeros de ADP-ribosa. Normalmente, reside PARP en el núcleo en
una forma inactiva, en espera de daño en el ADN para activarlo. Cuando
aumento de la glucosa intracelular genera aumentó ROS en las mitocondrias,
los radicales libres inducen DNA strand breaks, activando de este modo PARP.
Ambos procesos inducida por la hiperglucemia se impide por cualquiera de
UCP-1 o MnSOD. 74,97 Una vez activada, la PARP divide el NAD molécula en sus
2 componentes: ácido nicotínico y ADP-ribosa. PARP entonces procede a hacer
polímeros de ADP-ribosa, que se acumulan en GAPDH y otras proteínas
nucleares. GAPDH se cree comúnmente para residir exclusivamente en el
citosol. Sin embargo, normalmente lanzaderas en y fuera del núcleo, donde
juega un papel crítico en la reparación del ADN (Figura 4). 97,98
memoria de la glucemia
En 1993, los resultados de la señal de Control de la Diabetes y las
Complicaciones (DCCT) mostraron que en las personas con diabetes de corta
duración tipo 1, el control glucémico intensivo reduce drásticamente la aparición y
gravedad de las complicaciones microvasculares diabéticas. Tras el anuncio de
los resultados del DCCT, muchos pacientes que habían estado en el grupo de
terapia estándar adoptado regímenes terapéuticos más intensivos, y su nivel de
mejora del control glucémico, medido por la prueba de HbA1c. Al mismo tiempo,
el nivel medio de HbA1c empeoró para los pacientes que habían estado en el
grupo de terapia intensiva. Los valores post-DCCT de HbA1c para ambos grupos
se han vuelto estadísticamente idéntica durante los aproximadamente 14 años de
seguimiento en el curso Epidemiología de la Diabetes y sus Complicaciones
Intervenciones Estudio (EDIC). 99
Sorprendentemente y provocadora, sin embargo, los efectos de una
diferencia de 6,5 años en la HbA1c durante el DCCT sobre la incidencia de la
retinopatía y la nefropatía persistió, y se han convertido en aún mayor después de los
posteriores 14 años de seguimiento. Las personas en el grupo de tratamiento
estándar siguen teniendo una mayor incidencia de complicaciones, incluso con una
mejora en el control glucémico durante los 14 años de EDIC, mientras que las
personas en el grupo de terapia intensiva siguen teniendo una menor incidencia de
complicaciones tanto microvasculares y las enfermedades cardiovasculares, incluso
con un deterioro del control glucémico durante los años EDIC. El tratamiento
intensivo redujo el riesgo de cualquier evento CVD en un 42% y el riesgo de infarto
de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular o muerte por CVD en un 57%. 100 Este
fenómeno se ha dado el nombre de “memoria de la glucemia.”
Los datos más recientes indican que la memoria de la glucemia también se produce
en pacientes diabéticos tipo 2. De hecho, el grupo de control estricto de la glucosa a partir
de los UKPDS demostró una continua reducción en el riesgo de complicaciones
microvasculares y reducciones del riesgo emergente para el infarto de miocardio y muerte
por cualquier causa, a pesar de una pérdida temprana de las diferencias de glucemia
(también denominado el “efecto legado”). Un beneficio continuo fue evidente durante los
10 años de seguimiento posttrial entre los pacientes con sobrepeso. 101 memoria
glucémico tiene varias implicaciones clínicas importantes: (1) el control temprano
apretado es muy importante; (2) cura de la diabetes no puede impedir el desarrollo
subsiguiente de complicaciones; y pueden ser necesarios (3) nuevas terapias que
revierten memoria hiperglucémico. La progresión continua del daño tisular después de la
corrección de la hiperglucemia ( “memoria hiperglucémico”)
descargado de http://circres.ahajournals.org/
puede explicarse en parte por cambios epigenéticos persistentes causadas por la
producción de superóxido mitocondrial inducida por la hiperglucemia.
modificaciones postraduccionales de las histonas causan remodelación de la cromatina
y los cambios en los niveles de expresión génica. 102-104
Debido a que estas modificaciones no implican diferencias en la secuencia de
ADN, se llaman “epigenética.” Transient hiperglucemia, a un nivel suficiente para
aumentar la producción mitocondrial ROS, induce de larga duración activar
cambios epigenéticos en el promotor proximal de la subunidad p65 de NF-B en
células endoteliales aórticas humanas (16 horas de exposición) y en células
aórticas in vivo en ratones no diabéticos (6 horas de exposición). Estos cambios
epigenéticos (reclutamiento de Set 7 y monometilación H3K4) causa sostenidos
incrementos en la expresión del gen p65 y en la expresión de genes
proinflamatorios p65-dependiente. Tanto los cambios epigenéticos y el gen de
los cambios de expresión persisten durante al menos 6 días de glucemia
normales posterior en células cultivadas, y durante meses en ratones
previamente diabético cuya
- la función celular se recuperó. 105
La hiperglucemia inducida por cambios epigenéticos y aumentó p65 expresión se
impide por la producción de superóxido mitocondrial normalización o metilglioxal
superóxido inducida. 105 Estos resultados destacan los efectos dramáticos y
duraderos que los picos de hiperglucemia a corto plazo pueden tener sobre las
células vasculares y sugieren que los picos transitorios de la hiperglucemia puede
ser un factor de riesgo independiente para la HbA1c-complicaciones de la diabetes.
La desmetilación de otro residuo de lisina de histonas en el promotor p65 proximal,
H3K9, también es inducida por la sobreproducción inducida por la hiperglucemia de
ROS. Esto reduce la inhibición de la expresión del gen p65, y por lo tanto actúa
sinérgicamente con la activación de la metilación de la histona 3 lisina 4 (Figura 5). 106
Consistente con estas observaciones, otros han demostrado cambios epigenéticos
similares en los linfocitos de los pacientes con diabetes tipo 1 107 y en las células
musculares lisas vasculares derivadas de ratones db / db. 108109
Resistencia a la insulina, ROS y aterosclerosis
Resistencia a la insulina (IR) se produce en la mayoría de los pacientes con diabetes
tipo 2, y en dos tercios de los sujetos con intolerancia a la glucosa. 110 Ambos grupos
tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar enfermedades
cardiovasculares. 111-114 Para aislar los efectos de la IR de los de la hiperglucemia y la
diabetes, varios estudios han evaluado los sujetos con tolerancia normal a la glucosa.
En los sujetos no obesos sin diabetes, IR predijo el desarrollo de enfermedades
cardiovasculares independientemente de otros factores de riesgo conocidos. 115 En otro
grupo de sujetos sin diabetes o intolerancia a la glucosa, aquellos en el quintil más alto
de IR tenían un aumento de 2,0 veces en el riesgo de CVD en comparación con
aquellos en el quintil más bajo después del ajuste para 11 conocido factores de riesgo
cardiovascular, incluyendo LDL, triglicéridos, HDL , presión arterial sistólica, y el
tabaquismo. Estos datos indican que en sí IR promueve la aterogénesis en ausencia
de hiperglucemia. IR en los adipocitos aumenta la liberación de ácidos grasos libres
(AGL) de triglicéridos almacenados, y el aumento de la oxidación de ácidos grasos
libres en las células endoteliales de aorta debido a la falta de estimulación de la
insulina de las causas de producción de malonil CoA aumento de la producción de
superóxido por la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Mediante la
activación de los mismos mecanismos que ROS inducida por la hiperglucemia, FFA
inducida por la sobreproducción
Universidad de Queensland en-Santa Lucía el 15 de octubre 2014
 Giacco y Brownlee
Figura 5. La hiperglucemia inducida por la activación de cationes modificadores de la
histona 3 lisina 4 y de desrepresión cationes modificadores de la histona 3 lisina 9 en el
NF- promotor p65 proximal B. Los datos proceden de El-Osta et al 105 y Brasacchio et al. 106
de superóxido activa una variedad de señales proinflamatorias e inactiva 2
importantes enzimas antiaterogénicas: prostaciclina sintasa y eNOS. En 2
modelos de roedores diabéticos de resistencia a la insulina, la inactivación de la
prostaciclina sintasa y eNOS fue impedido por inhibición de la liberación de FFA
de tejido adiposo, por la inhibición de la enzima limitante de la velocidad para
graso oxidación de los ácidos en las mitocondrias (carnitina palmitoiltransferasa
I), y por reducción de niveles de superóxido (Figura
6). 116 muestras ateroscleróticas humanas obtenidas durante la cirugía vascular
muestran mayor daño en el ADN mitocondrial de muestras no ateroscleróticas
obtenidos a partir de donantes de trasplante de la misma edad, en consonancia
con un aumento de la producción de ROS. precede daño mitocondrial el
desarrollo de la aterosclerosis y las pistas con extensión de la lesión en los
ratones apoE-nulo, y la disfunción mitocondrial causada por la deficiencia
heterocigótica de una superóxido dismutasa (SOD2) aumenta la aterosclerosis y
el daño mitocondrial vascular en el mismo modelo. 117118
Aunque la asociación de resistencia a la insulina con el riesgo de ECV es clara, los datos
relativos a la importancia relativa de la hiperglucemia en la promoción de las enfermedades
cardiovasculares en la diabetes parecen ser algo
Figura 6. Papel de resistencia a la insulina y ácidos grasos libres en la formación de ROS
celular endotelial cular macrovas- y la aterogénesis.
Los datos proceden de Du et al. 116
descargado de http://circres.ahajournals.org/
El estrés oxidativo y complicaciones de la diabetes 1065
contradictorio. En la diabetes tipo 1, donde la resistencia grave a la insulina no es una
anomalía importante, reducción de los niveles de HbA1c con el tratamiento con insulina
de manera más intensiva durante el Control y Complicaciones de la Diabetes Trial
reduce tanto sustitutos de aterosclerosis durante el juicio y eventos reales CVD años
después del juicio concluyó. El tratamiento intensivo redujo el riesgo de cualquier
evento CVD en un 42% y el riesgo de infarto de miocardio no fatal, accidente
cerebrovascular o muerte por CVD en un 57%. 100 En contraste, el tratamiento intensivo
con insulina durante la acción de control del riesgo cardiovascular en la diabetes ensayo
(ACCORD) se asoció con un exceso inesperado de la mortalidad cardiovascular en el
brazo intensivo que causó el estudio para terminar temprano. Los pacientes en este
grupo fueron tratados con el objetivo de reducir la HbA1c de 6,0%. En general, un
mayor promedio de A1C en el tratamiento fue un predictor más fuerte de mortalidad que
la A1C para el último intervalo de seguimiento o la disminución de A1C en el primer
año. Es de destacar que el exceso de riesgo asociado con el tratamiento intensivo de la
glucemia se produjo entre aquellos participantes cuyo promedio de A1C, contrariamente
a la intención de la estrategia, fue del 7%. 119 ¿Cómo se podría explicar estos resultados
aparentemente conflictivas? Una posibilidad es que la terapia intensiva en pacientes
diabéticos extremadamente resistentes a la insulina causa efectos proaterogénicos a
través de la sobreestimulación de las vías de señalización de insulina no afectadas por
la resistencia a la insulina. En el hígado, la insulina ejerce 2 acciones predominantes:
reduce la producción de glucosa (gluconeogénesis) y aumenta la síntesis de ácidos
grasos y triglicéridos (lipogénesis). En el estado resistente a la insulina, sólo una de
estas acciones es bloqueado en el hígado. La insulina pierde su capacidad para reducir
la gluconeogénesis, pero que conserva su capacidad de mejorar la lipogénesis. 120121
Por lo tanto, el aumento de los niveles de insulina para superar la
hiperglucemia provocada por vía selectivo resistencia a la insulina vías no
resistentes probable de sobremarcha de señalización de la insulina, incluyendo
MAPK. En las células endoteliales arteriales, tales sobremarcha selectiva de la
vía MAPK por insulina sería estimular el crecimiento celular y la migración y la
producción de factores protrombóticos y profibróticos. La producción de insulina
estimula la expresión de la molécula de adhesión celular de la endotelina-1, y
aumenta vasoconstrictor. En las células del músculo liso arterial, saturación de la
vía de MAPK por altos niveles de insulina sería estimular la proliferación de
VSMC y la migración y la expresión de angiotensinógeno y AT 1 R. 122123
En modelos de roedores de tipo 1 y la diabetes tipo 2, la acumulación de
triglicéridos en el corazón se asocia con disfunción cardíaca y el estrés oxidativo. 124125
La expresión de enzimas antioxidantes o tratamiento con compuestos
antioxidantes pueden mejorar tanto los triglicéridos asociados a estrés oxidativo y
la miocardiopatía diabética. 126127 Los estudios in vitro de miocitos cultivados y
células endoteliales han demostrado que el exceso de ácidos grasos de cadena
larga saturados promueven la generación de ROS. 128129 Varios mecanismos han
sido implicados incluyendo la activación de los lípidos de la actividad oxidasa
NADPH a través de la producción corriente abajo de ceramidas, y la señalización a
través de vías que convergen en NF- SI. 130131 El estrés oxidativo también puede
estar íntimamente relacionada con el estrés retículo endoplásmico lípidos inducida. 132
Recientemente, un estudio genético de las mutaciones que anulan la muerte
celular lipotóxico llevado a la identificación de una larga
Universidad de Queensland en-Santa Lucía el 15 de octubre 2014
1066 Circulation Research 29 de de octubre de, 2010
no codificante de ARN, gadd7, que funciona como un amplificador de alimentación hacia
adelante de estrés oxidativo inducida por lípidos y generalizada. 133
Enfoques terapéuticos mecanismo de base
Dado que los métodos actuales de tratamiento de la diabetes no previenen las
complicaciones diabéticas, se necesitan nuevas estrategias terapéuticas basados
​en el mecanismo. Una nueva clase de agentes terapéuticos potenciales es
activadores de transcetolasa. Cuando el aumento de superóxido inhibe GAPDH
actividad, la concentración de productos intermedios glicolíticos encima de las
acumula de enzimas que aumenta el flujo en las 5 vías de daño hiperglucémico.
Dos de estos intermedios glicolíticos, fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato,
son también los productos finales de la reacción de transcetolasa, que es la
enzima limitante de la velocidad en la parte no oxidativa de la ruta de las pentosas
fosfato. Aunque la función de esta enzima es normalmente enseñó a ser la
conversión de fosfatos de pentosa a intermedios glicolíticos, también puede
convertir los intermedios glicolíticos a los fosfatos de pentosa. Debido a que en la
diabetes la concentración de estos 2 productos intermedios glicolíticos es alta,
transcetolasa podrían reducir su concentración y de ese modo desviar su flujo lejos
de 3 de las vías perjudiciales activados por la hiperglucemia. Esta enzima requiere
la vitamina tiamina como cofactor. A pesar de tiamina en sí sólo se activa
transcetolasa 25% en las células endoteliales arteriales, la benfotiamina derivado
de tiamina se encontró que las células Activar transcetolasa 250% en arterial
endotelial. Basándose en estos hallazgos, varios grupos han demostrado la
capacidad de benfotiamina a la toxicidad contrarrestar mediada por la glucosa en
las células cultivadas endoteliales, células endoteliales progenitoras endoteliales y
modelos de ratón de diabetes. 134-136 Lo más importante, se ha demostrado
recientemente que los efectos beneficiosos de Benfotiamine en vías de
complicaciones que causan en modelos de roedores de complicaciones de la
diabetes también se producen en los seres humanos con diabetes tipo 1. 137 tratamiento
Benfotiamine impedido la retinopatía diabética y la nefropatía experimental en
ratones, y el tratamiento con altas dosis de tiamina reduce la albuminuria en los
pacientes con diabetes tipo 2. La diabetes se ha encontrado recientemente que
causa intracelular tiamina agotamiento, que puedan menoscabar conversión
transcetolasa normal de elevación hyperglycemiainduced de intermedios
glicolíticos de pentosa fosfatos, y la activación adicional exacerbate de 3 de las
vías perjudiciales. 138-140
Una segunda nueva clase de agentes terapéuticos potenciales basados ​en el
mecanismo son inhibidores de PARP. En las células endoteliales arteriales cultivadas,
un inhibidor específico previene PARP activación inducida por la hiperglucemia de la
PKC, NF B, la formación de AGE intracelular, y de la vía de hexosamina. En modelos
animales de diabetes, impide la inhibición de PARP lesión arterial endotelial celular y la
apoptosis de podocitos, aminora la nefropatía, y alivia la neuropatía sensorial. 141-143
Una tercera clase de productos terapéuticos basados ​en el mecanismo son
miméticos de SOD / catalasa. sí superóxido exceso inhibe directamente enzimas
endoteliales antiaterosclerótico crítico independientes de la activación de las 5
vías perjudiciales implicadas en las complicaciones diabéticas de metabolitos
inducida. Ambas enzimas (eNOS y la prostaciclina sintasa) son inhibidas en
pacientes diabéticos y animales diabéticos. Para evitar la inactivación oxidativa
de estas enzimas clave, además de prevenir la activación de las vías descritas
anteriormente, es necesario
descargado de http://circres.ahajournals.org/
reducir directamente la cantidad de superóxido. antioxidantes convencionales son poco
probable que hacerlo de manera eficaz porque los antioxidantes convencionales
neutralizan moléculas reactivas de oxígeno en una base de uno por uno, mientras que
la sobreproducción inducida por la hiperglucemia de superóxido es un proceso
continuo. Basándose en las observaciones de los efectos beneficiosos de la
sobreexpresión de enzimas antioxidantes en modelos de ratón, lo que se necesita es
un nuevo tipo de antioxidante, un antioxidante catalítico, tal como una SOD / catalasa
mimética. 144 inducida por hiperglucemia sobreproducción reactiva de oxígeno reduce
directamente la actividad eNOS en aortas diabéticas en un 65%. Sin embargo, cuando
estos animales diabéticos se tratan con un / mimético SOD catalasa, no hay ninguna
reducción en la actividad de esta enzima antiaterogénico. 4 De manera similar, pero más
dramáticamente, la sobreproducción de oxígeno reactivo inducida por la hiperglucemia
reduce directamente la actividad de la prostaciclina sintasa en aortas diabéticas en un
95%. El tratamiento de estos animales diabéticos con una SOD / catalasa miméticos
completamente previene la diabetes inducida por la inactivación oxidativa de la sintasa
de prostaciclina aórtica, y también normaliza todos los 5 de las rutas implicadas en el
daño hiperglucémico. 4 La inhibición de la producción de ROS inducida por la
hiperglucemia en ratones diabéticos usando ya sea la expresión transgénica
antioxidante enzima o combinaciones de compuestos antioxidantes previene el
desarrollo de experimental diabética retinopatía, nefropatía, neuropatía y
cardiomiopatía. 91,145-149 En conjunto, estos datos sugieren fuertemente que la corrección
terapéutica de la diabetes inducida por la sobreproducción de superóxido puede ser un
método eficaz para prevenir las complicaciones diabéticas.
Resumen
El estrés oxidativo juega un papel fundamental en el desarrollo de las
complicaciones de la diabetes, tanto microvasculares y cardiovasculares. Los
datos experimentales discutidos en esta revisión demuestran que las
anormalidades metabólicas de la diabetes causan mitocondrial superóxido
sobreproducción. Este aumento de la producción de superóxido es el
mediador central y principal de daño tisular diabetes, causando la activación
de 5 vías implicadas en la patogénesis de complicaciones y la inactivación
directa de 2 enzimas antiateroscleróticos, eNOS y la prostaciclina sintasa.
Este modelo está fuertemente apoyado por in vitro y experimentos in vivo. Sin
embargo, los modelos de roedores de la aterosclerosis diabética,
cardiomiopatía, y, de hecho, cualquier complicación microvascular diabética
hacen aspectos importantes no recapitular de los fenotipos de las
complicaciones diabéticas humanos. 150151 y las pruebas de la participación
futura de ROS en estos modelos es el siguiente paso crítico. Aunque
antioxidantes convencionales tales como la vitamina E no han mostrado
ningún beneficio en la ECV humana, estos antioxidantes convencionales
neutralizan moléculas reactivas de oxígeno en una base onefor-uno, mientras
que la sobreproducción inducida por diabetes de superóxido es un proceso
continuo. Basándose en las observaciones de los efectos beneficiosos de la
sobreexpresión de enzimas antioxidantes en modelos de ratones
transgénicos de CVD, antioxidantes catalíticos tales como la familia de
compuestos miméticos de SOD / catalasa son la elección más lógica para
reducir ROS diabetes inducida por las grandes modelos animales se ha
mencionado anteriormente.
Universidad de Queensland en-Santa Lucía el 15 de octubre 2014
 Giacco y Brownlee
Recursos de fondos
El trabajo realizado en el laboratorio de los autores fue apoyado por el NIH subvenciones
R01-DK07453 y 2P60-DK020541 (Diabetes Research and Training Centre de subvención),
la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil subvención 4-2004-804 (a MB), y una
Federación Europea para la estudio de la Diabetes beca postdoctoral (FG)
revelaciones
Ninguna.
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